Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Revlimid (lenalidomide) – Produktresumé - L04AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Namn på medicineringRevlimid
ATC-kodL04AX04
Ämnelenalidomide
TillverkareCelgene Europe Ltd

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Revlimid 2,5 mg hårda kapslar

Revlimid 5 mg hårda kapslar

Revlimid 7,5 mg hårda kapslar

Revlimid 10 mg hårda kapslar

Revlimid 15 mg hårda kapslar

Revlimid 20 mg hårda kapslar

Revlimid 25 mg hårda kapslar

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Revlimid 2,5 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 2,5 mg lenalidomid.

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 73,5 mg laktos (som vattenfri laktos).

Revlimid 5 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 5 mg lenalidomid.

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 147 mg laktos (som vattenfri laktos).

Revlimid7, 5 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 7,5 mg lenalidomid.

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 144,5 mg laktos (som vattenfri laktos).

Revlimid 10 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 10 mg lenalidomid.

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 294 mg laktos (som vattenfri laktos).

Revlimid 15 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 15 mg lenalidomid.

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 289 mg laktos (som vattenfri laktos).

Revlimid 20 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 20 mg lenalidomid.

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 244,5 mg laktos (som vattenfri laktos).

Revlimid 25 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 25 mg lenalidomid.

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 200 mg laktos (som vattenfri laktos).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Revlimid 2,5 mg hårda kapslar

Blågröna/vita kapslar, storlek 4, 14,3 mm, märkta ”REV 2.5 mg”.

Revlimid 5 mg hårda kapslar

Vita kapslar, storlek 2, 18,0 mm, märkta ”REV 5 mg”.

Revlimid 7,5 mg hårda kapslar

Ljusgula/vita kapslar, storlek 2, 18,0 mm, märkta ”REV 7.5 mg”.

Revlimid 10 mg hårda kapslar

Blågröna/ljusgula kapslar, storlek 0, 21,7 mm, märkta ”REV 10 mg”.

Revlimid 15 mg hårda kapslar

Ljusblå/vita kapslar, storlek 0, 21,7 mm, märkta ”REV 15 mg”.

Revlimid 20 mg hårda kapslar

Blågröna/ljusblå kapslar, storlek 0, 21,7 mm, märkta ”REV 20 mg”.

Revlimid 25 mg hårda kapslar

Vita kapslar, storlek 0, 21,7 mm, märkta ”REV 25 mg”.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Multipelt myelom

Revlimid som monoterapi är indicerat för underhållsbehandling av vuxna patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som genomgått autolog stamcellstransplantation.

Revlimid är som kombinationsbehandling, (se avsnitt 4.2) indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpade för transplantation.

Revlimid i kombination med dexametason är indicerat för behandling av vuxna patienter med multipelt myelom som har fått minst en tidigare behandlingsregim.

Myelodysplastiskt syndrom

Revlimid som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med transfusionsberoende anemi på grund av myelodysplastiskt syndrom med låg eller intermediär-1-risk, associerat med en isolerad del (5q) cytogenetisk avvikelse när andra terapeutiska alternativ är otillräckliga eller inadekvata.

Mantelcellslymfom

Revlimid som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt mantelcellslymfom (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandlingen med Revlimid måste ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av användning av anticancerbehandlingar.

För alla indikationer som beskrivs nedan:

Dosen ändras på basis av kliniska och laboratoriemässiga fynd (se avsnitt 4.4).

Dosjusteringar, under behandling och omstart av behandling, rekommenderas för att hantera trombocytopeni av grad 3 eller 4, eller annan toxicitet av grad 3 eller 4 eller neutropeni som bedöms vara relaterad till lenalidomid.

Vid neutropeni ska användning av tillväxtfaktorer övervägas i behandlingen av patienten.

Om det har gått mindre än 12 timmar sedan patienten har glömt att ta en dos vid den vanliga tidpunkten, kan patienten ta dosen. Om det har gått mer än 12 timmar sedan patienten glömt att ta en dos vid den vanliga tidpunkten, får patienten inte ta dosen utan ska ta nästa dos vid normal tidpunkt följande dag.

Dosering

Nydiagnostiserat multipelt myelom (NDMM)

Lenalidomid underhållsbehandling hos patienter som genomgått autolog

stamcellstransplantation (ASCT)

Lenalidomid underhållsbehandling ska initieras efter adekvat hematologisk återhämtning efter ASCT hos patienter utan tecken till progression. Lenalidomid får inte startas om det absoluta neutrofilantalet (ANC) är < 1,0 x 109/l och/eller trombocytantalen är < 75 x 109/l.

Rekommenderad dos

Rekommenderad startdos är lenalidomid 10 mg oralt en gång dagligen fortlöpande (på dag 1–28 i upprepade 28-dagarscykler) som ges till sjukdomsprogression eller intolerans. Efter 3 cykler av lenalidomid underhållsdos kan dosen höjas till 15 mg oralt en gång dagligen vid tolerans.

Dosminskningssteg

 

Startdos (10 mg)

Om dosen höjts (15 mg) a

Dosnivå -1

5 mg

10 mg

Dosnivå -2

5 mg (dag 1–21 var 28:e dag)

5 mg

Dosnivå -3

Inte tillämpligt

5 mg (dag 1–21 var 28:e dag)

 

Dosera inte under 5 mg

(dag 1–21 var 28:e dag)

a Efter 3 cykler av lenalidomid underhållsdos kan dosen höjas till 15 mg oralt en gång dagligen vid tolerans.

Trombocytopeni

 

När trombocyterna

Rekommenderad åtgärd

Minskar till < 30 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandlingen

Återgår till ≥ 30 x 109/l

Återuppta lenalidomid på dosnivå -1, en gång

 

 

dagligen

För varje efterföljande minskning under 30 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandlingen

Återgår till ≥ 30 x 109/l

Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå,

 

 

en gång dagligen

Neutropeni

 

När neutrofilerna

Rekommenderad åtgärda

Minskar till < 0.5 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandlingen

Återgår till ≥ 0.5 x 109/l

Återuppta lenalidomid på dosnivå -1, en gång

 

 

dagligen

För varje efterföljande minskning under < 0.5 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandlingen

Återgår till ≥ 0.5 x 109/l

Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå,

 

 

en gång dagligen

a Om neutropeni är den enda toxiciteten på någon dosnivå, tillsätt granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), efter läkares omdöme, och behåll dosnivån av lenalidomid.

Lenalidomid i kombination med dexametason fram till sjukdomsprogression hos patienter som inte är lämpade för transplantation

Lenalidomidbehandling får inte påbörjas om ANC är < 1,0 x 109/l, och/eller trombocyttalet är < 50 x 109/l.

Rekommenderad dos

Rekommenderad startdos av lenalidomid är 25 mg oralt en gång dagligen på dag 1 till 21 i upprepade 28-dagarscykler.

Rekommenderade dos av dexametason är 40 mg oralt en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i upprepade 28-dagarscykler. Patienterna kan fortsätta behandlingen med lenalidomid och dexametason fram till sjukdomsprogression eller intolerans.

Dosminskningssteg

 

 

 

 

 

 

Lenalidomida

Dexametasona

Startdos

 

25 mg

40 mg

Dosnivå -1

 

20 mg

20 mg

Dosnivå -2

 

15 mg

12 mg

Dosnivå -3

 

10 mg

8 mg

Dosnivå -4

 

5 mg

4 mg

Dosnivå -5

 

2,5 mg

Ej tillämpligt

ª Dosreduktion för båda läkemedlen kan hanteras oberoende av varandra

 

 

 

Trombocytopeni

 

 

 

När trombocyterna

Rekommenderad åtgärd

 

Minskar till < 25 x 109/l

Sätt ut lenalidomiddoseringen under

 

 

återstoden av cykelnª

 

Återgår till ≥ 50 x 109/l

Gå ner en dosnivå när doseringen återupptas i

 

 

nästa cykel

 

ª Om dosbegränsande toxicitet (Dose Limiting Toxicity, DLT) inträffar efter dag 15 i en cykel, ska lenalidomiddosering avbrytas under minst återstoden av den innevarande 28-dagarscykeln.

Neutropeni

 

När neutrofilerna

Rekommenderad åtgärd

Först minskar till < 0,5 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandling

Återgår till ≥ 1 x 109/l när neutropeni är den enda

Återuppta lenalidomid med startdos, en gång

observerade toxiciteten

dagligen

 

 

Återgår till ≥ 0,5 x 109/l när andra dosberoende

Återuppta lenalidomid på dosnivå -1, en gång

hematologiska toxiciteter än neutropeni observeras

dagligen

För varje efterföljande minskning under < 0,5 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandling

Återgår till ≥ 0,5 x 109/l

Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå,

 

 

en gång dagligen.

För hematologisk toxicitet kan lenalidomiddosen återinsättas till nästa högre dosnivå (upp till startdosen) vid förbättring av benmärgsfunktionen (ingen hematologisk toxicitet under minst 2 cykler i följd: ANC ≥1,5 x 109/l med ett trombocyttal på ≥100 x 109/l i början av en ny cykel).

Lenalidomid i kombination med melfalan och prednison följt av underhållsbehandling med lenalidomid till patienter som inte är lämpade för transplantation

Lenalidomidbehandling får inte påbörjas om ANC är < 1,5 x 109/l och/eller trombocyttalet är < 75 x 109/l.

Rekommenderad dos

Rekommenderad startdos är lenalidomid 10 mg oralt en gång dagligen på dag 1 till 21 i upprepade 28- dagarscykler under upp till 9 cykler, melfalan 0,18 mg/kg oralt på dag 1 till -4 i upprepade 28- dagarscykler, prednison 2 mg/kg oralt på dag 1 till 4 i upprepade 28-dagarscykler. Patienter som fullföljer 9 cykler eller som inte kan fullfölja kombinationsbehandlingen på grund av intolerans behandlas med lenalidomid som monoterapi enligt följande. 10 mg oralt en gång dagligen på dag 1 till 21 i upprepade 28-dagarscykler, givet fram till sjukdomsprogression.

Dosminskningssteg

 

Lenalidomid

Melfalan

Prednison

Startdos

10 mgª

0,18 mg/kg

2 mg/kg

Dosnivå -1

7,5 mg

0,14 mg/kg

1 mg/kg

Dosnivå -2

5 mg

0,10 mg/kg

0,5 mg/kg

Dosnivå -3

2,5 mg

Ej tillämpligt

0,25 mg/kg

ª Om neutropeni är den enda toxiciteten vid någon dosnivå ska granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) läggas till och dosnivån för lenalidomid bibehållas

Trombocytopeni

 

När trombocyterna

Rekommenderad åtgärd

Först minskar till < 25 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandling

Återgår till ≥ 25 x 109/l

Återuppta lenalidomid och melfalan på

 

 

dosnivå -1

För varje efterföljande minskning under 30 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandling

Återgår till ≥ 30 x 109/l

Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå

 

 

(dosnivå -2 eller -3) en gång dagligen.

Neutropeni

 

När neutrofilerna

Rekommenderad åtgärd

Först minskar till < 0,5 x 109/lª

Avbryt lenalidomidbehandling

Återgår till ≥ 0,5 x 109/l när neutropeni är den enda

Återuppta lenalidomid med startdos en gång

observerade toxiciteten

dagligen

 

 

Återgår till ≥ 0,5 x 109/l när andra dosberoende

Återuppta lenalidomid på dosnivå -1 en gång

hematologiska toxiciteter än neutropeni observeras

dagligen

 

 

För varje efterföljande minskning under < 0,5 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandling

Återgår till ≥ 0,5 x 109/l

Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå

 

 

en gång dagligen.

ªOm patienten inte har fått G-CSF ska G-CSF-behandling påbörjas. På dag 1 i nästa cykel, fortsätt vid behov G-CSF och bibehåll lenalidomiddosen om neutropeni var den enda dosbegränsande toxiciteten (DLT). I annat fall gå ner en dosnivå vid starten av nästa cykel.

Multipelt myelom med minst en tidigare behandlingsregim

Behandling med lenalidomid får inte påbörjas vid ANC < 1,0 x 109/l och/eller trombocyttal på < 75 x 109/l eller, beroende på benmärgsinfiltration av plasmaceller, trombocyttal på < 30 x 109/l.

Rekommenderad dos

Den rekommenderade startdosen för lenalidomid är 25 mg oralt en gång dagligen dag 1 till21 i upprepade 28-dagarscykler. Den rekommenderade dosen dexametason är 40 mg oralt en gång dagligen dag 1 till 4, 9 till 12 och 17 till 20 i varje 28-dagarscykel under de första 4 behandlingscyklerna och därefter 40 mg dagligen dag 1–4 var 28:e dag.

Förskrivande läkare ska noga utvärdera vilken dos av dexametason som ska användas med hänsyn till patientens tillstånd och sjukdomsstatus.

Dosminskningssteg

Startdos

25 mg

Dosnivå -1

15 mg

Dosnivå -2

10 mg

Dosnivå -3

5 mg

Trombocytopeni

 

Trombocyttal

Rekommenderad åtgärd

Först minskar till < 30 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandling

Återgår till ≥ 30 x 109/l

Återuppta lenalidomid på dosnivå -1

För varje efterföljande minskning under 30 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandling

Återgår till ≥ 30 x 109/l

Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå

 

 

(dosnivå -2 eller -3) en gång dagligen. Dosera

 

 

inte mindre än 5 mg en gång dagligen.

Neutropeni

 

Neutrofiltal

Rekommenderad åtgärd

Först minskar till < 0,5 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandling

Återgår till ≥ 0,5 x 109/l när neutropeni är den enda

Återuppta lenalidomid med startdos en gång

observerade toxiciteten

dagligen

Återgår till ≥ 0,5 x 109/l när andra dosberoende

Återuppta lenalidomid på dosnivå 1 en gång

hematologiska toxiciteter än neutropeni observeras

dagligen

För varje efterföljande minskning under < 0,5 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandling

Återgår till ≥ 0,5 x 109/l

Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå

 

 

(dosnivå -1, -2 eller -3) en gång dagligen.

 

 

Dosera inte mindre än 5 mg en gång dagligen.

Myelodysplastiskt syndrom (MDS)

Lenalidomidbehandling får inte inledas om ANC är < 0,5 x 109/l och/eller trombocyttalet är < 25 x 109/l.

Rekommenderad dos

Den rekommenderade startdosen för lenalidomid är 10 mg oralt en gång dagligen dag 1 till 21 i upprepade 28-dagarscykler.

Dosminskningssteg

Startdos

10 mg en gång dagligen dag 1 till 21 var 28:e dag

 

 

Dosnivå -1

5 mg en gång dagligen dag 1 till 28 var 28:e dag

 

 

Dosnivå -2

2,5 mg en gång dagligen dag 1 till 28 var 28:e dag

 

 

Dosnivå -3

2,5 mg varannan dag 1 till 28 var 28:e dag

 

 

Trombocytopeni

 

När trombocyter

Rekommenderad åtgärd

Minskar till < 25 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandling

Återgår till ≥ 25 x 109/l – < 50 x 109/l vid minst 2

Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå

tillfällen i ≥ 7 dagar eller när trombocyttalet återgår

(dosnivå -1, -2 eller -3)

till ≥ 50 x 109/l oavsett tidpunkt

 

Neutropeni

 

När neutrofiler

Rekommenderad åtgärd

Minskar till < 0,5 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandling

Återgår till ≥ 0,5 x 109/l

Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå

 

 

(dosnivå -1, -2 eller -3)

Utsättning av lenalidomid

Patienter som inte uppnått åtminstone ett erytrocytsvar klassificerat som minor inom 4 månader efter behandlingens start, påvisat genom en reduktion av transfusionsbehovet med minst 50%, eller om patienten inte får transfusioner, en höjning av hemoglobinet med 10 g/l, ska avsluta lenalidomidbehandlingen.

Mantelcellslymfom Rekommenderad dos

Den rekommenderade startdosen för lenalidomid är 25 mg oralt en gång dagligen dag 1 till 21 i upprepade 28-dagarscykler.

Dosminskningssteg

Startdos

25 mg en gång dagligen dag 1 till21 var 28:e dag

Dosnivå -1

20 mg en gång dagligen dag 1 till 21 var 28:e dag

Dosnivå -2

15 mg en gång dagligen dag 1 till 21 var 28:e dag

Dosnivå -3

10 mg en gång dagligen dag 1 till 21 var 28:e dag

Dosnivå -4

5 mg en gång dagligen dag 1 till 21 var 28:e dag

Dosnivå -5

2,5 mg en gång dagligen dag 1 till 21 var 28:e dag1

 

5 mg varannan dag dag 1 till 21 var 28:e dag

1 - I länder där 2,5 mg-kapseln är tillgänglig.

Trombocytopeni

 

 

När trombocyter

Rekommenderad åtgärd

Minskar till < 50 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandlingen och utför

 

 

fullständig blodkroppsräkning minst var

 

 

sjunde dag

Återgår till ≥ 60 x 109/l

Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå

 

 

(dosnivå -1)

För varje efterföljande minskning under 50 x 109/l

Avbryt lenalidomidbehandlingen och utför

 

 

fullständig blodkroppsräkning minst var

Återgår till ≥ 60 x 109/l

sjunde dag

 

 

Återuppta lenalidomid på nästa lägre dosnivå

 

 

(dosnivå -2, -3, -4 eller -5). Dosera inte under

 

 

dosnivå -5

Neutropeni

 

 

När neutrofiler

Rekommenderad åtgärd

 

Minskar till < 1 x 109/l i minst sju dagar eller

Avbryt lenalidomidbehandlingen och utför

 

Minskar till < 1 x 109/l med åtföljande feber

fullständig blodkroppsräkning minst var

(kroppstemperatur ≥ 38,5 °C) eller

sjunde dag

Minskar till < 0,5 x 109/l

 

 

Återgår till ≥ 1 x 109/l

Återuppta lenalidomid på nästa lägre nivå

 

 

 

(dosnivå -1)

För varje efterföljande minskning under 1 x 109/l i minst sju dagar eller minskning till < 1 x 109/l med

åtföljande feber (kroppstemperatur ≥ 38,5 °C) eller minskning till < 0,5 x 109/l

Återgår till ≥ 1 x 109/l

Avbryt behandlingen med lenalidomid

Återuppta lenalidomid på nästa lägre nivå (dosnivå -2, -3, -4 eller -5) Ge inte doser under dosnivå -5

Smärta och/eller inflammation i tumörområdet (TFR ”tumour flare reaction”)

Behandling med lenalidomid kan efter läkarens bedömning fortsätta hos patienter med tumour flare reaction (TFR) av grad 1 eller 2 utan avbrott eller justering. Hos patienter med TFR av grad 3 eller 4 avbryts behandlingen med lenalidomid tills TFR minskar till ≤ grad 1 och patienterna kan behandlas för symtom enligt vägledningen för behandling av TFR av grad 1 och 2 (se avsnitt 4.4).

Alla indikationer

Vid andra toxiciteter av grad 3 eller 4 som bedöms vara relaterade till lenalidomid ska behandlingen avbrytas och endast påbörjas igen på nästa lägre dosnivå när toxiciteten har klingat av till ≤ grad 2 beroende på läkarens bedömning.

Man bör överväga att avbryta eller sätta ut lenalidomid vid hudutslag av grad 2 eller 3. Lenalidomid måste sättas ut vid angioödem, hudutslag av grad 4, exfoliativt eller bullöst hudutslag eller om man misstänker Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN) och ska inte återupptas efter utsättning till följd av dessa reaktioner.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Revlimid ska inte ges till barn och ungdomar, från födsel fram till under 18 år, av säkerhetsmässiga skäl (se avsnitt 5.1).

Äldre

För närvarande tillgängliga farmakokinetiska data beskrivs i avsnitt 5.2. Lenalidomid har i kliniska studier använts av patienter med multipelt myelom som varit upp till 91 år gamla, av patienter med myelodysplastiskt syndrom som varit upp till 95 år gamla och av patienter med mantelcellslymfom som varit upp till 88 år gamla (se avsnitt 5.1).

Eftersom sannolikheten att äldre patienter har nedsatt njurfunktion är större, bör försiktighet iakttas i valet av dos och det är tillrådligt att kontrollera njurfunktionen.

Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som inte är lämpade för transplantation

Patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom i åldern 75 år och äldre ska utvärderas noga innan behandling övervägs (se avsnitt 4.4).

För patienter över 75 år som behandlas med lenalidomid i kombination med dexametason är startdosen av dexametason 20 mg en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagars behandlingscykel.

Ingen dosjustering föreslås för patienter över 75 år som behandlas med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison.

Hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom i åldern 75 år och äldre som behandlades med lenalidomid fanns det en högre incidens av allvarliga biverkningar och biverkningar som ledde till avbrytande av behandling.

Kombinationsbehandling med lenalidomid tolererades sämre hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som var äldre än 75 år jämfört med den yngre populationen. Dessa patienter avbröt behandlingen i högre grad på grund av intolerans (biverkningar av grad 3 eller 4 och allvarliga biverkningar), jämfört med patienter < 75 år.

Multipelt myelom: patienter med minst en tidigare behandlingsregim

Procentandelen patienter med multipelt myelom över 65 år skiljde sig inte signifikant mellan den grupp som fick lenalidomid/dexametason och den grupp som fick placebo/dexametason. Inga generella skillnader i säkerhet och effekt observerades mellan dessa patienter och yngre patienter men större predisposition hos enskilda äldre personer kan inte uteslutas.

Myelodysplastiskt syndrom

För patienter med myelodysplastiskt syndrom som behandlas med lenalidomid sågs ingen övergripande skillnad i säkerhet och effekt mellan patienter som var äldre än 65 år och yngre patienter.

Mantelcellslymfom

För patienter med mantelcellslymfom som behandlas med lenalidomid sågs ingen övergripande skillnad i säkerhet och effekt mellan patienter som var 65 år eller äldre jämfört med patienter som var yngre än 65 år.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Lenalidomid utsöndras primärt via njurarna; patienter med högre grad av nedsatt njurfunktion kan ha nedsatt tolerans för läkemedlet (se avsnitt 4.4). Försiktighet bör iakttas i valet av dos och övervakning av njurfunktionen rekommenderas.

Dosjustering är inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt njurfunktion och multipelt myelom, myelodysplastiskt syndrom eller mantelcellslymfom.

Vid start av behandling och under hela behandlingen av patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion eller med kronisk njursvikt (End Stage Renal Disease, ESRD) rekommenderas följande dosjusteringar.

Det finns ingen erfarenhet från fas III-studier av kronisk njursvikt (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, dialyskrävande).

Multipelt myelom

Njurfunktion (CLcr)

Dosjustering

 

(dag 1–21 av upprepade 28-

 

dagarscykler)

Måttligt nedsatt njurfunktion

10 mg en gång dagligen1

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

 

Gravt nedsatt njurfunktion

7,5 mg en gång dagligen2

(CLcr < 30 ml/min, ej dialyskrävande)

15 mg varannan dag

Kronisk njursvikt (ESRD, End Stage Renal Disease)

5 mg en gång dagligen. På dialysdagar

(CLcr < 30 ml/min, dialyskrävande)

ska dosen administreras efter dialysen.

1Dosen kan höjas till 15 mg en gång dagligen efter 2 cykler om patienten inte svarar på behandlingen och tolererar behandlingen.

2I länder där 7,5 mg-kapseln är tillgänglig.

Myelodysplastiskt syndrom

Njurfunktion (CLcr)

 

Dosjustering

Måttligt nedsatt njurfunktion

Startdos

5 mg en gång dagligen

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

 

(dag 1 till 21 av upprepade

 

 

28-dagarscykler)

 

Dosnivå -1*

2,5 mg en gång dagligen

 

 

(dag 1 till 28 av upprepade 28-

 

 

dagarscykler)

 

Dosnivå -2*

2,5 mg en gång varannan dag

 

 

(dag 1 till 28 av upprepade 28-

 

 

dagarscykler)

Gravt nedsatt njurfunktion

Startdos

2,5 mg en gång dagligen

(CLcr < 30 ml/min, ej dialyskrävande)

 

(dag 1 till 21 av upprepade

 

 

28-dagarscykler)

 

Dosnivå -1*

2,5 mg varannan dag

 

 

(dag 1 till 28 av upprepade 28-

 

 

dagarscykler)

 

Dosnivå -2*

2,5 mg två gånger i veckan

 

 

(dag 1 till 28 av upprepade 28-

 

 

dagarscykler)

Kronisk njursvikt (ESRD, End Stage Renal

Startdos

2,5 mg en gång dagligen

Disease)

 

(dag 1 till 21 av upprepade 28-

(CLcr < 30 ml/min, dialyskrävande)

 

dagarscykler)

På dialysdagar ska dosen administreras

Dosnivå -1*

2,5 mg varannan dag

 

(dag 1 till 28 av upprepade 28-

efter dialysen.

 

dagarscykler)

 

Dosnivå -2*

2,5 mg två gånger i veckan

 

 

(dag 1 till 28 av upprepade 28-

 

 

dagarscykler)

* Rekommenderade dosminskningssteg under behandling och vid omstart av behandling för att hantera neutropeni eller trombocytopeni av grad 3 eller 4, eller annan toxicitet av grad 3 eller 4 som bedöms vara relaterad till lenalidomid, så som beskrivs ovan.

Mantelcellslymfom

Njurfunktion (CLcr)

Dosjustering

 

(dag 1 till 21 av upprepade 28-

 

dagarscykler)

Måttligt nedsatt njurfunktion

10 mg en gång dagligen1

(30 ≤ CLcr <50 ml/min)

 

Gravt nedsatt njurfunktion

7,5 mg en gång dagligen2

(CLcr <30 ml/min, ej dialyskrävande)

15 mg varannan dag

Kronisk njursvikt (ESDR, End Stage Renal Disease)

5 mg en gång dagligen. På

(CLcr <30 ml/min, dialyskrävande)

dialysdagar ska dosen administreras

 

efter dialysen.

1Dosen kan höjas till 15 mg en gång dagligen efter 2 cykler om patienten inte svarar på behandlingen och tolererar behandlingen.

2I länder där 7,5 mg-kapseln är tillgänglig.

Efter insättning av lenalidomidbehandling ska påföljande justering av lenalidomiddosen till patienter med nedsatt njurfunktion baseras på den individuella patientens behandlingstolerans, så som beskrivs ovan.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Lenalidomid har inte studerats formellt hos patienter med nedsatt leverfunktion och det finns inga särskilda dosrekommendationer.

Administreringssätt Oral användning

Revlimid kapslar ska tas oralt vid ungefär samma tidpunkt på de schemalagda dagarna. Kapslarna får inte öppnas, krossas eller tuggas. Kapslarna ska sväljas hela, helst med vatten, med eller utan mat.

För att minska risken att kapseln går sönder eller deformeras när man tar ut den ur blistern ska man endast trycka på ena änden av kapseln.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Gravida kvinnor.

Fertila kvinnor, om inte alla villkor i graviditetspreventionsprogrammet uppfylls (se avsnitt 4.4

 

och 4.6).

4.4

Varningar och försiktighet

Graviditetsvarning

Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Hos apor framkallade lenalidomid missbildningar som liknar dem som beskrivs för talidomid (se avsnitt 4.6 och 5.3). Om lenalidomid tas under graviditet förväntas en teratogen effekt hos människa.

Villkoren i graviditetspreventionsprogrammet måste vara uppfyllda för samtliga patienter, om det inte finns tillförlitliga bevis för att patienten inte är fertil.

Kriterier för infertila kvinnor

En kvinnlig patient eller en kvinnlig partner till en manlig patient anses vara fertil om hon inte uppfyller minst ett av följande kriterier:

Ålder ≥ 50 år och naturligt amenorroisk i ≥ 1 år (Amenorré efter cancerbehandling eller under amning utesluter inte fertilitet).

Prematur ovarial svikt som har bekräftats av en specialist inom gynekologi

Tidigare bilateral salpingooforektomi eller hysterektomi

Genotyp XY, Turners syndrom, uterin agenesi.

Rådgivning

Lenalidomid är kontraindicerat för fertila kvinnor om inte samtliga följande villkor är uppfyllda:

Hon förstår de förväntade riskerna för fosterskada.

Hon förstår nödvändigheten att utan avbrott använda en effektiv preventivmetod 4 veckor före behandlingsstart, under hela behandlingstiden och 4 veckor efter behandlingens slut.

Även om en fertil kvinna är amenorroisk måste hon följa råden om effektiva preventivmetoder.

Hon har förmåga att följa anvisningarna om effektiva preventivmetoder.

Hon är informerad om och förstår de potentiella konsekvenserna av en graviditet och behovet av en snabb konsultation om det finns risk för att hon är gravid.

Hon förstår nödvändigheten att påbörja behandlingen så snart som lenalidomid dispenserats efter det att ett negativt graviditetstest har utförts.

Hon förstår behovet och accepterar att genomgå graviditetstest var 4:e vecka förutom ifall att en tubarsterilisering har bekräftats.

Hon har bekräftat att hon förstår riskerna och de nödvändiga försiktighetsåtgärder som är förenade med lenalidomid.

Vad avser manliga patienter som tar lenalidomid har farmakokinetiska data visat att lenalidomid förekommer i human sädesvätska i extremt låga nivåer under behandling och är omöjligt att spåra i human sädesvätska 3 dagar efter utsättning av substansen hos friska individer (se avsnitt 5.2). Som ett försiktighetsmått och med tanke på särskilda grupper med förlängd elimineringstid, t.ex. nedsatt njurfunktion, måste alla manliga patienter som tar lenalidomid uppfylla följande villkor:

Förstå de förväntade riskerna för fosterskada vid graviditet efter samlag med en gravid kvinna eller en fertil kvinna

Förstå nödvändigheten av att använda kondom vid samlag med en gravid kvinna eller en fertil kvinna som inte använder effektiva preventivmedel (även om mannen har genomgått vasektomi), under behandling och i 1 vecka efter dosavbrott och/eller utsättning av behandling.

Förstå att om hans kvinnliga partner blir gravid medan han tar Revlimid eller strax efter det att han slutat att ta Revlimid, ska han informera sin behandlande läkare omedelbart och att det rekommenderas att den kvinnliga partnern remitteras till en läkare som är specialist inom eller har erfarenhet av teratologi för utvärdering och rådgivning.

Vid förskrivning till en fertil kvinna måste förskrivaren försäkra sig om att:

Patienten uppfyller villkoren i programmet för graviditetsprevention och att hon förstår förhållningsreglerna tillräckligt bra

Patienten bekräftar ovanstående villkor

Preventivmetoder

Fertila kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod i 4 veckor före behandling, under behandling och under 4 veckor efter behandling med lenalidomid samt även i händelse av uppehåll i behandlingen, om inte patienten förbinder sig att idka absolut och kontinuerlig avhållsamhet och bekräftar detta månatligen. Om patienten inte redan använder en effektiv preventivmetod, måste hon remitteras till sjukvårdspersonal med lämplig utbildning för preventivmedelsrådgivning så att graviditetsprevention kan inledas.

Följande kan betraktas som exempel på lämpliga preventivmetoder:

Implantat

Levonorgestrelutsöndrande intrauterint system (IUS)

Depotformulering av medroxyprogesteronacetat

Tubarsterilisering

Samlag med en vasektomiserad manlig partner; vasektomi måste vara bekräftad av två negativa spermaanalyser

Ägglossningshämmande tabletter med endast progesteron (dvs. desogestrel)

På grund av den ökade risken för venös tromboembolism hos patienter med multipelt myelom som tar lenalidomid i kombinationsbehandling, och i mindre utsträckning hos patienter med multipelt myelom, myelodysplastiskt syndrom och mantelcellslymfom vilka behandlas med lenalidomid som monoterapi,

rekommenderas inte kombinations-p-piller (se även avsnitt 4.5). Om patienten använder kombinations-p-piller bör hon byta till en av de effektiva metoder som förtecknas ovan. Risken för venös tromboembolism kvarstår i 4–6 veckor efter avbrott av behandling med kombinations-p-piller. Effekten av kontraceptiva steroider kan försämras vid samtidig behandling med dexametason (se avsnitt 4.5).

Implantat och levonorgestrelutsöndrande intrauterina system är förenade med en ökad infektionsrisk vid insättandet och oregelbundna vaginala blödningar. Profylaktiska antibiotika bör övervägas, särskilt för patienter med neutropeni.

Kopparavgivande spiraler rekommenderas inte generellt på grund av de potentiella infektionsriskerna vid insättandet och förlusten av menstruationsblod, som kan ha negativ effekt på patienter med neutropeni eller trombocytopeni.

Graviditetstest

För fertila kvinnor måste medicinskt övervakade graviditetstester med lägsta känslighet på 25 mIE/ml utföras i enlighet med lokal praxis och enligt nedanstående anvisningar. Detta krav inkluderar fertila kvinnor som idkar absolut och kontinuerlig avhållsamhet. Graviditetstest, förskrivning och utlämning av läkemedlet ska helst ske samma dag. Utlämning av lenalidomid till fertila kvinnor ska ske inom

7 dagar från förskrivningsdagen.

Före inledning av behandling

Ett medicinskt övervakat graviditetstest måste utföras under det läkarbesök då lenalidomid förskrivs, eller inom 3 dagar före besöket hos förskrivaren, och patienten ska dessförinnan ha använt en effektiv preventivmetod i minst 4 veckor. Testet måste säkerställa att patienten inte är gravid när hon börjar med behandlingen med lenalidomid.

Uppföljning och behandlingens slut

Ett medicinskt övervakat graviditetstest måste upprepas var 4:e vecka och även 4 veckor efter behandlingens slut, förutom ifall att en tubarsterilisering har bekräftats. Dessa graviditetstester ska utföras på förskrivningsdagen eller inom 3 dagar före besöket hos förskrivaren.

Ytterligare försiktighetsmått

Patienter måste instrueras att aldrig ge detta läkemedel till någon annan och att återlämna eventuella överblivna kapslar till apoteket i slutet av behandlingen för säker kassering.

Patienter får inte ge blod under behandlingen samt i 1 vecka efter det att behandlingen med lenalidomid har avslutats.

Utbildningsmaterial, förskrivnings- och dispenseringsrestriktioner

För att hjälpa patienter att undvika att foster exponeras för lenalidomid, kommer innehavaren av godkännandet för försäljning att tillhandahålla utbildningsmaterial till sjukvårdspersonal för att förstärka varningarna om lenalidomids förväntade teratogenicitet, för att tillhandahålla råd om preventivmetoder innan behandling sätts in och för att ge vägledning om behovet av graviditetstester. Förskrivaren måste informera manliga och kvinnliga patienter om den förväntade teratogena risken och de strikta preventivmetoder som specificeras i graviditetspreventionsprogrammet samt förse patienterna med lämplig patientutbildningsbroschyr, patientkort och/eller likvärdigt verktyg i enlighet med det nationella införda patientkortssystemet. Ett nationellt kontrollerat distributionssystem har införts i samarbete med varje nationell tillsynsmyndighet. Det kontrollerade distributionssystemet innefattar användningen av ett patientkort och/eller likvärdigt verktyg för förskrivnings- och/eller dispenseringskontroller, och insamling av detaljerade uppgifter i relation till indikationen i syfte att noga övervaka användning utanför indikationen inom det nationella området. Helst ska graviditetstestning, receptförskrivning och dispensering ske på samma dag. Dispensering av lenalidomid till fertila kvinnor ska ske inom 7 dagar efter förskrivningen och efter ett medicinskt övervakat negativt graviditetstestresultat.

Andra varningar och försiktighetsmått

Hjärtinfarkt

Hjärtinfarkt har rapporterats hos patienter som fått lenalidomid, särskilt hos patienter med kända riskfaktorer och inom de första 12 månaderna vid användning i kombination med dexametason. Patienter med kända riskfaktorer, inklusive tidigare trombos, ska övervakas noga, och åtgärder ska vidtas för att försöka minimera alla påverkbara riskfaktorer (t.ex. rökning, hypertoni och hyperlipidemi).

Venösa och arteriella tromboemboliska händelser

Hos patienter med multipelt myelom är kombinationen av lenalidomid och dexametason förenad med en ökad risk för venös tromboembolism (företrädesvis djup ventrombos och lungembolism) och sågs i mindre utsträckning med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison.

Hos patienter med multipelt myelom, myelodysplastiskt syndrom och mantelcellslymfom associerades behandlingen med lenalidomid som monoterapi med en lägre risk för venös tromboembolism (företrädesvis djup ventrombos och lungemboli) än hos patienter med multipelt myelom som behandlas med lenalidomid i kombinationsbehandling – (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Hos patienter med multipelt myelom associerades kombinationen av lenalidomid och dexametason med en ökad risk för arteriell tromboembolism (ATE) (företrädesvis hjärtinfarkt och cerebrovaskulär händelse) och sågs i mindre utsträckning med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison. Risken för ATE är lägre hos patienter med multipelt myelom som behandlas med lenalidomid som monoterapi än hos patienter med multipelt myelom som behandlas med lenalidomid i kombinationsbehandling.

Följaktligen ska patienter med kända riskfaktorer för tromboembolism, inklusive tidigare trombos, övervakas noga. Åtgärder ska vidtas för att försöka minimera alla påverkbara riskfaktorer (t.ex. rökning, hypertoni och hyperlipidemi). Samtidig administrering av erytropoetiska medel eller tidigare anamnes med tromboemboliska händelser kan också öka risken för trombos hos dessa patienter. Därför ska erytropoetiska medel eller andra medel som kan öka risken för trombos, t.ex. hormonersättningsterapi, användas med försiktighet hos patienter med multipelt myelom som får lenalidomid och dexametason. Användningen av erytropoetiska medel ska avbrytas om hemoglobinkoncentrationen överstiger 12 g/dl.

Patienter och läkare uppmanas att vara observanta på tecken och symtom på tromboembolism. Patienter ska instrueras att söka läkarvård om de utvecklar symtom som andfåddhet, bröstsmärta, svullna armar eller ben. Profylaktiska, antitrombotiska läkemedel bör rekommenderas, särskilt hos patienter med flera trombotiska riskfaktorer. Beslutet att sätta in antitrombotiskt profylax ska fattas efter noggrann bedömning av den enskilda patientens bakomliggande riskfaktorer.

Om patienten får en tromboembolisk händelse måste behandlingen avbrytas och sedvanlig behandling med antikoagulantia inledas. När patienten har stabiliserats på antikoagulationsbehandlingen och eventuella komplikationer av tromboembolihändelsen har åtgärdats kan lenalidomidbehandlingen återinsättas vid den ursprungliga dosen efter en bedömning av risk/nytta. Patienten ska fortsätta med antikoagulationsbehandlingen under hela kuren med lenalidomidbehandling.

Neutropeni och trombocytopeni

Neutropeni och trombocytopeni tillhör de viktigaste dosbegränsande toxiciteterna i samband med lenalidomidbehandling. För övervakning av cytopenier måste en fullständig blodbild, inklusive räkning och differentiering av leukocyter, räkning av trombocyter, bestämning av hemoglobin och hematokrit, tas vid baslinjen, varje vecka under de första 8 veckorna med lenalidomidbehandling och därefter varje månad. Hos patienter med mantelcellslymfom ska övervakning ske varannan vecka under cykel 3 och 4 och därefter i början av varje cykel. Det kan behövas en dosreduktion (se avsnitt 4.2).

Vid neutropeni ska läkaren beakta användningen av tillväxtfaktorer i patientbehandlingen. Patienter ska uppmanas att genast rapportera episoder med feber.

Patienter och läkare uppmanas att vara observanta på tecken och symtom på blödning, inklusive petekier och näsblod, i synnerhet hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som tenderar att inducera blödning (se Blödningsrubbningar i avsnitt 4.8).

Samtidig behandling med lenalidomid och andra myelosuppressiva medel bör därför ges med försiktighet.

Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som har genomgått autolog

stamcellstransplantation och behandlas med lenalidomid underhållsbehandling Biverkningarna från CALGB 100104 inkluderade händelser rapporterade efter höga doser av melfalan och ASCT (HDM/ASCT) samt händelser från underhållsbehandlingsperioden. En andra analys identifierade händelser som inträffade efter att underhållsbehandling sattes in. IFM 2005-02 var biverkningarna endast från underhållsbehandlingsperioden.

Totalt sett observerades neutropeni av grad 4 med högre frekvens i underhållsarmarna med lenalidomid jämfört med underhållsarmarna med placebo i de 2 studierna som utvärderade lenalidomid underhållsbehandling hos NDMM-patienter som har genomgått autolog stamcellstransplantation (ASCT) (32,1 % jämfört med 26,7 % [16,1 % jämfört med 1,8 % efter att underhållsbehandling sattes in] i CALGB 100104 respektive 16,4 % jämfört med 0,7 % i IFM 2005- 02). Behandlingsrelaterade biverkningar av neutropeni som ledde till behandlingsavbrott med lenalidomid rapporterades hos 2,2 % av patienterna i CALGB 100104 respektive 2,4 % av patienterna i IFM 2005-02. Febril neutropeni av grad 4 rapporterades i liknande frekvenser i armarna med lenalidomid underhållsbehandling jämfört med armarna med placebo underhållsbehandling i båda studierna (0,4 % jämfört med 0,5 % [0,4 % jämfört med 0,5 % efter att underhållsbehandling sattes in] i CALGB 100104 respektive 0,3 % jämfört med 0 % IFM 2005-02). Patienterna ska uppmanas att omedelbart rapportera febrila episoder. Ett behandlingsavbrott och/eller dosreducering kan behövas (se avsnitt 4.2).

Trombocytopeni av grad 3 och 4 observerades med en högre frekvens i underhållsarmarna med lenalidomid jämfört med underhållsarmarna med placebo i studierna som utvärderade lenalidomid underhållsbehandling hos NDMM-patienter som har genomgått ASCT (37,5 % jämfört med 30,3 % [17,9 % jämfört med 4,1 % efter att underhållsbehandling sattes in] i CALGB 100104 respektive 13,0 % jämfört med 2,9 % i IFM 2005-02). Patienter och läkare uppmanas att vara observanta på tecken och symtom på blödning, inklusive petekier och näsblod, i synnerhet hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som tenderar att inducera blödning (se Blödningsrubbningar i avsnitt 4.8).

Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som inte är lämpade för transplantation som

behandlas med lenalidomid i kombination med lågdos dexametason

Neutropeni av grad 4 observerades i mindre utsträckning i lenalidomidarmarna i kombination med lågdos dexametason än i referensarmen (8,5 % för patienter i Rd-armen [kontinuerlig behandling] och Rd18-armen [behandling i 18 fyraveckorscykler] jämfört med 15 % i melfalan/prednison/talidomidarmen, se avsnitt 4.8). Episoderna av febril neutropeni av grad 4 var konsekventa med jämförelsearmen (0,6 % för lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter i Rd- armen och Rd18-armen jämfört med 0,7 % i melfalan/prednison/talidomidarmen, se avsnitt 4.8).

Trombocytopeni av grad 3 och 4 observerades i mindre utsträckning i Rd- och Rd18-armarna än i jämförelsearmen (8,1 % respektive 11,1 %).

Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som inte är lämpade för transplantation som

behandlas med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison

Kombinationen av lenalidomid med melfalan och prednison i kliniska prövningar av patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom är associerad med en högre incidens av neutropeni av grad 4

(34,1 % i armen med melfalan, prednison och lenalidomid följt av lenalidomid [MPR+R] och patienter behandlade med melfalam, prednison och lenalidomid följt av placebo [MPR+p], jämfört med 7,8 % hos MPp+p-behandlade patienter; se avsnitt 4.8). Mindre vanligt förekommande episoder med febril neutropeni av grad 4 observerades (1,7 % hos MPR+R/MPR+p-behandlade patienter, jämfört med

0,0 % hos MPp+p-behandlade patienter; se avsnitt 4.8).

Kombinationen av lenalidomid med melfalan och prednison hos patienter med multipelt myelom är associerad med en högre incidens av trombocytopeni av grad 3 och 4 (40,4 % hos MPR+R/MPR+p- behandlade patienter, jämfört med 13,7 % hos MPp+p-behandlade patienter; se avsnitt 4.8).

Multipelt myelom: patienter med minst en tidigare behandlingsregim

Kombinationen av lenalidomid och dexametason hos patienter med multipelt myelom som fått minst en tidigare behandlingsregim är associerad med en högre incidens av neutropeni av grad 4 (5,1 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 0,6 % hos placebo- /dexametasonbehandlade patienter; se avsnitt 4.8). Mindre vanligt förekommande episoder med febril neutropeni av grad 4 observerades (0,6 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 0,0 % hos placebo-/dexametasonbehandlade patienter; se avsnitt 4.8).

Kombinationen av lenalidomid och dexametason hos patienter med multipelt myelom är associerad med en högre incidens av trombocytopeni av grad 3 och 4 (9,9 % respektive 1,4 % hos lenalidomid- /dexametasonbehandlade patienter jämfört med 2,3 % respektive 0,0 % hos placebo- /dexametasonbehandlade patienter; se avsnitt 4.8).

Myelodysplastiskt syndrom

Lenalidomidbehandling av patienter med myelodysplastiskt syndrom associeras med en högre incidens av neutropeni och trombocytopeni av grad 3 och 4 jämfört med patienter som får placebo (se avsnitt 4.8).

Mantelcellslymfom

Lenalidomidbehandling av patienter med mantelcellslymfom associeras med en högre incidens av neutropeni av grad 3 och 4 jämfört med patienter i kontrollarmen (se avsnitt 4.8).

Sköldkörtelrubbningar

Fall av hypotyreoidism och fall av hypertyreoidism har rapporterats. Optimal kontroll av komorbida tillstånd som påverkar sköldkörtelns funktion rekommenderas innan behandlingen inleds. Övervakning av sköldkörtelfunktionen vid baslinjen och därefter kontinuerligt rekommenderas.

Perifer neuropati

Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid som är känt för att orsaka svår perifer neuropati. Ingen ökning av perifer neuropati observerades vid långtidsanvändning av lenalidomid för behandling av nydiagnostiserat multipelt myelom.

”Tumour Flare Reaction” (TFR) och tumörlyssyndrom (TLS)

Eftersom lenalidomid har antineoplastisk aktivitet kan komplikationer i form av tumörlyssyndrom (TLS) förekomma. TLS och reaktion med smärta och/eller inflammation i tumörområdet

(TFR, ”tumour flare reaction”) har ofta observerats hos patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och i sällsynta fall hos patienter med lymfom, vilka behandlats med lenalidomid. Dödliga fall av TLS har rapporterats under behandling med lenalidomid. De patienter som löper risk att utveckla TLS och TFR är de med stor tumörbörda före behandlingen. Försiktighet ska iakttas när lenalidomid introduceras hos dessa patienter. Dessa patienter ska övervakas noga, särskilt under den första cykeln eller vid dosökning, och lämpliga försiktighetsåtgärder vidtas. Det har förekommit sällsynta rapporter om TLS hos patienter med multipelt myelom (MM), vilka behandlats med lenalidomid. Inga rapporter har förekommit om TLS hos patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS), vilka behandlats med lenalidomid.

Tumörbörda

Mantelcellslymfom

Lenalidomid rekommenderas inte för behandling av patienter med stor tumörbörda om andra behandlingsalternativ finns tillgängliga.

Tidig död

I studien MCL-002 sågs totalt sett en ökning av tidig (inom 20 veckor) död. Patienter med stor tumörbörda vid baslinjen har en ökad risk för tidig död; 16/81 (20 %) tidig död i lenalidomidarmen och 2/28 (7 %) tidig död i kontrollarmen. Inom 52 veckor var motsvarande siffror 32/81 (40 %) respektive 6/28 (21 %) (se avsnitt 5.1).

Biverkningar

I studien MCL-002, under behandlingscykel 1, avbröts behandlingen hos 11/81 (14 %) patienter med stor tumörbörda i lenalidomidarmen jämfört med 1/28 (4 %) i kontrollgruppen. Det huvudsakliga skälet för avbruten behandling hos patienter med stor tumörbörda under behandlingscykel 1 i lenalidomidarmen var biverkningar, 7/11 (64 %).

Patienter med stor tumörbörda bör därför övervakas noga vad gäller biverkningar (se avsnitt 4.8), däribland tecken på smärta och/eller inflammation i tumörområdet (TFR). Se avsnitt 4.2 för dosjusteringar för TFR.

Stor tumörbörda definierades som minst en lesion ≥ 5 cm i diameter eller 3 lesioner ≥ 3 cm.

Smärta och/eller inflammation i tumörområdet (TFR, "tumor flare reaction")

Mantelcellslymfom

Noggrann övervakning och utvärdering med avseende på TFR rekommenderas. Patienter med högt MIPI (Mantle cell Lymphoma International Prognostic Index) vid diagnos eller bulkig sjukdom (minst en lesion med en längsta diameter på ≥ 7 cm) före behandling kan löpa risk att få TFR.

TFR kan likna sjukdomsprogression. De patienter i studierna MCL-002 och MCL-001 vilka utvecklade TFR av grad 1 och 2 behandlades med kortikosteroider, icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) och/eller narkotiska analgetika för behandling av TFR-symtom. Beslutet att vidta terapeutiska åtgärder vid TFR ska ske efter noggrann klinisk utvärdering av den enskilda patienten (se avsnitt 4.2).

Allergiska reaktioner

Fall av allergisk reaktion/överkänslighetsreaktioner har rapporterats hos patienter behandlade med lenalidomid (se avsnitt 4.8). Patienter som tidigare haft allergiska reaktioner under behandling med talidomid ska övervakas noga, eftersom en möjlig korsreaktion mellan lenalidomid och talidomid har rapporterats i litteraturen.

Svåra hudreaktioner

SJS och TEN har rapporterats. Behandlingen med lenalidomid måste avbrytas vid exfoliativt eller bullöst hudutslag, eller om SJS eller TEN misstänks, och behandlingen ska inte återupptas efter avbrottet för dessa reaktioner. Avbrott i eller utsättning av behandlingen med lenalidomid måste övervägas vid andra former av hudreaktioner beroende på deras svårighetsgrad. Patienter som tidigare haft svåra hudutslag i samband med talidomidbehandling ska inte få lenalidomid.

Laktosintolerans

Revlimid kapslar innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Nya primära maligniteter

En ökning av nya primära maligniteter (Second Primary Malignancies – SPM) har observerats i kliniska prövningar på tidigare behandlade myelompatienter som fått lenalidomid/dexametason (3,98 per 100 personår) jämfört med kontroller (1,38 per 100 personår). Icke-invasiva SPM består av basalcells- eller skivepitelcancer. Största delen av invasiva SPM var solida tumörer.

I kliniska prövningar på patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom som inte var lämpade för transplantation observerades en 4,9-faldig ökning av incidensen av hematologiska SPM (fall av AML [akut myekonisk leukemi], MDS [myelodysplastiskt syndrom]) hos patienter som fick lenalidomid i kombination med melfalan och prednison till progression (1,75 per 100 personår) jämfört med melfalan i kombination med prednison (0,36 per 100 personår).

En 2,12-faldig ökning i incidens av SPM med solid tumör har observerats hos patienter som får lenalidomid (9 cykler) i kombination med melfalan and prednison (1,57 per 100 personår) jämfört med melfalan i kombination med prednison (0,74 per 100 personår).

Hos patienter som fick lenalidomid i kombination med dexametason till progression eller under

18 månader var incidensen av hematologiska SPM (0,16 per 100 personår) inte förhöjd jämfört med talidomid i kombination med melfalan och prednison (0,79 per 100 personår).

En 1,3-faldig ökning av incidensen av SPM med solid tumör har observerat hos patienter som får lenalidomid i kombination med dexametason till progression eller under 18 månader (1,58 per 100 personår) jämfört med talidomid i kombination med melfalan och prednison (1,19 per

100 personår).

Den förhöjda risken för nya primära maligniteter kopplat till lenalidomid är även relevant i samband med NDMM efter stamcellstransplantation. Även om denna risk ännu inte är fullständigt utredd bör den tas med i beräkningen när man överväger att använda och använder Revilimid i denna situation.

Incidensen av hematologiska maligniteter, i synnerhet AML, MDS och B-cellsmaligniteter (inklusive Hodgkins lymfom) var 1,31 per 100 personår för lenalidomidarmarna och 0,58 per 100 personår för placeboarmarna (1,02 per 100 personår för patienter som exponerats för lenalidomid efter ASCT och 0,60 per 100 personår för patienter som inte exponerats för lenalidomid efter ASCT). Incidensen för SPM med solid tumör var 1,36 per 100 personår för lenalidomidarmarna och 1,05 per 100 personår för placeboarmarna (1,26 per 100 personår för patienter som exponerats för lenalidomid efter ASCT och 0,60 per 100 personår för patienter som inte exponerats för lenalidomid efter ASCT).

Risken för uppkomst av hematologiska SPM måste beaktas innan behandling med lenalidomid inleds, antingen i kombination med melfalan eller omedelbart efter högdos melfalan och ASCT. Både före och under behandlingen bör läkare, med hjälp av sedvanlig cancerscreening, noga utvärdera patienter avseende förekomst av SPM. Adekvat behandling ska sättas in vid behov.

Progression till akut myeloisk leukemi vid MDS med låg och intermediär-1-risk

Karyotyp

Baslinjevariabler inklusive komplex cytogenetik associeras med progression till AML hos patienter som är transfusionsberoende och har en del (5q)-avvikelse. I en kombinerad analys av två kliniska prövningar av lenalidomid på patienter med myelodysplastiskt syndrom med låg eller intermediär-1- risk, hade patienter med en komplex cytogenetik den högsta beräknade 2-åriga kumulativa risken för progression till AML (38,6 %). Den beräknade 2-åriga progressionsfrekvensen till AML hos patienter med en isolerad del (5q)-avvikelse var 13,8 %, jämfört med 17,3 % för patienter med del (5q) och ytterligare en cytogenetisk avvikelse.

Till följd av detta är nytta-riskkvoten för lenalidomid okänd när MDS associeras med del (5q) och komplex cytogenetik.

TP53-status

En mutation av TP53 förekommer hos 20 till 25 % av patienter med MDS-del (5q) med lägre risk och förknippas med en högre risk för progression till akut myeloisk leukemi (AML). I en post-hoc-analys av en klinisk prövning av lenalidomid vid myelodysplastiska syndrom med låg risk eller intermediär- 1-risk (MDS-004) var den beräknade frekvensen av progression till AML efter 2 år 27,5 % hos patienter med IHC-p53-positivitet (1 % brytnivå för kraftig nukleär färgning, med användning av immunohistologiska bedömning av p53-protein som ett surrogat för TP53-mutationsstatus) och 3,6 % hos patienter med IHC-p53-negativitet (p=0,0038) (se avsnitt 4.8).

Progression till andra maligniteter vid mantelcellslymfom

Vid mantelcellslymfom är AML, B-cellsmaligniteter och icke-melanom hudcancer potentiella risker.

Leversjukdomar

Leversvikt, inklusive dödlig, har rapporterats hos patienter som behandlats med lenalidomid i kombinationsbehandling: akut leversvikt, toxisk hepatit, cytolytisk hepatit, kolestatisk hepatit och blandad cytolytisk/kolestatisk hepatit har rapporterats. Mekanismerna för allvarlig läkemedelsinducerad hepatotoxicitet är fortfarande okända, även om befintlig viral leversjukdom, förhöjda utgångsvärden för leverenzymer och eventuellt antibiotikabehandling kan utgöra riskfaktorer.

Onormala leverfunktionsvärden var vanligt förekommande. Dessa gav i allmänhet inga symtom och gick tillbaka efter dosavbrott. När parametrarna har återgått till utgångsvärdet kan behandling med en lägre dos övervägas.

Lenalidomid utsöndras av njurarna. Det är viktigt att utföra dosjustering på patienter med nedsatt njurfunktion för att undvika plasmanivåer som kan öka risken för fler hematologiska biverkningar eller hepatotoxicitet. Övervakning av leverfunktionen rekommenderas, särskilt när det har funnits eller finns en virusinfektion i levern eller när lenalidomid kombineras med läkemedel som har konstaterats vara associerade med leverdysfunktion.

Infektion med eller utan neutropeni

Patienter med multipelt myelom är benägna att utveckla infektioner, inklusive lunginflammation. En högre frekvens av infektioner observerades med lenalidomid i kombination med dexametason än med MPT i patienter med NDMM som inte är lämpade för transplantation, och med lenalidomid underhållsbehandling jämfört med placebo i patienter med NDMM som hade genomgått ASCT.

Infektioner av grad ≥ 3 förekom i samband med neutropeni hos mindre än en tredjedel av patienterna.

Patienter med kända riskfaktorer för infektioner bör monitoreras noga. Alla patienter ska uppmanas att genast söka läkare vid första tecken på infektion (t.ex. hosta, feber etc.) så att tidig behandling kan sättas in för att minska svårighetsgraden.

Fall av viral reaktivering har rapporterats hos patienter som fått lenalidomid, inklusive allvarliga fall av reaktivering av herpes zoster eller hepatit B-virus (HBV).

Några av fallen av viral reaktivering hade dödlig utgång.

Några av fallen av reaktivering av herpes zoster resulterade i disseminerad herpes zoster, meningit orsakad av herpes zoster eller oftalmisk herpes zoster som krävde ett tillfälligt avbrott eller permanent utsättning av behandlingen med lenalidomid och adekvat antiviral behandling.

Reaktivering av hepatit B har rapporterats i sällsynta fall hos patienter som fått lenalidomid som tidigare infekterats med hepatit B-virus (HBV). En del av dessa fall har progredierat till akut leversvikt som lett till avbrytande av lenalidomid och adekvat antiviral behandling. Hepatit B-virusstatus ska fastställas innan behandling med lenalidomid inleds. För patienter som får ett positivt testresultat för HBV-infektion rekommenderas konsultation med en läkare med expertis inom behandling av

hepatit B. Försiktighet ska iakttas när lenalidomid används till patienter som tidigare infekterats med HBV, inklusive patienter som är anti-HBc-positiva men HBsAg-negativa. Dessa patienter ska följas noggrant med avseende på tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behandlingen.

Patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom

Det fanns en högre frekvens av intolerans (biverkningar av grad 3 eller 4, allvarliga biverkningar, utsättning) hos patienter med en ålder > 75 år, ISS-stadium III, ECOG PS ≤ 2 eller CLcr < 60 ml/min när lenalidomid gavs i kombination. Patienterna bör utvärderas noga med avseende på hur de tolererar lenalidomid i kombination, med hänsyn till ålder, ISS fas III, ECOG PS≤2 eller CLcr<60 ml/min (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Katarakt

Katarakt har rapporterats med högre frekvens hos patienter som får lenalidomid i kombination med dexametason, i synnerhet vid längre tids användning. Regelbundna kontroller av synförmågan rekommenderas.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Erytropoetiska medel, eller andra medel som kan öka risken för trombos, t.ex. hormonersättningsterapi, ska användas med försiktighet hos patienter med multipelt myelom som får lenalidomid och dexametason (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Orala preventivmedel

Inga interaktionsstudier har gjorts med orala preventivmedel. Lenalidomid är inte en enzyminducerare. I en in vitro-studie med humana hepatocyter inducerades inte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4/5 av lenalidomid vid olika testade koncentrationer. Om lenalidomid ges ensamt, förväntas därför inte induktion som leder till minskad effekt av läkemedel, däribland hormonella preventivmedel. Emellertid är dexametason en svag till måttlig inducerare av CYP3A4 och påverkar sannolikt också andra enzymer och transportproteiner. Det kan inte uteslutas att effekten av orala preventivmedel försvagas under behandling. Effektiva åtgärder för att undvika graviditet måste vidtagas (se avsnitt 4.4 och 4.6).

Warfarin

Samtidig administrering av upprepade doser om 10 mg lenalidomid hade ingen effekt på farmakokinetiken för engångsdoser av R- och S-warfarin. Samtidig administrering av en engångsdos warfarin om 25 mg hade ingen effekt på lenalidomids farmakokinetik. Det är emellertid inte känt om interaktion förekommer under klinisk användning (samtidig behandling med dexametason). Dexametason är en svag till måttlig enzyminducerare och dess effekt på warfarin är okänd. Noggrann övervakning av warfarinkoncentrationen rekommenderas under behandlingen.

Digoxin

Samtidig administrering av en engångsdos digoxin (0,5 mg) och lenalidomid 10 mg en gång dagligen ledde till att digoxinexponeringen i plasma ökade med 14 % med ett 90 % konfidensintervall [0,52 – 28,2 %]. Det är inte känt om effekten kommer att vara annorlunda i kliniskt bruk (högre lenalidomiddoser och samtidig behandling med dexametason). Kontroll av digoxinkoncentrationen rekommenderas därför under behandling med lenalidomid.

Statiner

När statiner administreras med lenalidomid finns det en ökad risk för rabdomyolys. Denna risk kan helt enkelt vara additiv. Det krävs en intensifierad klinisk och laboratoriemässig övervakning, särskilt under de första behandlingsveckorna.

Dexametason

Samtidig administrering av engångsdos eller upprepade doser av dexametason (40 mg en gång dagligen) har ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för upprepade doser av lenalidomid (25 mg en gång dagligen).

Interaktioner med hämmare av P-glykoprotein (P-gp)

In vitro är lenalidomid ett substrat av P-gp, men det är inte en P-gp-hämmare. Samtidig administreringav upprepade doser av den starka P-gp-hämmaren kinidin (600 mg, två gånger dagligen) eller den måttligt starka P-gp-hämmaren/substratet temsirolimus (25 mg) har ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för lenalidomid (25 mg). Samtidig administrering av lenalidomid förändrar inte farmakokinetiken för temsirolimus.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

På grund av den teratogena potentialen måste lenalidomid förskrivas under graviditetspreventionsprogrammet (se avsnitt 4.4), om det inte finns tillförlitliga bevis för att patienten inte är fertil.

Kvinnor i fertil ålder / Preventivmetoder för kvinnor och män

Fertila kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod. Om en kvinna som behandlas med lenalidomid blir gravid, måste behandlingen stoppas och patienten remitteras till en läkare med specialkunskaper eller erfarenheter av teratologi för utvärdering och rådgivning. Om en partner till en

manlig patient som tar lenalidomid blir gravid, rekommenderas det att den kvinnliga partnern remitteras till en läkare med specialkunskaper eller erfarenheter av teratologi för utvärdering och rådgivning.

Lenalidomid förekommer i human sädesvätska i extremt låga nivåer under behandling och är omöjligt att spåra i human sädesvätska 3 dagar efter utsättning av substansen hos friska individer (se avsnitt 5.2). Som ett försiktighetsmått, och med tanke på särskilda grupper med förlängd elimineringstid, t.ex. nedsatt njurfunktion, måste alla manliga patienter som tar lenalidomid använda kondom under hela behandlingstiden, under doseringsavbrott och i 1 vecka efter behandlingens slut om de har en gravid eller fertil partner som inte använder en preventivmetod.

Graviditet

Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador.

Hos apor framkallade lenalidomid missbildningar som liknar dem som beskrivs för talidomid (se avsnitt 5.3). Därför förväntas en teratogen effekt av lenalidomid och lenalidomid är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3).

Amning

Det är inte känt om lenalidomid utsöndras i bröstmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med lenalidomid.

Fertilitet

Vid en fertilitetsstudie på råttor med lenalidomiddoser om upp till 500 mg/kg (cirka 200 till 500 gånger de humana doserna om 25 mg respektive 10 mg, baserat på kroppsyta) uppvisades ingen effekt på fertilitet och ingen parental toxicitet.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Lenalidomid har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet, yrsel, somnolens, vertigo och dimsyn har rapporterats vid användning av lenalidomid. Därför rekommenderas försiktighet vid bilkörning eller användning av maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som har genomgått ASCT som behandlas med lenalidomid underhållsbehandling

Biverkningarna från CALGB 100104 har fastställts med försiktighet. Biverkningarna som beskrivs i tabell 1 inkluderade händelser rapporterade efter HDM/ASCT samt händelser från underhållsbehandlingsperioden. En andra analys som identifierade händelser som inträffade efter att underhållsbehandling sattes in tyder på att frekvenserna som beskrivs i tabell 1 kan vara högre än de som faktiskt observerades under underhållsbehandlingsperioden. I IFM 2005-02 var biverkningarna endast från underhållsbehandlingsperioden.

De allvarliga biverkningar som observerades oftare (≥ 5 %) med lenalidomid underhållsbehandling än placebo var:

Pneumoni (10,6 %; kombinerad term) från IFM 2005-02

Lunginfektion (9,4 % [9,4 % efter att underhållsbehandling sattes in]) från CALGB 100104

De biverkningar i IFM 2005-02-studien som observerades oftare med lenalidomid underhållsbehandling än placebo var neutropeni (60,8 %), bronkit (47,4 %), diarré (38,9 %), nasofaryngit (34,8 %), muskelspasmer (33,4 %), leukopeni (31,7 %), asteni (29,7 %), hosta (27,3 %), trombocytopeni (23,5 %), gastroenterit (22,5 %) och pyrexi (20,5 %).

De biverkningar i CALGB 100104-studien som observerades oftare med lenalidomid underhållsbehandling än placebo var neutropeni (79,0 % [71,9 % efter att underhållsbehandling sattes in]), trombocytopeni (72,3 % [61,6 %]), diarré (54,5 % [46,4 %]), hudutslag (31,7 %[25,0 %]), övre luftvägsinfektion (26,8 % [26,8 %]), trötthet (22,8 % [17,9 %]), leukopeni (22,8 % [18,8 %]) och anemi (21,0 % [13,8 %]).

Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som inte är lämpade för transplantation som behandlas med lenalidomid i kombination med lågdos dexametason

De allvarliga biverkningar som observerades oftare (≥ 5 %) med lenalidomid i kombination med lågdos dexametason (Rd och Rd18) än med melfalan, prednison och talidomid (MPT) var:

Pneumoni (9,8 %)

Njursvikt (inklusive akut) (6,3 %)

De biverkningar som observerades oftare med Rd eller Rd18 än med MPT var: diarré (45,5 %), trötthet (32,8 %), ryggsmärta (32,0 %), asteni (28,2 %), sömnlöshet (27,6 %), hudutslag (24,3 %), minskad aptit (23,1 %), hosta (22,7 %), pyrexi (21,4 %) och muskelspasmer (20,5 %).

Patienter som inte är lämpade för transplantation med nydiagnostiserat multipelt myelom som behandlas med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison

De allvarliga biverkningar som observerades mer frekvent (≥ 5 %) med melfalan, prednison och lenalidomid följt av underhållsbehandling med lenalidomid (MPR+R) eller melfalan, prednison och lenalidomid följt av placebo (MPR+p) än med melfalan, prednison och placebo följt av placebo (MPp+p) var:

Febril neutropeni (6,0 %)

Anemi (5,3 %)

De biverkningar som observerades oftare med MPR+R eller MPR+p än med MPp+p var: neutropeni (83,3 %), anemi (70,7 %), trombocytopeni (70,0 %), leukopeni (38,8 %), förstoppning (34,0 %), diarré (33,3 %), hudutslag (28,9 %), pyrexi (27,0 %), perifert ödem (25,0 %), hosta (24,0 %), minskad aptit (23,7 %) och asteni (22,0 %).

Multipelt myelom: patienter med minst en tidigare behandlingsregim

I två placebokontrollerade fas III-studier exponerades 353 patienter med multipelt myelom för kombinationen lenalidomid/dexametason och 351 för kombinationen placebo/dexametason. De allvarligaste biverkningarna som observerades oftare med lenalidomid/dexametason än med placebo/dexametasonkombinationen var:

Venös tromboembolism (djup ventrombos, lungembolism) (se avsnitt 4.4)

Neutropeni av grad 4 (se avsnitt 4.4)

De observerade biverkningar som inträffade oftare vid behandling av multipelt myelom med lenalidomid och dexametason än med placebo och dexametason i poolade kliniska prövningar (MM- 009 och MM-010) var trötthet (43,9 %), neutropeni (42,2 %), förstoppning (40,5 %), diarré (38,5 %), muskelkramp (33,4 %), anemi (31,4 %), trombocytopeni (21,5 %) och hudutslag (21,2 %).

Myelodysplastiskt syndrom

Den samlade säkerhetsprofilen för lenalidomid hos patienter med myelodysplastiskt syndrom baseras på data från totalt 286 patienter från en fas II-studie och en fas III-studie (se avsnitt 5.1). I fas II fick alla de 148 patienterna lenalidomidbehandling. I fas III-studien fick 69 patienter lenalidomid 5 mg, 69 patienter fick lenalidomid 10 mg och 67 patienter fick placebo under studiens dubbelblinda fas.

De flesta biverkningarna tenderade att uppkomma under de första 16 veckorna av behandlingen med lenalidomid.

Allvarliga biverkningar innefattar:

Venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli) (se avsnitt 4.4)

Grad 3 eller 4 av neutropeni, febril neutropeni och grad 3 eller 4 av trombocytopeni (se avsnitt 4.4).

De oftast observerade biverkningarna vilka uppkom mer frekvent i lenalidomidgrupperna jämfört med kontrollarmen i fas III-studien var neutropeni (76,8 %), trombocytopeni (46,4 %), diarré (34,8 %), förstoppning (19,6 %), illamående (19,6 %), klåda (25,4 %), utslag (18,1 %), trötthet (18,1 %) och muskelkramper (16,7 %).

Mantelcellslymfom

Den samlade säkerhetsprofilen för lenalidomid hos patienter med mantelcellslymfom baseras på data från 254 patienter från en randomiserad, kontrollerad fas II-studie, MCL-002 (se avsnitt 5.1). Dessutom har biverkningar från en stödjande studie, MCL-001, inkluderats i tabell 3.

De allvarliga biverkningar som observerades oftare i studien MCL-002 (med en skillnad på minst 2 procentenheter) i lenalidomidarmen jämfört med kontrollarmen var:

Neutropeni (3,6 %)

Lungemboli (3,6 %)

Diarré (3,6 %)

De vanligaste observerade biverkningarna som förekom oftare i lenalidomidarmen jämfört med kontrollarmen i studien MCL-002 var neutropeni (50,9 %), anemi (28,7 %), diarré (22,8 %), trötthet (21,0 %), förstoppning (17,4 %), pyrexi (16,8 %) och hudutslag (inklusive allergisk dermatit)

(16,2 %).

I studien MCL-002 sågs totalt sett en ökning av tidig (inom 20 veckor) död. Patienter med stor tumörbörda vid baslinjen har en ökad risk för tidig död; 16/81 (20 %) tidig död i lenalidomidarmen och 2/28 (7 %) tidig död i kontrollarmen. Inom 52 veckor var motsvarande siffror 32/81 (40 %) respektive 6/28 (21 %) (se avsnitt 5.1).

Under behandlingscykel 1 avbröts behandlingen hos 11/81 (14 %) patienter med stor tumörbörda i lenalidomidarmen jämfört med 1/28 (4 %) i kontrollgruppen. Det huvudsakliga skälet för avbruten behandling hos patienter med stor tumörbörda under behandlingscykel 1 i lenalidomidarmen var biverkningar, 7/11 (64 %).

Stor tumörbörda definierades som minst en lesion ≥ 5 cm i diameter eller 3 lesioner ≥ 3 cm.

Tabell över biverkningar

De biverkningar som observerades hos patienter som behandlades med lenalidomid listas nedan efter organsystemklass och frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta

(< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningar har inkluderats under relevant kategori i tabellen nedan enligt den högsta frekvens som observerats i någon av de huvudsakliga kliniska prövningarna.

Sammanfattning i tabellform för monoterapi vid MM

Följande tabell är sammanställd från data som samlats in under studier av NDMM hos patienter som genomgått ASCT som behandlas med lenalidomid underhållsbehandling. Data har inte justerats för den längre behandlingslängden i de lenalidomid-innehållande armarna som fortsatte fram till sjukdomsprogression jämfört med placeboarmarna i de viktigaste studierna av multipelt myelom (se avsnitt 5.1).

Tabell 1: Biverkningar som rapporterats i kliniska studier hos patienter med multipelt myelom och som behandlats med lenalidomid underhållsbehandling

Organsystem/Godkänd term

Alla biverkningar/frekvens

Biverkningar av grad 3–4/

 

 

frekvens

 

Mycket vanliga

Mycket vanliga

Infektioner och infestationer

Pneumoni◊, a, övre

Pneumoni◊, a, neutropen

 

luftvägsinfektion, neutropen

infektion

Organsystem/Godkänd term

Alla biverkningar/frekvens

Biverkningar av grad 3–4/

 

 

frekvens

 

infektion, bronkit, influensa,

 

 

gastroenterit, sinuit,

Vanliga

 

nasofaryngit, rinit

Sepsis◊, b, bakteriemi,

 

 

lunginfektion, bakteriell nedre

 

Vanliga

luftvägsinfektion, bronkit,

 

Infektion, urinvägsinfektion*,

influensa, gastroenterit, herpes

 

nedre luftvägsinfektion,

zoster, infektion

 

lunginfektion

 

Neoplasier; benigna, maligna

Vanliga

 

och ospecificerade (samt

Myelodysplastiskt syndrom*

 

cystor och polyper)

 

 

 

Mycket vanliga

Mycket vanliga

 

Neutropeni^,◊, febril

Neutropeni^,◊, febril

 

neutropeni^,◊,

neutropeni^,◊,

Blodet och lymfsystemet

trombocytopeni^,◊,, anemi,

trombocytopeni^,◊, anemi,

leukopeni, lymfopeni

leukopeni, lymfopeni

 

 

Vanliga

 

 

Pancytopeni

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

Vanliga

Hypokalemi

Hypokalemi, dehydrering

 

 

Mycket vanliga

Vanliga

Centrala och perifera

Parestesi

Huvudvärk

 

 

nervsystemet

Vanliga

 

 

 

 

Perifer neuropatic

 

Blodkärl

Vanliga

Vanliga

Lungemboli*

Djup ventrombos^,◊,d

 

Mycket vanliga

Vanliga

Andningsvägar, bröstkorg

Hosta

Dyspné

 

 

och mediastinum

Vanliga

 

 

 

 

Dyspné, rinorré

 

 

Mycket vanliga

Vanliga

 

Diarré, förstoppning, buksmärta,

Diarré, kräkning, illamående

Magtarmkanalen

illamående

 

Vanliga

 

 

 

 

Kräkning, smärta i övre delen av

 

 

buken

 

Lever och gallvägar

Mycket vanliga

Vanliga

Onormala leverfunktionsvärden

Onormala leverfunktionsvärden

 

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Vanliga

Hudutslag, torr hud

Hudutslag, klåda

 

 

Mycket vanliga

 

Muskuloskeletala systemet

Muskelspasmser

 

 

 

och bindväv

Vanliga

 

 

 

 

Myalgi, muskuloskeletal smärta

 

Allmänna symtom och/eller

Mycket vanliga

Vanliga

symtom vid

Trötthet, asteni, pyrexi

Trötthet, asteni

administreringsstället

 

 

Biverkningar som rapporterats som allvarliga i kliniska prövningar hos patienter med NDMM som har genomgått ASCT * Gäller endast allvarliga biverkningar av läkemedel

^Se avsnitt 4.8 med beskrivning av utvalda biverkningar

a”Pneumoni” kombinerad biverkningsterm som inkluderar följande PT:n: bronkopneumoni, lobär pneumoni, Pneumocystis jiroveci pneumonia, pneumoni, Klebsiella pneumoniae, legionellapneumoni, mykoplasmapneumoni, pneumokockpneumoni, streptokockpneumoni, virusorsakad pneumoni, lungsjukdom, pneumonit

b”Sepsis” kombinerad biverkningsterm som inkluderar följande PT:n: bakteriell sepsis, sepsis orsakad av pneumokocker, septisk chock, sepsis orsakad av stafylokocker

c”Perifer neuropati” kombinerad biverkningsterm som omfattar följande preferentiella termer (PT): perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati, polyneuropati

d”Djup ventrombos” kombinerad biverkningsterm som inkluderar följande PT:n: djup ventrombos, trombos, ventrombos

Sammanfattning i tabellform för kombinationsbehandling vid MM

Följande tabell är sammanställd från data som samlats in under studier av multipelt myelom med kombinationsbehandling. Data har inte justerats för den längre behandlingslängden i de lenalidomid- innehållande armarna som fortsatte fram till sjukdomsprogression i förhållande till jämförelsearmarna i de viktigaste studierna av multipelt myelom (se avsnitt 5.1).

Tabell 2. Biverkningar som rapporterats i kliniska studier hos patienter med multipelt myelom och som behandlats med lenalidomid i kombination med dexametason eller med melfalan och prednison

Organsystem /

Alla biverkningar/frekvens

Biverkningar av grad

Godkänd term

 

3-4/frekvens

Infektioner och

Mycket vanliga

Vanliga

infestationer

Pneumoni, övre luftvägsinfektion,

Pneumoni, bakteriella, virala och

 

bakteriella, virala och fungala

fungala infektioner (inklusive

 

infektioner (inklusive opportunistiska

opportunistiska infektioner),

 

infektioner), nasofaryngit, faryngit,

sepsis, bronkit

 

bronkit

 

 

Vanliga

 

 

Sepsis, sinusit

 

Neoplasier; benigna,

Mindre vanliga

Vanliga

maligna och

Basalcellskarcinom

Akut myeloisk leukemi,

ospecificerade (inkl.

Skivepitelcancer^*

myelodysplastiskt syndrom,

cystor och polyper)

 

skivepitelcancer i huden**

 

 

Ovanliga

 

 

Akut leukemi av T-cellstyp,

 

 

basaliom, skivepitelcancer i

 

 

huden, tumörlyssyndrom

Blodet och

Mycket vanliga

Mycket vanliga

lymfsystemet

Neutropeni^, trombocytopeni^,

Neutropeni^, trombocytopeni^,

 

anemi, blödningsrubbning^,

anemi, leukopeni

 

leukopeni

Vanliga

 

 

 

Vanliga

Febril neutropeni^, pancytopeni,

 

Febril neutropeni, pancytopeni

hemolytisk anemi

 

Mindre vanliga

Mindre vanliga

 

Hemolys, autoimmun hemolytisk

Hyperkoagulation, koagulopati

 

anemi, hemolytisk anemi

 

Immunsystemet

Mindre vanliga

 

 

Överkänslighet^

 

Endokrina systemet

Vanliga

 

 

Hypotyreoidism

 

Organsystem /

Alla biverkningar/frekvens

Biverkningar av grad

Godkänd term

 

3-4/frekvens

Metabolism och

Mycket vanliga

Vanliga

nutrition

Hypokalemi, hyperglykemi,

Hypokalemi, hyperglykemi,

 

hypokalcemi, minskad aptit,

hypokalcemi, diabetes mellitus,

 

viktminskning

hypofosfatemi, hyponatremi

 

 

hyperurikemi, gikt, nedsatt aptit,

 

Vanliga

viktminskning

 

Hypomagnesemi, hyperurikemi,

 

 

dehydrering

 

Psykiska störningar

Mycket vanliga

Vanliga

 

Depression, sömnlöshet

Depression, sömnlöshet

 

Mindre vanliga

 

 

Nedsatt libido

 

Centrala och perifera

Mycket vanliga

Vanliga

nervsystemet

Perifer neuropati (utom motorisk

Cerebrovaskulär händelse, yrsel,

 

neuropati), yrsel, tremor, dysgeusi,

synkope

 

huvudvärk

Mindre vanliga

 

 

 

Vanliga

Intrakraniell blödning^,

 

Ataxi, nedsatt balans

transitorisk ischemisk attack,

 

 

cerebral ischemi

 

 

 

Ögon

Mycket vanliga

Vanliga

 

Katarakt, dimsyn

Katarakt

 

Vanliga

Mindre vanliga

 

Nedsatt synskärpa

Blindhet

Öron och balansorgan

Vanliga

 

 

Dövhet (inklusive hypoakusi),

 

 

tinnitus

 

Hjärtat

Vanliga

Vanliga

 

Förmaksflimmer, bradykardi

Hjärtinfarkt (inklusive akut)^,

 

 

förmaksflimmer, kronisk

 

Mindre vanliga

hjärtsvikt, takykardi, hjärtsvikt,

 

Arytmi, QT-förlängning,

myokardischemi

 

förmaksfladder, ventrikulär

 

 

extrasystole

 

Blodkärl

Mycket vanliga

Mycket vanliga

 

Venösa tromboembolihändelser,

Venösa tromboembolihändelser,

 

främst djup ventrombos och

främst djup ventrombos och

 

lungemboli^

lungemboli^

 

Vanliga

Vanliga

 

Blodtrycksfall, blodtrycksstegring,

Vaskulit

 

ekkymos^

Mindre vanliga

 

 

 

 

Ischemi, perifer ischemi,

 

 

Intrakraniell venös sinustrombos

Andningsvägar,

Mycket vanliga

Vanliga

bröstkorg och

Dyspné, näsblod^

Andnöd, dyspné

mediastinum

 

 

Organsystem /

Alla biverkningar/frekvens

Biverkningar av grad

Godkänd term

 

3-4/frekvens

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Vanliga

 

Diarré, förstoppning, buksmärta,

Diarré, förstoppning, buksmärta,

 

illamående, kräkning, dyspepsi

illamående, kräkning

 

Vanliga

 

 

Magtarmblödning (inklusive rektal

 

 

blödning, blödande hemorrojder,

 

 

blödande magsår och blödning i

 

 

tandköttet)^, muntorrhet, stomatit,

 

 

dysfagi

 

 

Mindre vanliga

 

 

Kolit, blindtarmsinflammation

 

Lever och gallvägar

Vanliga

Vanliga

 

Onormala leverfunktionsvärden

Gallstas, onormala

 

Mindre vanliga

leverfunktionsvärden

 

 

 

Leversvikt^

Mindre vanliga

 

 

Leversvikt^

Hud och subkutan

Mycket vanliga

Vanliga

vävnad

Hudutslag, klåda

Hudutslag

 

Vanliga

 

 

Urtikaria, ökad svettning, torr hud,

 

 

hyperpigmentering i huden, eksem,

 

 

erytem

 

 

Mindre vanliga

 

 

Missfärgad hud,

 

 

fotosensitivitetsreaktion

 

Muskuloskeletala

Mycket vanliga

Vanliga

systemet och bindväv

Muskelkramp, skelettsmärtor, smärta

Muskelsvaghet, skelettsmärtor

 

och obehag i muskuloskeletala

 

 

systemet och bindväv, artralgi

Mindre vanliga

 

Vanliga

Ledsvullnad

 

 

 

Muskelsvaghet, ledsvullnad, myalgi

 

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga

Mindre vanliga

 

Njursvikt (inklusive akut)

Renal tubulär nekros

 

Vanliga

 

 

Hematuri^, urinretention,

 

 

urininkontinens

 

 

Mindre vanliga

 

 

Förvärvat Fanconis syndrom

 

Reproduktionsorgan

Vanliga

 

och bröstkörtel

Erektil dysfunktion

 

Organsystem /

Alla biverkningar/frekvens

Biverkningar av grad

Godkänd term

 

3-4/frekvens

Allmänna symtom

Mycket vanliga

Vanliga

och/eller symtom vid

Trötthet, ödem (inklusive perifert

Trötthet, pyrexi, asteni

administreringsstället

ödem), pyrexi, asteni,

 

 

influensaliknande sjukdom (inklusive

 

 

pyrexi, hosta, myalgi,

 

 

muskuloskeletal smärta, huvudvärk

 

 

och stelhet)

 

 

Vanliga

 

 

Bröstsmärta, letargi

 

Undersökningar

Vanliga

 

 

Förhöjt C-reaktivt protein

 

Skador och

Vanliga

 

förgiftningar och

Fall, kontusion^

 

behandlingskomp-

 

 

likationer

 

 

^Se avsnitt 4.8 med beskrivning av utvalda biverkningar

*Skivepitelcancer rapporterades i kliniska prövningr av tidigare behandlade myelompatienter med lenalidomid/dexametason jämfört med kontrollpersoner

**Skivepitelcancer i huden rapporterades i en klinisk prövning av patienter som nydiagnostiserats med myelom med lenalidomid/dexametason jämfört med kontrollpersoner

Tabellsammanfattning från monoterapi

Följande tabeller har tagits fram från de data som samlades in under huvudstudierna i monoterapi för myelodysplastiska syndrom och mantelcellslymfom.

Tabell 3. Biverkningar som rapporterats i kliniska studier av patienter med myelodysplastiska syndrom som behandlas med lenalidomid#

Organsystem /

Alla biverkningar/frekvens

Biverkningar av grad 3-

Godkänd term

 

4/frekvens

Infektioner och

Mycket vanliga

Mycket vanliga

infestationer

Bakteriella, virala och fungala

Pneumoni◊

 

infektioner (inklusive

 

 

opportunistiska infektioner)

Vanliga

 

 

Bakteriella, virala och fungala

 

 

infektioner (inklusive

 

 

opportunistiska infektioner),

 

 

bronkit

Blodet och

Mycket vanliga

Mycket vanliga

lymfsystemet

Trombocytopeni^, neutropeni^,

Trombocytopeni^, neutropeni^,

 

leukopeni

leukopeni

 

 

Vanliga

 

 

Febril neutropeni^

Endokrina systemet

Mycket vanliga

 

 

Hypotyreoidism

 

Metabolism och

Mycket vanliga

Vanliga

Nutrition

Minskad aptit

Hyperglykemi, minskad aptit

 

Vanliga

 

 

Järnöverskott, minskad vikt

 

Psykiska störningar

 

Vanliga

 

 

Förändrad sinnesstämning◊~

Organsystem /

Alla biverkningar/frekvens

Biverkningar av grad 3-

Godkänd term

 

4/frekvens

Centrala och perifera

Mycket vanliga

 

nervsystemet

Yrsel, huvudvärk

 

 

Vanliga

 

 

Parestesi

 

Hjärtat

 

Vanliga

 

 

Akut hjärtinfarkt^,

 

 

förmaksflimmer, hjärtsvikt

Blodkärl

Vanliga

Vanliga

 

Hypertoni, hematom

Venösa tromboembolihändelser,

 

 

främst djup ventrombos och

 

 

lungemboli^

Andningsvägar,

Mycket vanliga

 

bröstkorg och

Näsblod^

 

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Vanliga

 

Diarré, buksmärta(inklusive övre),

Diarré, illamående, tandvärk

 

illamende, kräkning, förstoppning

 

 

Vanliga

 

 

Muntorrhet, dyspepsi

 

Lever och gallvägar

Vanliga

Vanliga

 

Onormala leverfunktionsvärden

Onormala leverfunktionsvärden

Hud och subkutan

Mycket vanliga

Vanliga

vävnad

Utslag, torr hud, pruritus

Hudutslag, pruritus

Muskuloskeletala

Mycket vanliga

Vanliga

systemet och bindväv

Muskelspasmer, muskuloskeletal

Ryggsmärtor

 

smärta (inklusive ryggsmärta och

 

 

smärtor i extremiteter), artralgi,

 

 

myalgi

 

Njurar och urinvägar

 

Vanliga

 

 

Njursvikt

 

 

 

Allmänna symtom

Mycket vanliga

Vanliga

och/eller symtom vid

Trötthet, perifert ödem,

Pyrexi

administrerings¬ställ

influensaliknandesyndrom

 

et

(inklusive pyrexi, hosta, faryngit,

 

 

myalgi, muskuloskeletal smärta,

 

 

huvudvärk)

 

Skador och

 

Vanliga

förgiftningar och

 

Fall

behandlingskomp-

 

 

likationer

 

 

^Se avsnitt 4.8 Beskrivning av särskilda biverkningar

Biverkningar som rapporterats som allvarliga i kliniska prövningar av myelodysplastiskt syndrom.

~Förändrad sinnesstämning rapporterades som en vanlig allvarlig biverkning i fas III-studien av myelodysplastiskt syndrom; det rapporterades inte som en biverkning av grad 3 eller 4.

Algoritm som användes för inklusion i produktresumén: Alla biverkningar som fångats upp i fas III-studiealgoritmen är inkluderade i EU- produktresumén. För dessa läkemedelsbiverkningar gjordes en extra kontroll av frekvensen av läkemedelsbiverkningarna som fångades upp av fas II-studiealgoritmen och, om frekvensen av läkemedelsbiverkningarna i fas II-studien var högre än i fas III-studien, inkluderades händelsen i EU-produktresumén och med den frekvens som förekom i fas II-studien.

#Algoritm som tillämpas för myelodysplastiska syndrom:

Fas III-studie av myelodysplastiska syndrom (dubbelblind säkerhetspopulation, skillnaden mellan lenalidomid 5/10 mg och placebo med inledande dosering som sker på minst 2 patienter

o Alla behandlingsorsakade biverkningar med ≥ 5,0 % av patienterna i lenalidomid och minst 2,0 % differens i proportion mellan lenalidomid och placebo

o Alla behandlingsorsakade biverkningar av grad 3 eller 4 med ≥ 1 % av patienterna i lenalidomid och minst 1 % differens i proportion mellan lenalidomid och placebo

oAlla behandlingsorsakade allvarliga biverkningar med ≥ 1 % av patienterna i lenalidomid och minst 1 % differens i proportion mellan lenalidomid och placebo

Fas II-studien av myelodysplastiskt syndrom

oAlla behandlingsorsakade biverkningar med ≥ 5 % av lenalidomidbehandlade patienter

o Alla behandlingsorsakade biverkningar av grad 3 eller 4 hos 1 % av de lenalidomidbehandlade patienterna o Alla behandlingsorsakade allvarliga biverkningar hos 1 % av de lenalidomidbehandlade patienterna

Tabell 4. Biverkningar som rapporterats i kliniska studier av patienter med mantelcellslymfom som behandlas med lenalidomid

Organsystem /

Alla biverkningar/frekvens

Biverkningra av grad 3-

Godkänd term

 

4/frekvens

Infektioner och

Mycket vanliga

Vanliga

infestationer

Bakteriella, virala och fungala

Bakteriella, virala och fungala

 

infektioner (inklusive

infektioner (inklusive

 

opportunistiska infektioner),

opportunistiska infektioner),

 

nasofaryngit, pneumoni

pneumoni

 

Vanliga

 

 

Sinuit

 

Neoplasier; benigna,

Vanliga

Vanliga

maligna och

TFR

TFR, skivepitelcancer i hudenˆ,

ospecificerade (samt

 

basalcellskarcinom

cystor och polyper)

 

 

Blodet och

Mycket vanliga

Mycket vanliga

lymfsystemet

Trombocytopeni^, neutropeni^,

Trombocytopeni^, neutropeni^,

 

leukopeni, anemi

anemi

 

Vanliga

Vanliga

 

Febril neutropeni

Febril neutropeni^, leukopeni

Metabolism och

Mycket vanliga

Vanliga

Nutrition

Minskad aptit, minskad vikt,

Dehydrering, hyponatremi,

 

hypokalemi

hypokalcemi

 

Vanliga

 

 

Dehydrering

 

Psykiska störningar

Vanliga

 

 

Sömnlöshet

 

Centrala och perifera

Vanliga

Vanliga

nervsystemet

Dysgeusi, huvudvärk, perifer

Perifer sensorisk neuropati, letargi

 

neuropati

 

 

Vanliga

 

 

Parestesi, letargi

 

Öron och

Vanliga

 

balansorgan

Vertigo

 

Hjärtat

 

Vanliga

 

 

Hjärtinfarkt (inklusive akut)^,

 

 

hjärtsvikt

Blodkärl

Vanliga

Vanliga

 

Hypotoni

Djup ventrombos, lungemboli^,

 

 

hypotoni

Andningsvägar,

Mycket vanliga

Vanliga

bröstkorg och

Dyspné

Dyspné

mediastinum

 

 

Organsystem /

Alla biverkningar/frekvens

Biverkningra av grad 3-

Godkänd term

 

4/frekvens

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Vanliga

 

Diarré, illamende, kräkning,

Diarré, buksmärta, förstoppning

 

förstoppning

 

 

Vanliga

 

 

Buksmärta

 

Hud och subkutan

Mycket vanliga

Vanliga

vävnad

Utslag (inklusive allergisk dermatit),

Hudutslag

 

pruritus

 

 

Vanliga

 

 

Nattliga svettningar, torr hud

 

Muskuloskeletala

Mycket vanliga

Vanliga

systemet och bindväv

Muskelspasmer, ryggsmärtor

Ryggsmärtor, muskelsvaghet,

 

Vanliga

artralgi, extremitetssmärta

 

 

 

Artralgi, extremitetssmärta,

 

 

muskelsvaghet

 

Njurar och

 

Vanliga

urinvägar

 

Njursvikt

 

 

 

Allmänna symtom

Mycket vanliga

Vanliga

och/eller symtom vid

Trötthet, asteni, perifert ödem,

Pyrexi, asteni, trötthet

administrerings¬ställ

influensaliknande syndrom

 

et

(inklusive pyrexi, hosta)

 

 

Vanliga

 

 

Frossbrytningar)

 

^Se avsnitt 4.8 Beskrivning av särskilda biverkningar

Biverkningar som rapporterats som allvarliga i kliniska prövningar av mantelcellslymfom. Algoritm som användes för mantelcellslymfom:

Kontrollerad fas II-studie på mantelcellslymfom

oAlla behandlingsutlösta biverkningar hos ≥5 % av försökspersonerna i lenalidomidarmen och minst 2 % skillnad i andel mellan lenalidomid- och kontrollarm

oAlla behandlingsutlösta biverkningar av grad 3 eller 4 hos ≥1 % av försökspersonerna i lenalidomidarmen och minst

1,0 % skillnad i andel mellan lenalidomid- och kontrollarm

oAlla allvarliga behandlingsutlösta biverkningar hos ≥1 % av försökspersonerna i lenalidomidarmen och minst 1,0 % skillnad i andel mellan lenalidomid- och kontrollarm

Enarmad fas II-studie på mantelcellslymfom

oAlla behandlingsutlösta biverkningar hos ≥5 % av försökspersonerna

o Alla behandlingsutlösta biverkningar av grad 3 eller 4 som rapporterats hos två eller fler försökspersoner o Alla allvarliga behandlingsutlösta biverkningar som rapporterats hos två eller fler försökspersoner

Sammanfattning i tabellform av biverkningar efter godkännande

Förutom ovanstående biverkningar som identifierades från de viktigaste kliniska prövningarna har nedanstående tabell tagits fram från data som samlats in från data efter godkännande.

Tabell 5. Biverkningar som rapporterats efter godkännande vid användning på patienter som behandlas med lenalidomid

Organsystem /

Alla biverkningar/frekvens

Biverkningar av grad 3

Godkänd term

 

4/Frekvens

Infektioner och

Ingen känd frekvens

Ingen känd frekvens

infestationer

Virusinfektioner, inklusive reaktivering av

Virusinfektioner, inklusive

 

herpes zoster och hepatit B-virus

reaktivering av herpes zoster och

 

 

hepatit B-virus

Organsystem /

Alla biverkningar/frekvens

Biverkningar av grad 3

Godkänd term

 

4/Frekvens

Infektioner och

Ingen känd frekvens

Ingen känd frekvens

infestationer

Virusinfektioner, inklusive reaktivering av

Virusinfektioner, inklusive

 

herpes zoster och hepatit B-virus

reaktivering av herpes zoster och

 

 

hepatit B-virus

Neoplasier;

 

Sällsynta

benigna, maligna

 

Tumörlyssyndrom

och ospecificerade

 

 

(inkl. cystor och

 

 

polyper)

 

 

Blodet och

Ingen känd frekvens

 

lymfsystemet

Förvärvad hemofili

 

Endokrina

Vanliga

 

systemet

Hypotyreoidism

 

Andningsvägar,

 

Ingen känd frekvens

bröstkorg och

 

Interstitiell pneumonit

mediastinum

 

 

Magtarmkanalen

 

Ingen känd frekvens

 

 

Pankreatit, perforation i

 

 

magtarmkanalen (inklusive

 

 

divertikulär, inälvs- och

 

 

tjocktarmsperforation)^

Lever och

Ingen känd frekvens

Ingen känd frekvens

gallvägar

Akut leversvikt^, toxisk hepatit^, cytolytisk

Akut leversvikt^, toxisk hepatit^

 

hepatit^, kolestatisk hepatit^, blandad

 

 

cytolytisk/kolestatisk hepatit^

 

Hud och subkutan

 

Mindre vanliga

vävnad

 

Angiödem

 

 

Sällsynta

 

 

Stevens-Johnsons syndrom^,

 

 

toxisk epidermal nekrolys^

 

 

Ingen känd frekvens

 

 

Leukocytoklastisk vaskulit

^se avsnitt 4.8 med beskrivning

av utvalda biverkningar

 

Beskrivning av särskilda biverkningar

Teratogenicitet

Lenalidomid är strukturellt besläktat med talidomid. Talidomid är en aktiv substans som har teratogena effekter hos människa och orsakar allvarliga, livshotande fosterskador. Hos apor framkallade lenalidomid missbildningar som liknar dem som beskrivs för talidomid (se avsnitt 4.6 och 5.3). Om lenalidomid tas under graviditet förväntas en teratogen effekt hos människa.

Neutropeni och trombocytopeni

Nydiagnostiserat multipelt myelom: patienter som har genomgått ASCT som behandlas med

lenalidomid underhållsbehandling

Lenalidomid underhållsbehandling efter ASCT förknippas med en högre frekvens för neutropeni av grad 4 jämfört med placebo underhållsbehandling (32,1 % jämfört med 26,7 % [16,1 % jämfört med 1,8 % efter att underhållsbehandling sattes in] i CALGB 100104 respektive 16,4 % jämfört med 0,7 % i IFM 2005-02). Behandlingsrelaterade biverkningar av neutropeni som ledde till behandlingsavbrott med lenalidomid rapporterades hos 2,2 % av patienterna i CALGB 100104 respektive 2,4 % av patienterna i IFM 2005-02. Febril neutropeni av grad 4 rapporterades i liknande frekvenser i armarna med lenalidomid underhållsbehandling jämfört med armarna med placebo underhållsbehandling i båda studierna (0,4 % jämfört med 0,5 % [0,4 % jämfört med 0,5 % efter att underhållsbehandling sattes in] i CALGB 100104 respektive 0,3 % jämfört med 0 % IFM 2005-02).

Lenalidomid underhållsbehandling efter ASCT förknippas med en högre frekvens trombocytopeni av grad 3 eller 4 jämfört med placebo underhållsbehandling (37,5 % jämfört med 30,3 % [17,9 % jämfört med 4,1 % efter att underhållsbehandling sattes in] i CALGB 100104 respektive 13,0 % jämfört med 2,9 % i IFM 2005-02).

Patienter som inte är lämpade för transplantation med nydiagnostiserat multipelt myelom som

behandlas med lenalidomid i kombination med lågdos dexametason

Kombinationen av lenalidomid med lågdos dexametason hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom är associerad med en lägre frekvens av neutropeni av grad 4 (8,5 % för Rd och Rd18), jämfört med MPT (15 %). Mindre vanligt förekommande episoder med febril neutropeni av grad 4 observerades (0,6 % för Rd och Rd18 jämfört med 0,7 % för MPT).

Kombinationen av lenalidomid med lågdos dexametason hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom är associerad med en lägre frekvens av trombocytopeni av grad 3 och 4 (8,1 % för Rd och Rd18), jämfört med MPT (11 %).

Patienter som inte är lämpade för transplantation med nydiagnostiserat multipelt myelom som

behandlas med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison Kombinationen av lenalidomid med melfalan och prednison hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom är associerad med en högre frekvens av neutropeni av grad 4 (34,1 % för

MPR+R/MPR+p), jämfört med MPp+p (7,8 %). Det fanns en högre frekvens av febril neutropeni av grad 4 (1,7 % för MPR+R/MPR+p, jämfört med 0,0 % för MPp+p).

Kombinationen av lenalidomid med melfalan och prednison hos patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom är associerad med en högre frekvens av trombocytopeni av grad 3 och 4 (40,4 % hos MPR+R/MPR+p), jämfört med MPp+p (13,7 %).

Multipelt myelom: patienter med minst en tidigare behandlingsregim

Kombinationen av lenalidomid och dexametason hos patienter med multipelt myelom är associerad med en högre incidens av neutropeni av grad 4 (5,1 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 0,6 % hos placebo-/dexametasonbehandlade patienter). Mindre vanligt förekommande episoder med febril neutropeni av grad 4 observerades (0,6 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 0,0 % hos placebo- /dexametasonbehandlade patienter).

Kombinationen av lenalidomid och dexametason hos patienter med multipelt myelom är associerad med en högre incidens av trombocytopeni av grad 3 och 4 (9,9 % respektive 1,4 % hos lenalidomid-/dexametasonbehandlade patienter jämfört med 2,3 % respektive 0,0 % hos placebo-/dexametasonbehandlade patienter).

Patienter med myelodysplastiskt syndrom

Hos patienter med myelodysplastiskt syndrom associeras lenalidomid med en högre incidens av neutropeni av grad 3 eller 4 (74,6 % hos lenalidomidbehandlade patienter jämfört med 14,9 % hos patienter på placebo i fas III-studien). Episoder med febril neutropeni av grad 3 eller 4 observerades hos 2,2 % av lenalidomidbehandlade patienter jämfört med 0,0 % hos patienter på placebo. Lenalidomid associeras med en högre incidens av trombocytopeni av grad 3 eller 4 (37 % hos lenalidomidbehandlade patienter jämfört med 1,5 % hos patienter på placebo i fas III-studien).

Patienter med mantelcellslymfom

Hos patienter med mantelcellslymfom associeras lenalidomid med en högre incidens av neutropeni av grad 3 eller 4 (43,7 % hos lenalidomidbehandlade patienter jämfört med 33,7 % hos patienter i kontrollarmen i fas II-studien). Episoder av febril neutropeni av grad 3 eller 4 observerades hos 6,0 % av lenalidomidbehandlade patienter jämfört med 2,4 % av patienterna i kontrollarmen.

Venös tromboembolism

En ökad risk för DVT och PE är associerad med användningen av kombinationen av lenalidomid med dexametason hos patienter med multipelt myelom, och i mindre omfattning hos patienter som

behandlas med lenalidomid i kombination med melfalan och prednison eller hos patienter med multipelt myelom, myelodysplastiskt syndrom och mantelcellslymfom som behandlas med lenalidomid som monoterapi (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av erytropoetiska medel eller tidigare anamnes med DVT kan också öka risken för trombos hos dessa patienter.

Hjärtinfarkt

Hjärtinfarkt har rapporterats hos patienter som fått lenalidomid, särskilt hos patienter med kända riskfaktorer.

Blödningsrubbningar

Blödningsrubbningar förtecknas i flera organsystemklasser: blodet och lymfsystemet; centrala och perifera nervsystemet (intrakraniell blödning); andningsvägar, bröstkorg och mediastinum (näsblod); magtarmkanalen (gingival blödning, blödande hemorrojder, rektal blödning); njurar och urinvägar (hematuri); skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer (kontusion); blodkärl (ekkymos).

Allergiska reaktioner

Fall av allergisk reaktion/överkänslighetsreaktioner har rapporterats. En möjlig korsreaktion mellan lenalidomid och talidomid har rapporterats i litteraturen.

Svåra hudreaktioner

SJS och TEN har rapporterats. Patienter som tidigare haft svåra hudutslag i samband med talidomidbehandling ska inte få lenalidomid.

Nya primära maligniteter

*I kliniska prövningar på myelompatienter som tidigare behandlats med lenalidomid/dexametason jämfört med kontroller, huvudsakligen bestående av basalcells- eller skivepitelcancer.

Akut myeloisk leukemi

Multipelt myelom

Fall av AML har observerats i kliniska prövningar av nydiagnostiserat multipelt myelom hos patienter som behandlas med lenalidomid i kombination med melfalan eller omedelbart efter HDM/ASCT (se avsnitt 4.4). Denna ökning sågs inte i kliniska prövningar på nydiagnostiserat multipelt myelom hos patienter som tog lenalidomid i kombination med lågdos dexametason jämfört med talidomid i kombination med melfalan och prednison.

Myelodysplastiska syndrom

Baslinjevariabler inklusive komplex cytogenetik och TP53-mutation associeras med progression till AML hos patienter som är transfusionsberoende och har en del (5q)-avvikelse (se avsnitt 4.4). Den beräknade 2-åriga kumulativa risken för progression till AML var 13,8 % hos patienter med en isolerad del (5q)-avvikelse jämfört med 17,3 % för patienter med del (5q) och ytterligare en cytogenetisk avvikelse och 38,6 % hos patienter med en komplex karyotyp.

I en post-hoc-analys av en klinisk prövning av lenalidomid vid myelodysplastiska syndrom var den beräknade frekvensen av progression till AML efter 2 år 27,5 % hos patienter med IHC-p53-positivitet och 3,6 % hos patienter med IHC-p53-negativitet (p=0,0038). Hos patienterna med IHC-p53- positivitet observerades en lägre frekvens av progression till AML hos patienter som uppnådde ett svar i form av transfusionsoberoende (TI) (11,1 %) jämfört med en icke-responder (34,8 %).

Leversjukdomar

Följande biverkningar har rapporterats efter godkännande (frekvens okänd): akut leversvikt och kolestas (båda potentiellt dödliga), toxisk hepatit, cytolytisk hepatit och blandad cytolytisk/kolestatisk hepatit.

Rabdomyolys

Sällsynta fall av rabdomyolys har observerats, vissa av dem när lenalidomid administrerades tillsammans med ett statin.

Sköldkörtelrubbningar

Fall av hypotyreoidism och fall av hypertyreoidism har rapporterats (se avsnitt 4.4 Sköldkörtelrubbningar).

Smärta och/eller inflammation i tumörområdet (TFR, ”tumour flare reaction”) och tumörlyssyndrom (TLS)

I studien MCL-002 fick cirka 10 % av de lenalidomidbehandlade patienterna TFR jämfört med 0 % i kontrollarmen. Majoriteten av händelser inträffade i cykel 1 där alla bedömdes vara behandlingsrelaterade och majoriteten av rapporterna gällde TFR av grad 1 eller 2. Patienter med högt

MIPI vid diagnos eller bulkig sjukdom (minst en lesion med en längsta diameter på ≥ 7 cm) före behandling kan löpa risk att utveckla TFR. I studien MCL-002 rapporterades TLS hos en patient i var och en av de två behandlingsarmarna. I den stödjade studien MCL-001 fick cirka 10 % av försökspersonerna TFR; alla rapporter var på TFR av allvarlighetsgrad 1 eller 2 och alla bedömdes vara behandlingsrelaterade. Majoriteten av händelser inträffade i cykel 1. Det förekom inga rapporter om TLS i studien MCL-001 (se avsnitt 4.4).

Rubbningar i magtarmkanalen

Perforationer i magtarmkanalen har rapporterats under behandling med lenalidomid. Perforationer i magtarmkanalen kan leda till septiska komplikationer och kan associeras med dödlig utgång.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Det finns ingen specifik erfarenhet av behandling av överdosering av lenalidomid hos patienter trots att vissa patienter exponerades för upp till 150 mg i dosfinnande studier, och i endosstudier exponerades vissa patienter för upp till 400 mg. Den dosbegränsande toxiciteten var i dessa studier huvudsakligen hematologisk. I händelse av överdosering rekommenderas understödjande behandling.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga immunosuppressiva läkemedel. ATC-kod: L04AX04.

Verkningsmekanism

Lenalidomids verkningsmekanism omfattar antineoplastiska, antiangiogena, pro-erytropoetiska och immunmodulerande egenskaper. Närmare bestämt hämmar lenalidomid proliferationen av vissa hematopoetiska tumörceller (inklusive MM-plasmatumörceller och tumörceller med deletioner i kromosom 5), förstärker T- och NK-cellsmedierad immunitet och ökar antalet NKT-celler, hämmar angiogenes genom att blockera migrationen och adhesionen av endotelceller och bildning av mikrokärl, förstärker CD34+ hematopoetiska stamcellers produktion av fetalt hemoglobin och hämmar monocyters produktion av proinflammatoriska cytokiner (t.ex. TNF-alfa och IL-6).

Vid MDS-del (5q) visade det sig att lenalidomid selektivt hämmade den avvikande klonen genom att öka apoptosen av del (5q)-celler.

Lenalidomid binder direkt till cereblon, en komponent i ett cullin-ring-E3- ubikvitinligasenzymkomplex som innefattar DNA-skadebindande protein 1 (DDB1), cullin 4 (CUL4 och regulator of cullins 1 (Roc1). I närvaro av lenalidomid binder cereblon substratproteinerna Aiolos

och Ikaros, som är lymfoida transkriptionsfaktorer, vilket leder till att de ubikvitineras och därefter bryts ner, vilket resulterar i cytotoxiska och immunmodulerande effekter.

Klinisk effekt och säkerhet

Klinisk effekt och säkerhet för lenalidomid har utvärderats i fem fas III-studier av nydiagnostiserat multipelt myelom, två fas III-studier av recidiverande refraktärt multipelt myelom, en studie i fas III och en studie i fas II av myelodysplastiska syndrom och en studie i fas II av mantelcellssyndrom enligt beskrivningen nedan.

Nydiagnostiserat multipelt myelom

Lenalidomid underhållsbehandling hos patienter som har genomgått ASCT Säkerhet och effekt för lenalidomid underhållsbehandling utvärderades i två, multicenter,

randomiserade, dubbelblinda 2-armade, parallellgrupps-, placebokontrollerade fas III-studier: CALGB 100104 och IFM 2005-02.

CALGB 100104

Patienter mellan 18 och 70 år med aktivt MM som krävde behandling och utan tidigare progression efter inledande behandling var lämpade.

Inom 90–100 dagar efter ASCT randomiserades patienterna 1:1 till att få antingen lenalidomid eller placebo underhållsbehandling. Underhållsdosen var 10 mg en gång dagligen på dag 1–28 av upprepade 28-dagarscykler (höjd upp till 15 mg en gång dagligen efter 3 månader i frånvaro av dosbegränsande toxicitet) och behandlingen fortsatte till sjukdomsprogression.

Det primära effektmåttet för studien var progressionsfri överlevnad (PFS) från randomisering till datum för progression eller död, vilkendera som inträffade först. Studien var inte avsedd att använda total överlevnad som resultatmått. Totalt 460 patienter randomiserades: 231 patienter fick lenalidomid och 229 patienter fick placebo. Demografisk och sjukdomskarakteristik balanserades över båda armarna.

Studien avblindades efter rekommendationer av dataövervakningskommittén efter att tröskelvärdet för en förplanerad interimsanalys av PFS överskridits. Efter att studien avblindats var patienterna i placeboarmen tillåtna att byta arm och få lenalidomid före sjukdomsprogression.

Resultaten för PFS vid avblindning, efter en förplanerad interimsanalys, med brytdatum 17 december 2009 (15,5 månaders uppföljning) visade en 62 % minskad risk för sjukdomsprogression eller död med fördel för lenalidomid (HR = 0,38; 95 % CI 0,27, 0,54; p < 0,001). Medianvärdet för total PFS var 33,9 månader (95 % CI NE, NE) i lenalidomidarmen jämfört med 19,0 månader (95 % CI 16,2, 25,6) i placeboarmen.

PFS-fördelen observerades både i undergruppen av patienter med CR och i undergruppen av patienter som inte uppnått en CR.

Resultaten av studien, med cut-off datum 1 februari 2016, är presenterade i tabell 6.

Tabell 6: Sammanfattning av övergripande effektdata

 

Lenalidomid

Placebo

 

(N = 231)

(N = 229)

Undersökaruppskattad PFS

 

 

Mediana PFS-tid, månader (95 % CI)b

56,9 (41,9; 71,7)

29,4 (20,7; 35,5)

HR [95 % CI]c ; p-värded

0,61 (0,48;

0,76); < 0,001

PFS2e

 

 

Mediana PFS-tid, månader (95 % CI)b

80,2 (63,3; 101,8

52,8 (41,3, 64,0)

HR [95 % CI]c ; p-värded

0,61 (0,48, 0,78): < 0,001

Total överlevnad

 

 

 

Lenalidomid

Placebo

 

(N = 231)

(N = 229)

Mediana OS-tid, månader (95 % CI)b

111,0 (101,8;

84,2 (71,0; 102,7)

 

NE)

 

8-år överlevnadsfrekvens, % (SE)

60,9 (3,78)

44,6 (3,98)

HR [95 % CI]c ; p-värded

0,61 (0,46;

0,81); < 0,001

Uppföljning

 

 

Medianf (min, max), månader: alla överlevande patienter

81,9 (0,0; 119,8)

81,0 (4,1; 119,5)

CI = konfidensintervall; HR = riskratio; max = maximum; min = minimum; NE = ej möjligt att uppskatta; OS = total överlevnad; PFS = progressionsfri överlevnad;

aMedianvärdet baseras på Kaplan-Meier-estimatet.

bDet 95-procentiga CI runt medianvärdet.

cBaserat på Cox proportional hazards model med jämförelse av riskfunktionerna associerade med de angivna behandlingsarmarna.

dp-värdet baseras på ickestratifierat log-rank-test av skillnaderna mellan Kaplan-Meier-kurvorna för de angivna behandlingsarmarna.

eExplorativt effektmått (PFS2). Lenalidomid som getts till patienter i placeboarmen som bytte arm före PD efter att studien avblindats betraktades inte som en andrahandsbehandling.

fMedianuppföljning efter ASCT för alla överlevande patienter.

Data cuts: 17 dec 2009 och 1 feb 2016

IFM 2005-02

Patienter i åldern < 65 år vid diagnos som hade genomgått ASCT och hade uppnått minst ett stabilt sjukdomssvar vid tiden för hematologiskt tillfrisknande var lämpade. Patienter randomiserades 1:1 till att få antingen lenalidomid eller placebo underhållsbehandling (10 mg en gång dagligen på dag 1–28 av upprepade 28-dagarscykler höjd upp till 15 mg en gång dagligen efter 3 månader i frånvaro av dosbegränsande toxicitet) efter 2 förenade lenalidomidbehandlingskurer (25 mg/dag, dag 1–21 av en 28-dagarscykel). Behandlingen fortsatte till sjukdomsprogression.

Det primära effektmåttet var PFS definierad från randomisering till datum för progression eller död, vilkendera som inträffade först. Studien var inte avsedd att använda total överlevnad som resultatmått. Totalt 614 patienter randomiserades: 307 patienter fick lenalidomid och 307 patienter fick placebo.

Studien avblindades efter rekommendationer av dataövervakningskommittén efter att tröskelvärdet för en förplanerad interimsanalys av PFS överskridits. Efter att studien avblindats bytte patienter som fick placebo inte till lenalidomidbehandling före sjukdomsprogression. Lenalidomidarmen avbröts, som en proaktiv säkerhetsåtgärd, efter att en SPM-obalans observerats (se avsnitt 4.4).

Resultaten av PFS vid avblindning, enligt en förplanerad interimsanalys, med brytdatum 7 juli 2010 (31,4 månaders uppföljning) visade en 48 % minskad risk för sjukdomsprogression eller död med fördel för lenalidomid (HR = 0,52; 95 % CI 0,41, 0,66; p < 0,001). Medianvärdet för total PFS var 40,1 månader (95 % CI 35,7, 42,4) i lenalidomidarmen jämfört med 22,8 månader (95 % CI 20,7, 27,4) i placeboarmen.

PFS-fördelen var lägre i undergruppen av patienter med CR än i undergruppen av patienter som inte uppnått en CR.

Uppdaterad PFS, med brytdatum 1 februari 2016 (96,7 månaders uppföljning) fortsätter att visa en PFS-fördel: HR = 0,57 (95 % CI 0,47, 0,68; p < 0,001). Medianvärdet för total PFS var 44,4 månader (39,6, 52,0) i lenalidomidarmen jämfört med 23,8 månader (95 % CI 21,2, 27,3) i placeboarmen. För PFS2 var den observerade HR 0,80 (95 % CI 0,66, 0,98; p = 0,026) för lenalidomid jämfört med placebo. Medianvärdet för total PFS2 var 69,9 månader (95 % CI 58,1, 80,0) i lenalidomidarmen jämfört med 58,4 månader (95 % CI 51,1, 65,0) i placeboarmen. För OS var den observerade HR 0,90: (95 % CI 0,72, 1,13; p = 0,355) för lenalidomid jämfört med placebo. Medianvärdet för total överlevnadstid var 105,9 månader (95 % CI 88,8, NE) i lenalidomidarmen jämfört med 88,1 månader (95 % CI 80,7, 108,4) i placeboarmen.

Lenalidomid i kombination med dexametason hos patienter som inte är lämpliga för

stamcellstransplantation

Säkerhet och effekt för lenalidomid utvärderades i en fas III, multicenter, randomiserad, öppen 3-armsstudie (MM-020) av patienter som var minst 65 år gamla, eller, om ynge än 65 år, inte var

kandidater för stamcellstransplantation eftersom de tackade nej till att genomgå stamcellstransplantation eller också var stamcellstransplantation inte tillgängligt för patienten av kostnadsskäl eller andra skäl. I studien (MM-020) jämfördes lenalidomid och dexametason (Rd) givet med 2 olika behandlingsdurationer (dvs. fram till sjukdomsprogression [armen Rd] eller under upp till arton 28-dagarscykler [72 veckor, armen Rd18]) med melfalan, prednison och talidomid (MPT) under högst tolv 42-dagarscykler (72 veckor). Patienterna randomiserades (1:1:1) till en av de tre behandlingsarmarna. Patienterna stratifierades vid randomisering efter ålder (≤ 75 kontra > 75 år), stadium (ISS-stadium I och II kontra stadium III) och land.

Patienterna i Rd- och Rd18-armarna tog lenalidomid 25 mg en gång dagligen på dag 1-21 i 28-dagarscykler enligt protokollarmen. Dexametason 40 mg doserades en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagarscykel. Den initiala dosen och regimen för Rd och Rd18 justerades efter ålder och njurfunktion (se avsnitt 4.2). Patienter > 75 år fick en dexametasondos på 20 mg en gång dagligen på dag 1, 8, 15 och 22 i varje 28-dagarscykel. Alla patienter erhöll profylax med antikoagulantia (lågmolekylärt heparin, warfarin, heparin, lågdos acetylsalicylsyra) under studien.

Det primära effektmåttet i studien var progressionsfri överlevnad (PFS). Totalt rekryterades 1 623 patienter till studien, av vilka 535 patienter randomiserades till Rd, 541 patienter randomiserades till Rd18 och 547 patienter randomiserades till MPT. Patientdemografi och sjukdomsrelaterade karakteristika vid baslinjen var väl balanserade i alla tre armarna. I allmänhet hade patienterna sjukdom i ett avancerat stadium: av den totala studiepopulationen hade 41 % ISS-stadium III, 9 % hade svår njurinsufficiens (kreatininclearance [Clcr] < 30 ml/min). Medianåldern var 73 år i de tre armarna.

I en uppdaterad analys av PFS, PFS2 och OS användes cut-off den 3 mars 2014 där mediantiden för uppföljning för alla överlevande patienter var 45,5 månader. Resultaten av studien presenteras i tabell 7:

Tabell 7. Sammanfattning av övergripande effektdata

 

Rd

Rd18

MPT

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

 

 

 

 

Undersökaruppskattad PFS – (månader)

 

 

 

Mediana-PFS, månader (95 % CI)b

26,0 (20,7; 29,4)

21,0 (19,7; 22,4)

21,9 (19,8; 23,9)

HR [95 % CI]c; p-värded

 

 

 

Rd vs MPT

0,69 (0,59; 0,80); <0,001

Rd vs Rd18

0,71 (0,61; 0,83); <0,001

Rd18 vs MPT

0,99 (0,86; 1,14); 0,866

PFS2e (månader)

 

 

 

Mediana-PFS2, månader (95 % CI)b

42,9 (38,1; 47,4)

40,0 (36,2; 44,2)

35,0 (30,4; 37,8)

HR [95 % CI]c; p-värded

 

 

 

Rd vs MPT

0,74 (0,63; 0,86); <0,001

Rd vs Rd18

0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18 vs MPT

0,80 (0,69; 0,93); 0,004

Total överlevnad (månader)

 

 

 

Medianf OS-tid, månader (95 % CI)

58,9 (56,0, NE)

56,7 (50,1, NE)

48,5 (44,2; 52,0)

HR [95 % CI]c; p-värded

 

 

 

Rd vs MPT

0,75 (0,62; 0,90); 0,002

Rd vs Rd18

0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd18 vs MPT

0,83 (0,69; 0,99); 0,034

Uppföljning (månader)

 

 

 

Medianf (min, max): alla patienter

40,8 (0,0; 65,9)

40,1 (0,4; 65,7)

38,7 (0,0; 64,2)

Myelomsvarf n (%)

 

 

 

 

Rd

Rd18

MPT

 

 

(N = 535)

(N = 541)

(N = 547)

 

 

 

 

 

CR

81 (15,1)

77 (14,2)

(9,3)

VGPR

152 (28,4)

154 (28,5)

(18,8)

PR

169 (31,6)

166 (30,7)

(34,2)

Totalt svar: CR, VGPR eller PR

402 (75,1)

397 (73,4)

(62,3)

Svarsduration – (månader)

 

 

 

 

Mediana (95 % CI)b

35,0 (27,9; 43,4)

22,1 (20,3; 24,0)

22,3 (20,2; 24,9)

AMT = antimyelombehandling; CI = konfidensintervall; CR = fullständigt svar; d = lågdos dexametason; HR = riskratio;

IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalan; max = maximum; min = minimum; NE = ej möjligt att uppskatta; OS = total överlevnad; P = prednison; PFS = progressionsfri

överlevnad; PR = partiellt svar; R = lenalidomid; Rd = Rd givet till dokumenterad progressiv sjukdom; Rd18 = Rd givet under 18 cykler; SE = standardfel; T = talidomid; VGPR = mycket gott partiellt svar; vs = versus.

aMedianvärdet baseras på Kaplan-Meier-estimatet.

bDet 95-procentiga CI runt medianvärdet.

cBaserat på Cox proportional hazard model med jämförelse av riskfunktionerna associerade med de angivna behandlingsarmarna.

dp-värdet baseras på ickestratifierat log-rank-test av skillnaderna mellan Kaplan-Meier-kurvorna för de angivna behandlingsarmarna.

eExplorativt effektmått (PFS2)

eMedianvärdet är det univariata statistiska utan justering för censur.

fBästa bedömning av avgivet svar under behandlingsfasen i studien (för definitioner av varje svarskategori, Cutoffdatum för data = 24 maj 2013.

hData-cut 24 maj 2013

Lenalidomid i kombination med melfalan och prednison följt av underhållsbehandling till patienter som inte är lämpade för transplantation

Säkerheten och effektiviteten hos lenalidomid utvärderades i en fas III multicenter, randomiserad dubbelblind 3-armad studie (MM-015) på patienter som var 65 år eller äldre och hade ett serumkreatinin < 2,5 mg/dl. I studien jämfördes lenalidomid i kombination med melfalan och prednison (MPR) med eller utan lenalidomid-underhållsbehandling till sjukdomsprogression, till det för melfalan och prednison under maximalt 9 cykler. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1:1 till en av tre behandlingsarmar. Patienterna stratifierades med randomisering efter ålder (75 samt > 75 år) och fas (ISS; fas I och II jämfört med fas III).

Denna studie undersökte användning av kombinationsbehandling med MPR (melfalan 0,18 mg/kg oralt på dag 1 till 4 i upprepade 28-dagarscykler, prednison 2 mg/kg oralt på dag 1 till 4 i upprepade 28-dagarscykler och lenalidomid 10 mg/dag oralt på dag 1 till 21 i upprepade 28-dagarscykler) för induktionsbehandling, i upp till 9 cykler. Patienter som fullföljde 9 cykler eller som inte kunde fullfölja 9 cykler på grund av intolerans fick gå vidare till underhållsbehandling, där de började med lenalidomid 10 mg oralt på dag 1 till 21 i upprepade 28-dagarscykler fram till sjukdomsprogression.

Det primära effektmåttet i studien var progressionsfri överlevnad (PFS). Totalt 459 patienter rekryterades till studien, av vilka 152 patienter randomiserades till MPR+R, 153 patienter randomiserades till MPR+p och 154 patienter randomiserades till MPp+p. Patientdemografi och sjukdomsrelaterade karakteristika vid baslinjen var väl balanserade i alla tre armarna; noterbart är att ungefär 50 % av de patienter som rekryterades till varje arm hade följande karakteristika: ISS-stadium III och kreatininclearance < 60 ml/min. Medianåldern var 71 år i MPR+R-armen och MPR+p-armen och 72 år i MPp+p-armen.

I en analys av PFS, PFS2, OS användes cut-off i april 2013 där medianuppföljningstiden för alla överlevande patienter var 62,4 månader. Resultaten av studien presenteras i tabell 8:

Tabell 8. Sammanfattning av övergripande effektdata

 

MPR+R

 

MPR+p

MPp +p

 

(N = 152)

 

(N = 153)

(N = 154)

Undersökaruppskattad PFS − (månader)

 

 

 

 

Mediana PFS, månader (95% CI)

27,4 (21,3; 35,0)

14,3 (13,2; 15,7)

13,1 (12,0; 14,8)

HR [95% CI]; p-värde

 

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

 

0,37 (0,27; 0,50); <0,001

 

MPR+R

MPR+p

MPp +p

 

(N = 152)

(N = 153)

(N = 154)

MPR+R vs MPR+p

0,47 (0,35; 0,65); <0,001

MPR+p vs MPp +p

0,78 (0,60; 1,01); 0,059

PFS2 − (månader) ¤

 

 

 

Mediana PFS2, månader (95% CI)

39,7 (29,2; 48,4)

27,8 (23,1; 33,1)

28,8 (24,3; 33,8)

HR [95% CI]; p-värde

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

0,70 (0,54; 0,92); 0,009

MPR+R vs MPR+p

0,77 (0,59; 1,02); 0,065

MPR+p vs MPp +p

0,92 (0,71; 1,19); 0,051

OS (månader)

 

 

 

Mediana OS, månader (95% CI)

55,9 (49,1; 67,5)

51,9 (43,1; 60,6)

53,9 (47,3; 64,2)

HR [95% CI]; p-värde

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

0,95 (0,70; 1,29); 0,736

MPR+R vs MPR+p

0,88 (0,65; 1,20); 0,43

MPR+p vs MPp +p

1,07 (0,79; 1,45); 0,67

Uppföljning (månader)

 

 

 

Median (min, max): alla patienter

48,4 (0,8; 73,8)

46,3 (0,5; 71,9)

50,4 (0,5; 73,3)

Undersökaruppskattat Myelomsvar n

 

 

 

(%)

 

 

 

CR

30 (19,7)

17 (11,1)

9 (5,8)

PR

90 (59,2)

99 ( 64,7)

75 (48,7)

Stabil sjukdom (SD)

24 (15,8)

31 (20,3)

63 (40,9)

Ej möjligt att uppskatta (NE)

8 (5,3)

4 (2,6)

7 (4,5)

Undersökaruppskattad svarsduration

 

 

 

(CR+PR) − (månader)

 

 

 

Mediana (95% CI)

26,5 (19,4; 35,8)

12,4 (11,2; 13,9)

12,0 (9,4; 14,5)

CI = konfidensintervall; CR = fullständigt svar; HR = riskratio; M = melfalan; NE = ej möjligt att uppskatta; OS = total överlevnad; p = placebo; P = prednison;

PD = progressiv sjukdom; PFS = progressionsfri överlevnad; PR = partiellt svar; R = lenalidomid; SD = stabil sjukdom; VGPR = mycket gott partiellt svar.

ª Medianvärdet baseras på Kaplan-Meier-estimatet

¤PFS2 (ett explorativt effektmått) definierades för alla patienter (ITT) som tiden från randomisering till start av tredjelinjens antimyelombehandling (AMT) eller dödsfall för alla radomiserade patienter.

Stödjande studier av nydiagnostiserat multipelt myelom

En öppen, randomiserad, multicenter, fas III-studie (ECOG E4A03) genomfördes på 445 patienter med nydiagnostiserat multipelt myelom; 222 patienter randomiserades till armen med lenalidomid/lågdos dexametason och 223 patienter randomiserades till armen med lenalidomid/standarddos dexametason. Patienter som randomiserats till armen med lenalidomid/standarddos dexametason fick lenalidomid 25 mg/dag på dag 1-21 med 28 dagars intervall plus dexametason 40 mg/dag på dag 1-4, 9-12 och 17-20 med 28 dagars intervall under de fyra första cyklerna. Patienter som randomiserats till armen med lenalidomid/lågdos dexametason fick lenalidomid 25 mg/dag på dag 1-21 med 28 dagars intervall plus lågdos dexametason – 40 mg/dag på dag 1, 8, 15 och 22 med 28 dagars intervall. I gruppen med lenalidomid/lågdos dexametason genomgick 20 patienter (9,1 %) minst ett dosavbrott, jämfört med 65 patienter (29,3 %) i armen med lenalidomid/standarddos dexametason.

I en post-hoc-analys sågs lägre mortalitet i armen med lenalidomid/lågdos dexametason (6,8 %; 15/220) jämfört med armen med lenalidomid/standarddos dexametason (19,3 %; 43/223) i patientpopulationen med nydiagnostiserat multipelt myelom, med en medianuppföljning på 72,3 veckor.

Med längre uppföljning tenderar dock skillnaden i total överlevnad till förmån för lenalidomid/lågdos dexametason att minska.

Multipelt myelom med minst en tidigare behandlingsregim

Lenalidomids effekt och säkerhet utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, parallellgruppskontrollerade fas III multicenterstudier (MM-009 och MM-010) där lenalidomidbehandling i kombination med dexametason jämfördes med behandling med enbart dexametason hos tidigare behandlade patienter med multipelt myelom. Av de 353 patienter i MM-009- och MM-010-studierna som fick lenalidomid/dexametason var 45,6 % 65 år eller äldre. Av de

704 patienter som utvärderades i MM-009- och MM-010-studierna var 44,6 % 65 år eller äldre.

I båda studierna tog patienterna i lenalidomid-/dexametason-(len/dex)-gruppen 25 mg lenalidomid oralt en gång dagligen dag 1–21 och en matchande placebokapsel en gång dagligen dag 22–28 i varje 28-dagarscykel. Patienterna i placebo-/dexametason-(placebo/dex)-gruppen tog 1 placebokapsel dag 1–28 i varje 28-dagarscykel. I båda behandlingsgrupperna tog patienterna 40 mg dexametason oralt en gång dagligen dag 1–4, 9–12 och 17–20 i varje 28-dagarscykel under de första 4 behandlingscyklerna. Dexametasondosen sänktes sedan till 40 mg oralt en gång dagligen dag 1–4 i varje 28-dagars behandlingscykel efter de första 4 behandlingscyklerna. I båda studierna fortsattes behandlingen fram till sjukdomsprogression. I båda studierna tilläts dosjusteringar på basis av kliniska och laboratoriemässiga fynd.

Det primära mätresultatet i båda studierna var tid till progression (TTP). Totalt utvärderades

353 patienter i MM-009-studien; 177 i len-/dex-gruppen och 176 i placebo-/dex-gruppen, och totalt 351 patienter utvärderades i MM-010-studien; 176 i len-/dex-gruppen och 175 i placebo-/dex-gruppen.

Patientdemografi och sjukdomsrelaterade karakteristika vid baslinjen var i båda studierna jämförbara mellan len-/dex-gruppen och placebo-/dex-gruppen. Båda patientpopulationerna hade en medianålder på 63 år och en jämförbar andel män respektive kvinnor. ECOG (Eastern Cooporative Oncology Group) performance status var jämförbar mellan de två grupperna, liksom antalet och typen av tidigare behandlingar.

I förväg planerade preliminära analyser av båda studierna visade att kombinationsbehandling med len/dex var statistiskt signifikant överlägset (p<0,00001) monoterapi med dexametason vad avser det primära mätresultatet, TTP (Time To Progression) (uppföljningens medianlängd var 98,0 veckor). Frekvensen av fullständigt svar och den totala svarsfrekvensen i len-/dex-armen var också signifikant högre än i placebo--/dex-armen i båda studierna. Resultaten av dessa analyser ledde därefter till att båda studierna avblindades, för att låta patienterna i placebo-/dex-gruppen få kombinationsbehandling med len/dex.

En analys vid effekten av förlängd uppföljning utfördes med en medianuppföljning på 130,7 veckor. Tabell 9 sammanfattar resultaten av uppföljningseffektanalysen – de poolade studierna MM-009 och MM-010.

I denna poolade analys av förlängd uppföljning var median-TTP 60,1 veckor (95 % konfidensintervall [confidence interval, CI]: 44,3, 73,1) för patienter som behandlades med len/dex (N = 353) jämfört med 20,1 veckor (95 % CI: 17,7, 20,3) för patienter som behandlades med placebo/dex (N = 351). Mediantiden för progressionsfri överlevnad var 48,1 veckor (95 % CI: 36,4, 62,1) för patienter som behandlades med len/dex jämfört med 20,0 veckor (95 % CI: 16,1, 20,1) för patienter som behandlades med placebo/dex. Behandlingens medianduration var 44,0 veckor (min: 0,1, max: 254,9) för len/dex och 23,1 veckor (min: 0,3, max: 238,1) för placebo/dex. Frekvensen av fullständigt svar (Complete Response, CR), partiellt svar (Partial Response, PR) och total svarsfrekvens (CR+PR) var fortsatt signifikant högre i len-/dex-armen än i placebo-/dex-armen i båda studierna. Den totala medianöverlevnaden i analysen av den förlängda uppföljningen av de poolade studierna är 164,3 veckor (95 % CI: 145,1, 192,6) hos patienter som behandlades med len/dex och 136,4 veckor (95 % CI: 113,1, 161,7) hos patienter som behandlades med placebo/dex. Trots det faktum att 170 av de

351 patienter som randomiserades till placebo/dex fick lenalidomid efter sjukdomsprogression eller efter det att studierna avblindades, visade den poolade analysen av total överlevnad en statistiskt signifikant överlevnadsfördel för len/dex i förhållande till placebo/dex (HR = 0,833, 95 % CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).

Tabell 9. Sammanfattning av resultaten av effektanalyser vid slutdatumet för förlängd uppföljning – poolade studier MM-009 och MM-010 (slutdatum 23 juli 2008 respektive 2 mars 2008)

Mätresultat

len/dex

placebo/dex

 

 

(N = 353)

(N = 351)

 

Time to Event

 

 

HR [95 % CI], p-värdea

TTP

60,1 [44,3;

20,1

0,350 [0,287; 0,426]

Median [95 % CI], veckor

73,1]

[17,7; 20,3]

p < 0,001

 

 

 

 

PFS

48,1

20,0 [16,1;

0,393 [0,326; 0,473]

Median [95 % CI], veckor

[36,4; 62,1]

20,1]

p < 0,001

 

 

 

 

OS

164,3 [145,1;

136,4

0,833 [0,687; 1,009]

Median [95 % CI], veckor

192,6]

[113,1;

p = 0,045

1-års OS-frekvens

82 %

161,7]

 

 

 

75 %

 

Svarsfrekvens

 

 

Oddsratio [95 % CI],

 

 

 

p-värdeb

Total respons (overall

212 (60,1)

75 (21,4)

5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001

response) [n, %]

 

 

 

CR [n, %]

58 (16,4)

11 (3,1)

6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a:Tvåsidigt log rank test som jämför överlevnadskurvorna mellan behandlingsgrupper.

b:Tvåsidigt chi två-test korrigerat för kontinuitet.

Myelodysplastiskt syndrom

Effekten och säkerheten för lenalidomid utvärderades på patienter med transfusionsberoende anemi på grund av myelodysplastiskt syndrom med låg eller intermediär-1-risk, associerade med en del (5q)- cytogenetisk avvikelse, med eller utan andra cytogenetiska avvikelser, i två huvudstudier: en fas III, multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 3-armsstudie av två doser av oralt lenalidomid (10 mg och 5 mg) jämfört med placebo (MDS-004) och en fas II, multicenter, singelarm, öppen studie av lenalidomid (10 mg) (MDS-003).

Resultaten som anges nedan representerar hela intention-to-treat-populationen som studerades i MDS- 003 och MDS-004; dessutom visas resultaten i den isolerade del (5q) sub-populationen separat.

I studien MDS-004, i vilken 205 patienter randomiserades likvärdigt till att få lenalidomid 10 mg,

5 mg eller placebo, bestod den primära effektanalysen av en jämförelse av de transfusionsoberoende svarsfrekvenserna för 10 mg- och 5 mg-armarna jämfört med placeboarmen (dubbelblind fas 16 till 52 veckor och öppen upp till totalt 156 veckor). Patienter som saknade evidens för åtminstone en liten erytroid reaktion efter 16 veckor skulle avbryta behandlingen. Patienter med evidens för åtminstone en liten erytroid reaktion kunde fortsätta med behandlingen fram till erytroidåterfall, sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Patienter, som initialt fått placebo eller 5 mg lenalidomid och inte uppnådde åtminstone en liten erytroid reaktion efter 16 veckors behandling tilläts att gå över från placebo till 5 mg lenalidomid eller fortsätta med lenalidomidbehandlingen vid en högre dos (5 mg till 10 mg).

I studien MDS-003, i vilken 148 patienter fick lenalidomid vid en dos på 10 mg, bestod den primära effektanalysen av en utvärdering av effekten av lenalidomidbehandlingar för att uppnå hematopoetisk förbättring hos patienter med myelodysplastiskt syndrom med låg eller intermediär-1-risk.

Tabell 10. Sammanfattning av effektresultat – studierna MDS-004 (dubbelblind fas) och MDS- 003, intention-to-treat-population

Effektmått

 

MDS-004

 

MDS-003

 

 

N = 205

 

N = 148

 

10 mg

5 mg††

Placebo*

10 mg

 

N = 69

N = 69

N = 67

N = 148

Transfusionsobereonde

38 (55,1 %)

24 (34,8 %)

4 (6,0 %)

86 (58,1 %)

(≥ 182 dagar) #

 

 

 

 

Transfusionsoberoende

42 (60,9 %)

33 (47,8 %)

5 (7,5 %)

97 (65,5 %)

(≥ 56 dagar) #

 

 

 

 

Mediantid fram till

4,6

4,1

0,3

4,1

transfusionsoberoende (veckor)

 

 

 

 

Medianduration av

NR

NR

NR

114,4

transfusionsoberoende (veckor)

 

 

 

 

Medianökning av Hgb, g/dl

6,4

5,3

2,6

5,6

† Patienter som behandlats med lenalidomid 10 mg i 21 dagar av 28-dagarscykler †† Patienter som behandlats med lenalidomid 5 mg i 28 dagar av 28-dagarscykler

* Majoriteten av patienter på placebo avbröt den dubbelblinda behandlingen på grund av bristande effekt efter 16 veckors behandling innan de gick in i den öppna fasen

#Associerad med en ökning av Hgb på ≥ 1 g/dl ∞ Ej uppnådd (dvs. medianen nåddes inte)

I MDS-004 nådde en signifikant större andel av patienter med myelodysplastiskt syndrom det primära effektmåttet transfusionsoberoende (> 182 dagar) på lenalidomid 10 mg jämfört med placebo (55,1 % mot 6,0 %). Bland de 47 patienterna med en isolerad del (5q) cytogenetisk avvikelse som behandlades med lenalidomid 10 mg blev 27 patienter (57,4 %) oberoende av transfusion av röda blodceller.

Mediantiden fram till transfusionsoberoende i lenalidomid 10 mg-armen var 4,6 veckor. Mediandurationen för transfusionsoberoende nåddes inte i någon av behandlingsarmarna, men bör överstiga 2 år för patienter som behandlats med lenalidomid. Medianökningen av hemoglobin (Hgb) från baslinjen i 10 mg-armen var 6,4 g/dl.

Ytterligare effektmått för studien innefattade cytogenetiskt svar (i 10 mg-armen sågs större och mindre cytogenetiska svar hos 30,0 % respektive 24,0 % av patienterna), bedömning av HRQoL (hälsorelaterad livskvalitet) och progression till akut myeloisk leukemi. Resultat för det cytogenetiska svaret och HRQoL var förenliga med fynden av det primära effektmåttet och till fördel för lenalidomidbehandling jämfört med placebo.

I MDS-003 nådde en stor andel patienter med meylodysplastiskt syndrom transfusionsoberoende (> 182 dagar) på lenalidomid 10 mg (58,1 %). Mediantiden fram till transfusionsoberoende var 4,1 veckor. Mediandurationen för transfusionsoberoende var 114,4 veckor. Medianökningen av hemoglobin (Hgb) var 5,6 g/dl. Större och mindre cytogenetiska svar sågs hos 40,9 % respektive 30,7 % av patienterna.

En stor andel av patienterna som rekryterades till MDS-003 (72,9 %) och MDS-004 (52,7 %) hade tidigare behandlats med erytropoesstimulerande medel.

Mantelcellslymfom

Effekten och säkerheten för lenalidomid utvärderades hos patienter med mantelcellslymfom i en randomiserad, öppen multicenterstudie i fas II jämfört med monoterapi med läkemedel som prövaren valt hos patienter som var refraktära mot sin senaste regim eller som hade recidiverat en till tre gånger (studie MCL-002).

Patienter som var minst 18 år med histologiskt bevisat mantelcellslymfom och sjukdom som kunde mätas med datortomografi (DT) rekryterades. Det krävdes att patienterna hade fått adekvat tidigare behandling med minst en tidigare kombinationskemoterapiregim. Patienterna måste också vara olämpliga för intensiv kemoterapi och/eller transplantation vid tidpunkten för inklusion i studien. Patienterna randomiserades 2:1 till lenalidomid- eller kontrollarmen. Prövarens val av behandling valdes före randomisering och bestod av monoterapi med antingen klorambucil, cytarabin, rituximab, fludarabin eller gemcitabin.

Lenalidomid 25 mg administrerades oralt en gång dagligen under de första 21dagarna (D1 till D21) av upprepade 28-dagarscykler till progression eller oacceptabel toxicitet. Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion skulle få en lägre startdos av lenalidomid, 10 mg dagligen, enligt samma schema.

Demografin vid studiestart var jämförbar mellan lenalidomidarmen och kontrollarmen. Båda patientpopulationerna hade en medianålder på 68,5 år med jämförbar andel män och kvinnor.

Prestationsstatusen enligt ECOG var jämförbar mellan båda grupperna, liksom antalet tidigare behandlingar.

Det primära effektmåttet i studie MCL-002 var progressionsfri överlevnad (PFS).

Effektresultaten för ITT (Intent-to-Treat)-populationen bedömdes av den oberoende granskningskommittén och presenteras i tabellen nedan.

Tabell 11. Sammanfattning av effektresultat – studie MCL-002, intent-to-treat-population

 

Lenalidomidarm

Kontrollarm

 

n=170

n=84

PFS

 

 

 

PFS, mediana [95 % CI]b (veckor)

37,6 [24,0; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]

Sekventiell HR [95 % CI]e

 

0,61 [0,44; 0,84]

Sekventiellt log-rank-test, p-värdee

 

0,004

Responsa, n (%)

 

 

 

Fullständig respons (CR)

(4,7)

0 (0,0)

Partiell repsons (PR)

(35,3)

9 (10,7)

Stabil sjukdom (SD)b

(29,4)

44 (52,4)

Progressiv sjukdom (PD)

(20,0)

26 (31,0)

Ej gjort/saknas

(10,6)

5 (6,0)

ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95 % CI]c

68 ( 40,0) [ 32,58; 47,78]

9 ( 10,7)d [ 5,02; 19,37]

p-värdee

 

<0,001

CRR (CR, CRu, PR), n (%) [95 % CI]c

8 ( 4,7) [ 2,05; 9,06]

0 ( 0,0) [ 95,70; 100,00]

p-värdee

 

0,043

Responsduration, mediana [95% CI] (veckor)

69,6 [41,1; 86,7]

45,1 [36,3; 80,9]

Total överlevnad

 

 

 

HR [95 % CI]c

 

0,89 [0,62; 1,28]

Log-rank-test, p-värde

 

0,520

CI = konfidensintervall; CRR = fullständig responsfrekvens; CR = fullständig respons; CRu = fullständig respons ej bekräftad; DMC = dataövervakningskommitté; ITT = Intent-to-Treat; HR = riskkvot; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index; NA = ej tillämpligt; ORR = total responsfrekvens; PD = progressiv sjukdom; PFS = progressionsfri överlevnad; PR = partiell respons; SCT = stamcellstransplantation; SD = stabil sjukdom; SE = standardfel.

aMedianvärdet baserades på KM-uppskattningen.

bIntervallet beräknades som 95 % CI runt medianöverlevnadstiden.

cMedelvärdet och medianvärdet är univariat statistik utan justering för uteslutning.

dStratifieringsvariablerna inkluderar tid från diagnos till första dos (<3 år och ≥3 år), tid från senaste föregående systemiska behandling mot lymfom till första dos (<6 månader och ≥6 månader), tidigare SCT (ja eller nej) och MIPI vid studiestart (låg, medelhög och hög risk).

eDet sekventiella testet baserades på ett viktat medelvärde från en log-rank-teststatistik som använde det ostratifierade log-rank-testet för ökning av provstorleken och det ostratifierade log-rank-testet från den primära analysen. Vikterna baseras på observerade händelser vid tidpunkten då det tredje mötet i dataövervakningskommittén (DMC) hölls och baseras på skillnaden mellan observerade och förväntade händelser vid tidpunkten för den primära analysen. Tillhörande sekventiell HR och motsvarande 95 % CI presenteras.

I studien MCL-002 sågs i intention-to-treat-populationen totalt sett en ökning av tidig (inom 20 veckor) död; 22/170 (13%) tidig död i lenalidomidarmen jämfört med 6/84 (7%) tidig död i kontrollarmen. Patienter med stor tumörbörda vid baslinjen har en ökad risk för tidig död; 16/81 (20 %) tidig död i lenalidomidarmen och 2/28 (7 %) tidig död i kontrollarmen (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för lenalidomid för alla grupper av den pediatriska populationen för multipelt myelom, myelodysplastiskt syndrom och mantelcellslymfom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Lenalidomid har en asymmetrisk kolatom och kan därför existera som de optiskt aktiva formerna S(-) och R(+). Lenalidomid produceras som en racemisk blandning. Lenalidomid är generellt mer lösligt i organiska lösningsmedel men uppvisar störst löslighet i 0,1 N HCl-lösning.

Absorption

Lenalidomid absorberas snabbt hos friska, fastande försökspersoner efter oral administrering med maximala plasmakoncentrationer mellan 0,5 och 2 timmar efter doseringen. Hos patienter, liksom hos friska försökspersoner ökar den högsta koncentrationen (Cmax) och ytan under koncentrationstidkurvan (AUC) proportionellt mot dosen. Multipla doser orsakar inte någon påtaglig läkemedelsackumulering. Den relativa exponeringen för S- och R-enantiomerer av lenalidomide är i plasma ca 56 % respektive 44 %.

Samtidig administrering med mat med högt fettinnehåll och högt kaloriinnehåll till friska försökspersoner minskar absorptionens omfattning, vilket leder till en minskning på cirka 20 % av AUC (arean under koncentration-tidkurvan) och en sänkning på 50 % av Cmax i plasma. I huvudprövningarna för multipelt myelom och myelodysplastiskt syndrom, där effekten och säkerheten fastställdes för lenalidomid, administrerades dock läkemedlet oavsett födointag. Alltså kan lenalidomid administreras med eller utan samband med mat.

Populationsfarmakokinetiska analyser visar att den orala absorptionsfrekvensen för lenalidomid är likartad hos patienter med MM, MDS och MCL.

Distribution

In vitro var (14C)-lenalidomids bindning till plasmaproteiner låg, med en genomsnittlig plasmaproteinbindning på 23 % hos patienter med multipelt myelom och 29 % hos friska försökspersoner.

Lenalidomid förekommer i human sädesvätska (< 0,01 % av dosen) efter administrering av 25 mg/dag och läkemedlet är omöjligt att spåra i sädesvätskan hos friska personer 3 dagar efter utsättning (se avsnitt 4.4).

Metabolism och eliminering

Resultat av metabolismstudier in vitro på människa visar att lenalidomid inte metaboliseras via cytokrom P450-enzymer, vilket tyder på att administrering av lenalidomid tillsammans med läkemedel som hämmar cytokrom P450-enzymer sannolikt inte leder till metabola läkemedelsinteraktioner hos människa. In vitro-studier tyder på att lenalidomid inte har någon hämmande effekt på CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A eller UGT1A1. Därför är det osannolikt att lenalidomid skulle ge upphov till några kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner när det administreras samtidigt med substrat av dessa enzymer.

In vitro-studier indikerar att lenalidomid inte är ett substrat av human bröstcancerresistensprotein (BCRP), transportörerna MRP1, MRP2 eller MRP3 av multiläkemedelsresistent protein (MRP), organiska anjontransportörer (OAT) OAT1 och OAT3, organisk anjontransporterande polypeptid 1B1 (OATP1B1), organiska katjontransportörer (OCT) OCT1 och OCT2, ”multidrug and toxin extrusion protein” (MATE) MATE1, och nya (novel) organiska katjontransportörer (OCTN) OCTN1 och OCTN2.

In vitro-studier indikerar att lenalidomid inte har någon hämmande effekt på human BSEP (bile salt export pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 och OCT2.

Majoriteten av lenalidomid utsöndras via njurarna. Hos patienter med normal njurfunktion var andelen som utsöndras via njurarna 90 % av total clearance, med 4 % av lenalidomid utsöndrat i faeces.

Lenalidomid metaboliseras dåligt eftersom 82 % av dosen utsöndras oförändrad i urinen. Hydroxy- lenalidomid och N-acetyl-lenalidomid utgör 4,59 % respektive 1,83 % av den utsöndrade dosen. Renal clearance av lenalidomid överskrider den glomerulära filtrationshastigheten och utsöndras därför aktivt åtminstone i en viss omfattning.

Vid doser på 5 till 25 mg/dag är halveringstiden i plasma cirka 3 timmar hos friska försökspersoner och varierar mellan 3 till 5 timmar hos patienter med multipelt myelom, myelodysplastiskt syndrom eller mantelcellslymfom.

Äldre personer

Det har inte gjorts några dedikerade kliniska studier för att utvärdera farmakokinetiken för lenalidomid hos äldre. Populationsfarmakokinetiska analyser innefattade patienter i åldern 39 till 85 år och visar att ålder inte påverkar clearance av lenalidomid (exponering i plasma). Eftersom det är större sannolikhet att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, bör försiktighet iakttas i valet av dos och det är tillrådligt att kontrollera njurfunktionen.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för lenalidomid studerades hos deltagare med nedsatt njurfunktion på grund av icke maligna tillstånd. I denna studie användes två metoder för att klassificera njurfunktion; kreatininclearance i urin uppmätt över 24 timmar och kreatininclearance beräknad med Cockcroft- Gaults formel. Resultaten tyder på att total lenalidomid clearance minskar proportionellt med nedsättningen av njurfunktionen (< 50 ml/min), vilket leder till en ökning av AUC. AUC ökade med cirka 2,5, 4 och 5 gånger hos deltagare med måttligt nedsatt njurfunktion, gravt nedsatt njurfunktion respektive kronisk njursvikt, jämfört med den kombinerade gruppen med deltagare med normal njurfunktion och deltagare med lätt nedsatt njurfunktion. Lenalidomids halveringstid ökade från ca 3,5 timmar hos patienter med kreatininclearance > 50 ml/min till över 9 timmar hos patienter med nedsatt njurfunktion < 50 ml/min. Nedsatt njurfunktion förändrade emellertid inte den orala absorptionen av lenalidomid. Cmax var likartad hos friska försökspersoner och patienter med nedsatt njurfunktion. Cirka 30 % av läkemedlet i kroppen avlägsnades under en enstaka 4 timmars dialysbehandling. Rekommenderade dosjusteringar hos patienter med nedsatt njurfunktion beskrivs i avsnitt 4.2.

Nedsatt leverfunktion

Populationsfarmakokinetiska analyser innefattade patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (N=16, totalt bilirubin > 1 till ≤ 1,5 x ULN eller ASAT > ULN) och visar att lindrigt nedsatt leverfunktion inte påverkar clearance av lenalidomid (exponering i plasma). Det finns inga tillgängliga data om patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion.

Övriga inre faktorer

Populationsfarmakokinetiska analyser visar att kroppsvikt (33–135 kg), kön, etnisk tillhörighet och typ av hematologiska maligniteter (MM, MDS eller MCL) inte har någon kliniskt relevant effekt på clearance av lenalidomid hos vuxna patienter.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

En studie av embryofetal utveckling har utförts på apor som gavs lenalidomid i doser från 0,5 och upp till 4 mg/kg/dag. Rön från denna studie indikerar att lenalidomid orsakade yttre missbildningar inklusive analatresi och missbildningar av övre och nedre extremiteter (böjda, förkortade, missbildade, malroterade och/eller saknade delar av extremiteterna, oligo- och/eller polydaktyli) hos avkomman till honapor som fick den aktiva substansen under dräktighet.

Även olika viscerala effekter (missfärgning, röda foci vid olika organ, liten färglös knöl ovanför atrioventrikulär klaff, liten gallblåsa, missbildad diafragma) observerades hos enstaka foster.

Lenalidomid har en potential för akut toxicitet; minsta letala doser efter oral administrering

var > 2000 mg/kg/dag hos gnagare. Upprepad oral tillförsel av 75, 150 respektive 300 mg/kg/dag till råttor i upp till 26 veckor framkallade en reversibel behandlingsrelaterad ökning av njurbäckenets mineralisering vid alla 3 doser, mest påtagligt hos honor. NOAEL (den dosnivå under vilken inga skadliga effekter har observerats) ansågs ligga under 75 mg/kg/dag och är ca 25 gånger högre än den dagliga exponeringen hos människa på basis av AUC-exponering. Upprepad oral tillförsel av

4 respektive 6 mg/kg/dag till apor i upp till 20 veckor framkallade mortalitet och signifikant toxicitet (påtaglig viktminskning, minskat antal röda och vita blodkroppar och trombocyttal, multipel organblödning, magtarminflammation, lymfoid atrofi och benmärgsatrofi). Upprepad oral tillförsel av 1 respektive 2 mg/kg/dag till apor i upp till 1 år gav reversibla förändringar i benmärgens cellularitet, en liten sänkning av kvoten myeloida/erytroida celler och tymusatrofi. Mild suppression av antalet vita

blodkroppar observerades vid 1 mg/kg/dag, vilket ungefär motsvarar samma dos som hos människa baserat på jämförelser av AUC.

In vitro (bakteriell mutation, humana lymfocyter, muslymfocyter, Syrian Hamster Embryo- celltransformation) och in vivo (råttmikronukleus) mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter vare sig på gen- eller kromosomnivå. Det har inte utförts några karcinogenicitetsstudier med lenalidomid.

Utvecklingstoxicitetsstudier utfördes tidigare på kanin. I dessa studier tillfördes kaniner oralt 3, 10 och 20 mg/kg/dag. Avsaknad av lungornas mellanlob observerades dosberoende vid 10 och 20 mg/kg/dag och felplacerade njurar observerades vid 20 mg/kg/dag. Även om dessa avvikelser observerades vid nivåer som var toxiska för modern, skulle de kunna bero på en direkt effekt. Mjukvävnads- och skelettavvikelser hos fostren observerades också vid 10 och 20 mg/kg/dag.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Vattenfri laktos

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Magnesiumstearat

Kapselskalet

Revlimid 2,5 mg/10 mg/20 mg hårda kapslar

Gelatin

Titandioxid (E171)

Indigokarmin (E132)

Gul järnoxid (E172)

Revlimid 5 mg/25 mg hårda kapslar

Gelatin

Titandioxid (E171)

Revlimid 7,5 mg hårda kapslar

Gelatin

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Revlimid 15 mg hårda kapslar

Gelatin

Titandioxid (E171)

Indigokarmin (E132)

Tryckfärg

Shellack

Propylenglykol

Svart järnoxid (E172)

Kaliumhydroxid

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Polyvinylklorid (PVC) / polyklortrifluoreten (PCTFE) /aluminiumfolieblister innehållande 7 hårda kapslar.

Revlimid 2,5 mg/5 mg/10 mg/15 mg hårda kapslar

Förpackningsstorlek: 7 eller 21 kapslar. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att finnas tillgängliga.

Revlimid 7,5 mg/20 mg/25 mg hårda kapslar

Förpackningsstorlek: 21 kapslar.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslar får inte öppnas eller krossas. Om pulver från lenalidomid kommer i kontakt med huden, ska huden omedelbart tvättas noga med tvål och vatten. Om lenalidomid kommer i kontakt med slemhinnorna ska dessa sköljas noga med vatten.

Ej använt läkemedel och avfall ska återlämnas till apotekspersonalen för säker kassering enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Revlimid 2,5 mg hårda kapslar

EU/1/07/391/005

EU/1/07/391/007

Revlimid 5 mg hårda kapslar

EU/1/07/391/001

EU/1/07/391/008

Revlimid 7,5 mg hårda kapslar

EU/1/07/391/006

Revlimid 10 mg hårda kapslar

EU/1/07/391/002

EU/1/07/391/010

Revlimid 15 mg hårda kapslar

EU/1/07/391/003

EU/1/07/391/011

Revlimid 20 mg hårda kapslar

EU/1/07/391/009

Revlimid 25 mg hårda kapslar

EU/1/07/391/004

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 14 juni 2007

Datum för den senaste förnyelsen: 16 februari 2017

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel