Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Reyataz (atazanavir sulphate) – Produktresumé - J05AE08

Updated on site: 09-Oct-2017

Namn på medicineringReyataz
ATC-kodJ05AE08
Ämneatazanavir sulphate
TillverkareBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.LÄKEMEDLETS NAMN

REYATAZ 100 mg hårda kapslar

REYATAZ 150 mg hårda kapslar

REYATAZ 200 mg hårda kapslar

REYATAZ 300 mg hårda kapslar

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

REYATAZ 100 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 100 mg atazanavir (som sulfat).

Hjälpämne med känd effekt: 54,79 mg laktos per kapsel.

REYATAZ 150 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 150 mg atazanavir (som sulfat).

Hjälpämne med känd effekt: 82,18 mg laktos per kapsel.

REYATAZ 200 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 200 mg atazanavir (som sulfat).

Hjälpämne med känd effekt: 109,57 mg laktos per kapsel.

REYATAZ 300 mg hårda kapslar

Varje kapsel innehåller 300 mg atazanavir (som sulfat).

Hjälpämne med känd effekt: 164,36 mg laktos per kapsel.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

REYATAZ 100 mg hårda kapslar

Ogenomskinlig blå och vit kapsel märkt med vit och blå tryckfärg, med "BMS 100 mg" på ena halvan och med "3623" på andra halvan.

REYATAZ 150 mg hårda kapslar

Ogenomskinlig blå och ljusblå kapsel märkt med vit och blå tryckfärg med "BMS 150 mg" på ena halvan och med "3624" på andra halvan.

REYATAZ 200 mg hårda kapslar

Ogenomskinlig blå kapsel märkt med vit tryckfärg, med "BMS 200 mg" på ena halvan och med "3631" på andra halvan.

REYATAZ 300 mg hårda kapslar

Ogenomskinlig röd och blå kapsel märkt med vit tryckfärg, med "BMS 300 mg" på ena halvan och med "3622" på andra halvan.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

REYATAZ kapslar tillsammans med låg dos ritonavir används för behandling av HIV-1 infekterade vuxna och pediatriska patienter från 6 år och äldre i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt 4.2).

Baserat på tillgängliga virologiska och kliniska data från vuxna patienter förväntas ingen nytta av behandlingen hos patienter med virusstammar som är resistenta mot flera proteashämmare (≥ 4 PI mutationer).

Valet av REYATAZ för behandlingserfarna vuxna och pediatriska patienter skall baseras på resistenstestning och behandlinghistorik (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandlingen skall initieras av läkare med erfarenhet av hantering av hiv-infektioner.

Dosering

Vuxna

Den rekommenderade dosen av REYATAZ kapslar är 300 mg en gång per dag som tas tillsammans med ritonavir 100 mg en gång per dag och tillsammans med föda. Ritonavir används som förstärkning (booster) av atazanavirs farmakokinetik (se avsnitt 4.5 och 5.1). (Se även avsnitt 4.4 Utsättning av ritonavir endast under restriktiva villkor).

Pediatriska patienter (från 6 år till < 18 år och som väger minst 15 kg)

Dosen atazanavir kapslar för pediatriska patienter baseras på kroppsvikt som visas i tabell 1 och ska inte överstiga den rekommenderade dosen för vuxna. REYATAZ kapslar måste tas tillsammans med ritonavir, och intaget skall ske i anslutning till föda (ej fastande).

Tabell 1. Doser för REYATAZ kapslar med ritonavir för pediatriska patienter (från 6 år till < 18 år och som väger minst 15 kg)

Kroppsvikt (kg)

REYATAZ dos, en gång

ritonavir dos, en gång

dagligen

dagligena

 

15 till < 35

200 mg

100 mg

≥ 35

300 mg

100 mg

a Ritonavir kapslar, tabletter eller oral lösning.

Pediatriska patienter (minst 3 månader gamla och som väger minst 5 kg): REYATAZ oralt pulver är tillgängligt för pediatriska patienter som är minst 3 månader gamla och som väger minst 5 kg. (Se produktresumén för REYATAZ oralt pulver). Byte till REYATAZ kapslar från Reyataz oralt pulver uppmuntras så fort patienter är benägna att svälja kapslar.

Vid byte mellan beredningsformer kan en dosändring behövas. Stäm av med doseringstabellen för den specifika beredningsformen (se produktresumén för REYATAZ oralt pulver).

Speciella populationer Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs. REYATAZ med ritonavir rekommenderas inte till patienter som får hemodialys (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

REYATAZ med ritonavir har inte studerats för patienter med nedsatt leverfunktion. REYATAZ med ritonavir skall användas med försiktighet till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. REYATAZ med ritonavir får inte användas till patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion

(se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).

Om ritonavir sätts ut från den initialt rekommenderade ritonavir-boostrade behandlingsregimen

(se avsnitt 4.4), kan oboostrat REAYATAZ ges till patienter med lätt nedsatt leverfunktion vid en dos på 400 mg och till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion med en reducerad dos på 300 mg en gång dagligen tillsammans med föda (se avsnitt 5.2). Oboostrat REYATAZ får inte användas av patienter med med svårt nedsatt njurfunktion.

Graviditet och postpartum.

Under andra och tredje trimestern av graviditeten:

REYATAZ 300 mg med ritonavir 100 mg kan ge otillräcklig exponering av atazanavir, särskilt när aktiviteten av atazanavir eller hela behandlingen kan äventyras av läkemedelsresistens. Eftersom det finns begränsat med data och då det skiljer mellan patienter under graviditeten kan terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) övervägas för att säkerställa tillräcklig exponering.

Risken för ytterliggare nedsättning av atazanavir exponering förväntas när atazanavir ges tillsammans med andra läkemedel som är kända för att minska dess exponering (t. ex. tenofovirdisoproxilfumarat eller H2-receptor antagonister).

Om tenofovirdisoproxilfumarat eller en H2-receptor antagonist behövs, bör en dosökning till REYATAZ 400 mg med ritonavir 100 mg med terapeutisk läkemedelsövervakning övervägas (se avsnitt 4.6 och 5.2).

Användning av REYATAZ med ritonavir rekommenderas ej hos gravida patienter som får både tenofovirdisoproxilfumarat och en H2-receptor antagonist.

(Se även avsnitt 4.4 Utsättning av ritonavir endast under restriktiva villkor).

Under postpartum:

Efter en möjlig minskning av atazanavir exponeringen under andra och tredje trimestern, kan atazanavir exponeringen öka under de två första månaderna efter födseln (se avsnitt 5.2). Därför ska postpartum patienter noga övervakas för biverkningar.

Under denna tid ska postpartum patienter följa samma dosrekommendation som för icke-gravida patienter, inklusive rekommendationerna för samtidig administrering av läkemedel som är kända att påverka atazanavir exponeringen (se avsnitt 4.5).

Pediatriska patienter (yngre än 3 månader)

REYATAZ ska inte användas av barn yngre än 3 månader på grund av säkerhetsskäl framförallt med tanke på den potentiella risken för kärnikterus.

Administreringssätt

För oral användning. Kapslarna skall sväljas hela.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

REYATAZ är kontraindicerad hos patienter med svår leverinsufficiens (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2). REYATAZ med ritonavir är kontraindicerad hos patienter med måttlig leverinsufficiens (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).

Samtidig administrering med simvastatin eller lovastatin (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med rifampicin (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med PDE5-hämmaren sildenafil när den används för behandling av enbart pulmonell arteriell hypertension (PAH) (se avsnitt 4.5). Vid samtidig administrering av sildenafil för behandling av erektil dysfunktion se avsnitt 4.4 och 4.5.

Samtidig administrering med läkemedel som är substrat för CYP3A4-isoformen av cytokrom P450 och som har liten terapevtisk bredd (t.ex. quetiapin, afluzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, midazolam för oral administrering (försiktighet gällande parenteral administrering av midazolam, se avsnitt 4.5) och mjöldrygealkaloider, särskilt ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, metylergonovin) (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med produkter innehållande johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt 4.5).

4.4Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Samtidig administrering av REYATAZ med ritonavir i doser större än 100 mg en gång per dag har inte utvärderats kliniskt. Användning av högre ritonavirdoser kan förändra säkerhetsprofilen för atazanavir (effekter på hjärta, hyperbilirubinemi) och rekommenderas därför inte. Endast när atazanavir med ritonavir ges tillsammans med efavirenz, kan en ökad dos av ritonavir till 200 mg en gång dagligen övervägas. I detta fall är noggrann klinisk uppföljning berättigat (se Interaktioner med andra läkemedel nedan).

Patienter med annan samtidig sjukdom

Nedsatt leverfunktion: Atazanavir metaboliseras huvudsakligen i levern och ökade plasmakoncentrationer observerades hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.3). Säkerhet och effekt av REYATAZ har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leversjukdomar. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsbehandling är utsatta för en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktresumén för dessa läkemedel (se avsnitt 4.8).

Patienter med nedsatt leverfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormal leverfunktion och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga om behandlingen ska avbrytas eller avslutas.

Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion. REYATAZ rekommenderas dock inte till patienter som får hemodialys (se avsnitt 4.2 och 5.2).

QT-prolongering: Dosrelaterade asymptomatiska förlängningar i PR-intervallet har observerats i kliniska studier med REYATAZ. Försiktighet bör iakttas med läkemedel som är kända för att inducera PR-förlängningar. Hos patienter med överledningsproblem (av andra gradens eller högre atrioventrikulärt eller komplext grenblock), bör REYATAZ användas med försiktighet och endast om fördelarna överstiger risken (se avsnitt 5.1). Särskild försiktighet bör iakttas när REYATAZ förskrivs tillsammans med läkemedel som har potential att öka QT-intervallet och/eller hos patienter med tidigare existerande riskfaktorer (bradykardi, medfött långt QT, elektrolytobalans (se avsnitt 4.8

och 5.3).

Hemofilipatienter: Det har förekommit rapporter om ökad blödning, inklusive spontana hudblödningar och hemartroser, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Till vissa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare eller återinsattes igen om behandlingen hade avbrutits. Ett orsakssamband har föreslagits även om verkningsmekanismen inte har klarlagts. Hemofilipatienter bör därför uppmärksammas på risk för ökad blödningsbeägenhet.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

I kliniska studier har REYATAZ (med eller utan ritonavir) visat lägre frekvens dyslipidemi än de läkemedel som använts som jämförelsesubstanser.

Hyperbilirubinemi

Reversibel höjning av indirekt (okonjugerat) bilirubin relaterat till hämning av UDP- glukuronosyltransferas (UGT) har inträffat hos patienter som får REYATAZ (se avsnitt 4.8). Levertransaminasförhöjningar som inträffar tillsammans med förhöjt bilirubin hos patienter som får REYATAZ bör utvärderas för alternativa orsakssamband. Alternativ antiretroviral behandling till REYATAZ kan övervägas om gulsot eller skleral gulsot är oacceptabelt för patienten. Dosreduktion av atazanavir rekommenderas inte eftersom det kan resultera i förlust av terapeutisk effekt och utveckling av resistens.

Indinavir är också associerat med indirekt (okonjugerad) hyperbilirubinemi på grund av hämning av UGT. Kombinationer med REYATAZ och indinavir har inte studerats och samtidig administrering av dessa läkemedel rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Utsättning av ritonavir endast under restriktiva villkor

Den rekommenderade standardbehandlingen är REYATAZ boostrad med ritonavir, vilket garanterar optimala farmakokinetiska parametrar och graden av virologisk suppression.

Utsättandet av ritonavir från den boostrade behandlingsregimen av REYATAZ rekommenderas inte, men kan övervägas hos vuxna patienter med en dos på 400 mg en gång dagligen med föda endast under följande kombinerade restriktiva villkor:

frånvaro av tidigare virologisk svikt

omätbar virusmängd under de senaste 6 månaderna enligt gällande regim

virusstammar som inte innehåller hiv-resistensassocierade mutationer (RAM) mot nuvarande regim.

REYATAZ som ges utan ritonavir ska inte övervägas hos patienter som behandlats med en ryggradsregim innehållande tenofovirdisoproxilfumarat och med annan samtidig medicinering som minskar atazanavirs biotillgänglighet (se avsnitt 4.5 Om ritonavir sätts ut från den rekommenderade atazanavir boostrade behandlingsregimen) eller i händelse av märkbart utmanande följsamhet.

REYATAZ som ges utan ritonavir ska inte användas av gravida patienter med tanke på att det kan leda till suboptimal exponering, av särskild risk för infektion hos modern och vertikal överföring.

Kolelitiasis

Kolelitiasis har rapporterats hos patienter som fått REYATAZ (se avsnitt 4.8). Vissa patienter behövde sjukhusvård för ytterligare behandling och några drabbades av komplikationer. Om tecken eller symtom på kolelitiasis inträffar bör det övervägas om behandlingen tillfälligt eller helt ska avbrytas.

Nefrolitiasis

Nefrolitiasis har rapporterats hos patienter som fått REYATAZ (se avsnitt 4.8). Vissa patienter behövde sjukhusvård för ytterligare behandling och några drabbades av komplikationer. I vissa fall har nefrolitiasis associerats med akut njursvikt eller njurinsufficiens. Om tecken eller symtom på nefrolitiasis inträffar bör det övervägas om behandlingen tillfälligt eller helt ska avbrytas.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis carinii pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Hudutslag och relaterade syndrom

Utslagen är vanligtvis milda till måttliga makulopapulösa hudutslag som uppträder inom de 3 första veckorna efter att behandling med Reyataz inletts.

Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toxiska hudutslag och DRESS syndrom (läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom) har rapporterats hos patienter som får REYATAZ. Patienterna skall uppmärksammas på tecken eller symtom på hudreaktioner och följas noggrannt för eventuella hudreaktioner. Om allvarliga hudutslag utvecklas skall behandlingen med REYATAZ avbrytas.

Tidig diagnos och omedelbar utsättning av misstänkta läkemedel ger bäst resultat vid hanteringen av dessa reaktioner. REYATAZ skall inte återinsättas om patienten har utvecklat SJS eller DRESS i samband med REYATAZ-behandling.

Interaktioner med andra läkemedel

Kombination av REYATAZ och atorvastatin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av REYATAZ och nevirapin eller efavirenz rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Om samtidig användning av REYATAZ och en NNRTI är nödvändig kan dosökning övervägas för både REYATAZ och ritonavir till 400 mg respektive 200 mg, i kombination med efavirenz tillsammans med noggrann klinisk övervakning.

Atazanavir metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4. Samtidig administrering av REYATAZ och läkemedel som inducerar CYP3A4 rekommenderas inte (se avsnitt 4.3 och 4.5).

PDE5-hämmare för behandling av erektil dysfunktion: särskild försiktighet ska iakttas vid förskrivning av PDE5-hämmare (sildenafil, tadalafil eller vardenafil) för behandling av erektil dysfunktion hos patienter som får REYATAZ. Samtidig administrering av REYATAZ med dessa läkemedel förväntas väsentligt öka deras koncentrationer och kan resultera i PDE5-associerade biverkningar såsom hypotension, synförändringar och priapism (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av vorikonazol och REYATAZ med ritonavir rekommenderas inte såvida inte en nytta/risk bedömning motiverar användandet av vorikonazol.

Hos majoriteten av patienterna förväntas en minskad exponering av både vorikonazol och atazanavir. Hos en liten andel patienter utan funktionell CYP2C19-allel, förväntas signifikant ökad vorikonazolexponering (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av REYATAZ/ritonavir och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras via CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte nyttan av behandlingen uppväger riskerna

försystemeffekter av kortikosteroider, inklusive Cushing's syndrom och binjurebarksuppression (se avsnitt 4.5)

Samtidig användning av salmeterol och REYATAZ kan resultera i en ökning av kardiovaskulära biverkningar associerade med salmeterol. Samtidig administrering av salmeterol och REYATAZ rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Absorptionen av atazanavir kan minskas i situationer där pH i magsäcken ökas, oavsett orsak.

Samtidig administrering av REYATAZ och protonpumpshämmare rekommenderas inte

(se avsnitt 4.5). Om kombinationen av REYATAZ och en protonpumpshämmare bedöms oundviklig, rekommenderas noggrann övervakning i kombination med en ökad dos av REYATAZ till 400 mg med 100 mg ritonavir; doser av protonpumpshämmare jämförbara med 20 mg ompeprazol ska inte överskridas.

Samtidig administrering av REYATAZ med andra hormonella preventivmedel eller preventivmedel innehållande progestogener förutom norgestimat eller noretisteron har inte studerats och bör därför undvikas (se avsnitt 4.5).

Pediatrisk population

Säkerhet

Asymtomatisk förlängning av PR-intervallet var mer frekvent hos pediatriska patienter än hos vuxna. Asymtomatisk AV-blockering av första och andra graden har rapporterats hos pediatriska patienter (se avsnitt 4.8). Försiktighet bör iakttas med läkemedel som är kända för att inducera PR- förlängningar. Hos pediatriska patienter med överledningsproblem (av andra gradens eller högre atrioventrikulärt eller komplext grenblock), bör REYATAZ användas med försiktighet och endast om fördelarna överstiger riskerna. Övervakning av hjärtat rekommenderas vilket baseras på kliniska fynd (t.ex. bradykardi).

Effekt

Atazanavir/ritonavir är inte effektivt i virala stammar som bär på multipla resistensmutationer.

Hjälpämnen

Laktos

Patienter med något av följande sällsynt ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist, eller glukos-galaktos-malabsorption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Vid samtidig administrering av REYATAZ och ritonavir kan läkemedelsinteraktionen för ritonavir dominera vid metabolismen eftersom ritonavir är en mer potent CYP3A4-hämmare än atazanavir. Produktresumé för ritonavir ska läsas innan behandling med REYATAZ och ritonavir inleds.

Atazanavir metaboliseras i levern via CYP3A4. Det hämmar CYP3A4. REYATAZ är därför kontraindicerat i kombination med läkemedel som är substrat för CYP3A4 och har ett smalt terapeutiskt index: astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, oralt administrerat midazolam och ergotalkaloider, särskilt ergotamin och dihydroergotamin (se avsnitt 4.3).

Övriga interaktioner

Interaktioner mellan atazanavir och andra läkemedel är listade i tabellen nedan (ökning indikeras som ”↑”, minskning som ”↓”, ingen ändring som ”↔”). Om tillgängligt, visas 90% konfidensintervall (CI) inom parenteser. Studierna som presenteras i tabell 2 utfördes på friska frivilliga om inget annat anges. Viktigt att betona är att många studier genomfördes med oboostrat atazanavir som inte är den rekommenderade behandlingsregimen för atazanavir (se avsnitt 4.4).

Om utsättande av ritonavir är medicinskt motiverat under restriktiva villkor (se avsnitt 4.4), bör särskild uppmärksamhet ägnas åt atazanavir interaktioner som kan skilja sig i frånvaro av ritonavir (se information nedan i tabell 2).

Tabell 2: Interaktioner mellan REYATAZ och andra läkemedel

 

 

 

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

ANTIRETROVIRALA MEDEL

 

 

Proteashämmare: Samtidig administrering av REYATAZ/ritonavir och andra proteashämmare har inte studerats, men kan förväntas öka exponeringen för andra proteashämmare. Sådan kombinationsbehandling rekommenderas därför inte.

Ritonavir 100 mg QD

Atazanavir AUC: ↑250% (↑144%

Ritonavir 100 mg en gång per

(atazanavir 300 mg QD)

↑403%)*

dag används som booster av

Studier genomförda på hiv-

Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56%

atazanavirs farmakokinetik.

↑211%)*

 

infekterade patienter

Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359%

 

 

↑1339%)*

 

 

* I en kombinerad analys jämfördes

 

 

atazanavir 300 mg och ritonavir

 

 

100 mg (n=33) med atazanavir 400 mg

 

 

utan ritonavir (n=28).

 

 

Interaktionsmekanismen mellan

 

 

atazanavir och ritonavir är CYP3A4

 

 

hämning

 

Indinavir

Indinavir är associerat med indirekt

Samtidig administrering av

 

okonjugerad hyperbilirubinemi på

REYATAZ och indinavir

 

grund av hämning av UGT.

rekommenderas inte (se

 

 

avsnitt 4.4).

Nukleosid/nukleotid omvänt

transkriptashämmare (NRTI:er)

 

 

 

 

Lamivudin 150 mg BID +

Ingen signifikant effekt på lamivudin-

Baserat på dessa data och

zidovudin 300 mg BID

och zidovudinkoncentrationen

eftersom ritonavir inte förväntas

(atazanavir 400 mg QD)

observerades.

ha en signifikant påverkan på

 

 

NRTI:ernas farmakokinetik,

 

 

förväntas samtidig

 

 

administrering av dessa

 

 

läkemedel och REYATAZ inte

 

 

signifikant ändra exponeringen

 

 

av de samtidigt administrerade

 

 

läkemedlen.

Abakavir

Samtidig administrering av abakavir

 

 

och REYATAZ förväntas inte att

 

 

signifikant ändra exponeringen av

 

 

abakavir.

 

Didanosin (buffrade tabletter)

Atazanavir, samtidig administrering

Didanosin bör tas på fastande

200 mg/stavudin 40 mg, båda

med ddI+d4T (fastande)

mage 2 timmar efter REYATAZ

endos

Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%)

taget med föda. Den samtidiga

(atazanavir 400 mg endos)

Atazanavir Cmax ↓89% (↓94% ↓82%)

administreringen av stavudin

 

Atazanavir Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)

med REYATAZ förväntas inte

 

 

att signifikant ändra

 

Atazanavir, doserat 1 h efter ddI+d4T

exponeringen av stavudin.

 

(fastande)

 

 

Atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%)

 

 

Atazanavir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%)

 

 

Atazanavir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)

 

 

Atazanavirkoncentrationen minskade

 

 

kraftigt vid samtidig administrering

 

 

med didanosin (buffrade tabletter) och

 

 

stavudin. Interaktionsmekanismen är

 

 

reducerad löslighet av atazanavir med

 

 

ökat pH som beror på närvaron av

 

 

antisyramedel hos didanosin buffrade

 

 

tabletter.

 

 

Ingen signifikant effekt på didanosin-

 

 

och stavudinkoncentrationen

 

 

observerades.

 

Didanosin (enterokapslar)

Didanosine (med föda)

 

400 mg endos

Didanosine AUC ↓34% (↓41% ↓27%)

 

(atazanavir 300 mg QD med

Didanosine Cmax ↓38% (↓48% ↓26%)

 

ritonavir 100 mg QD)

Didanosine Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)

 

 

Ingen signifikant effekt på

 

 

atazanavirkoncentrationen

 

 

observerades vid samtidig

 

 

administrering med didanosin

 

 

enterokapslar, men administrering med

 

 

föda minskade

 

 

didanosinkoncentrationen.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Atazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%) *

Vid samtidig administrering

300 mg QD

Atazanavir Cmax ↓16% (↓30% ↔0%) *

med tenofovirdisoproxilfumarat,

(atazanavir 300 mg QD med

Atazanavir Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) *

rekommenderas att REYATAZ

ritonavir 100 mg QD)

 

300 mg ges tillsammans med

 

* I en kombinerad analys från ett

ritonavir 100 mg och

Studier genomförda på hiv-

flertal kliniska studier jämfördes

tenofovirdisoproxilfumarat

infekterade patienter

atazanavir/ritonavir 300/100 mg,

300 mg (alla som engångsdos

 

administrerat tillsammans med

tillsammans med föda).

 

tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg

 

 

(n=39), med atazanavir/ritonavir

 

 

300/100 mg (n=33).

 

 

Effekten av REYATAZ/ritonavir i

 

 

kombination med

 

 

tenofovirdisoproxilfumarat till

 

 

behandlingserfarna patienter har visats

 

 

i klinisk studie 045 och för

 

 

behandlingsnaiva patienter i studie 138

 

 

(se avsnitt 4.8 och 5.1).

 

 

Interaktionsmekanismen mellan

 

 

atazanavir och

 

 

tenofovirdisoproxilfumarat är okänd.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Tenofovirdisoproxilfumarat AUC

Patienter bör övervakas

300 mg QD

↑37% (↑30% ↑45%)

noggrant för

(atazanavir 300 mg QD med

Tenofovirdisoproxilfumarat Cmax

tenofovirdisoproxilfumarat-

ritonavir 100 mg QD)

↑34% (↑20% ↑51%)

associerade biverkningar,

 

Tenofovirdisoproxilfumarat Cmin ↑29%

inklusive störningar i

 

(↑21% ↑36%)

njurfunktionen.

 

 

 

Icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI:er)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg QD

Atazanavir (eftermiddag): alla

Samtidig administrering av

(atazanavir 400 mg QD med

administrerade med föda

efavirenz och REYATAZ

ritonavir 100 mg QD)

Atazanavir AUC ↔0%(↓9% ↑10%)*

rekommenderas inte (se

 

Atazanavir Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)*

avsnitt 4.4)

 

Atazanavir Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)*

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg QD

Atazanavir (eftermiddag): alla

 

(atazanavir 400 mg QD med

administrerade med föda

 

ritonavir 200 mg QD)

Atazanavir AUC ↔6% (↓10% ↑26%)

 

 

*/**

 

 

Atazanavir Cmax ↔9% (↓5% ↑26%)

 

 

*/**

 

 

Atazanavir Cmin ↔12% (↓16% ↑49%)

 

 

*/**

 

 

* Vid jämförelse med REYATAZ

 

 

300 mg/ritonavir 100 mg en gång per

 

 

dag till kvällen utan efavirenz. Denna

 

 

minskning av atazanavir Cmin kan

 

 

påverka effekten av atazanavir

 

 

negativt. Interaktionsmekanismen

 

 

mellan efavirenz/atazanavir är

 

 

CYP3A4 induktion.

 

 

** baserat på historisk jämförelse.

 

Nevirapin 200 mg BID

Nevirapin AUC ↑26% (↑17% ↑36%)

Samtidig administrering av

(atazanavir 400 mg QD med

Nevirapin Cmax ↑21% (↑11% ↑32%)

nevirapin och REYATAZ

ritonavir 100 mg QD)

Nevirapin Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)

rekommenderas inte (se

Studie genomförd på hiv-

Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↑2%) *

avsnitt 4.4)

 

infekterade patienter

Atazanavir Cmax ↔2% (↓15% ↑24%) *

 

 

Atazanavir Cmin ↓59% (↓73% ↓40%) *

 

 

* Vid jämförelse med REYATAZ

 

 

300 mg och ritonavir 100 mg utan

 

 

nevirapin. Denna minskning av

 

 

atazanavir Cmin kan påverka effekten

 

 

av atazanavir negativt.

 

 

Interaktionsmekanismen av

 

 

nevirapin/atazanavir är CYP3A4

 

 

induktion.

 

Integrashämmare

 

 

 

 

 

Raltegravir 400 mg BID

Raltegravir AUC ↑41%

Ingen dosjustering krävs för

(atazanavir/ritonavir)

Raltegravir Cmax ↑24%

raltegravir.

 

Raltegravir C12hr ↑77%

 

 

Mekanismen är hämning av UGT1A1.

 

HCV Protease Inhibitors

 

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg TID

boceprevir AUC ↔5%

Samtidig administrering av

(atazanavir 300 mg/ritonavir

boceprevir Cmax ↔7%

atazanavir/ritonavir med

100 mg OD)

boceprevir Cmin ↔18%

boceprevir resulterade i minskad

 

atazanavir AUC ↓ 35%

exponering av atazanavir vilket

 

kan vara förenad med minskad

 

atazanavir Cmax ↓ 25%

effekt och försämrad HIV-

 

atazanavir Cmin ↓ 49%

kontroll. Samtidig

 

 

administrering kan övervägas

 

ritonavir AUC ↓ 36%

från fall till fall om det bedöms

 

ritonavir Cmax ↓ 27%

som nödvändigt hos patienter

 

ritonavir Cmin ↓ 45%

med nedtryckt HIV-virusmängd

 

 

och med HIV-virusstammar utan

 

 

någon misstänkt resistens mot

 

 

HIV-behandlingen. Ökad klinisk

 

 

och laboratoriemässig

 

 

övervakning av nedtryckt HIV

 

 

är berättigad.

ANTIBIOTIKA

 

 

 

 

 

Klaritromycin 500 mg BID

Klaritromycin AUC ↑94% (↑75%

Ingen rekommendation

(atazanavir 400 mg QD)

↑116%)

beträffande dosreduktion kan

 

Klaritromycin Cmax ↑50% (↑32%

ges; försiktighet bör därför

 

↑71%)

iakttas om REYATAZ

 

Klaritromycin Cmin ↑160% (↑135%

kombineras med klaritromycin.

 

↑188%)

 

 

14-OH klaritromycin

 

 

14-OH klaritromycin AUC ↓70%

 

 

(↓74% ↓66%)

 

 

14-OH klaritromycin Cmax ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

14-OH klaritromycin Cmin ↓62%

 

 

(↓66% ↓58%)

 

 

Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)

 

 

En dosreduktion av klaritromycin kan

 

 

resultera i subterapeutiska

 

 

koncentrationer av 14-OH

 

 

klaritromycin.

 

 

Interaktionsmekanismen mellan

 

 

klaritromycin/atazanavir är CYP3A4

 

 

hämning.

 

 

 

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

 

 

 

Ketokonazol 200 mg QD

Ingen signifikant effekt på

Ketokonazol och itrakonazol ska

(atazanavir 400 mg QD)

atazanavirkoncentrationen

användas med försiktighet med

 

observerades.

REYATAZ/ ritonavir, höga

Itrakonazol

Itrakonazol är liksom ketokonazol

doser av ketokonazol och

 

både en potent hämmare och ett

itrakonazol (>200 mg/dag)

 

substrat av CYP3A4.

rekommenderas inte.

 

 

 

 

Baserat på data från andra boostrade

 

 

proteashämmare och ketokonazol, där

 

 

ketokonazol AUC visade 3-faldig

 

 

ökning, förväntas REYATAZ/ritonavir

 

 

öka ketokonazol- eller

 

 

itrakonazolkoncentrationen.

 

 

 

 

Vorikonazol 200 mg BID

Vorikonazol AUC ↓33% (↓42%

Samtidig administrering av

(atazanavir 300 mg/ritonavir

↓22%)

vorikonazol och REYATAZ

100 mg QD)

Vorikonazol Cmax ↓10% (↓22% ↓4%)

med ritonavir rekommenderas

 

Vorikonazol Cmin ↓39% (↓49% ↓28%)

inte, såvida inte en bedömning

Personer med minst en

 

av patientens nytta/risk

funktionell CYP2C19-allel.

 

motiverar användandet av

 

Atazanavir AUC ↓12% (↓18% ↓5%)

vorikonazol (se avsnitt 4.4).

 

Atazanavir Cmax ↓13% (↓20% ↓4%)

När vorikonazolbehandling är

 

Atazanavir Cmin ↓ 20 % (↓28 % ↓10%)

 

 

nödvändig bör, om möjligt,

 

 

patientens CYP2C19- genotyp

 

Ritonavir AUC ↓12% (↓17% ↓7%)

bestämmas.

 

Ritonavir Cmax ↓9% (↓17% ↔0%)

Därför, om kombinationen är

 

Ritonavir Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)

 

 

oundviklig, rekommenderas

 

Hos majoriteten av patienterna med

följande baserat på CYP2C19

 

minst en funktionell CYP2C19-allel,

status:

 

förväntas en minskad exponering av

- hos patienter med minst en

 

både vorikonazol och atazanavir.

 

 

funktionell CYP2C19-allel

Vorikonazol 50 mg BID

Vorikonazol AUC ↑561% (↑451%

rekommenderas noggrann

(atazanavir 300 mg/ritonavir

↑699%)

klinisk övervakning av minskad

100 mg QD)

Vorikonazol Cmax ↑438% (↑355%

effekt både för vorikonazol

 

↑539%)

(kliniska tecken) och atazanavir

Personer utan funktionell

Vorikonazol Cmin ↑765% (↑571%

(virologiskt svar).

CYP2C19-allel.

↑1020%)

- hos patienter utan en

 

 

 

 

funktionell CYP2C19 -allel

 

Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%)

rekommenderas noggrann

 

Atazanavir Cmax ↓19% (↓34% ↔0,2%)

klinisk och laboratorisk

 

Atazanavir Cmin ↓ 31 % (↓46 % ↓13%)

övervakning av

 

 

vorikonazolassocierade

 

Ritonavir AUC ↓11% (↓20% ↓1%)

biverkningar.

 

Om genotypning inte är möjlig

 

Ritonavir Cmax ↓11% (↓24% ↑4%)

 

Ritonavir Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)

bör komplett övervakning av

 

Hos en liten andel patienter utan

säkerhet och effekt utföras.

 

 

 

funktionell CYP2C19-allel, förväntas

 

 

signifikant ökad

 

 

vorikonazolexponering.

 

 

 

 

Flukonazol 200 mg QD

Atazanavir- och

Ingen dosjustering är nödvändig

(atazanavir 300 mg och

flukonazolkoncentrationerna ändrades

för flukonazol och REYATAZ.

ritonavir 100 mg QD)

inte signifikant när

 

 

REYATAZ/ritonavir administrerades

 

 

samtidigt som flukonazol.

 

ANTIMYCOBAKTERIELLA MEDEL

 

 

 

 

Rifabutin 150 mg två gånger

Rifabutin AUC ↑48% (↑19% ↑84%)

Vid samtidig administrering

per vecka

**

med REYATAZ är den

(atazanavir 300 mg och

Rifabutin Cmax ↑149% (↑103% ↑206%)

rekommenderade dosen

ritonavir 100 mg QD)

**

rifabutin 150 mg 3 gånger per

 

Rifabutin Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) **

vecka på bestämda dagar

 

 

(exempelvis måndag-onsdag-

 

25-O-desacetyl-rifabutin AUC ↑990%

fredag). Ökad uppföljning av

 

(↑714% ↑1361%) **

rifabutin-associerade

 

25-O-desacetyl-rifabutin Cmax ↑677%

biverkningar, inklusive

 

(↑513% ↑883%) **

neutropeni och uveit är

 

25-O-desacetyl-rifabutin Cmin ↑1045%

berättigat på grund av en

 

(↑715% ↑1510%) **

förväntad ökning av

 

 

exponeringen för rifabutin.

 

** I jämförelse med enbart rifabutin

Ytterligare dosreduktion av

 

150 mg QD. Total rifabutin och 25-O-

rifabutin till 150 mg två gånger i

 

desacetyl-rifabutin AUC ↑119%

veckan på bestämda dagar

 

(↑78% ↑169%).

rekommenderas för patienter där

 

 

150 mg 3 gånger per vecka inte

 

I tidigare studier påverkades inte

tolereras. Man bör ha i åtanke att

 

atazanavirs farmakokinetik av

doseringen 150 mg två gånger i

 

rifabutin.

veckan eventuellt inte ger en

 

 

optimal exponering för rifabutin

 

 

vilket föranleder risk för

 

 

rifamycinresistens och

 

 

behandlingssvikt. Ingen

 

 

dosjustering är nödvändig för

 

 

REYATAZ.

Rifampicin

Rifampicin är en stark CYP3A4-

Kombinationen rifampicin och

 

inducerare och har visats orsaka en

REYATAZ är kontraindicerad

 

minskning av AUC för atazanavir med

(se avsnitt 4.3).

 

72% vilket kan leda till virologisk

 

 

svikt och resistensutveckling. Vid

 

 

försök att kompensera den minskade

 

 

exponeringen, genom att öka dosen av

 

 

REYATAZ eller andra

 

 

proteashämmare med ritonavir, har en

 

 

hög frekvens av leverpåverkan

 

 

observerats.

 

ANTIPSYKOTIKA

 

 

 

 

 

Quetiapin

På grund av CYP3A4 hämning av

Samtidig administrering av

 

REYATAZ förväntas

quetiapin med REYATAZ är

 

quetiapinkoncentrationer öka.

kontraindicerat då REYATAZ

 

 

kan öka quetiapinrelaterad

 

 

toxicitet. Ökade

 

 

plasmakoncentrationer av

 

 

quetiapin kan leda till koma (se

 

 

avsnitt 4.3).

SYRAREDUCERANDE MEDEL

H2-Receptorantagonister

Utan Tenofovirdisoproxilfumarat

 

Hos hiv-infekterade patienter som behandlas med atazanavir/ritonavir i

För patienter som inte

den rekommenderade dosen på 300/100 mg QD

behandlas med

Famotidin 20 mg BID

Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%)

Tenofovirdisoproxilfumarat,

 

Atazanavir Cmax ↓20% (↓32% ↓7%)

om REYATAZ 300 mg med

 

Atazanavir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)

ritonavir 100 mg administreras i

Famotidin 40 mg BID

Atazanavir AUC ↓23% (↓32% ↓14%)

kombination med H2-

 

Atazanavir Cmax ↓23% (↓33% ↓12%)

receptorantagonister, bör dosen

 

Atazanavir Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)

av H2-receptorantagonister inte

Hos friska frivilliga som behandlas

med atazanavir/ritonavir i en ökad dos

överskrida en dos jämförbar

på 400/100 mg QD

 

med famotidin 20 mg BID. Om

Famotidin 40 mg BID

Atazanavir AUC ↔3% (↓14% ↑22%)

en högre dos av H2-

 

Atazanavir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%)

receptorantagonist krävs (t.ex.

 

Atazanavir Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)

famotidin 40 mg BID eller

 

 

motsvarande), kan en ökning av

 

 

en dos från 300/100 mg till

 

 

400/100 mg av REYATAZ/

 

 

ritonavir övervägas.

Med Tenofovirdisoproxilfumarat

300 mg QD

 

 

 

Hos hiv-infekterade patienter som behandlas med atazanavir/ritonavir i

För patienter som behandlas

den rekommenderade dosen på 300/100 mg QD

med

Famotidin 20 mg BID

Atazanavir AUC ↓21% (↓34% ↓4%) *

tenofovirdisoproxilfumarat,

 

Atazanavir Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) *

om REYATAZ/ ritonavir

 

Atazanavir Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) *

administreras samtidigt som

 

 

både tenofovirdisoproxilfumarat

Famotidin 40 mg BID

Atazanavir AUC ↓24% (↓36% ↓11%)

och en H2-receptorantagonist,

 

*

rekommenderas ökning av dosen

 

Atazanavir Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) *

av REYATAZ till 400 mg med

 

Atazanavir Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) *

100 mg ritonavir. Dosering

 

 

motsvarande famotidin 40 mg

Hos hiv-infekterade patienter som

behandlas med atazanavir/ritonavir i

BID bör inte överskridas.

den förhöjda dosen på 400/100 mg QD

 

Famotidin 20 mg BID

Atazanavir AUC ↑18% (↑6,5%

 

 

↑30%)*

 

 

Atazanavir Cmax ↑18% (↑6,7% ↑31%)*

 

 

Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10% ↑39%)*

 

 

 

 

Famotidin 40 mg BID

Atazanavir AUC ↔ 2,3% (↓13%

 

 

↑10%)*

 

 

Atazanavir Cmax ↔ 5% (↓17%

 

 

↑8,4%)*

 

 

Atazanavir Cmin ↔ 1,3% (↓10%

 

 

↑15%)*

 

 

 

 

 

* I jämförelse med atazanavir 300 mg

 

 

QD med ritonavir 100 mg QD och

 

 

tenofovir disoproxil fumarat 300 mg,

 

 

allt givet som en engångsdos med

 

 

föda. I jämförelse med atazanavir

 

 

300 mg med ritonavir 100 mg utan

 

 

tenofovirdisoproxilfumarat, förväntas

 

 

koncentrationerna av atazanavir att

 

 

minska ytterligare med 20%.

 

 

Interaktionsmekanismen är minskad

 

 

löslighet av atazanavir eftersom

 

 

magsäckens pH ökar med H2-

 

 

blockerare.

 

Protonpumpshämmare

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg QD

Atazanavir (förmiddag): 2 h efter

Samtidig administrering

(atazanavir 400 mg QD med

omeprazol

REYATAZ med ritonavir och

ritonavir 100 mg QD)

Atazanavir AUC ↓61% (↓65% ↓55%)

protonpumphämmare

 

Atazanavir Cmax ↓66% (↓62% ↓49%)

rekommenderas inte. Om

 

Atazanavir Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)

kombinationen bedöms

 

 

oundviklig, rekommenderas

Omeprazol 20 mg QD

Atazanavir (förmiddag): 1 h efter

noggrann övervakning i

(atazanavir 400 mg QD med

omeprazol

kombination med en ökad dos

ritonavir 100 mg QD)

Atazanavir AUC ↓30% (↓43% ↓14%) *

av REYATAZ till 400 mg med

 

Atazanavir Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) *

100 mg ritonavir; doser av

 

Atazanavir Cmin ↓31% (↓46% ↓12%) *

protonpumpshämmare

 

 

jämförbara med 20 mg

 

* Vid jämförelse med atazanavir

ompeprazol ska inte överskridas

 

300 mg QD med ritonavir 100 mg QD.

(se avsnitt 4.4).

 

Sänkningen av AUC, Cmax, och Cmin

 

 

minskade inte när en ökad dos av

 

 

REYATAZ/ritonavir (400/100 mg en

 

 

gång dagligen) tillfälligt gavs skilt från

 

 

omeprazol med 12 timmars intervall.

 

 

Även om det inte studerats, är liknande

 

 

resultat att förvänta med andra

 

 

protonpumpshämmare. Denna säkning

 

 

av atazanavirexponering kan ha en

 

 

negativ påverkan på atazanvirs effekt.

 

 

Interaktionsmekanismen är minskad

 

 

löslighet av atazanavir eftersom

 

 

magsäckens pH ökar med

 

 

protonpumpshämmare.

 

 

 

 

Antacida

 

 

 

 

 

Antacida och läkemedel som

Minskad plasmakoncentration av

REYATAZ bör administreras

innehåller buffert

atazanavir kan bli följden av ökat pH i

2 timmar före eller 1 timme efter

 

magsäcken om antacida, inklusive

buffrade läkemedel.

 

buffrade läkemedel, administreras

 

 

tillsammans med REYATAZ.

 

ALFA 1-ADRENORECEPTORANTAGONIST

 

 

 

 

Alfuzosin

Potentiell risk för förhöjda

Samtidig administrering av

 

koncentrationer av alfuzosin som kan

alfuzosin med REYATAZ är

 

resultera i hypotension.

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

 

Interaktionsmekanismen är CYP3A4-

 

 

hämning av REYATAZ och/eller

 

 

ritonavir.

 

ANTIKOAGULANTIA

 

 

 

 

 

Warfarin

Samtidig administrering med

Det rekommenderas att

 

REYATAZ kan tänkas öka eller

International Normalised Ratio

 

minska koncentrationerna av warfarin.

(INR) övervakas noggrant under

 

 

behandling med REYATAZ,

 

 

särskilt vid behandlingens

 

 

början.

ANTIEPILEPTIKA

 

 

 

 

 

Karbamazepin

REYATAZ kan öka plasmanivåerna

Karbamazepin ska användas

 

av karbamazepin på grund av

med försiktighet i kombination

 

CYP3A4-hämning.

med REYATAZ. Om

 

På grund av karbamazepin

nödvändigt, övervaka

 

inducerande effekt, kan en minskning

serumkoncentrationerna av

 

av REYATAZ exponering inte

karbamazepin och justera dosen

 

uteslutas.

därefter. Noggrann övervakning

 

 

av patientens virologiska svar

 

 

bör iakttas.

Fenytoin, fenobarbital

Ritonavir kan minska plasmanivåerna

Fenobarbital och fenytoin bör

 

av fenytoin och/eller fenobarbital på

användas med försiktighet i

 

grund av CYP2C9- och CYP2C19-

kombination med

 

induktion.

REYATAZ/ritonavir.

 

På grund av fenytoin/fenobarbital

När REYATAZ/ritonavir ges

 

inducerande effekt, kan en minskning

 

av REYATAZ exponering inte

samtidigt med antingen fenytoin

 

uteslutas

eller fenobarbital, kan en

 

 

dosjustering av fenytoin eller

 

 

fenobarbital krävas.

 

 

Noggrann övervakning av

 

 

patientens virologiska svar bör

 

 

iakttas.

Lamotrigin

Samtidig administrering av lamotrigin

Lamotrigin bör användas med

 

och REYATAZ/ritonavir kan minska

försiktighet i kombination med

 

plasmakoncentrationer av lamotrigin

REYATAZ/ritonavir.

 

på grund av UGT1A4-induktion.

Om nödvändigt, övervaka

 

 

 

 

lamotriginkoncentrationerna och

 

 

justera dosen därefter.

ANTINEOPLASTIKUM OCH

IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

 

 

 

 

Antineoplastikum

 

 

 

 

 

Irinotecan

Atazanavir hämmar UGT och kan

Om REYATAZ administreras

 

störa metabolismen av irinotekan,

samtidigt med irinotekan bör

 

vilket kan resultera i ökad

patienterna noggrannt övervakas

 

irinotekantoxicitet.

för biverkningar relaterade till

 

 

irinotekan.

Immunsuppressiva medel

 

 

 

 

 

Cyklosporin

Koncentrationer av dessa

Mer frekvent bestämning av

Takrolimus

immunsuppressiva läkemedel kan ökas

läkemedels-koncentrationer av

Sirolimus

vid samtidig administrering med

dessa läkemedel rekommenderas

 

REYATAZ på grund av CYP3A4

tills plasmanivåerna har

 

hämning.

stabiliserats.

HJÄRT-OCH KÄRLMEDEL

 

 

 

 

 

Anti-arytmiska medel

 

 

 

 

 

Amiodaron,

Koncentrationerna av dessa anti-

Försiktighet bör iakttas och

systemisk lidokain,

arytmiska medel kan öka när de

terapeutisk bestämning av

kinidin

administreras samtidigt med

koncentrationen rekommenderas

 

REYATAZ. Interaktionsmekanismen

vid tillgänglighet. Samtidig

 

hos amiodaron eller systemisk

användning av kinidin är

 

lidokain/atazanavir är CYP3A

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

 

hämning. Kinidin har ett smalt

 

 

terapeutiskt fönster och är

 

 

kontraindicerat på grund av potiential

 

 

CYP3A hämning av REYATAZ.

 

Kalciumkanalblockerare

 

 

 

 

 

Bepridil

REYATAZ bör inte användas i

Samtidig administrering med

 

kombination med läkemedel som är

bepridil är kontraindicerat (se

 

CYP3A4 substrat och har ett smalt

avsnitt 4.3).

 

terapeutiskt index.

 

Diltiazem 180 mg QD

Diltiazem AUC ↑125% (↑109%

En initial dosminskning av

(atazanavir 400 mg QD)

↑141%)

diltiazem med 50%

 

Diltiazem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%)

rekommenderas, med

 

Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%

efterföljande titrering vid behov

 

↑173%)

och EKG-övervakning.

 

Desacetyl-diltiazem AUC ↑165%

 

 

(↑145% ↑187%)

 

 

Desacetyl-diltiazem Cmax ↑172%

 

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Desacetyl-diltiazem Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Ingen signifikant effekt på

 

 

atazanavirkoncentrationen

 

 

observerades. En ökning av det

 

 

maximala PR-intervallet sågs jämfört

 

 

med enbart atazanavir. Samtidig

 

 

administrering av diltiazem och

 

 

REYATAZ/ritonavir har inte studerats.

 

 

Interaktionsmekanismen mellan

 

 

diltiazem/atazanavir är CYP3A4

 

 

hämning.

 

Verapamil

Verapamils serumkoncentration kan

Försiktighet bör iakttas när

 

ökas av REYATAZ på grund av

verapamil kombineras med

 

CYP3A4 hämning.

REYATAZ.

KORTIKOSTEROIDER

 

 

 

 

 

Flutikasonpropionat

Plasmanivåerna för flutikason-

Samtidig administrering av

intranasalt 50 µg 4 gånger

propionat ökade signifikant, medan

REYATAZ/ ritonavir och dessa

dagligen under 7 dagar

nivåerna på det egna kortisolet sänktes

glukokortikoider

(ritonavir 100 mg kapslar BID)

med ungefär 86% (90% konfidens

rekommenderas inte såvida inte

 

intervall 82 − 89%). Större effekter

nyttan överväger riskerna för

 

kan förväntas då flutikason-propionat

systemeffekter av

 

inhaleras. Systemeffekter av

kortikosteroiderna (se

 

kortikosteroider, inklusive Cushing's

avsnitt 4.4). En dosreducering

 

syndrom och binjurebarksuppression

av glukokortikoiden skall

 

har rapporterats hos patienter som fått

övervägas med noggrann

 

ritonavir samtidigt med inhalerat eller

övervakning av lokal- och

 

intranasalt administrerat flutikason-

systemeffekter eller byte till en

 

propionat; detta kan också inträffa med

glukokortikoid, vilken inte är ett

 

andra kortikosteroider som

substrat för CYP3A4 (t.ex.

 

metaboliseras via cytokrom P450 3A

beklometason). Dessutom, om

 

t.ex. budesonid. Hur plasmanivån av

utsättning av glukokortikoider

 

ritonavir påverkas av en hög systemisk

skall ske, kan det behöva ske

 

flutikasonexponering är ännu inte känt.

successivt under en längre

 

Interaktionsmekanismen är CYP3A4

period.

 

hämning.

 

EREKTIL DYSFUNKTION

 

 

 

 

 

PDE-hämmare

 

 

 

 

 

Sildenafil, tadalafil, vardenafil

Sildenafil, tadalafil och vardenafil

Patienter bör varnas för dessa

 

metaboliseras av CYP3A4. Samtidig

möjliga biverkningar vid

 

administrering med REYATAZ kan

användning av PDE5-hämmare

 

resultera i ökade koncentrationer av

för erektil dysfunktion med

 

PDE5-hämmaren och en ökning av

REYATAZ (se avsnitt 4.4).

 

PDE5-associerade biverkningar,

Se även PULMONELL

 

inklusive hypotension, synförändringar

ARTERIELL

 

och priapism. Interaktionsmekanismen

HYPERTENSION i denna tabell

 

är CYP3A4-hämning.

för ytterligare information om

 

 

samtidig administrering av

 

 

REYATAZ med sildenafil.

ÖRTPREPARAT

 

 

 

 

 

Johannesört (hypericum

Samtidig administrering av

Samtidig administrering av

perforatum)

johannesört med REYATAZ kan

REYATAZ med produkter som

 

förväntas resultera i en signifikant

innehåller johannesört är

 

minskning av plasmanivåerna för

kontraindicerat.

 

atazanavir. Denna effekt kan bero på

 

 

induktion av CYP3A4. Det föreligger

 

 

risk för förlust av behandlingseffekt

 

 

och utveckling av resistens (se

 

 

avsnitt 4.3).

 

HORMONELLA PREVENTIVMEDEL

Etinylestradiol 25 μg +

Etinylestradiol AUC ↓19% (↓25%

norgestimat

↓13%)

(atazanavir 300 mg QD med

Etinylestradiol Cmax ↓16% (↓26%

ritonavir 100 mg QD)

↓5%)

 

Etinylestradiol Cmin ↓37% (↓45%

 

↓29%)

 

Norgestimat AUC ↑85% (↑67%

 

↑105%)

 

Norgestimat Cmax ↑68% (↑51% ↑88%)

 

Norgestimat Cmin ↑102% (↑77%

 

↑131%)

 

Medan koncentrationen av

 

etinylestradiol ökade med samtidig

 

administrering av enbart atazanavir, på

 

grund av att både UGT och CYP3A4

 

hämmas av atazanavir, blir

 

nettoeffekten av atazanavir/ritonavir

 

en minskning av

 

etinylestradiolkoncentrationen på

 

grund av den inducerande effekten av

 

ritonavir.

 

Ökningen av progestin-exponeringen

 

kan leda till relaterade biverkningar

 

(t.ex. insulinresistens, dyslipidemi,

 

akne och spotting), vilket eventuellt

 

kan påverka följsamheten till

 

behandlingen.

Etinylestradiol 35 μg +

Etinylestradiol AUC ↑48% (↑31%

noretisteron

↑68%)

(atazanavir 400 mg QD)

Etinylestradiol Cmax ↑15% (↓1%

 

↑32%)

 

Etinylestradiol Cmin ↑91% (↑57%

 

↑133%

 

Noretisteron AUC ↑110% (↑68%

 

↑162%)

 

Noretisteron Cmax ↑67% (↑42% ↑196%

 

Noretisteron Cmin ↑262% (↑157%

 

↑409%)

 

Ökningen av progestin-exponeringen

 

kan leda till relaterade biverkningar

 

(t.ex. insulinresistens, dyslipidemi,

 

akne och spotting), vilket eventuellt

 

kan påverka följsamheten till

LIPIDSÄNKANDE MEDEL

behandlingen.

 

Om perorala preventivmedel administreras samtidigt med REYATAZ/ritonavir, rekommenderas att preventivmedlet innehåller minst 30 μg av etinylestradiol och att patienten blir uppmanad att iaktta strikt följsamhet med detta preventivmedels dosering. Samtidig administrering av REYATAZ/ritonavir med andra hormonella preventivmedel eller preventivmedel innehållande progestogener förutom norgestimat har inte studerats och bör därför undvikas. En alternativ säker preventivmetod rekommenderas.

HMG-CoA reduktashämmare

Simvastatin

Simvastatin och lovastatin är

Samtidig administrering av

Lovastatin

synnerligen beroende av CYP3A4 för

simvastatin eller lovastatin med

 

sin metabolism och samtidig

REYATAZ är kontraindicerad

 

administrering med REYATAZ kan

på grund av en ökad risk för

 

resultera i ökade koncentrationer.

myopati inklusive rabdomyolys

 

 

(se avsnitt 4.3).

Atorvastatin

Risken för myopati inklusive

Samtidig administrering av

 

rabdomyolys kan också öka med

atorvastatin och REYATAZ

 

atorvastatin som också metaboliseras

rekommenderas inte. Om

 

av CYP3A4.

användning av atorvastatin

 

 

bedöms absolut nödvändig ska

 

 

lägsta möjliga dos av

 

 

atorvastatin användas under

 

 

noggrann säkerhetsövervakning

 

 

(se avsnitt 4.4).

Pravastatin

Även om inte studerat så föreligger en

Försiktighet bör iakttas.

Fluvastatin

potentiell risk för ökad exponering av

 

 

pravastatin eller fluvastatin vid

 

 

samtidig administrering med

 

 

proteashämmare. Pravastatin

 

 

metaboliseras inte av CYP3A4.

 

 

Fluvastatin metaboliseras delvis av

 

 

CYP2C9.

 

INHALERADE BETA-AGONISTER

 

 

 

 

Salmeterol

Samtidig administrering med

Samtidig administrering av

 

REYATAZ kan resultera i förhöjda

salmeterol med REYATAZ

 

koncentrationer av salmeterol och en

rekommenderas inte (se

 

ökning av salmeterol-associerade

avsnitt 4.4).

 

biverkningar.

 

 

Interaktionsmekanismen är CYP3A4-

 

 

hämning av atazanavir och/eller

 

 

ritonavir.

 

OPIOIDER

 

 

 

 

 

Buprenorfin, QD, stabil

Buprenorfin AUC ↑67%

Samtidig administrering med

underhållsdos

Buprenorfin Cmax ↑37%

REYATAZ tillsammans med

(atazanavir 300 mg QD med

Buprenorfin Cmin ↑69%

ritonavir kräver klinisk

ritonavir 100 mg QD)

 

övervakning av sedation och

 

Norbuprenorfin AUC ↑105%

kognitiva effekter. En

 

Norbuprenorfin Cmax ↑61%

dosreduktion av buprenorfin kan

 

Norbuprenorfin Cmin ↑101%

övervägas.

 

Interaktionsmekanismen är CYP3A4

 

 

och UGT1A1 hämning.

 

 

Atazanavirkoncentrationen (när det

 

 

ges tillsammans med ritonavir) blev

 

 

inte signifikant påverkad.

 

Metadon, stabil underhållsdos

Ingen signifikant effekt på

Ingen dosjustering är nödvändig

(atazanavir 400 mg QD)

metadonkoncentrationen observerades.

om metadon administreras

 

Med tanke på att låg dos av ritonavir

samtidigt med REYATAZ.

 

(100 mg två gånger dagligen) inte har

 

 

haft någon signifikant effekt på

 

 

metadonkoncentrationen förväntas

 

 

ingen interaktion om metadon

 

 

administreras samtidigt med

 

 

REYATAZ.

 

PULMONELL ARTERIELL HYPERTENSION

PDE5-hämmare

Sildenafil

Samtidig administrering med

En säker och effektiv dos för

 

REYATAZ kan resultera i förhöjda

sildenafil i kombination med

 

koncentrationer av PDE5-hämmaren

REYATAZ har inte fastställts

 

och en ökning av biverkningar

vid behandling av pulmonell

 

associerade med PDE5-hämmare.

arteriell hyptertension. Sildenafil

 

 

är kontraindicerat för behandling

 

Interaktionsmekanismen är CYP3A4-

av pulmonell arteriell

 

hämning av atazanavir och/eller

hypertension (se avsnitt 4.3).

 

ritonavir.

 

 

 

 

LUGNANDE MEDEL

 

 

 

 

 

Benzodiazepiner

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam och triazolam

Samtidig administrering av

Triazolam

metaboliseras huvudsakligen via

REYATAZ med triazolam eller

 

CYP3A4. Samtidig administrering

midazolam som ges oralt är

 

med REYATAZ kan orsaka en stor

kontraindicerad (se avsnitt 4.3),

 

koncentrationsökning av dessa

medan försiktighet bör iakttas

 

bensodiazepiner. Ingen

vid samtidig administrering av

 

interaktionsstudie has genomförts av

REYATAZ och midazolam

 

samtidig administrering av REYATAZ

givet parenteralt. Om

 

med bensodiazepiner. Baserat på data

REYATAZ administreras

 

från andra CYP3A4- hämmare

samtidigt med parenteralt

 

förväntas plasmakoncentrationen av

midazolam bör det ske på en

 

midazolam bli signifikant högre när

intensivvårdsavdelning (IVA)

 

midazolam administreras oralt. Data

eller en liknande miljö som

 

från samtidig användning av andra

garanterar noggrann klinisk

 

proteashämmare tyder på en möjlig 3-

övervakning och lämplig

 

4 faldig ökning av midazolams

medicinsk behandling vid

 

plasmanivårer.

eventuell andningsdepression

 

 

och/ eller förlängd sedering.

 

 

Dosjustering för midazolam bör

 

 

övervägas, speciellt om mer än

 

 

en engångsdos av midazolam

 

 

ges.

Om ritonavir sätts ut från den rekommenderade atazanavir boostrade behandlingsregimen (se avsnitt 4.4)

Samma rekommendationer kring läkemedelsinteraktioner gäller förutom att:

samtidig administrering rekommenderas inte med tenofovir, boceprevir, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, protonpumpshämmare och buprenorfin.

samtidig administrering med famotidin rekommenderas inte, men om så krävs, bör atazanavir utan ritonavir administreras antingen 2 timmar efter famotidin eller 12 timmar före. Ingen enskild dos av famotidin bör överstiga 20 mg, och den totala dagliga dosen av famotidin bör inte överstiga

40 mg.

behovet av att överväga att

samtidig administrering av vorikonazol och REYATAZ utan ritonavir kan påverka atazanavirkoncentrationen

samtidig administrering av flutikason och REYATAZ utan ritonavir kan öka flutikason- koncentrationerna i förhållande till om flutikason ges ensamt

om ett oralt p-piller administreras med REYATAZ utan ritonavir, rekommenderas det att det orala p-pillret innehåller högst 30 mikrogram av etinylestradiol

ingen dosjustering av lamotrigin krävs

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6Fertiliet, graviditet och amning

Graviditet

En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300- 1000 graviditeter) tyder inte på någon missbildningstoxicitet av atazanavir. Djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Användning av REYATAZ med ritonavir kan övervägas under graviditet om de potentiella fördelarna uppväger den potentiella risken.

I kliniska studien AI424-182 administrerades REYATAZ/ritonavir (300/100 mg eller 400/100 mg) i kombination med zidovudin/lamivudin till 41 gravida kvinnor i andra eller tredje trimestern. Sex av 20 (30%) kvinnor som fick REYATAZ/ritonavir 300/100 mg och 13 av 21 (62%) som fick REYATAZ/ritonavir 400/100 mg fick hyperbilirubinemi av grad 3- 4. Det observerades inga fall av laktacidos i kliniska studien AI424-182.

Studien utvärderade 40 spädbarn som fick antiretroviral profylaktisk behandling (som inte inkluderade REYATAZ) och var negativa för hiv-1 DNA vid förlossningstillfället och/eller under de första

6 månaderna efter förlossningen. Tre av 20 spädbarn (15%) födda av kvinnor som behandlats med REYATAZ/ritonavir 300/100 mg och 4 av 20 (20%) födda av kvinnor som behandlats med REYATAZ/ritonavir 400/100 mg fick bilirubin av grad 3- 4). Det sågs inga tecken på patologisk gulsot och 6 av 40 spädbarn i denna studie fick ljusterapi i maximalt 4 dagar. Det förekom inga rapporter av kärnikterus hos spädbarn.

För doseringsrekommendation, se avsnitt 4.2 och för farmakokinetiska data, se avsnitt 5.2.

Det är inte känt om REYATAZ med ritonavir administrerat till modern under graviditeten kommer att förvärra fysiologisk hyperbilirubinemi och leda till kärnikterus hos nyfödda och spädbarn. Under perioden före förlossningen bör ytterligare övervakning övervägas.

Amning

Atazanavir har påvisats i bröstmjölk. Som allmän regel rekommenderas att hiv-infekterade mödrar inte ammar sina barn, för att undvika överföring av hiv.

Fertilitet

I en preklinisk fertilitets- och tidig embryonal utvecklingsstudie i råtta, förändrades brunstcykleln utan någon effekt på parning eller fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter bör informeras om att yrsel har rapporterats vid behandling med regimer som innehåller REYATAZ (se avsnitt 4.8).

4.8Biverkningar

Sammanfattad säkerhetsprofil

REYATAZ har utvärderats beträffande säkerhetsprofilen i kombinationsbehandling med andra antiretrovirala läkemedel i kontrollerade studier på 1806 vuxna patienter som fick REYATAZ 400 mg en gång per dag (1151 patienter med en medianduration av 52 veckor och en maximalduration av 152 veckor) eller REYATAZ 300 mg med ritonavir 100 mg en gång per dag (655 patienter med en medianduration av 96 veckor och en maximalduration av 108 veckor).

Biverkningar överensstämde mellan patienter som fick REYATAZ 400 mg en gång per dag och patienter som fick REYATAZ 300 mg med ritonavir 100 mg en gång per dag, bortsett från att gulsot och förhöjda bilirubinnivåer rapporterades oftare med REYATAZ plus ritonavir.

Bland patienter som fick REYATAZ 400 mg en gång per dag eller REYATAZ 300 mg med ritonavir 100 mg en gång per dag rapporterades som mycket vanliga biverkningar med åtminstone ett möjligt samband med kombinationer innehållande REYATAZ och en eller fler NRTI:er illamående (20%), diarré (10%) och gulsot (13%). Bland patienter som fick REYATAZ 300 mg med ritonavir 100 mg var gulsotsfrekvensen 19%. I majoriteten av fallen rapporterades gulsot inom ett par dagar till några månader efter initiering av behandlingen (se avsnitt 4.4).

Tabulerad lista med biverkningar

Bedömningen av biverkningar för REYATAZ är baserad på säkerhetsdata från kliniska studier och erfarenheter efter marknadsföring. Frekvensen definieras med följande grupperingar: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000,

< 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Immunsystemet:

mindre vanliga: överkänslighet

Metabolism och nutrition:

mindre vanliga: viktminskning, viktökning, anorexi,

 

aptitökning

Psykiska stärningar:

mindre vanliga: depression, desorientering, oro,

 

sömnlöshet, sömnstörningar, onormala drömmar

Centrala och perifera

vanliga: huvudvärk;

nervsystemet:

mindre vanliga: perifer neuropati, synkope,

 

minnesförlust, yrsel, sömnighet, dysgeusi

Ögon:

vanliga: okulär gulsot

Hjärtat:

mindre vanliga: torsades de pointesa

 

sällsynta: QTc förlängninga, ödem, palpitation

Blodkärl:

mindre vanliga: hypertension

Andningsvägar, bröstkorg och

mindre vanliga: dyspné

mediastinum:

 

Magtarmkanalen:

vanliga: kräkningar, diarré, magont, illamående, dyspepsi;

 

mindre vanliga: pankreatit, gastrit, abdominal utspändhet

 

aftös stomatit, flatulens, muntorrhet

Lever och gallvägar:

vanliga: gulsot;

 

mindre vanliga: hepatit, kolelitiasisa, kolestasa;

 

sällsynta: hepatosplenomegali, kolecystita

Hud- och subkutan vävnad:

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Njurar och urinvägar:

vanliga: hudutslag;

mindre vanliga: erythema multiformea,b, toxiska hudutslaga,b, DRESS syndrom (läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom)a,b, angioödema, nässelutslag, alopeci, klåda;

sällsynta: Stevens-Johnson syndroma,b, vesikubullösa utslag, eksem, kärlutvidgning

mindre vanliga: muskelatrofi, artralgi, myalgi; sällsynta: myopati

mindre vanliga: nefrolitiasisa, hematuri, proteinuri, pollakisuri, interstitiell nefrit;

 

sällsynta: njursmärtor

Reproduktionsorgan och

mindre vanliga: gynekomasti

bröstkörtel:

 

Allmänna symtom och/eller

vanliga: trötthet;

symtom vid administreringsstället:

mindre vanliga: bröstkorgssmärtor, sjukdomskänsla,

 

pyrexi, asteni;

 

sällsynta: gångrubbning

aDessa biverkningar identifierades efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden, dock har frekvenserna uppskattats från en statistisk uträkning baserad på totala antalet patienter som behandlats med REYATAZ i kontrollerade, randomiserade och andra tillgängliga kliniska prövningar (n= 2321).

bSe beskrivning av utvalda biverkningar för ytterligare upplysningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv- sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Hudutslag och relaterade syndrom

Utslagen är vanligen milda till måttliga makulopapulösa hudutslag som uppträder inom de 3 första veckorna efter att behandling med REYATAZ inletts.

Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toxiska hudutslag och DRESS syndrom (läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom) har rapporterats vid användning av REYATAZ (se avsnitt 4.4).

Avvikelser i laboratorievärden

Den vanligaste rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos patienter som gavs kombinationer innehållande REYATAZ och en eller fler NRTI:er var förhöjt totalbilirubin huvudsakligen rapporterade som förhöjt indirekt [okonjugerat] bilirubin (87%, grad 1, 2, 3 eller 4). Förhöjning av totalbilirubin av grad 3 eller 4 noterades hos 37% ( 6% grad 4). Bland behandlingserfarna patienter behandlade med REYATAZ 300 mg en gång per dag med 100 mg ritonavir en gång per dag, med en medianduration av 95 veckor, hade 53% totalbilirubinstegring av grad 3-4 . Bland behandlingsnaiva patienter behandlade med REYATAZ 300 mg en gång per dag och med 100 mg ritonavir en gång per dag med en medianduration av 96 veckor, hade 48% totalbilirubinstegring av grad 3-4 (se avsnitt 4.4).

Andra betydande kliniska avvikelser i laboratorievärden (grad 3 eller 4) som rapporterades för ≥ 2% av de patienter som fick kombinationer innehållande REYATAZ och en eller flera NRTI:er inkluderade: förhöjt kreatinkinas (7%), förhöjt ALAT (5%), lågt antal neutrofiler (5%), förhöjt ASAT (3%) och förhöjt lipas (3%).

Två procent av patienterna behandlade med REYATAZ uppvisade samtidig ALAT/ASAT-stegring av grad 3-4 och förhöjning av totalbilirubin av grad 3-4 .

Pediatrisk population

I en klinisk studie AI424-020 med pediatriska patienter från 3 månader till < 18 års ålder som fick antingen det orala pulvret eller kapselformuleringen av REYATAZ så var den genomsnittliga behandlingstiden 115 veckor. Säkerhetsprofilen i denna studie var totalt sett jämförbar med vad som setts hos vuxna. Asymtomatisk atrioventrikulär blockering av både första (23%) och andra

graden (1%) rapporterades för pediatriska patienter. Den mest frekvent rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos pediatriska patienter som fått REYATAZ var förhöjda värden total bilirubin (≥ 2,6 gånger ULN, grad 3-4), vilket återfanns hos 45% av patienterna.

I kliniska studierna AI424-397 och AI424-451, med pediatriska patienter mellan 3 månader och < 11 års ålder var den genomsnittliga behandlingstiden med REYATAZ oralt pulver 80 veckor. Inga dödsfall rapporterades. Säkerhetsprofilen i dessa studier var sammantaget jämförbar med tidigare pediatriska och vuxenstudier. Den mest frekvent rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos de pediatriska patienter som behandlades med REYATAZ oralt pulver var förhöjda värden total bilirubin (≥ 2,6 gånger övre normalgränsen, grad 3-4 ; 16%) och förhöjt amylas (grad 3-4 ; 33%), generellt inte pankreasproducerat. I de här kliniska studierna rapporterades förhöjning av ALAT oftare hos pediatriska patienter än hos vuxna.

Andra speciella populationer

Patienter med samtidig infektion med hepatit B och/eller hepatit C virus

Bland 1151 patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag, hade 177 patienter också samtidig kronisk hepatit B eller C-infektion och bland 655 patienter som fick atazanavir 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag hade 97 patienter också kronisk hepatit B eller C-infektion. Patienter med annan samtidig infektion hade större sannolikhet att få förhöjningar av initiala levertransaminasnivåer än de utan kronisk viral hepatit. Inga skillnader i frekvensen av bilirubinförhöjningar observerades mellan dessa patienter och de utan viral hepatit. Frekvensen hepatit som uppkom under behandlingen eller transaminasförhöjningar hos patienter med annan samtidig infektion var jämförbar mellan REYATAZ och jämförelsebehandlingarna (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Erfarenhet av akut överdosering med REYATAZ hos människa är begränsad. Enstaka doser på upp till 1200 mg har tagits av friska frivilliga utan symtomatiska obehag. Vid höga doser som leder till hög läkemedelsexponering kan gulsot på grund av indirekt (okonjugerad) hyperbilirubinemi (utan förändrade värden i leverfunktionstest) eller PR-intervallförlängningar observeras (se avsnitt 4.4

och 4.8).

Behandling av överdos med REYATAZ bör bestå av allmänt understödjande åtgärder, inklusive övervakning av vitala funktioner och elektrokardiogram (EKG) och observationer av patientens kliniska status. Om befogat bör eliminering av oabsorberad atazanavir uppnås med emes eller magpumpning. Administrering av aktivt kol kan också användas för att hjälpa till att avlägsna oabsorberat läkemedel. Det finns ingen specifik antidot mot överdos av REYATAZ. Eftersom atazanavir huvudsakligen metaboliseras av levern och är höggradigt proteinbundet är det inte troligt att dialys hjälper för att få bort signifikanta mängder av detta läkemedel.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antivirala medel för systemiskt bruk, proteashämmare, ATC-kod: J05AE08

Verkningsmekanism

Atazanavir är en azapeptid som hämmar hiv-1 proteas (PI). Substansen hämmar selektivt den virusspecifika bearbetningen av virala gag-polproteiner i hiv-1-infekterade celler och hindrar därmed bildande av mogna virioner och infektion av andra celler.

Virushämmande aktivitet in vitro: atazanavir uppvisar hämmande aktivitet mot hiv-1 (inklusive alla testade subtyper) och hiv-2 i cellodlingar.

Resistens

Antiretroviralt behandlingsnaiva vuxna patienter

I kliniska prövningar med antiretroviralt behandlingsnaiva patienter som behandlades med icke- boostrat atazanavir är I50L-substitution, ibland i kombination med förändring av A71V, den kännetecknande resistenssubstitutionen för atazanavir. Resistens mot atazanavir var 3,5- till 29-faldig utan bevis på fenotypisk korsresistens mot andra PI (proteashämmare). I kliniska prövningar med antiretroviralt behandlingsnaiva patienter som behandlades med boostrat atazanavir förekom inga I50L-substitutioner hos någon av de patienter som saknade PI-substitutioner vid studiestart. I sällsynta fall har N88S-substitutionen observerats hos atazanavirbehandlade patienter med virologisk svikt (med eller utan ritonavir). Medan detta kan bidra till minskad känslighet för atazanavir när det inträffar med andra proteassubstitutioner, har N88S i sig själv inte alltid lett till fenotypisk resistens mot atazanavir eller haft någon bestående inverkan på klinisk effekt i kliniska studier.

Tabell 3. Nya substitutioner hos behandlingsnaiva patienter med terapisvikt på atazanavir + ritonavir (Studie 138, 96 veckor)

Frekvens

Ny PI substitution (n=26)a

>20%

inga

10-20%

inga

a Antal patienter med parade genotyper som klassificerades som virologisk svikt (hiv RNA ≥ 400 kopior/ml).

M184I/V-substitutionen uppträdde hos 5/26 REYATAZ/ritonavir respektive 7/26 lopinavir/ritonavir patienter med virologisk svikt.

Antiretroviralt behandlingserfarna vuxna pateinter

100 isolat från antiretroviralt behandlingserfarna patienter i studier 009, 043, och 045, som bedömdes ha virologisk svikt när de behandlades med atazanavir, atazanavir + ritonavir eller atazanavir + saquinavir visade sig ha utvecklat resistens mot atazanavir. Av de 60 isolat från patienter som fick atazanavir eller atazanavir + ritonavir uttryckte 18 (30%) fenotypen I50L, som tidigare beskrivits hos behandlingsnaiva patienter.

Tabell 4. Nya substitutioner hos behandlingserfarna patienter med terapisvikt på atazanavir + ritonavir (Studie 045, 48 veckor)

Frekvens

Ny PI substitution (n=35)a,b

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10-20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

aAntal patienter med parade genotyper som klassificerades som virologisk svikt (hiv RNA ≥ 400 kopior/ml).

bTio patienter hade fenotypisk resistens mot atazanavir + ritonavir vid studiestart (foldchange [FC]>5.2-faldig). FC- känslighet i cellodlingar jämfört med vildtypsreferens analyserades med PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornien, USA)

Inga av de nya substitutionerna (se Tabell 4) är specifika för atazanavir och detta kan möjligen avspegla återkomsten av arkiverad resistens på atazanavir + ritonavir i den behandlingserfarna patientpopulationen i Studie 045.

Resistens hos antiretroviralt behandlingserfarna patienter uppstår huvudsakligen genom ackumulering av de större och mindre substitutioner som är involverade i proteashämmarresistens enligt tidigare beskrivningar.

Kliniska resultat

Hos antiretroviralt behandlingsnaiva vuxna patienter

Studie 138 är en internationell, randomiserad, öppen, prospektiv, multicenterprövning med behandlingsnaiva patienter, där REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg en gång per dag) jämförs med lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg två gånger dagligen). Var och en av de båda kombinationerna administrerades med en fast dos av tenofovir disoproxilfumarat/emtricitabin (300 mg/200 mg tabletter en gång per dag). REYATAZ/ritonavirgruppen visade liknande (inte sämre än) antiviral effekt jämfört med lopinavir/ritonavirgruppen bedömt på andelen patienter med hiv RNA < 50 kopior/ ml vid

vecka 48 (Tabell 5).

Analyser av data efter 96 veckors behandling visade varaktig antiviral aktivitet. (Tabell 5).

Tabell 5: Effektresultat i studie 138 a

 

 

 

 

 

 

REYATAZ/ritonavirb

 

lopinavir/ritonavirc

 

(300 mg/100 mg en gång per dag)

 

(400 mg/100 mg två gånger

Parameter

n=440

 

dagligen)

 

 

 

n=443

 

Vecka 48

Vecka 96

 

Vecka 48

 

Vecka 96

hiv RNA <50 kopior/ml,

%

 

 

 

 

 

Alla patienterd

 

 

Uppskattad differens

 

Vecka 48: 1,7%

[-3,8%, 7,1%]

 

 

[95% KI]d

 

Vecka 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

 

Per protocol-analyse

 

 

 

(n=392f)

(n=352)

 

(n=372)

 

(n=331)

Uppskattad differense

 

Vecka 48: -3%

[-7,6%, 1,5%]

 

 

[95% KI]

 

Vecka 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

 

hiv RNA <50 kopior/ml, % enligt utgångskarakteristikad

 

 

 

hiv RNA

 

 

 

 

 

 

<100 000 kopior/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

 

81 (n=218)

 

70 (n=218)

≥100 000 kopior/ml

74 (n=223)

74 (n=223)

 

72 (n=225)

 

66 (n=225)

CD4-tal

78 (n=58)

78 (n=58)

 

63 (n=48)

 

58 (n=48)

<50 celler/mm3

 

 

 

 

 

 

50 till

76 (n=45)

71 (n=45)

 

69 (n=29)

 

69 (n=29)

<100 celler/mm3

 

 

 

 

 

 

100 till

75 (n=106)

71 (n=106)

 

78 (n=134)

 

70 (n=134)

<200 celler/mm3

 

 

 

 

 

 

≥ 200 celler/mm3

80 (n=222)

76 (n=222)

 

80 (n=228)

 

69 (n=228)

hiv RNA medelförändring

från utvångsvärdet,

log10 kopior/ml

 

 

 

 

Alla patienter

-3,09 (n=397)

-3,21 (n=360)

 

-3,13 (n=379)

 

-3,19 (n=340)

CD4 medelförändring från utgångsvärdet, celler/mm3

 

 

 

Alla patienter

203 (n=370)

268 (n=336)

 

219 (n=363)

 

290 (n=317)

CD4 medelförändring från utgångsvärdet, celler/mm3 enligt utgångskarakteristika

 

hiv RNA

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

<100 000 kopior/ml

 

 

 

 

 

 

≥100 000 kopior/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

aUtgångsmedelvärdet för antalet CD4-celler var 214 celler/mm3 (intervall 2 - 810 celler/mm3) och utgångsmedelvärdet för hiv-1 RNA i plasma var 4,94 log10 kopior /ml (intervall 2,6 - 5,88 log10 kopior/ml)

bREYATAZ/RTV med tenofovir disoproxilfumarat/emtricitabin (fast dos 300 mg/200 mg tabletter en gång dagligen),

cLopinavir/RTV med tenofovir disoproxilfumarat/emtricitabin (fast dos 300 mg/200 mg tabletter en gång dagligen).

d"Intent to treat"-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden..

e”Per protocol” -analys: här exkluderades patienter som inte genomförde studien samt patienter med större protokolavvikelser.

f Antal utvärderingsbara patienter.

Data kring utsättande av ritonavir från atazanavir boostrad behandlingsregim (se även avsnitt 4.4) Studie 136 (INDUMA)

I en öppen, randomiserad, jämförande studie efter en 26- till 30-veckors induktionsfas med REYATAZ 300 mg + ritonavir 100 mg en gång dagligen och två NRTI, hade oboostrat REYATAZ 400 mg en gång dagligen och två NRTI som administrerades under en 48-veckors underhållsfas (n=87) en liknande antiviral effekt jämfört med REYATAZ + ritonavir och två NRTI (n=85) hos hiv- infekterade patienter med fullt undertryckt hiv-replikation, enligt bedömning av andelen patienter med

hiv-RNA <50 kopior/ml: 78% av patienterna på oboostrat REYATAZ och två NRTI jämfört med 75% på REYATAZ + ritonavir och två NRTI.

Elva patienter (13%) i den oboostrade REYATAZ-gruppen och 6 (7%) i REYATAZ + ritonavir- gruppen fick virologiskt återfall. Fyra patienter i den oboostrade REYATAZ-gruppen och två i REYATAZ + ritonavir-gruppen hade hiv-RNA >500 kopior/ml under underhållsfasen. Ingen patient i någon av grupperna visade framträdande resistensutveckling mot proteashämmare. M184V substitutionen i omvänt transkriptas, som ger resistens mot lamivudin och emtricitabin, upptäcktes hos 2 patienter i den oboostrade REYATAZ- och 1 patient i REYATAZ + ritonavir-gruppen.

Det var färre behandlingsavbrott i den oboostrade REYATAZ gruppen (1 vs 4 patienter i REYATAZ + ritonavir-gruppen). Det var mindre hyperbilirubinemi och gulsot i den oboostrade REYATAZ- gruppen jämfört med REYATAZ + ritonavir-gruppen (18 respektive 28 patienter).

Hos antiretroviralt behandlingserfarna vuxna patienter

Studie 045 är en randomiserad, multicenterprövning där REYATAZ/ritonavir (300 mg/100mg en gång dagligen) och REYATAZ/saquinavir (400 mg/1200 mg en gång dagligen) jämförs med lopinavir + ritonavir (400/100 mg fast doskombination två gånger dagligen). Var och en av de tre kombinationerna administreras med tenofovirdisoproxilfumarat (se avsnitt 4.5 och 4.8) och en NRTI hos patienter med virologisk svikt efter två eller fler tidigare regimer med minst en PI, NRTI och NNRTI. För randomiserade patienter var medeldurationen för tidigare antiretroviral exponering

138 veckor för PI, 281 veckor för NRTI och 85 veckor för NNRTI. Vid studiestarten behandlades 34% av patienterna redan med en PI och 60% med en NNRTI. Femton av 120 patienter (13%) i behandlingsgruppen som fick REYATAZ + ritonavir och 17 av 123 patienter (14%) i gruppen som fick lopinavir + ritonavir hade fyra eller fler av PI-substitutioner L10, M46, I54, V82, I84 och L90. Trettiotvå procent av patienterna i studien hade en virusstam med färre än två NRTI-substitutioner.

Den primära effektparametern var den genomsnittliga förändringen i HIV RNA från utgångsvärdet under 48 veckor (tabell 6).

Tabell 6: Effektresultat vid vecka 48a och vid vecka 96 (Studie 045)

 

 

 

LPV/RTVc (400 mg/

medelskillnad med tiden

 

ATV/RTVb (300 mg/

(”time-averaged

 

100 mg två gånger

Parameter

100 mg en gång dagligen)

difference”) ATV/RTV-

dagligen)

 

n=120

LPV/RTV

 

n=123

 

 

 

[97,5% KId]

 

 

 

 

 

 

Vecka 48

Vecka 96

Vecka 48

Vecka 96

Vecka 48

Vecka 96

hiv RNA medelförändring från utvångsvärdet, log10 kopior/ml

 

 

Alla patienter

-1,93

-2,29

-1,87

-2,08

0,13

0,14

(n=90 e)

(n=64)

(n=99)

(n=65)

[-0,12, 0,39]

[-0,13, 0,41]

HIV RNA <50

kopior/ml, %

f (svarande/utvärderbara)

 

 

 

Alla patienter

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123)

35 (41/118)

NA

NA

HIV RNA <50

kopior/ml enligt utvalda PI substitutioner vid studiestart,f, g %

 

(svarande/utvärderbara)

 

 

 

 

 

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

NA

NA

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

NA

NA

≥4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

NA

NA

CD4 medelförändring från utgångsvärdet, celler/mm3

 

 

 

Alla patienter

110 (n=83)

122 (n=60)

121 (n=94)

154 (n=60)

NA

NA

aGenomsnittligt utgångsvärde för antalet CD4-celler var 337 celler/mm3 (intervall: 14 -1543 celler/mm3) och genomsnittligt utgångsvärde för hiv-1 RNA i plasma var 4,4 log10 kopior/ml (intervall: 2,6 - 5,88 log10 kopior/ml).

bATV/RTV med tenofovir disoproxilfumarat/emtricitabin (fast dosering 300 mg/200 mg tabletter en gång dagligen).

cLPV/RTV med tenofovir disoproxilfumarat/emtricitabin (fast dosering 300 mg/200 mg tabletter en gång dagligen).

dKonfidensintervall.

eAntal utvärderingsbara patienter.

f"Intent to treat"-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden. Svarande patienter som stod på LPV/RTV som avslutade behandlingen före vecka 96 exkluderades från vecka 96 analysen. Andelen patienter med hiv RNA < 400 kopior/ml var 53% respektive 43% för ATV/RTV och 54% respektive 46% för LPV/RTV vid vecka 48 respektive vecka 96.

gUtvalda substitutioner inkluderar alla förändringar vid positioner L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, och L90 (0-2, 3, 4 eller fler) vid studiestart.

NA = icke tillämplig.

Efter 48 veckors behandling var medelförändringen från utgångsvärdet i HIV RNA-nivåer för REYATAZ + ritonavir och lopinavir + ritonavir likvärdig (inte sämre). Överensstämmande resultat erhölls med metoden "last observation carried forward" ("time-averaged difference" (medelskillnad med tiden) på 0,11, 97,5% konfidensintervall [-0,15, 0,36]). Med ”as treated”-analysen där saknade värden exkluderades var andelen patienter med hiv RNA < 400 kopior/ml (< 50 kopior/ml) 55% (40%) för REYATAZ + ritonavir och 56% (46%) för lopinavir + ritonavir.

Efter 96 veckors behandling mötte medelförändringarna från utgångsvärdet i HIV RNA-nivåer för REYATAZ + ritonavir och lopinavir + ritonavir kriteriet för "non-inferiority" (inte sämre) baserat på observerade fall. Överensstämmande resultat erhölls med analysmetoden "last observation carried forward". Med ”as treated”-analysen där saknade värden exkluderades var andelen patienter med hiv RNA < 400 kopior/ml (< 50 kopior/ml) 84% (72%) för REYATAZ + ritonavir och 82% (72%) för lopinavir + ritonavir. Det är viktigt att notera att totalt 48% av patienterna var kvar i studien vid tidpunkten för 96-veckors analysen.

Kombinationen REYATAZ + saquinavir visade sig vara underlägsen lopinavir + ritonavir.

Pediatrisk population

Bedömningen av REYATAZ farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt baseras på data från den öppna multicenter studien AI424-020 som genomfördes på patienter i åldrarna mellan 3 månader och 21 år. I denna studie fick totalt 182 pediatriska patienter (varav 81 antiretroviralnaiva och

101 antiretroviralerfarna) REYATAZ (som kapsel eller oral formulering) en gång per dag, med eller utan ritonavir, i kombination med två NRTI.

Kliniska data som erhölls från denna studie är otillräckliga för att stödja användningen av atazanavir (med eller utan ritonavir) hos barn under 6 år.

Effektresultaten för de 41 pediatriska patienter från 6 år till < 18 år som gavs REYATAZ kapslar med ritonavir redovisas i tabell 7. För behandlingsnaiva pediatriska patienter var utgångsmedelvärdet för antalet CD4-celler 344 celler/mm3 (intervall 2-800 celler/mm3) medan utgångsmedelvärdet för hiv-1 RNA i plasma var 4,67 log10 kopior/ml (intervall 3,70-5,00 log10 kopior/ml). För behandlingserfarna pediatriska patienter var utgångsmedelvärdet för antalet CD4-celler 522 celler/mm3 (intervall 100- 1157 celler/mm3) medan utgångsmedelvärdet för hiv-1 RNA i plasma var 4,09 log10 kopior/ml (intervall 3,28-5,00 log10 kopior/ml).

Tabell 7: Effektresultat (pediatriska patienter från 6 års ålder till < 18 år) vid vecka 48 (studie AI424-020)

 

Behandlingsnaiva

Behandlingserfarna

 

REYATAZ

REYATAZ

Parameter

Kapsel/ritonavir

Kapslar/ritonavir

 

(300 mg/100 mg en

(300 mg/100 mg en

 

gång dagligen) n=16

gång dagligen) n=25

HIV RNA <50 kopior/ml, % a

 

 

Alla patienter

81 (13/16)

24 (6/25)

HIV RNA <400 kopior/ml, % a

 

 

Alla patienter

88 (14/16)

32 (8/25)

CD4 medelförändring från utgångsvärdet,

celler/mm3

 

Alla patienter

293 (n=14b)

229 (n=14b)

HIV RNA <50 kopior/ml enligt utvalda PI substitutioner vid studiestart,c % (svarande/utvärderbarad)

NA

(4/15)

NA

 

-

≥4

NA

(0/3)

a"Intent to treat"-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden.

bAntal utvärderingsbara patienter.

cPI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

dInkluderar patienter med resistensdata vid studiestart.

NA = icke tillämplig.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Atazanavirs farmakokinetik utvärderades hos friska frivilliga vuxna och hos hiv-infekterade patienter; signifikanta skillnader observerades mellan de två grupperna. Farmakokinetiken för atazanavir uppvisar en icke-linjär disposition.

Absorption: hos HIV-infekterade patienter (n= 33, kombinerade studier), gav upprepade doser av REYATAZ 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag med föda, ett geometriskt genomsnittligt värde (CV%) av atazanavir Cmax på 4466 (42%) ng/ml, tid till Cmax cirka 2,5 timmar. Det geometriskt genomsnittliga värdet (CV%) för atazanavir C min och AUC var 654 (76%) ng/ml respektive 44185 (51%) ng/ml.

Hos HIV-infekterade patienter (n =13), gav upprepad dosering av REYATAZ 400 mg (utan ritonavir) en gång dagligen med föda ett geometriskt medelvärde (CV%) för atazanavir Cmax på 2298 (71) ng/ml, med tid till Cmax på cirka 2,0 timmar. Det geometriska medelvärdet (CV%) för atazanavir Cmin och AUC var 120 (109) ng/ml och 14874 (91) ng • h/ml, respektive.

Effekt av föda: samtidig administrering av REYATAZ och ritonavir med föda optimerar biotillgängligheten av atazanavir. Samtidig administrering av REYATAZ 300 mg och ritonavir

100 mg som engångsdos med en lätt måltid resulterade i en 33% AUC ökning och en 40% ökning av både Cmax och 24-timmars koncentrationen av atazanavir jämfört med fastande tillstånd. Samtidig administrering med en måltid med hög fetthalt påverkade inte atazanavirs AUC jämfört med fastande tillstånd och Cmax var inom 11% av fastevärdena. 24-timmars koncentrationen efter en måltid med hög fetthalt ökade med ungefär 33% på grund av fördröjd absorption; medianen för Tmax ökade från 2,0 till

5,0 timmar. Administreringen av REYATAZ med ritonavir med antingen en lätt måltid eller måltid med hög fetthalt minskade variabiliteten hos AUC och Cmax med ungefär 25% jämfört med fastande tillstånd. För att höja biotillgängligheten och minimera variabiliteten skall REYATAZ tas med föda.

Distribution: atazanavir var till cirka 86% bundet till humanserumproteiner över ett koncentrationsintervall på 100 till 10000 ng/ml. Atazanavir binds till både alfa-1-syraglykoprotein (AAG) och albumin i liknande omfattning (89% respektive 86% vid 1000 ng/ml). I en studie med upprepad dosering till hiv-infekterade patienter som fick 400 mg atazanavir en gång per dag med en lätt måltid i 12 veckor, kunde atazanavir detekteras i cerebrospinalvätska och semen.

Metabolism: studier på människa och in vitro studier med humanlevermikrosomer har visat att atazanavir huvudsaklingen metaboliseras av CYP3A4 isozym till oxygenerade metaboliter. Metaboliterna utsöndras sedan i gallan som antingen fria eller glukuroniderade metaboliter. Andra mindre metabolismvägar består av N-dealkylering och hydrolys. Två atazanavirmetaboliter har karakteriserats i plasma i relativt låga koncentrationer. Ingendera av metaboliterna uppvisade in vitro antiviral aktivitet.

Eliminering: efter en engångsdos på 400 mg av 14C-atazanavir, återfanns 79% respektive 13% av den totala radioaktiviteten i avföring respektive urin. Oförändrat läkemedel bidrog med cirka 20% respektive 7% av den administrerade dosen i avföring respektive urin. Genomsnittlig utsöndring i urin av oförändrat läkemedel var 7% efter 2 veckors dosering med 800 mg en gång per dag. Hos hiv- infekterade vuxna patienter (n= 33, kombinerade studier) var den genomsnittliga halveringstiden inom doseringsintervallet för atazanavir 12 timmar vid steady state efter en dos på 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag intaget samtidigt med en lätt måltid.

Speciella populationer

Nedsatt njurfunktion: hos friska personer var elimination via njurarna av oförändrat atazanavir cirka 7% av den administrerade dosen. Det finns inga farmakokinetiska data tillgängliga för REYATAZ med ritonavir hos patienter med njurinsufficiens. REYATAZ (utan ritonavir) har studerats hos vuxna patienter med svårt nedsatt njurfunktion (n=20), inkluderande de patienter som får hemodialys, vid multipla doser om 400 mg en gång dagligen. Trots att denna prövning har vissa begränsningar (t.ex. har koncentrationer av obundet läkemedel inte studerats), visar resultaten att atazanavirs farmakokinetiska parametrar minskade med 30% till 50% hos patienter som får hemodialys i jämförelse med patienter med normal njurfunktion. Mekanismen för denna nedgång är okänd.

(Se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt leverfunktion: atazanavir metaboliseras och elimineras primärt av levern. REYATAZ (utan ritonavir) har studerats hos vuxna patienter med måttlig till svår nedsatt leverfunktion (14 Child-Pugh klass B och 2 Child-Pugh klass C-patienter) efter en engångsdos på 400 mg. Den genomsnittliga AUC (0-∞) var 42% högre hos patienter med nedsatt leverfunktion än hos friska försökspersoner. Den genomsnittliga halveringstiden för atazanavir hos patienter med nedsatt leverfunktion var 12,1 timmar jämfört med 6,4 timmar hos friska försökspersoner. Effekterna av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för atazanavir efter en 300 mg dos med ritonavir har inte studerats. Koncentrationerna av atazanavir med eller utan ritonavir väntas öka hos patienter med måttlig eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).

Ålder/kön: en studie av farmakokinetiken för atazanavir utfördes på 59 friska män och kvinnor

(29 unga, 30 äldre). Det fanns inga kliniskt påtagliga farmakokinetiska skillnader baserat på ålder eller kön.

Ras: en populationsfarmakokinetisk analys från Fas II tydde inte på någon skillnad i farmakokinetiken för atazanavir mellan olika raser.

Graviditet

Farmakokinetiska data från hiv-infekterade gravida kvinnor som får REYATAZ kapslar med ritonavir presenteras i Tabell 8.

Tabell 8: Steady-state farmakokinetik, atazanavir med ritonavir i hiv-infekterade gravida kvinnor efter födointag

 

atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg

 

 

 

 

Farmakokinetisk parameter

2a trimestern

3e trimestern

efter förlossninga

(n=9)

(n=20)

(n=36)

 

Cmax ng/ml

3729,09

3291,46

5649,10

Geometriskt medelvärde

(39)

(48)

(31)

(CV%)

 

 

 

AUC ng•h/ml

34399,1

34251,5

60532,7

Geometriskt medelvärde

(37)

(43)

(33)

(CV%)

 

 

 

Cmin ng/mlb

663,78

668,48

1420,64

Geometriskt medelvärde

(36)

(50)

(47)

(CV%)

 

 

 

aToppvärden för koncentration och AUC för atazanavir var ungefär 26-40% högre i perioden efter förlosssning (4- 12 veckor) jämfört med det som observerats historiskt i hiv-infekterade icke-gravida patienter. Dalkoncentrationen i

plasma för atazanavir var ungefär 2 gånger högre i perioden efter förlossning jämfört med det som observerats historiskt

ihiv-infekterade icke-gravida patienter.

bCmin är koncentrationen 24 timmar efter doseringstillfället.

Pediatrisk population

Eliminationen i förhållande till kroppsvikt tenderar att vara högre hos yngre barn. Detta medför att högre "peak to trough"-ratio observeras, men med rekommenderade doser är den observerade geometriska genomsnittliga exponeringen (Cmin, Cmax och AUC) hos pediatriska patienter liknande de som observerats hos vuxna patienter.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxicitetsstudier med upprepade doser, genomförda på mus, råtta och hund var atazanavirrelaterade fynd i allmänhet begränsade till levern och inkluderade vanligen minimal till lätt förhöjning i serumbilirubin och leverenzymer, hepatocellulär vakuolisering och hypertrofi och endast hos mus (honor) noterades singelcellsnekros i lever. Systemisk exponering för atazanavir hos mus (hanar), råtta och hund vid doser associerade med leverförändringar var åtminstone lika med värden observerade hos människor som givits 400 mg en gång per dag. Hos mus (honor) var atazanavirexponeringen vid den dos som gav singelcellsnekros 12 gånger exponeringen hos människor som ges 400 mg en gång per dag. Serumkolesterol och glukos var minimalt till lätt förhöjt hos råtta, men inte hos mus eller hund.

Under in vitro studier, hämmades den klonade humana hjärtkaliumkanalen, hERG, med 15% vid en atazanavirkoncentration (30 μM) motsvarande 30 gånger den fria läkemedelskoncentrationen vid Cmax i människa. Liknande atazanavirkoncentrationer ökade aktionspotentialens duration (APD90) med 13% i en Purkinjetrådsstudie på kanin. Elektrokardiografiska förändringar (sinus brakykardi, förlängning av PR-intervallet, förlängning av QT-intervallet och förlängning av QRS-komplexet) observerades endast i en initial 2-veckors toxicitetsstudie med oral tillförsel utförd på hund. Påföljande 9 månaders orala toxicitetsstudier på hundar visade inga substansrelaterade elektrokardiografiska förändringar. Den kliniska relevansen av dessa prekliniska data är okänd. Potentiella effekter på hjärtat hos människa med denna produkt kan inte uteslutas (se avsnitt 4.4 och 4.8). Risken för PR-förlängning bör beaktas i händelse av överdosering (se avsnitt 4.9).

I en studie på råtta med avseende på fertilitet och tidig fosterutveckling, påverkade atazanavir östruscykeln utan några effekter på parning eller fertilitet. Inga teratogena effekter observerades hos råtta eller kanin vid doser som var toxiska för moderdjuret. Hos dräktiga kaniner observerades synliga skador i mage och tarmar i döda eller döende honor vid doser, givna till modern, som var 2 till

4 gånger den högsta dosen som administrerades i den definitiva embryoutvecklingsstudien. Vid bedömning av pre- och postnatal utveckling på råtta såg en övergående minskning av kroppsvikten hos

avkomman vid en för modern toxisk dos av atazanavir. Systemisk exponering för atazanavir vid doser som resulterade i toxicitet för modern var åtminstone lika med eller en aning högre än den som observerades hos människor som fått 400 mg en gång per dag.

Atazanavir var negativt i en Ames ”reverse-mutation”-test men inducerade kromosomala avvikelser in vitro både i frånvaro och närvaro av metabolisk aktivering. I in vivo studier på råttor inducerade atazanavir inte mikrokärnor i benmärg, DNA-skada i duodenum (”comet”-test), eller ”unscheduledDNA repair” i levern vid plasma- och vävnadskoncentrationer överstigande de som var klastogena in vitro.

I långtids carcinogenicitetsstudier med atazanavir på mus och råtta syntes en ökad förekomst av benigna leveradenom endast hos mus av honkön. Den ökade förekomsten av benigna leveradenom hos mus av honkön var troligen sekundär till cytotoxiska leverförändringar manifesterade som singelcellsnekros och anses inte ha någon relevans för människa vid avsedd terapeutisk exponering. Det förekom inga tumorogena fynd hos mus av hankön eller hos råttor.

Atazanavir ökade grumligheten i bovina hornhinnor i en in vitro okulär irritationsstudie, vilket kan tolkas som att substansen kan vara irriterande vid direktkontakt med ögat.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

REYATAZ 100 mg hårda kapslar

Kapslarna innehåller: Krospovidon, Laktosmonohydrat, Magnesiumstearat

Kapselns ytterhölje: Gelatin, Indigokarmin (E132), Titandioxid (E171)

Blå tryckfärg innehållande: Shellack, Propylenglykol, Ammoniumhydroxid, Indigokarmin (E132)

Vitt bläck innehållande: Shellack, Titandioxid (E171), Ammoniumhydroxid, Propylenglykol, Simetikon

REYATAZ 150 mg hårda kapslar

Kapslarna innehåller: Krospovidon, Laktosmonohydrat, Magnesiumstearat

Kapselns ytterhölje: Gelatin, Indigokarmin (E132), Titandioxid (E171)

Blå tryckfärg innehållande: Shellack, Propylenglykol, Ammoniumhydroxid, Indigokarmin (E132)

Vitt bläck innehållande: Shellack, Titandioxid (E171), Ammoniumhydroxid, Propylenglykol, Simetikon

REYATAZ 200 mg hårda kapslar

Kapslarna innehåller: Krospovidon, Laktosmonohydrat, Magnesiumstearat

Kapselns ytterhölje: Gelatin, Indigokarmin (E132), Titandioxid (E171)

Vitt bläck innehållande: Shellack, Titandioxid (E171), Ammoniumhydroxid, Propylenglykol, Simetikon

REYATAZ 300 mg hårda kapslar

Kapslarna innehåller: Krospovidon, Laktosmonohydrat, Magnesiumstearat

Kapselns ytterhölje: Gelatin, Röd järnoxid, Svart järnoxid, Gul järnoxid, Indigokarmin (E132), Titandioxid (E171)

Vitt bläck innehållande: Shellack, Titandioxid (E171), Ammoniumhydroxid, Propylenglykol, Simetikon

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3Hållbarhet

2 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

6.5Förpackningstyp och innehåll

REYATAZ 100 mg hårda kapslar

Varje kartong innehåller en HDPE-burk med barnsäker polypropenförslutning. Varje burk innehåller 60 hårda kapslar.

Varje kartong innehåller 60 x 1 kapslar; 10 blisterkartor med 6 x1 kapslar var i perforerade Alu/Alu endosblister.

REYATAZ 150 mg hårda kapslar

Varje kartong innehåller en HDPE-burk med barnsäker polypropenförslutning. Varje burk innehåller 60 hårda kapslar.

Varje kartong innehåller 60 x 1 kapslar; 10 blisterkartor med 6 x1 kapslar var i perforerade Alu/Alu endosblister.

REYATAZ 200 mg hårda kapslar

Varje kartong innehåller en HDPE-burk eller tre HDPE-burkar med barnsäker polypropenförslutning. Varje burk innehåller 60 hårda kapslar.

Varje kartong innehåller 60 x 1 kapslar; 10 blisterkartor med 6 x1 kapslar var i perforerade Alu/Alu endosblister.

REYATAZ 300 mg hårda kapslar

Varje kartong innehåller en HDPE-burk eller tre HDPE-burkar med barnsäker polypropenförslutning. Varje burk innehåller 30 hårda kapslar.

Varje kartong innehåller 30 x 1 kapslar; 5 blisterkartor med 6 x1 kapslar var i perforerade Alu/Alu endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/267/001-006; 008-011

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 02 mars 2004

Datum för förnyat godkännande: 02 mars 2009

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

REYATAZ 50 mg oralt pulver

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En dospåse 1,5 g oralt pulver innehåller 50 mg atazanavir (som sulfat).

Hjälpämnen med känd effekt: 63 mg aspartam; 1305,15 mg sackaros per dospåse (1,5 g oralt pulver).

För en fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Oralt pulver.

Benvitt till svagt gult pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

REYATAZ oralt pulver tillsammans med en låg dos av ritonavir används för behandling av HIV-1 infekterade pediatriska patienter som är minst 3 månader gamla och som väger minst 5 kg i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt 4.2).

Baserat på tillgängliga virologiska och kliniska data från vuxna patienter förväntas ingen nytta av behandlingen hos patienter med virusstammar som är resistenta mot flera proteashämmare (≥ 4 PI mutationer). Valet av REYATAZ för behandlingserfarna vuxna och pediatriska patienter skall baseras på resistenstestning och behandlinghistorik (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen skall initieras av läkare med erfarenhet av hantering av hiv-infektioner.

Dosering

Pediatriska patienter (3 månader eller äldre och som väger minst 5 kg)

Doserna för både atazanavir oralt pulver och ritonavir vid behandling av pediatriska patienter är baserade på kroppsvikt enligt Tabell 1. REYATAZ oralt pulver måste tas tillsammans med ritonavir, och med föda.

Tabell 1: Dosering för REYATAZ oralt pulver till pediatriska patientera (3 månader eller äldre och som väger minst 5 kg)

Kroppsvikt (kg)

5 till < 15

15 till < 35

35

REYATAZ dos, en gång

ritonavir dos, en gång

dagligen

dagligen

200 mg (4 dospåsarb)

80 mgc

250 mg (5 dospåsarb)

80 mgc

300 mg (6 dospåsarb)

100 mgd

aSamma rekommendationer för tidsanpassning och maxdoser vid samtidig behandling med protonpumpshämmare och H2- receptor antagonister hos vuxna gäller också för pediatriska patienter (se avsnitt 4.5).

bEn dospåse innehåller 50 mg atazanavir.

cRitonavir oral lösning

dRitonavir oral lösning eller kapsel/tablett.

REYATAZ kapslar finns tillgängliga för pediatriska patienter från 6 års ålder, som väger minst 15 kg och som kan svälja kapslar (se produktresumén för REYATAZ kapslar). Byte till REYATAZ kapslar från REYATAZ oralt pulver uppmuntras så fort patienter är benägna att svälja kapslar.

Vid byte mellan beredningsformer kan en dosändring behövas. Stäm av med doseringstabellen för den specifika beredningsformen (se produktresumén för REYATAZ kapslar).

Speciella populationer

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs. REYATAZ med ritonavir rekommenderas inte till patienter som får hemodialys (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

REYATAZ med ritonavir har inte studerats för patienter med nedsatt leverfunktion. REYATAZ med ritonavir skall användas med försiktighet till patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. REYATAZ får inte användas till patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).

Graviditet och postpartum

Under andra och tredje trimestern av graviditeten:

REYATAZ 300 mg med ritonavir 100 mg kan ge otillräcklig exponering av atazanavir, särskilt när aktiviteten av atazanavir eller hela behandlingen kan äventyras av läkemedelsresistens. Eftersom det finns begränsat med data och då det skiljer mellan patienter under graviditeten kan terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM) övervägas för att säkerställa tillräcklig exponering.

Risken för ytterliggare nedsättning av atazanavir exponering förväntas när atazanavir ges tillsammans med andra läkemedel som är kända för att minska dess exponering (t. ex. tenofovir eller H2-receptor antagonister).

Om tenofovir eller en H2-receptor antagonist behövs, bör en dosökning till REYATAZ 400 mg med ritonavir 100 mg med terapeutisk läkemedelsövervakning övervägas (se avsnitt 4.6 och 5.2).

Användning av REYATAZ med ritonavir rekommenderas ej hos gravida patienter som får både tenofovir och en H2-receptor antagonist.

Under postpartum:

Efter en möjlig minskning av atazanavir exponeringen under andra och tredje trimestern, kan atazanavir exponeringen öka under de två första månaderna efter födseln (se avsnitt 5.2). Därför ska postpartum patienter noga övervakas för biverkningar.

Under denna tid ska postpartum patienter följa samma dosrekommendation som för icke-gravida patienter, inklusive rekommendationerna för samtidig administrering av läkemedel som är kända att påverka atazanavir exponeringen (se avsnitt 4.5).

Pediatriska patienter (yngre än 3 månader)

REYATAZ har inte studerats hos barn yngre än 3 månader och rekommenderas därför ej på grund av den potentiella risken för kärnikterus.

Administrationssätt För oral användning.

REYATAZ oralt pulver bör tas/ges tillsammans med föda (t.ex äppelmos eller yogurt) eller dryck (t.ex mjölk, modersmjölksersättning eller vatten) för spädbarn som kan dricka från ett glas. För spädbarn yngre än sex månader som inte kan äta fast föda eller dricka från ett glas bör REYATAZ oralt pulver blandas med modersmjölksersättning och ges med hjälp av en doseringsspruta som kan erhållas på ett apotek. Administrering av REYATAZ med modersmjölksersättning med en nappflaska rekommenderas ej på grund av att hela dosen kanske inte intas.

För detaljer kring beredning och administrering av REYATAZ oralt pulver samt bruksanvisning, se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med måttlig till svår leverinsufficiens (se avsnitt 4.2 and 4.4).

Samtidig administrering med simvastatin eller lovastatin (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med rifampicin med lågdos ritonavir (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med PDE5-hämmaren sildenafil när den används för behandling av enbart pulmonell arteriell hypertension (PAH) (se avsnitt 4.5). Vid samtidig administrering av sildenafil för behandling av erektil dysfunktion se avsnitt 4.4 och 4.5.

Samtidig administrering med läkemedel som är substrat för CYP3A4-isoformen av cytokrom P450 och som har liten terapevtisk bredd (t.ex. quetiapin, afluzosin, astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, midazolam för oral administrering (försiktighet gällande parenteral administrering av midazolam, se avsnitt 4.5) och mjöldrygealkaloider, särskilt ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin, metylergonovin) (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering med produkter innehållande johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Samtidig administrering av REYATAZ med ritonavir i doser större än 100 mg en gång per dag har inte utvärderats kliniskt. Användning av högre ritonavirdoser kan förändra säkerhetsprofilen för atazanavir (effekter på hjärta, hyperbilirubinemi) och rekommenderas därför inte. Endast när atazanavir med ritonavir ges tillsammans med efavirenz, kan en ökad dos av ritonavir till 200 mg en gång dagligen övervägas. I detta fall är noggrann klinisk uppföljning berättigat (se Interaktioner med andra läkemedel nedan).

Patienter med annan samtidig sjukdom

Nedsatt leverfunktion

Atazanavir metaboliseras huvudsakligen i levern och ökade plasmakoncentrationer observerades hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.3). Säkerhet och effekt av REYATAZ har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leversjukdomar. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsbehandling är utsatta för en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktresumén för dessa läkemedel (se avsnitt 4.8).

Patienter med nedsatt leverfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormal leverfunktion och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga om behandlingen ska avbrytas eller avslutas.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion. REYATAZ med ritonavir rekommenderas dock inte till patienter som får hemodialys (se avsnitt 4.2 och 5.2).

QT-prolongering

Dosrelaterade asymptomatiska förlängningar i PR-intervallet har observerats i kliniska studier med REYATAZ. Försiktighet bör iakttas med läkemedel som är kända för att inducera PR-förlängningar. Hos patienter med överledningsproblem (av andra gradens eller högre atrioventrikulärt eller komplext grenblock), bör REYATAZ användas med försiktighet och endast om fördelarna överstiger risken (se avsnitt 5.1). Särskild försiktighet bör iakttas när REYATAZ förskrivs tillsammans med läkemedel som har potential att öka QT-intervallet och/eller hos patienter med tidigare existerande riskfaktorer (bradykardi, medfött långt QT, elektrolytobalans (se avsnitt 4.8 och 5.3).

Hemofilipatienter

Det har förekommit rapporter om ökad blödning, inklusive spontana hudblödningar och hemartroser, hos patienter med hemofili typ A och B som behandlats med proteashämmare. Till vissa patienter gavs ytterligare faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare eller återinsattes igen om behandlingen hade avbrutits. Ett orsakssamband har föreslagits även om verkningsmekanismen inte har klarlagts. Hemofilipatienter bör därför uppmärksammas på risk för ökad blödningsbeägenhet.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

I kliniska studier har REYATAZ (med eller utan ritonavir) visat lägre frekvens dyslipidemi än de läkemedel som använts som jämförelsesubstanser.

Hyperbilirubinemi

Reversibel höjning av indirekt (okonjugerat) bilirubin relaterat till hämning av UDP- glukuronosyltransferas (UGT) har inträffat hos patienter som får REYATAZ (se avsnitt 4.8). Levertransaminasförhöjningar som inträffar tillsammans med förhöjt bilirubin hos patienter som får REYATAZ bör utvärderas för alternativa orsakssamband. Alternativ antiretroviral behandling till REYATAZ kan övervägas om gulsot eller skleral gulsot är oacceptabelt för patienten. Dosreduktion av atazanavir rekommenderas inte eftersom det kan resultera i förlust av terapeutisk effekt och utveckling av resistens.

Indinavir är också associerat med indirekt (okonjugerad) hyperbilirubinemi på grund av hämning av UGT. Kombinationer med REYATAZ och indinavir har inte studerats och samtidig administrering av dessa läkemedel rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Kolelitiasis

Kolelitiasis har rapporterats hos patienter som fått REYATAZ (se avsnitt 4.8). Vissa patienter behövde sjukhusvård för ytterligare behandling och några drabbades av komplikationer. Om tecken eller symtom på kolelitiasis inträffar bör det övervägas om behandlingen tillfälligt eller helt ska avbrytas.

Nefrolitiasis

Nefrolitiasis har rapporterats hos patienter som fått REYATAZ (se avsnitt 4.8). Vissa patienter behövde sjukhusvård för ytterligare behandling och några drabbades av komplikationer. I vissa fall har nefrolitiasis associerats med akut njursvikt eller njurinsufficiens. Om tecken eller symtom på nefrolitiasis inträffar bör det övervägas om behandlingen tillfälligt eller helt ska avbrytas.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller

fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis carinii pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Hudutslag och relaterade syndrom

Utslagen är vanligtvis milda till måttliga makulopapulösa hudutslag som uppträder inom de 3 första veckorna efter att behandling med REYATAZ inletts.

Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toxiska hudutslag och DRESS syndrom (läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom) har rapporterats hos patienter som får REYATAZ. Patienterna skall uppmärksammas på tecken eller symtom på hudreaktioner och följas noggrannt för eventuella hudreaktioner. Om allvarliga hudutslag utvecklas skall behandlingen med REYATAZ avbrytas.

Tidig diagnos och omedelbar utsättning av misstänkta läkemedel ger bäst resultat vid hanteringen av dessa reaktioner. REYATAZ skall inte återinsättas om patienten har utvecklat SJS eller DRESS i samband med REYATAZ-behandling.

Interaktioner med andra läkemedel

Kombination av REYATAZ och atorvastatin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av REYATAZ och nevirapin eller efavirenz rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Om samtidig användning av REYATAZ och en NNRTI är nödvändig kan dosökning övervägas för både REYATAZ och ritonavir till 400 mg respektive 200 mg, i kombination med efavirenz tillsammans med noggrann klinisk övervakning.

Atazanavir metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4. Samtidig administrering av REYATAZ med ritonavir och läkemedel som inducerar CYP3A4 rekommenderas inte (se avsnitt 4.3 och 4.5).

PDE5-hämmare för behandling av erektil dysfunktion: särskild försiktighet ska iakttas vid förskrivning av PDE5-hämmare (sildenafil, tadalafil eller vardenafil) för behandling av erektil dysfunktion hos patienter som får REYATAZ tillsammans med lågdos ritonavir. Samtidig administrering av REYATAZ med dessa läkemedel förväntas väsentligt öka deras koncentrationer och kan resultera i PDE5-associerade biverkningar såsom hypotension, synförändringar och priapism

(se avsnitt 4.5).

Samtidig administrering av vorikonazol och REYATAZ med ritonavir rekommenderas inte såvida inte en nytta/risk bedömning motiverar användandet av vorikonazol.

Hos majoriteten av patienterna förväntas en minskad exponering av både vorikonazol och atazanavir. Hos en liten andel patienter utan funktionell CYP2C19-allel, förväntas signifikant ökad vorikonazolexponering (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av REYATAZ/ritonavir och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras via CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte nyttan av behandlingen uppväger riskerna försystemeffekter av kortikosteroider, inklusive Cushing's syndrom och binjurebarksuppression

(se avsnitt 4.5)

Samtidig användning av salmeterol och REYATAZ/ritanovir kan resultera i en ökning av kardiovaskulära biverkningar associerade med salmeterol. Samtidig administrering av salmeterol och REYATAZ rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Absorptionen av atazanavir kan minskas i situationer där pH i magsäcken ökas, oavsett orsak.

Samtidig administrering av REYATAZ och protonpumpshämmare rekommenderas inte

(se avsnitt 4.5). Om kombinationen av REYATAZ och en protonpumpshämmare bedöms oundviklig, rekommenderas noggrann övervakning i kombination med en ökad dos av REYATAZ till 400 mg med 100 mg ritonavir; doser av protonpumpshämmare jämförbara med 20 mg ompeprazol ska inte överskridas.

Samtidig administrering av REYATAZ/ritonavir med andra hormonella preventivmedel eller preventivmedel innehållande progestogener förutom norgestimat har inte studerats och bör därför undvikas (se avsnitt 4.5).

Pediatrisk population

Säkerhet

Asymtomatisk förlängning av PR-intervallet var mer frekvent hos pediatriska patienter än hos vuxna. Asymtomatisk AV-blockering av första och andra graden har rapporterats hos pediatriska patienter (se avsnitt 4.8). Försiktighet bör iakttas med läkemedel som är kända för att inducera PR- förlängningar. Hos pediatriska patienter med överledningsproblem (av andra gradens eller högre atrioventrikulärt eller komplext grenblock), bör REYATAZ användas med försiktighet och endast om fördelarna överstiger riskerna. Övervakning av hjärtat rekommenderas vilket baseras på kliniska fynd (t.ex. bradykardi).

Effekt

Atazanavir/ritonavir är inte effektivt i virala stammar som bär på multipla resistensmutationer.

Hjälpämnen

Fenylketonuri

REYATAZ oralt pulver innehåller sötningsmedlet aspartam. Aspartam utgör en källa för fenylalanin och är därför inte lämplig för personer med fenylketonuri.

Patienter med diabetes

REYATAZ oralt pulver innehåller 1305,15 mg sackaros per dospåse. Den rekommenderade pediatriska dosen REYATAZ oralt pulver innehåller 3915,45 mg sackaros per 150 mg atazanavir, 5220,60 mg sackaros per 200 mg atazanavir, 6525,75 mg sackaros per 250 mg atazanavir, och 7830,90 mg sackaros per 300 mg atazanavir. Detta måste tas i beaktande hos patienter med diabetes mellitus. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Vid samtidig administrering av REYATAZ och ritonavir kan läkemedelsinteraktionen för ritonavir dominera vid metabolismen eftersom ritonavir är en mer potent CYP3A4-hämmare än atazanavir. Produktresumé för ritonavir ska läsas innan behandling med REYATAZ och ritonavir inleds.

Atazanavir metaboliseras i levern via CYP3A4. Det hämmar CYP3A4. REYATAZ ihop med ritonavir är därför kontraindicerat i kombination med läkemedel som är substrat för CYP3A4 och har ett smalt terapeutiskt index: astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, oralt administrerat midazolam och ergotalkaloider, särskilt ergotamin och dihydroergotamin (se avsnitt 4.3).

Övriga interaktioner

Interaktioner mellan atazanavir/ritonavir och proteashämmare, antiretrovirala läkemedel utöver proteashämmare samt andra icke antiretrovirala läkemedel är listade i tabellen nedan (ökning indikeras som ”↑”, minskning som ”↓”, ingen ändring som ”↔”). Om tillgängligt, visas 90% konfidensintervall

(CI) inom parenteser. Studierna som presenteras i tabell 2 utfördes på friska frivilliga om inget annat anges. Viktigt att betona är att många studier genomfördes med oboostrat atazanavir som inte är den godkända behandlingsregimen för atazanavir.

Tabell 2: Interaktioner mellan REYATAZ och andra läkemedel

 

 

 

 

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Rekommendationer rörande

 

 

samtidig administrering

 

 

 

ANTIRETROVIRALA MEDEL

 

 

Proteashämmare: Samtidig administrering av REYATAZ/ritonavir och andra proteashämmare har inte studerats, men kan förväntas öka exponeringen för andra proteashämmare. Sådan kombinationsbehandling rekommenderas därför inte.

Ritonavir 100 mg QD

Atazanavir AUC: ↑250% (↑144%

Ritonavir 100 mg en gång per

(atazanavir 300 mg QD)

↑403%)*

dag används som booster av

Studier genomförda på hiv-

Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56%

atazanavirs farmakokinetik.

↑211%)*

 

infekterade patienter

Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359%

 

 

↑1339%)*

 

 

* I en kombinerad analys jämfördes

 

 

atazanavir 300 mg och ritonavir

 

 

100 mg (n=33) med atazanavir 400 mg

 

 

utan ritonavir (n=28).

 

 

Interaktionsmekanismen mellan

 

 

atazanavir och ritonavir är CYP3A4

 

 

hämning

 

Indinavir

Indinavir är associerat med indirekt

Samtidig administrering av

 

okonjugerad hyperbilirubinemi på

REYATAZ/ritonavir och

 

grund av hämning av UGT.

indinavir rekommenderas inte

 

 

(se avsnitt 4.4).

Nukleosid/nukleotid omvänt

transkriptashämmare (NRTI:er)

 

 

 

 

Lamivudin 150 mg BID +

Ingen signifikant effekt på lamivudin-

Baserat på dessa data och

zidovudin 300 mg BID

och zidovudinkoncentrationen

eftersom ritonavir inte förväntas

(atazanavir 400 mg QD)

observerades.

ha en signifikant påverkan på

 

 

NRTI:ernas farmakokinetik,

 

 

förväntas samtidig

 

 

administrering av dessa

 

 

läkemedel och

 

 

REYATAZ/ritonavir inte

 

 

signifikant ändra exponeringen

 

 

av de samtidigt administrerade

 

 

läkemedlen.

Abakavir

Samtidig administrering av

 

 

REYATAZ/ritonavir med abakavir

 

 

förväntas inte att signifikant ändra

 

 

exponeringen av abakavir.

 

Didanosin (buffrade tabletter)

Atazanavir, samtidig administrering

Didanosin bör tas på fastande

200 mg/stavudin 40 mg, båda

med ddI+d4T (fastande)

mage 2 timmar efter

endos

Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%)

REYATAZ/ritonavir intaget

(atazanavir 400 mg endos)

Atazanavir Cmax ↓89% (↓94% ↓82%)

med föda. Den samtidiga

 

Atazanavir Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)

administreringen av

 

 

REYATAZ/ritonavir med

 

Atazanavir, doserat 1 h efter ddI+d4T

stavudin förväntas inte att

 

(fastande)

signifikant ändra exponeringen

 

Atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%)

av stavudin.

 

Atazanavir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%)

 

 

Atazanavir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)

 

 

Atazanavirkoncentrationen minskade

 

 

kraftigt vid samtidig administrering

 

 

med didanosin (buffrade tabletter) och

 

 

stavudin. Interaktionsmekanismen är

 

 

reducerad löslighet av atazanavir med

 

 

ökat pH som beror på närvaron av

 

 

antisyramedel hos didanosin buffrade

 

 

tabletter.

 

 

Ingen signifikant effekt på didanosin-

 

 

och stavudinkoncentrationen

 

 

observerades.

 

Didanosin (enterokapslar)

Didanosin (med föda)

 

400 mg endos

Didanosin AUC ↓34% (↓41% ↓27%)

 

(atazanavir 300 mg QD med

Didanosin Cmax ↓38% (↓48% ↓26%)

 

ritonavir 100 mg QD)

Didanosin Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)

 

 

Ingen signifikant effekt på

 

 

atazanavirkoncentrationen

 

 

observerades vid samtidig

 

 

administrering med didanosin

 

 

enterokapslar, men administrering med

 

 

föda minskade

 

 

didanosinkoncentrationen.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Atazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%) *

 

300 mg QD

Atazanavir Cmax ↓16% (↓30% ↔0%) *

 

(atazanavir 300 mg QD med

Atazanavir Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) *

 

ritonavir 100 mg QD)

* I en kombinerad analys från ett

 

Studier genomförda på hiv-

 

flertal kliniska studier jämfördes

 

infekterade patienter

atazanavir/ritonavir 300/100 mg,

 

 

administrerat tillsammans med

 

 

tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg

 

 

(n=39), med atazanavir/ritonavir

 

 

300/100 mg (n=33).

 

 

Effekten av REYATAZ/ritonavir i

 

 

kombination med

 

 

tenofovirdisoproxilfumarat till

 

 

behandlingserfarna patienter har visats

 

 

i klinisk studie 045 och för

 

 

behandlingsnaiva patienter i studie 138

 

 

(se avsnitt 4.8 och 5.1).

 

 

Interaktionsmekanismen mellan

 

 

atazanavir och

 

 

tenofovirdisoproxilfumarat är okänd.

 

Tenofovirdisoproxilfumarat

Tenofovirdisoproxilfumarat AUC

Patienter bör övervakas

300 mg QD

↑37% (↑30% ↑45%)

noggrant för tenofovir-

(atazanavir 300 mg QD med

Tenofovirdisoproxilfumarat Cmax

associerade biverkningar,

ritonavir 100 mg QD)

↑34% (↑20% ↑51%)

inklusive störningar i

 

Tenofovirdisoproxilfumarat Cmin ↑29%

njurfunktionen.

 

(↑21% ↑36%)

 

 

 

 

Icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI:er)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg QD

Atazanavir (eftermiddag): alla

Samtidig administrering av

(atazanavir 400 mg QD med

administrerade med föda

efavirenz och

ritonavir 100 mg QD)

Atazanavir AUC ↔0%(↓9% ↑10%)*

REYATAZ/ritonavir

 

Atazanavir Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)*

rekommenderas inte (se

 

Atazanavir Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)*

avsnitt 4.4)

 

 

 

Efavirenz 600 mg QD

Atazanavir (eftermiddag): alla

 

(atazanavir 400 mg QD med

administrerade med föda

 

ritonavir 200 mg QD)

Atazanavir AUC ↔6% (↓10% ↑26%)

 

 

*/**

 

 

Atazanavir Cmax ↔9% (↓5% ↑26%)

 

 

*/**

 

 

Atazanavir Cmin ↔12% (↓16% ↑49%)

 

 

*/**

 

 

* Vid jämförelse med REYATAZ

 

 

300 mg/ritonavir 100 mg en gång per

 

 

dag till kvällen utan efavirenz. Denna

 

 

minskning av atazanavir Cmin kan

 

 

påverka effekten av atazanavir

 

 

negativt. Interaktionsmekanismen

 

 

mellan efavirenz/atazanavir är

 

 

CYP3A4 induktion.

 

 

** baserat på historisk jämförelse.

 

Nevirapin 200 mg BID

Nevirapin AUC ↑26% (↑17% ↑36%)

Samtidig administrering av

(atazanavir 400 mg QD med

Nevirapin Cmax ↑21% (↑11% ↑32%)

nevirapin och

ritonavir 100 mg QD)

Nevirapin Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)

REYATAZ/ritonavir

 

 

rekommenderas inte (se

Studie genomförd på hiv-

Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↑2%) *

avsnitt 4.4)

infekterade patienter

Atazanavir Cmax ↔2% (↓15% ↑24%) *

 

 

Atazanavir Cmin ↓59% (↓73% ↓40%) *

 

 

* Vid jämförelse med REYATAZ

 

 

300 mg och ritonavir 100 mg utan

 

 

nevirapin. Denna minskning av

 

 

atazanavir Cmin kan påverka effekten

 

 

av atazanavir negativt.

 

 

Interaktionsmekanismen av

 

 

nevirapin/atazanavir är CYP3A4

 

 

induktion.

 

Integrashämmare

 

 

 

 

 

Raltegravir 400 mg BID

Raltegravir AUC ↑41%

Ingen dosjustering krävs för

(atazanavir/ritonavir)

Raltegravir Cmax↑ 24%

raltegravir.

 

Raltegravir C12hr↑ 77%

 

 

Mekanismen är hämning av UGT1A1.

 

HCV Protease Inhibitors

 

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg TID

boceprevir AUC ↔5%

Samtidig administrering av

(atazanavir 300 mg/ritonavir

boceprevir Cmax ↔7%

atazanavir/ritonavir med

100 mg OD)

boceprevir Cmin ↔18%

boceprevir resulterade i minskad

 

atazanavir AUC ↓ 35%

exponering av atazanavir vilket

 

kan vara förenad med minskad

 

atazanavir Cmax ↓ 25%

effekt och försämrad HIV-

 

atazanavir Cmin ↓ 49%

kontroll. Samtidig

 

 

administrering kan övervägas

 

ritonavir AUC ↓ 36%

från fall till fall om det bedöms

 

ritonavir Cmax ↓ 27%

som nödvändigt hos patienter

 

ritonavir Cmin ↓ 45%

med nedtryckt HIV-virusmängd

 

 

och med HIV-virusstammar utan

 

 

någon misstänkt resistens mot

 

 

HIV-behandlingen. Ökad klinisk

 

 

och laboratoriemässig

 

 

övervakning av nedtryckt HIV

 

 

är berättigad.

 

 

 

ANTIBIOTIKA

 

 

 

 

 

Klaritromycin 500 mg BID

Klaritromycin AUC ↑94% (↑75%

Ingen rekommendation

(atazanavir 400 mg QD)

↑116%)

beträffande dosreduktion kan

 

Klaritromycin Cmax ↑50% (↑32%

ges; försiktighet bör därför

 

↑71%)

iakttas om REYATAZ/ritonavir

 

Klaritromycin Cmin ↑160% (↑135%

kombineras med klaritromycin.

 

↑188%)

 

 

14-OH klaritromycin

 

 

14-OH klaritromycin AUC ↓70%

 

 

(↓74% ↓66%)

 

 

14-OH klaritromycin Cmax ↓72%

 

 

(↓76% ↓67%)

 

 

14-OH klaritromycin Cmin ↓62%

 

 

(↓66% ↓58%)

 

 

Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%)

 

 

Atazanavir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)

 

 

Atazanavir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%)

 

 

En dosreduktion av klaritromycin kan

 

 

resultera i subterapeutiska

 

 

koncentrationer av 14-OH

 

 

klaritromycin.

 

 

Interaktionsmekanismen mellan

 

 

klaritromycin/atazanavir är CYP3A4

 

 

hämning.

 

 

 

 

ANTIMYKOTIKA

 

 

 

 

 

Ketokonazol 200 mg QD

Ingen signifikant effekt på

Ketokonazol och itrakonazol ska

(atazanavir 400 mg QD)

atazanavirkoncentrationen

användas med försiktighet med

 

observerades.

REYATAZ/ritonavir, höga

Itrakonazol

Itrakonazol är liksom ketokonazol

doser av ketokonazol och

 

både en potent hämmare och ett

itrakonazol (>200 mg/dag)

 

substrat av CYP3A4.

rekommenderas inte.

 

 

 

 

Baserat på data från andra boostrade

 

 

proteashämmare och ketokonazol, där

 

 

ketokonazol AUC visade 3-faldig

 

 

ökning, förväntas REYATAZ/ritonavir

 

 

öka ketokonazol- eller

 

 

itrakonazolkoncentrationen.

 

 

 

 

Vorikonazol 200 mg BID

Vorikonazol AUC ↓33% (↓42%

Samtidig administrering av

(atazanavir 300 mg/ritonavir

↓22%)

vorikonazol och

100 mg OD)

Vorikonazol Cmax ↓10% (↓22% ↓4%)

REYATAZ/ritonavir

 

Vorikonazol Cmin ↓39% (↓49% ↓28%)

rekommenderas inte, såvida inte

Personer med minst en

 

en bedömning av patientens

funktionell CYP2C19-allel.

 

nytta/risk motiverar

 

Atazanavir AUC ↓12% (↓18% ↓5%)

användandet av vorikonazol

 

Atazanavir Cmax ↓13% (↓20% ↓4%)

(se avsnitt 4.4).

 

Atazanavir Cmin ↓ 20 % (↓28 % ↓10%)

När vorikonazolbehandling är

 

 

 

 

nödvändig bör, om möjligt,

 

Ritonavir AUC ↓12% (↓17% ↓7%)

patientens CYP2C19- genotyp

 

Ritonavir Cmax ↓9% (↓17% ↔0%)

bestämmas.

 

Ritonavir Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)

Därför, om kombinationen är

 

 

 

Hos majoriteten av patienterna med

oundviklig, rekommenderas

 

minst en funktionell CYP2C19-allel,

följande baserat på CYP2C19

 

förväntas en minskad exponering av

status:

 

både vorikonazol och atazanavir.

- hos patienter med minst en

 

 

Vorikonazol 50 mg BID

Vorikonazol AUC ↑561% (↑451%

funktionell CYP2C19-allel

(atazanavir 300 mg/ritonavir

↑699%)

rekommenderas noggrann

100 mg QD)

Vorikonazol Cmax ↑438% (↑355%

klinisk övervakning av minskad

 

↑539%)

effekt både för vorikonazol

Personer utan funktionell

Vorikonazol Cmin ↑765% (↑571%

(kliniska tecken) och atazanavir

CYP2C19-allel.

↑1020%)

(virologiskt svar).

 

 

- hos patienter utan en

 

Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%)

funktionell CYP2C19 -allel

 

Atazanavir Cmax ↓19% (↓34% ↔0,2%)

rekommenderas noggrann

 

Atazanavir Cmin ↓ 31 % (↓46 % ↓13%)

klinisk och laboratorisk

 

 

övervakning av

 

 

vorikonazolassocierade

 

Ritonavir AUC ↓11% (↓20% ↓1%)

biverkningar.

 

Ritonavir Cmax ↓11% (↓24% ↑4%)

Om genotypning inte är möjlig

 

Ritonavir Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)

 

 

bör komplett övervakning av

 

Hos en liten andel patienter utan

säkerhet och effekt utföras.

 

funktionell CYP2C19-allel, förväntas

 

 

signifikant ökad

 

 

vorikonazolexponering.

 

 

 

 

Flukonazol 200 mg QD

Atazanavir- och

Ingen dosjustering är nödvändig

(atazanavir 300 mg och

flukonazolkoncentrationerna ändrades

för REYATAZ/ritonavir och

ritonavir 100 mg QD)

inte signifikant när

flukonazol.

 

REYATAZ/ritonavir administrerades

 

 

samtidigt som flukonazol.

 

ANTIMYCOBAKTERIELLA MEDEL

Rifabutin 150 mg två gånger

Rifabutin AUC ↑48% (↑19% ↑84%)

Vid samtidig administrering

per vecka

**

med REYATAZ/ritonavir är den

(atazanavir 300 mg och

Rifabutin Cmax ↑149% (↑103% ↑206%)

rekommenderade dosen

ritonavir 100 mg QD)

**

rifabutin 150 mg 3 gånger per

 

Rifabutin Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) **

vecka på bestämda dagar

 

 

(exempelvis måndag-onsdag-

 

25-O-desacetyl-rifabutin AUC ↑990%

fredag). Ökad uppföljning av

 

(↑714% ↑1361%) **

rifabutin-associerade

 

25-O-desacetyl-rifabutin Cmax ↑677%

biverkningar, inklusive

 

(↑513% ↑883%) **

neutropeni och uveit är

 

25-O-desacetyl-rifabutin Cmin ↑1045%

berättigat på grund av en

 

(↑715% ↑1510%) **

förväntad ökning av

 

 

exponeringen för rifabutin.

 

** I jämförelse med enbart rifabutin

Ytterligare dosreduktion av

 

150 mg QD. Total rifabutin och 25-O-

rifabutin till 150 mg två gånger i

 

desacetyl-rifabutin AUC ↑119%

veckan på bestämda dagar

 

(↑78% ↑169%).

rekommenderas för patienter där

 

 

150 mg 3 gånger per vecka inte

 

I tidigare studier påverkades inte

tolereras. Man bör ha i åtanke att

 

atazanavirs farmakokinetik av

doseringen 150 mg två gånger i

 

rifabutin.

veckan eventuellt inte ger en

 

 

optimal exponering för rifabutin

 

 

vilket föranleder risk för

 

 

rifamycinresistens och

 

 

behandlingssvikt. Ingen

 

 

dosjustering är nödvändig för

 

 

REYATAZ/ritonavir.

Rifampicin

Rifampicin är en stark CYP3A4-

Kombinationen rifampicin och

 

inducerare och har visats orsaka en

REYATAZ tillsammans med

 

minskning av AUC för atazanavir med

lågdos ritonavir är

 

72% vilket kan leda till virologisk

kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

 

svikt och resistensutveckling. Vid

 

 

försök att kompensera den minskade

 

 

exponeringen, genom att öka dosen av

 

 

REYATAZ eller andra

 

 

proteashämmare med ritonavir, har en

 

 

hög frekvens av leverpåverkan

 

 

observerats.

 

ANTIPSYKOTIKA

 

 

 

 

 

Quetiapin

På grund av CYP3A4 hämning av

Samtidig administrering av

 

REYATAZ förväntas

REYATAZ/ritonavir med

 

quetiapinkoncentrationer öka.

quetiapin är kontraindicerat då

 

 

REYATAZ kan öka

 

 

quetiapinrelaterad toxicitet.

 

 

Ökade plasmakoncentrationer av

 

 

quetiapin kan leda till koma (se

 

 

avsnitt 4.3).

SYRAREDUCERANDE MEDEL

 

 

 

 

 

H2-Receptorantagonister

 

 

 

 

 

Utan Tenofovir

 

 

Hos hiv-infekterade patienter som behandlas med atazanavir/ritonavir i

För patienter som inte

den rekommenderade dosen på 300/100 mg QD

behandlas med tenofovir, om

Famotidin 20 mg BID

Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%)

REYATAZ 300 mg med

 

Atazanavir Cmax ↓20% (↓32% ↓7%)

ritonavir 100 mg administreras i

 

Atazanavir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)

kombination med H2-

Famotidin 40 mg BID

Atazanavir AUC ↓23% (↓32% ↓14%)

receptorantagonister, bör dosen

 

Atazanavir Cmax ↓23% (↓33% ↓12%)

av H2-receptorantagonister inte

 

Atazanavir Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)

överskrida en dos jämförbar

Hos friska frivilliga som behandlas

med atazanavir/ritonavir i en ökad dos

med famotidin 20 mg BID. Om

på 400/100 mg QD

 

en högre dos av H2-

Famotidin 40 mg BID

Atazanavir AUC ↔3% (↓14% ↑22%)

receptorantagonist krävs (t.ex.

 

Atazanavir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%)

famotidin 40 mg BID eller

 

Atazanavir Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)

motsvarande), kan en ökning av

 

 

en dos från 300/100 mg till

 

 

400/100 mg av REYATAZ/

 

 

ritonavir övervägas.

Med Tenofovir 300 mg QD

 

 

Hos hiv-infekterade patienter som behandlas med atazanavir/ritonavir i den rekommenderade dosen på 300/100 mg QD

Famotidin 20 mg BID Atazanavir AUC ↓21% (↓34% ↓4%) *

Atazanavir Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) *

Atazanavir Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) *

Famotidin 40 mg BID

Atazanavir AUC ↓24% (↓36% ↓11%)

 

*

 

Atazanavir Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) *

 

Atazanavir Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) *

Hos hiv-infekterade patienter som behandlas med atazanavir/ritonavir i den förhöjda dosen på 400/100 mg QD

Famotidin 20 mg BID Atazanavir AUC ↑18% (↑6,5% ↑30%)*

Atazanavir Cmax ↑18% (↑6,7% ↑31%)*

Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10% ↑39%)*

Famotidin 40 mg BID

Atazanavir AUC ↔ 2,3% (↓13%

 

↑10%)*

 

Atazanavir Cmax ↔ 5% (↓17%

 

↑8,4%)*

 

Atazanavir Cmin ↔ 1,3% (↓10%

 

↑15%)*

 

 

 

* I jämförelse med atazanavir 300 mg

 

QD med ritonavir 100 mg QD och

 

tenofovir disoproxil fumarat 300 mg,

 

allt givet som en engångsdos med

 

föda. I jämförelse med atazanavir

 

300 mg med ritonavir 100 mg utan

 

tenofovir, förväntas koncentrationerna

 

av atazanavir att minska ytterligare

 

med 20%.

 

Interaktionsmekanismen är minskad

 

löslighet av atazanavir eftersom

 

magsäckens pH ökar med H2-

Protonpumpshämmare

blockerare.

 

För patienter som behandlas med tenofovir, om REYATAZ/ ritonavir administreras samtidigt som både tenofovir och en H2- receptorantagonist, rekommenderas ökning av dosen av REYATAZ till 400 mg med 100 mg ritonavir. Dosering motsvarande famotidin 40 mg BID bör inte överskridas.

Omeprazol 40 mg QD

Atazanavir (förmiddag): 2 h efter

Samtidig administrering av

(atazanavir 400 mg QD med

omeprazol

REYATAZ/ritonavir med en

ritonavir 100 mg QD)

Atazanavir AUC ↓61% (↓65% ↓55%)

protonpumphämmare

 

Atazanavir Cmax ↓66% (↓62% ↓49%)

rekommenderas inte. Om

 

Atazanavir Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)

kombinationen bedöms

 

 

oundviklig, rekommenderas

Omeprazol 20 mg QD

Atazanavir (förmiddag): 1 h efter

noggrann övervakning i

(atazanavir 400 mg QD med

omeprazol

kombination med en ökad dos

ritonavir 100 mg QD)

Atazanavir AUC ↓30% (↓43% ↓14%) *

av REYATAZ till 400 mg med

 

Atazanavir Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) *

100 mg ritonavir; doser av

 

Atazanavir Cmin ↓31% (↓46% ↓12%) *

protonpumpshämmare

 

 

jämförbara med 20 mg

 

* Vid jämförelse med atazanavir

ompeprazol ska inte överskridas

 

300 mg QD med ritonavir 100 mg QD.

(se avsnitt 4.4).

 

Sänkningen av AUC, Cmax, och Cmin

 

 

minskade inte när en ökad dos av

 

 

REYATAZ/ritonavir (400/100 mg en

 

 

gång dagligen) tillfälligt gavs skilt från

 

 

omeprazol med 12 timmars intervall.

 

 

Även om det inte studerats, är liknande

 

 

resultat att förvänta med andra

 

 

protonpumpshämmare. Denna säkning

 

 

av atazanavirexponering kan ha en

 

 

negativ påverkan på atazanvirs effekt.

 

 

Interaktionsmekanismen är minskad

 

 

löslighet av atazanavir eftersom

 

 

magsäckens pH ökar med

 

 

protonpumpshämmare.

 

 

 

 

Antacida

 

 

 

 

 

Antacida och läkemedel som

Minskad plasmakoncentration av

REYATAZ/ritonavir bör

innehåller buffert

atazanavir kan bli följden av ökat pH i

administreras 2 timmar före eller

 

magsäcken om antacida, inklusive

1 timme efter buffrade

 

buffrade läkemedel, administreras

läkemedel.

 

tillsammans med REYATAZ/ritonavir.

 

ALFA 1-ADRENORECEPTORANTAGONIST

 

 

 

 

Alfuzosin

Potentiell risk för förhöjda

Samtidig administrering av

 

koncentrationer av alfuzosin som kan

REYATAZ/ritonavir med

 

resultera i hypotension.

alfuzosin är kontraindicerat

 

Interaktionsmekanismen är CYP3A4-

(se avsnitt 4.3).

 

hämning av atazanavir/ritonavir.

 

ANTIKOAGULANTIA

 

 

 

 

 

Warfarin

Samtidig administrering med

Det rekommenderas att

 

REYATAZ/ritonavir kan leda till en

International Normalised Ratio

 

minskning eller mer sällan en ökning

(INR) övervakas noggrant under

 

av INR (International Normalised

behandling med

 

Ratio).

REYATAZ/ritonavir, särskilt

 

 

vid behandlingens början.

ANTIEPILEPTIKA

 

 

 

 

 

Karbamazepin

REYATAZ/ritonavir kan öka

Karbamazepin ska användas

 

plasmanivåerna av karbamazepin på

med försiktighet i kombination

 

grund av CYP3A4-hämning.

med REYATAZ/ritonarvir. Om

 

På grund av karbamazepin

nödvändigt, övervaka

 

inducerande effekt, kan en minskning

serumkoncentrationerna av

 

av REYATAZ/ritonavir exponering

karbamazepin och justera dosen

 

inte uteslutas.

därefter. Noggrann övervakning

 

 

av patientens virologiska svar

 

 

bör iakttas.

Fenytoin, fenobarbital

Ritonavir kan minska plasmanivåerna

Fenobarbital och fenytoin bör

 

av fenytoin och/eller fenobarbital på

användas med försiktighet i

 

grund av CYP2C9- och CYP2C19-

kombination med

 

induktion.

REYATAZ/ritonavir.

 

På grund av fenytoin/fenobarbital

När REYATAZ/ritonavir ges

 

inducerande effekt, kan en minskning

 

av REYATAZ exponering inte

samtidigt med antingen fenytoin

 

uteslutas

eller fenobarbital, kan en

 

 

dosjustering av fenytoin eller

 

 

fenobarbital krävas.

 

 

Noggrann övervakning av

 

 

patientens virologiska svar bör

 

 

iakttas.

Lamotrigin

Samtidig administrering av lamotrigin

Lamotrigin bör användas med

 

och REYATAZ/ritonavir kan minska

försiktighet i kombination med

 

plasmakoncentrationer av lamotrigin

REYATAZ/ritonavir.

 

på grund av UGT1A4-induktion.

Om nödvändigt, övervaka

 

 

 

 

lamotriginkoncentrationerna och

 

 

justera dosen därefter.

ANTINEOPLASTIKUM OCH

IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

 

 

 

 

Antineoplastikum

 

 

 

 

 

Irinotecan

Atazanavir hämmar UGT och kan

Om REYATAZ/ritonavir

 

störa metabolismen av irinotekan,

administreras samtidigt med

 

vilket kan resultera i ökad

irinotekan bör patienterna

 

irinotekantoxicitet.

noggrannt övervakas för

 

 

biverkningar relaterade till

 

 

irinotekan.

Immunsuppressiva medel

 

 

 

 

 

Cyklosporin

Koncentrationer av dessa

Mer frekvent bestämning av

Takrolimus

immunsuppressiva läkemedel kan ökas

läkemedels-koncentrationer av

Sirolimus

vid samtidig administrering med

dessa läkemedel rekommenderas

 

REYATAZ/ritonavir på grund av

tills plasmanivåerna har

 

CYP3A4 hämning.

stabiliserats.

HJÄRT-OCH KÄRLMEDEL

 

 

 

 

 

Anti-arytmiska medel

 

 

 

 

 

Amiodaron,

Koncentrationerna av dessa anti-

Försiktighet bör iakttas och

systemisk lidokain,

arytmiska medel kan öka när de

terapeutisk bestämning av

kinidin

administreras samtidigt med

koncentrationen rekommenderas

 

REYATAZ/ritonavir.

vid tillgänglighet. Samtidig

 

Interaktionsmekanismen hos

användning av kinidin är

 

amiodaron eller systemisk

kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

 

lidokain/atazanavir är CYP3A

 

 

hämning. Kinidin har ett smalt

 

 

terapeutiskt fönster och är

 

 

kontraindicerat på grund av potiential

 

 

CYP3A hämning av

 

 

REYATAZ/ritonavir.

 

Kalciumkanalblockerare

 

 

 

 

 

Bepridil

REYATAZ/ritonavir bör inte användas

Samtidig administrering med

 

i kombination med läkemedel som är

bepridil är kontraindicerat ( se

 

CYP3A4 substrat och har ett smalt

avsnitt 4.3).

 

terapeutiskt index.

 

Diltiazem 180 mg QD

Diltiazem AUC ↑125% (↑109%

En initial dosminskning av

(atazanavir 400 mg QD)

↑141%)

diltiazem med 50%

 

Diltiazem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%)

rekommenderas, med

 

Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%

efterföljande titrering vid behov

 

↑173%)

och EKG-övervakning.

 

Desacetyl-diltiazem AUC ↑165%

 

 

(↑145% ↑187%)

 

 

Desacetyl-diltiazem Cmax ↑172%

 

 

(↑144% ↑203%)

 

 

Desacetyl-diltiazem Cmin ↑121%

 

 

(↑102% ↑142%)

 

 

Ingen signifikant effekt på

 

 

atazanavirkoncentrationen

 

 

observerades. En ökning av det

 

 

maximala PR-intervallet sågs jämfört

 

 

med enbart atazanavir. Samtidig

 

 

administrering av diltiazem och

 

 

REYATAZ/ritonavir har inte studerats.

 

 

Interaktionsmekanismen mellan

 

 

diltiazem/atazanavir är CYP3A4

 

 

hämning.

 

Verapamil

Verapamils serumkoncentration kan

Försiktighet bör iakttas när

 

ökas av REYATAZ/ritonavir på grund

verapamil kombineras med

 

av CYP3A4 hämning.

REYATAZ/ritonavir.

KORTIKOSTEROIDER

 

 

 

 

 

Flutikasonpropionat

Plasmanivåerna för flutikason-

Samtidig administrering av

intranasalt 50 µg 4 gånger

propionat ökade signifikant, medan

REYATAZ/ ritonavir och dessa

dagligen under 7 dagar

nivåerna på det egna kortisolet sänktes

glukokortikoider

(ritonavir 100 mg kapslar BID)

med ungefär 86% (90% konfidens

rekommenderas inte såvida inte

 

intervall 82 − 89%). Större effekter

nyttan överväger riskerna för

 

kan förväntas då flutikason-propionat

systemeffekter av

 

inhaleras. Systemeffekter av

kortikosteroiderna (se

 

kortikosteroider, inklusive Cushing's

avsnitt 4.4). En dosreducering

 

syndrom och binjurebarksuppression

av glukokortikoiden skall

 

har rapporterats hos patienter som fått

övervägas med noggrann

 

ritonavir samtidigt med inhalerat eller

övervakning av lokal- och

 

intranasalt administrerat flutikason-

systemeffekter eller byte till en

 

propionat; detta kan också inträffa med

glukokortikoid, vilken inte är ett

 

andra kortikosteroider som

substrat för CYP3A4 (t.ex.

 

metaboliseras via cytokrom P450 3A

beklometason). Dessutom, om

 

t.ex. budesonid. Hur plasmanivån av

utsättning av glukokortikoider

 

ritonavir påverkas av en hög systemisk

skall ske, kan det behöva ske

 

flutikasonexponering är ännu inte känt.

successivt under en längre

 

Interaktionsmekanismen är CYP3A4

period.

 

hämning.

 

EREKTIL DYSFUNKTION

 

 

 

 

 

PDE-hämmare

 

 

 

 

 

Sildenafil, tadalafil, vardenafil

Sildenafil, tadalafil och vardenafil

Patienter bör varnas för dessa

 

metaboliseras av CYP3A4. Samtidig

möjliga biverkningar vid

 

administrering med

användning av PDE5-hämmare

 

REYATAZ/ritonavir kan resultera i

för erektil dysfunktion med

 

ökade koncentrationer av PDE5-

REYATAZ/ritonavir (se

 

hämmaren och en ökning av PDE5-

avsnitt 4.4).

 

associerade biverkningar, inklusive

Se även PULMONELL

 

hypotension, synförändringar och

ARTERIELL

 

priapism. Interaktionsmekanismen är

HYPERTENSION i denna tabell

 

CYP3A4-hämning.

för ytterligare information om

 

 

samtidig administrering av

 

 

REYATAZ/ritonavir med

 

 

sildenafil.

ÖRTPREPARAT

 

 

 

 

 

Johannesört (hypericum

Samtidig administrering av

Samtidig administrering av

perforatum)

johannesört med REYATAZ/ritonavir

REYATAZ/ritonavir med

 

kan förväntas resultera i en signifikant

produkter som innehåller

 

minskning av plasmanivåerna för

johannesört är kontraindicerat.

 

atazanavir. Denna effekt kan bero på

 

 

induktion av CYP3A4. Det föreligger

 

 

risk för förlust av behandlingseffekt

 

 

och utveckling av resistens

 

 

(se avsnitt 4.3).

 

HORMONELLA PREVENTIVMEDEL

Etinylestradiol 25 μg +

Etinylestradiol AUC ↓19% (↓25%

Om perorala preventivmedel

norgestimat

↓13%)

administreras samtidigt med

(atazanavir 300 mg QD med

Etinylestradiol Cmax ↓16% (↓26%

REYATAZ/ritonavir,

ritonavir 100 mg QD)

↓5%)

rekommenderas att

 

Etinylestradiol Cmin ↓37% (↓45%

preventivmedlet innehåller

 

↓29%)

minst 30 μg av etinylestradiol

 

 

och att patienten blir uppmanad

 

Norgestimat AUC ↑85% (↑67%

att iaktta strikt följsamhet med

 

↑105%)

detta preventivmedels dosering.

 

Norgestimat Cmax ↑68% (↑51% ↑88%)

Samtidig administrering av

 

Norgestimat Cmin ↑102% (↑77%

REYATAZ/ritonavir med andra

 

↑131%)

hormonella preventivmedel eller

 

 

preventivmedel innehållande

 

Medan koncentrationen av

progestogener förutom

 

etinylestradiol ökade med samtidig

norgestimat har inte studerats

 

administrering av enbart atazanavir, på

och bör därför undvikas. En

 

grund av att både UGT och CYP3A4

alternativ säker preventivmetod

 

hämmas av atazanavir, blir

rekommenderas.

 

nettoeffekten av atazanavir/ritonavir

 

 

en minskning av

 

 

etinylestradiolkoncentrationen på

 

 

grund av den inducerande effekten av

 

 

ritonavir.

 

 

Ökningen av progestin-exponeringen

 

 

kan leda till relaterade biverkningar

 

 

(t.ex. insulinresistens, dyslipidemi,

 

 

akne och spotting), vilket eventuellt

 

 

kan påverka följsamheten till

 

 

behandlingen.

 

LIPIDSÄNKANDE MEDEL

 

 

 

 

 

HMG-CoA reduktashämmare

 

 

 

 

 

Simvastatin

Simvastatin och lovastatin är

Samtidig administrering av

Lovastatin

synnerligen beroende av CYP3A4 för

simvastatin eller lovastatin med

 

sin metabolism och samtidig

REYATAZ är kontraindicerad

 

administrering med

på grund av en ökad risk för

 

REYATAZ/ritonavir kan resultera i

myopati inklusive rabdomyolys

 

ökade koncentrationer.

(se avsnitt 4.3).

Atorvastatin

Risken för myopati inklusive

Samtidig administrering av

 

rabdomyolys kan också öka med

atorvastatin och REYATAZ

 

atorvastatin som också metaboliseras

rekommenderas inte. Om

 

av CYP3A4.

användning av atorvastatin

 

 

bedöms absolut nödvändig ska

 

 

lägsta möjliga dos av

 

 

atorvastatin användas under

 

 

noggrann säkerhetsövervakning

 

 

(se avsnitt 4.4).

Pravastatin

Även om inte studerat så föreligger en

Försiktighet bör iakttas.

Fluvastatin

potentiell risk för ökad exponering av

 

 

pravastatin eller fluvastatin vid

 

 

samtidig administrering med

 

 

proteashämmare. Pravastatin

 

 

metaboliseras inte av CYP3A4.

 

 

Fluvastatin metaboliseras delvis av

 

 

CYP2C9.

 

INHALERADE BETA-AGONISTER

Salmeterol

Samtidig administrering med

Samtidig administrering av

 

REYATAZ/ritonavir kan resultera i

salmeterol med

 

förhöjda koncentrationer av salmeterol

REYATAZ/ritonavir

 

och en ökning av salmeterol-

rekommenderas inte (se

 

associerade biverkningar.

avsnitt 4.4).

 

Interaktionsmekanismen är CYP3A4-

 

 

hämning av atazanavir/ritonavir.

 

OPIOIDER

 

 

 

 

 

Buprenorfin, QD, stabil

Buprenorfin AUC ↑67%

Samtidig administrering kräver

underhållsdos

Buprenorfin Cmax ↑37%

klinisk övervakning av sedation

(atazanavir 300 mg QD med

Buprenorfin Cmin ↑69%

och kognitiva effekter. En

ritonavir 100 mg QD)

 

dosreduktion av buprenorfin kan

 

Norbuprenorfin AUC ↑105%

övervägas.

 

Norbuprenorfin Cmax ↑61%

 

 

Norbuprenorfin Cmin ↑101%

 

 

Interaktionsmekanismen är CYP3A4

 

 

och UGT1A1 hämning.

 

 

Atazanavirkoncentrationen (när det

 

 

ges tillsammans med ritonavir) blev

 

 

inte signifikant påverkad.

 

Metadon, stabil underhållsdos

Ingen signifikant effekt på

Ingen dosjustering är nödvändig

(atazanavir 400 mg QD)

metadonkoncentrationen observerades.

om metadon administreras

 

Med tanke på att låg dos av ritonavir

samtidigt med REYATAZ och

 

(100 mg två gånger dagligen) inte har

ritonavir.

 

haft någon signifikant effekt på

 

 

metadonkoncentrationen förväntas

 

 

ingen interaktion om metadon

 

 

administreras samtidigt med

 

 

REYATAZ och ritonavir..

 

PULMONELL ARTERIELL

HYPERTENSION

 

 

 

 

PDE5-hämmare

 

 

 

 

 

Sildenafil

Samtidig administrering med

En säker och effektiv dos för

 

REYATAZ/ritonavir kan resultera i

sildenafil i kombination med

 

förhöjda koncentrationer av PDE5-

REYATAZ/ritonavir har inte

 

hämmaren och en ökning av

fastställts vid behandling av

 

biverkningar associerade med PDE5-

pulmonell arteriell

 

hämmare.

hyptertension. Sildenafil är

 

 

kontraindicerat för behandling

 

Interaktionsmekanismen är CYP3A4-

av pulmonell arteriell

 

hämning av atazanavir och/eller

hypertension (se avsnitt 4.3).

 

ritonavir.

 

 

 

 

LUGNANDE MEDEL

 

 

 

 

 

Benzodiazepiner

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam och triazolam

REYATAZ/ritanovir ska ej ges

Triazolam

metaboliseras huvudsakligen via

samtidigt med triazolam eller

 

CYP3A4. Samtidig administrering

oralt midazolam (se avsnitt 4.3),

 

med REYATAZ/ritonavir kan orsaka

medan försiktighet bör iakttas

 

en stor koncentrationsökning av dessa

vid samtidig administrering av

 

bensodiazepiner. Ingen

REYATAZ/ritonavir och

 

interaktionsstudie has genomförts av

parenteralt midazolam . Om

 

samtidig administrering av

REYATAZ administreras

 

REYATAZ/ritonavir med

samtidigt med parenteralt

 

bensodiazepiner. Baserat på data från

midazolam bör det ske på en

 

andra CYP3A4- hämmare förväntas

intensivvårdsavdelning (IVA)

 

plasmakoncentrationen av midazolam

eller en liknande miljö som

 

bli signifikant högre när midazolam

garanterar noggrann klinisk

 

administreras oralt. Data från samtidig

övervakning och lämplig

 

användning av andra proteashämmare

medicinsk behandling vid

 

tyder på en möjlig 3-4 faldig ökning av

eventuell andningsdepression

 

midazolams plasmanivårer.

och/ eller förlängd sedering.

 

 

Dosjustering för midazolam bör

 

 

övervägas, speciellt om mer än

 

 

en engångsdos av midazolam

 

 

ges.

Pediatrisk population

 

 

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

 

4.6 Fertiliet, graviditet och amning

Graviditet

En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300-1000 graviditeter) tyder inte på någon missbildningstoxicitet av atazanavir. Djurstudier tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Användning av REYATAZ kan övervägas under graviditet om de potentiella fördelarna uppväger den potentiella risken.

I kliniska studien AI424-182 administrerades REYATAZ/ritonavir (300/100 mg eller 400/100 mg) i kombination med zidovudin/lamivudin till 41 gravida kvinnor i andra eller tredje trimestern. Sex av 20 (30%) kvinnor som fick REYATAZ/ritonavir 300/100 mg och 13 av 21 (62%) som fick REYATAZ/ritonavir 400/100 mg fick hyperbilirubinemi av grad 3-4. Det observerades inga fall av laktacidos i kliniska studien AI424-182.

Studien utvärderade 40 spädbarn som fick antiretroviral profylaktisk behandling (som inte inkluderade REYATAZ) och var negativa för hiv-1 DNA vid förlossningstillfället och/eller under de första

6 månaderna efter förlossningen. Tre av 20 spädbarn (15%) födda av kvinnor som behandlats med REYATAZ/ritonavir 300/100 mg och 4 av 20 (20%) födda av kvinnor som behandlats med REYATAZ/ritonavir 400/100 mg fick bilirubin av grad 3-4). Det sågs inga tecken på patologisk gulsot och 6 av 40 spädbarn i denna studie fick ljusterapi i maximalt 4 dagar. Det förekom inga rapporter av kärnikterus hos spädbarn.

För doseringsrekommendation, se avsnitt 4.2 och för farmakokinetiska data, se avsnitt 5.2.

Det är inte känt om REYATAZ administrerat till modern under graviditeten kommer att förvärra fysiologisk hyperbilirubinemi och leda till kärnikterus hos nyfödda och spädbarn. Under perioden före förlossningen bör ytterligare övervakning övervägas.

Amning

Atazanavir har påvisats i bröstmjölk. Som allmän regel rekommenderas att hiv-infekterade mödrar inte ammar sina barn, för att undvika överföring av hiv.

Fertilitet

I en preklinisk fertilitets- och tidig embryonal utvecklingsstudie i råtta, förändrades brunstcykleln utan någon effekt på parning eller fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter bör informeras om att yrsel har rapporterats vid behandling med regimer som innehåller REYATAZ (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattad säkerhetsprofil

REYATAZ har utvärderats beträffande säkerhetsprofilen i kombinationsbehandling med andra antiretrovirala läkemedel i kontrollerade studier på 1806 vuxna patienter som fick REYATAZ 400 mg en gång per dag (1151 patienter med en medianduration av 52 veckor och en maximalduration av 152 veckor) eller REYATAZ 300 mg med ritonavir 100 mg en gång per dag (655 patienter med en medianduration av 96 veckor och en maximalduration av 108 veckor).

Biverkningar överensstämde mellan patienter som fick REYATAZ 400 mg en gång per dag och patienter som fick REYATAZ 300 mg med ritonavir 100 mg en gång per dag, bortsett från att gulsot och förhöjda bilirubinnivåer rapporterades oftare med REYATAZ plus ritonavir.

Bland patienter som fick REYATAZ 400 mg en gång per dag eller REYATAZ 300 mg med ritonavir 100 mg en gång per dag rapporterades som mycket vanliga biverkningar med åtminstone ett möjligt samband med kombinationer innehållande REYATAZ och en eller fler NRTI:er illamående (20%), diarré (10%) och gulsot (13%). Bland patienter som fick REYATAZ 300 mg med ritonavir 100 mg var gulsotsfrekvensen 19%. I majoriteten av fallen rapporterades gulsot inom ett par dagar till några månader efter initiering av behandlingen (se avsnitt 4.4).

Tabulerad lista med biverkningar

Bedömningen av biverkningar för REYATAZ är baserad på säkerhetsdata från kliniska studier och erfarenheter efter marknadsföring. Frekvensen definieras med följande grupperingar: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000,

< 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Immunsystemet:

mindre vanliga: överkänslighet

Metabolism och nutrition:

mindre vanliga: viktminskning, viktökning, anorexi,

 

aptitökning

Psykiska störningar:

mindre vanliga: depression, desorientering, oro,

 

sömnlöshet, sömnstörningar, onormala drömmar

Centrala och perifera

vanliga: huvudvärk;

nervsystemet:

mindre vanliga: perifer neuropati, synkope,

 

minnesförlust, yrsel, sömnighet, dysgeusi

Ögon:

vanliga: okulär gulsot

Hjärtat:

mindre vanliga: torsades de pointesa

 

sällsynta: QTc förlängninga, ödem, palpitation

Blodkärl:

mindre vanliga: hypertension

Andningsvägar, bröstkorg och

mindre vanliga: dyspné

mediastinum:

 

Magtarmkanalen:

vanliga: kräkningar, diarré, magont, illamående, dyspepsi;

 

mindre vanliga: pankreatit, gastrit, abdominal utspändhet

 

aftös stomatit, flatulens, muntorrhet

Lever och gallvägar:

vanliga: gulsot;

 

mindre vanliga: hepatit, kolelitiasisa, kolestasa;

 

sällsynta: hepatosplenomegali, kolecystita

Hud- och subkutan vävnad:

vanliga: hudutslag;

 

mindre vanliga: erythema multiformea,b, toxiska

 

hudutslaga,b, DRESS syndrom (läkemedelsutslag med

 

eosinofili och systemiska symptom)a,b, angioödema,

 

nässelutslag, alopeci, klåda;

 

sällsynta: Stevens-Johnson syndroma,b, vesikubullösa

 

utslag, eksem, kärlutvidgning

Muskuloskeletala systemet och

mindre vanliga: muskelatrofi, artralgi, myalgi;

bindväv:

sällsynta: myopati

Njurar och urinvägar:

mindre vanliga: nefrolitiasisa, hematuri, proteinuri,

 

pollakisuri, interstitiell nefrit;

 

sällsynta: njursmärtor

Reproduktionsorgan och

mindre vanliga: gynekomasti

bröstkörtel:

 

Allmänna symtom och/eller

vanliga: trötthet;

symtom vid administreringsstället:

mindre vanliga: bröstkorgssmärtor, sjukdomskänsla,

 

pyrexi, asteni;

 

sällsynta: gångrubbning

aDessa biverkningar identifierades efter det att läkemedlet kommit ut på marknaden, dock har frekvenserna uppskattats från en statistisk uträkning baserad på totala antalet patienter som behandlats med REYATAZ i kontrollerade, randomiserade och andra tillgängliga kliniska prövningar (n= 2321).

bSe beskrivning av utvalda biverkningar för ytterligare upplysningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv- sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Hudutslag och relaterade syndrom

Utslagen är vanligen milda till måttliga makulopapulösa hudutslag som uppträder inom de 3 första veckorna efter att behandling med REYATAZ inletts.

Stevens-Johnson syndrom (SJS), erythema multiforme, toxiska hudutslag och DRESS syndrom (läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symptom) har rapporterats vid användning av REYATAZ (se avsnitt 4.4).

Avvikelser i laboratorievärden

Den vanligaste rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos patienter som gavs kombinationer innehållande REYATAZ och en eller fler NRTI:er var förhöjt totalbilirubin huvudsakligen rapporterade som förhöjt indirekt [okonjugerat] bilirubin (87%, grad 1, 2, 3 eller 4). Förhöjning av totalbilirubin av grad 3 eller 4 noterades hos 37% ( 6% grad 4). Bland behandlingserfarna patienter behandlade med REYATAZ 300 mg en gång per dag med 100 mg ritonavir en gång per dag, med en medianduration av 95 veckor, hade 53% totalbilirubinstegring av grad 3-4 . Bland behandlingsnaiva patienter behandlade med REYATAZ 300 mg en gång per dag och med 100 mg ritonavir en gång per dag med en medianduration av 96 veckor, hade 48% totalbilirubinstegring av grad 3-4 (se avsnitt 4.4).

Andra betydande kliniska avvikelser i laboratorievärden (grad 3 eller 4) som rapporterades för ≥ 2% av de patienter som fick kombinationer innehållande REYATAZ och en eller flera NRTI:er inkluderade: förhöjt kreatinkinas (7%), förhöjt ALAT (5%), lågt antal neutrofiler (5%), förhöjt ASAT (3%) och förhöjt lipas (3%).

Två procent av patienterna behandlade med REYATAZ uppvisade samtidig ALAT/ASAT-stegring av grad 3-4 och förhöjning av totalbilirubin av grad 3-4 .

Pediatrisk population

I en klinisk studie AI424-020 med pediatriska patienter från 3 månader till < 18 år ålder som fick antingen det orala pulvret eller kapselformuleringen av REYATAZ så var den genomsnittliga behandlingstiden 115 veckor. Säkerhetsprofilen i denna studie var totalt sett jämförbar med vad som setts hos vuxna. Asymtomatisk atrioventrikulär blockering av både första (23%) och andra

graden (1%) rapporterades för pediatriska patienter. Den mest frekvent rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos pediatriska patienter som fått REYATAZ var förhöjda värden total bilirubin (≥ 2,6 gånger ULN, grad 3-4 ), vilket återfanns hos 45% av patienterna.

I kliniska studierna AI424-397 och AI424-451, med pediatriska patienter mellan 3 månader och < 11 års ålder var den genomsnittliga behandlingstiden med REYATAZ oralt pulver 80 veckor. Inga dödsfall rapporterades. Säkerhetsprofilen i dessa studier var sammantaget jämförbar med tidigare pediatriska och vuxenstudier. Den mest frekvent rapporterade avvikelsen i laboratorievärden hos de pediatriska patienter som behandlades med REYATAZ oralt pulver var förhöjda värden total bilirubin (≥ 2,6 gånger övre normalgränsen, grad 3-4; 16%) och förhöjt amylas (grad 3-4 ; 33%), generellt inte pankreasproducerat. I de här kliniska studierna rapporterades förhöjning av ALAT oftare hos pediatriska patienter än hos vuxna.

Andra speciella populationer

Patienter med samtidig infektion med hepatit B och/eller hepatit C virus

Bland 1151 patienter som fick atazanavir 400 mg en gång per dag, hade 177 patienter också samtidig kronisk hepatit B eller C-infektion och bland 655 patienter som fick atazanavir 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag hade 97 patienter också kronisk hepatit B eller C-infektion. Patienter med annan samtidig infektion hade större sannolikhet att få förhöjningar av initiala levertransaminasnivåer än de utan kronisk viral hepatit. Inga skillnader i frekvensen av bilirubinförhöjningar observerades mellan dessa patienter och de utan viral hepatit. Frekvensen hepatit som uppkom under behandlingen eller transaminasförhöjningar hos patienter med annan samtidig infektion var jämförbar mellan REYATAZ och jämförelsebehandlingarna (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Erfarenhet av akut överdosering med REYATAZ hos människa är begränsad. Enstaka doser på upp till 1200 mg har tagits av friska frivilliga utan symtomatiska obehag. Vid höga doser som leder till hög läkemedelsexponering kan gulsot på grund av indirekt (okonjugerad) hyperbilirubinemi (utan förändrade värden i leverfunktionstest) eller PR-intervallförlängningar observeras (se avsnitt 4.4

och 4.8).

Behandling av överdos med REYATAZ bör bestå av allmänt understödjande åtgärder, inklusive övervakning av vitala funktioner och elektrokardiogram (EKG) och observationer av patientens kliniska status. Om befogat bör eliminering av oabsorberad atazanavir uppnås med emes eller magpumpning. Administrering av aktivt kol kan också användas för att hjälpa till att avlägsna oabsorberat läkemedel. Det finns ingen specifik antidot mot överdos av REYATAZ. Eftersom atazanavir huvudsakligen metaboliseras av levern och är höggradigt proteinbundet är det inte troligt att dialys hjälper för att få bort signifikanta mängder av detta läkemedel.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antivirala medel för systemiskt bruk, proteashämmare, ATC-kod: J05AE08

Verkningsmekanism

Atazanavir är en azapeptid som hämmar hiv-1 proteas (PI). Substansen hämmar selektivt den virusspecifika bearbetningen av virala gag-polproteiner i hiv-1-infekterade celler och hindrar därmed bildande av mogna virioner och infektion av andra celler.

Virushämmande aktivitet in vitro: atazanavir uppvisar hämmande aktivitet mot hiv-1 (inklusive alla testade subtyper) och hiv-2 i cellodlingar.

Resistens

Antiretroviralt behandlingsnaiva vuxna patienter

I kliniska prövningar med antiretroviralt behandlingsnaiva patienter som behandlades med icke- boostrat atazanavir är I50L-substitution, ibland i kombination med förändring av A71V, den kännetecknande resistenssubstitutionen för atazanavir. Resistens mot atazanavir var 3,5- till 29-faldig utan bevis på fenotypisk korsresistens mot andra PI (proteashämmare). I kliniska prövningar med antiretroviralt behandlingsnaiva patienter som behandlades med boostrat atazanavir förekom inga I50L-substitutioner hos någon av de patienter som saknade PI-substitutioner vid studiestart. I sällsynta fall har N88S-substitutionen observerats hos atazanavirbehandlade patienter med virologisk svikt (med eller utan ritonavir). Medan detta kan bidra till minskad känslighet för atazanavir när det inträffar med andra proteassubstitutioner, har N88S i sig själv inte alltid lett till fenotypisk resistens mot atazanavir eller haft någon bestående inverkan på klinisk effekt i kliniska studier.

Tabell 3. Nya substitutioner hos behandlingsnaiva patienter med terapisvikt på atazanavir + ritonavir (Studie 138, 96 veckor)

Frekvens

Ny PI substitution (n=26)a

>20%

inga

10-20%

inga

a Antal patienter med parade genotyper som klassificerades som virologisk svikt (hiv RNA ≥ 400 kopior/ml).

M184I/V-substitutionen uppträdde hos 5/26 REYATAZ/ritonavir respektive 7/26 lopinavir/ritonavir patienter med virologisk svikt.

Antiretroviralt behandlingserfarna vuxna pateinter

100 isolat från antiretroviralt behandlingserfarna patienter i studier 009, 043, och 045, som bedömdes ha virologisk svikt när de behandlades med atazanavir, atazanavir + ritonavir eller atazanavir +

saquinavir visade sig ha utvecklat resistens mot atazanavir. Av de 60 isolat från patienter som fick atazanavir eller atazanavir + ritonavir uttryckte 18 (30%) fenotypen I50L, som tidigare beskrivits hos behandlingsnaiva patienter.

Tabell 4. Nya substitutioner hos behandlingserfarna patienter med terapisvikt på atazanavir + ritonavir (Studie 045, 48 veckor)

Frekvens

Ny PI substitution (n=35)a,b

>20%

M36, M46, I54, A71, V82

10-20%

L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

aAntal patienter med parade genotyper som klassificerades som virologisk svikt (hiv RNA ≥ 400 kopior/ml).

bTio patienter hade fenotypisk resistens mot atazanavir + ritonavir vid studiestart (foldchange [FC]>5.2-faldig). FC- känslighet i cellodlingar jämfört med vildtypsreferens analyserades med PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, Kalifornien, USA)

Inga av de nya substitutionerna (se Tabell 4) är specifika för atazanavir och detta kan möjligen avspegla återkomsten av arkiverad resistens på atazanavir + ritonavir i den behandlingserfarna patientpopulationen i Studie 045.

Resistens hos antiretroviralt behandlingserfarna patienter uppstår huvudsakligen genom ackumulering av de större och mindre substitutioner som är involverade i proteashämmarresistens enligt tidigare beskrivningar.

Kliniska resultat

Hos antiretroviralt behandlingsnaiva vuxna patienter

Studie 138 är en internationell, randomiserad, öppen, prospektiv, multicenterprövning med

883 antiretroviralt behandlingsnaiva patienter, där REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg en gång per dag) jämförs med lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg två gånger dagligen). Var och en av de båda kombinationerna administrerades med en fast dos av tenofovir/emtricitabin (300 mg/200 mg tabletter en gång per dag). REYATAZ/ritonavirgruppen visade liknande (inte sämre än) antiviral effekt jämfört med lopinavir/ritonavirgruppen bedömt på andelen patienter med hiv RNA < 50 kopior/ ml vid

vecka 48 (Tabell 5).

Analyser av data efter 96 veckors behandling visade varaktig antiviral aktivitet. (Tabell 5).

Det genomsnittliga CD4-talet vid baseline var 214 celler/mm3 (intervall: 2 till 810 celler/mm3) och den genomsnittliga mängden HIV-1 RNA i plasma vid baseline var 4,94 log10 kopior/ml (intervall: 2,6 till 5,88 log10 kopior/ml). REYATAZ/ritonavirgruppen har en jämförbar (non-inferior) antiviral effekt jämfört med lopinavir/ritonavirgruppen, mätt som från andelen patienter med HIV RNA

<50 kopior/ml vid vecka 48: 78% av patienter på REYATAZ/ritonavir jämfört med 76% på lopinavir/ritonavir (uppskattad differens AtV/RTV-LPV/RTV: 1,7% [95% CI, -3,8%, 7,1%] enligt definitionen, CVR (Confirmed Virologic Responce) Non-completer = Failure (NC = F)).

I en per protokoll-analys som exkluderade non-completers (det vill säga patienter som avbröt innan HIV RNA utvärderingen vecka 48) och patienter med stora protokollavvikelser så var andelen patienter med HIV RNA <50 kopior/ml efter 48 veckors behandling 86% (338/392) för REYATAZ/ritonavir och 89% (332/372) för lopinavir/ritonavir (differensuppskattning för ATV/RTV- LPV/RTV: -3% [95%CI, -7,6% 1,5%]).

Tabell 5: Effektresultat i studie 138 a

 

 

 

 

 

 

REYATAZ/ritonavirb

 

lopinavir/ritonavirc

 

(300 mg/100 mg en gång per dag)

 

(400 mg/100 mg två gånger

Parameter

n=440

 

dagligen)

 

 

 

n=443

 

Vecka 48

Vecka 96

 

Vecka 48

 

Vecka 96

hiv RNA <50 kopior/ml,

%

 

 

 

 

 

Alla patienterd

 

 

Uppskattad differens

 

Vecka 48: 1,7%

[-3,8%, 7,1%]

 

 

[95% KI]d

 

Vecka 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]

 

Per protocol-analyse

 

 

 

(n=392f)

(n=352)

 

(n=372)

 

(n=331)

Uppskattad differense

 

Vecka 48: -3%

[-7,6%, 1,5%]

 

 

[95% KI]

 

Vecka 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

 

hiv RNA <50 kopior/ml, % enligt utgångskarakteristikad

 

 

 

hiv RNA

 

 

 

 

 

 

<100 000 kopior/ml

82 (n=217)

75 (n=217)

 

81 (n=218)

 

70 (n=218)

≥100 000 kopior/ml

74 (n=223)

74 (n=223)

 

72 (n=225)

 

66 (n=225)

CD4-tal

78 (n=58)

78 (n=58)

 

63 (n=48)

 

58 (n=48)

<50 celler/mm3

 

 

 

 

 

 

50 till <100

76 (n=45)

71 (n=45)

 

69 (n=29)

 

69 (n=29)

celler/mm3

 

 

 

 

 

 

100 till <200

75 (n=106)

71 (n=106)

 

78 (n=134)

 

70 (n=134)

celler/mm3

 

 

 

 

 

 

≥ 200 celler/mm3

80 (n=222)

76 (n=222)

 

80 (n=228)

 

69 (n=228)

hiv RNA medelförändring

från utvångsvärdet,

log10 kopior/ml

 

 

 

 

Alla patienter

-3,09 (n=397)

-3,21 (n=360)

 

-3,13 (n=379)

 

-3,19 (n=340)

CD4 medelförändring från utgångsvärdet, celler/mm3

 

 

 

Alla patienter

203 (n=370)

268 (n=336)

 

219 (n=363)

 

290 (n=317)

CD4 medelförändring från utgångsvärdet, celler/mm3 enligt utgångskarakteristika

 

hiv RNA

179 (n=183)

243 (n=163)

194 (n=183)

267 (n=152)

<100 000 kopior/ml

 

 

 

 

 

 

≥100 000 kopior/ml

227 (n=187)

291 (n=173)

245 (n=180)

310 (n=165)

aUtgångsmedelvärdet för antalet CD4-celler var 214 celler/mm3 (intervall 2 - 810 celler/mm3) och utgångsmedelvärdet för hiv-1 RNA i plasma var 4,94 log10 kopior /ml (intervall 2,6 - 5,88 log10 kopior/ml)

bREYATAZ/RTV med tenofovir/emtricitabin (fast dos 300 mg/200 mg tabletter en gång dagligen),

cLopinavir/RTV med tenofovir/emtricitabin (fast dos 300 mg/200 mg tabletter en gång dagligen).

d"Intent to treat"-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden..

e”Per protocol” -analys: här exkluderades patienter som inte genomförde studien samt patienter med större protokolavvikelser.

f Antal utvärderingsbara patienter.

Hos antiretroviralt behandlingserfarna vuxna patienter

Studie 045 är en randomiserad, multicenterprövning där REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg en gång dagligen) och REYATAZ/saquinavir (400 mg/1200 mg en gång dagligen) jämförs med lopinavir + ritonavir (400/100 mg fast doskombination två gånger dagligen). Var och en av de tre kombinationerna administreras med tenofovir (se avsnitt 4.5 och 4.8) och en NRTI hos patienter med virologisk svikt efter två eller fler tidigare regimer med minst en PI, NRTI och NNRTI. För randomiserade patienter var medeldurationen för tidigare antiretroviral exponering 138 veckor för PI, 281 veckor för NRTI och 85 veckor för NNRTI. Vid studiestarten behandlades 34% av patienterna redan med en PI och 60% med en NNRTI. Femton av 120 patienter (13%) i behandlingsgruppen som fick REYATAZ + ritonavir och 17 av 123 patienter (14%) i gruppen som fick lopinavir + ritonavir hade fyra eller fler av PI-substitutioner L10, M46, I54, V82, I84 och L90. Trettiotvå procent av patienterna i studien hade en virusstam med färre än två NRTI-substitutioner.

Den primära effektparametern var den genomsnittliga förändringen i HIV RNA från utgångsvärdet under 48 veckor (tabell 6).

Tabell 6: Effektresultat vid vecka 48a och vid vecka 96 (Studie 045)

 

 

 

LPV/RTVc (400 mg/

medelskillnad med tiden

 

ATV/RTVb (300 mg/

(”time-averaged

 

100 mg två gånger

Parameter

100 mg en gång dagligen)

difference”) ATV/RTV-

dagligen)

 

n=120

LPV/RTV

 

n=123

 

 

 

[97,5% KId]

 

 

 

 

 

 

Vecka 48

Vecka 96

Vecka 48

Vecka 96

Vecka 48

Vecka 96

HIV RNA

medelförändring från utvångsvärdet, log10 kopior/ml

 

 

Alla patienter

-1,93

-2,29

-1,87

-2,08

0,13

0,14

(n=90 e)

(n=64)

(n=99)

(n=65)

[-0,12, 0,39]

[-0,13, 0,41]

HIV RNA <50

kopior/ml, %

f (svarande/utvärderbara)

 

 

 

Alla patienter

36 (43/120)

32 (38/120)

42 (52/123)

35 (41/118)

NA

NA

HIV RNA <50

kopior/ml enligt utvalda PI substitutioner vid studiestart,f, g %

 

(svarande/utvärderbara)

 

 

 

 

 

44 (28/63)

41 (26/63)

56 (32/57)

48 (26/54)

NA

NA

18 (2/11)

9 (1/11)

38 (6/16)

33 (5/15)

NA

NA

≥4

27 (12/45)

24 (11/45)

28 (14/50)

20 (10/49)

NA

NA

CD4 medelförändring från utgångsvärdet, celler/mm3

 

 

 

Alla patienter

110 (n=83)

122 (n=60)

121 (n=94)

154 (n=60)

NA

NA

aGenomsnittligt utgångsvärde för antalet CD4-celler var 337 celler/mm3 (intervall: 14 -1543 celler/mm3) och genomsnittligt utgångsvärde för hiv-1 RNA i plasma var 4,4 log10 kopior/ml (intervall: 2,6 - 5,88 log10 kopior/ml).

bATV/RTV med tenofovir disoproxilfumarat/emtricitabin (fast dosering 300 mg/200 mg tabletter en gång dagligen).

cLPV/RTV med tenofovir disoproxilfumarat/emtricitabin (fast dosering 300 mg/200 mg tabletter en gång dagligen).

dKonfidensintervall.

eAntal utvärderingsbara patienter.

f"Intent to treat"-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden. Svarande patienter som stod på LPV/RTV som avslutade behandlingen före vecka 96 exkluderades från vecka 96 analysen. Andelen patienter med hiv RNA < 400 kopior/ml var 53% respektive 43% för ATV/RTV och 54% respektive 46% för LPV/RTV vid vecka 48 respektive vecka 96.

gUtvalda substitutioner inkluderar alla förändringar vid positioner L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, och L90 (0-2, 3, 4 eller fler) vid studiestart.

NA = icke tillämplig.

Efter 48 veckors behandling var medelförändringen från utgångsvärdet i HIV RNA-nivåer för REYATAZ + ritonavir och lopinavir + ritonavir likvärdig (inte sämre). Överensstämmande resultat erhölls med metoden "last observation carried forward" ("time-averaged difference" (medelskillnad med tiden) på 0,11, 97,5% konfidensintervall [-0,15, 0,36]). Med ”as treated”-analysen där saknade värden exkluderades var andelen patienter med hiv RNA < 400 kopior/ml (< 50 kopior/ml) 55% (40%) för REYATAZ + ritonavir och 56% (46%) för lopinavir + ritonavir.

Efter 96 veckors behandling mötte medelförändringarna från utgångsvärdet i HIV RNA-nivåer för REYATAZ + ritonavir och lopinavir + ritonavir kriteriet för "non-inferiority" (inte sämre) baserat på observerade fall. Överensstämmande resultat erhölls med analysmetoden "last observation carried forward". Med ”as treated”-analysen där saknade värden exkluderades var andelen patienter med hiv RNA < 400 kopior/ml (< 50 kopior/ml) 84% (72%) för REYATAZ + ritonavir och 82% (72%) för lopinavir + ritonavir. Det är viktigt att notera att totalt 48% av patienterna var kvar i studien vid tidpunkten för 96-veckors analysen.

Kombinationen REYATAZ + saquinavir visade sig vara underlägsen lopinavir + ritonavir.

Pediatrisk population

Pedriatriska studier med REYATAZ kapslar

Bedömningen av REYATAZ farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och effekt baseras på data från den öppna multicenter studien AI424-020 som genomfördes på patienter i åldrarna mellan 3 månader och 21 år. I denna studie fick totalt 182 pediatriska patienter (varav 81 antiretroviralnaiva och

101 antiretroviralerfarna) REYATAZ (som kapsel eller oral formulering) en gång per dag, med eller utan ritonavir, i kombination med två NRTI.

Kliniska data som erhölls från denna studie är otillräckliga för att stödja användningen av atazanavir kapslar (med eller utan ritonavir) hos barn under 6 år.

Effektresultaten för de 41 pediatriska patienter från 6 år till < 18 år som gavs REYATAZ kapslar med ritonavir redovisas i tabell 7. För behandlingsnaiva pediatriska patienter var utgångsmedelvärdet för antalet CD4-celler 344 celler/mm3 (intervall 2-800 celler/mm3) medan utgångsmedelvärdet för hiv-1 RNA i plasma var 4,67 log10 kopior/ml (intervall 3,70-5,00 log10 kopior/ml). För behandlingserfarna pediatriska patienter var utgångsmedelvärdet för antalet CD4-celler 522 celler/mm3 (intervall 100- 1157 celler/mm3) medan utgångsmedelvärdet för hiv-1 RNA i plasma var 4,09 log10 kopior/ml (intervall 3,28-5,00 log10 kopior/ml).

Tabell 7: Effektresultat (pediatriska patienter från 6 års ålder till < 18 år) vid vecka 48 (studie AI424-020)

 

Behandlingsnaiva

Behandlingserfarna

 

REYATAZ

REYATAZ

Parameter

Kapsel/ritonavir

Kapslar/ritonavir

 

(300 mg/100 mg en

(300 mg/100 mg en

 

gång dagligen) n=16

gång dagligen) n=25

HIV RNA <50 kopior/ml, % a

 

 

Alla patienter

81 (13/16)

24 (6/25)

HIV RNA <400 kopior/ml, % a

 

 

Alla patienter

88 (14/16)

32 (8/25)

CD4 medelförändring från utgångsvärdet,

celler/mm3

 

Alla patienter

293 (n=14b)

229 (n=14b)

HIV RNA <50 kopior/ml enligt utvalda PI substitutioner vid studiestart,c % (svarande/utvärderbarad)

NA

(4/15)

NA

 

-

≥4

NA

(0/3)

a"Intent to treat"-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden.

bAntal utvärderingsbara patienter.

cPI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

dInkluderar patienter med resistensdata vid studiestart.

NA = icke tillämplig.

Pediatriska studier för REYATAZ oralt pulver.

Utvärdering av farmakokinetik, säkerhet, tolerabilitet och virologisk respons för REYATAZ oralt pulver baserades på data från två öppna, kliniska multicenterstudier.

A1424-397 (PRINCE I): Inkluderande pediatriska patienter i åldrar mellan 3 månader till < 6 år.

A1424-451 (PRINCE II): Inkluderande pediatriska patienter i åldrar mellan 3 månader till

< 11 år.

I dessa studier fick 155 patienter (59 antiretroviralnaiva och 96 antiretroviralerfarna) en gång dagligen REYATAZ oralt pulver och ritonavir i kombination med två stycken NRTI.

För båda studierna krävdes att behandlingsnaiva patienter hade virus med genotypisk känslighet mot REYATAZ och två stycken NRTI, samt att behandlingserfarna patienter hade virus med en dokumenterad genotypisk och fenotypisk känslighet vid screening mot REYATAZ och minst två stycken NRTI. Patienter som endast exponerats för antiretrovirala läkemedel in utero eller intrapartum betraktades som behandlingsnaiva. Patienter som fått REYATAZ eller REYATAZ/ritonavir innan inklusion i studien, eller som hade en historia av behandlingssvikt med en eller flera proteashämmare, resistens mot proteashämmare eller tecken på redan existerande hjärtfel exkluderades från studien. Proteashämmarresistens definierades som genotypisk resistens mot atazanavir eller någon del av den lokala NRTI backbone-regimen på grundval av kriterierna 1) Primära mutationer: I50L, I84V, N88S och 2) Två eller fler av följande sekundära eller korsresistens-mutationer: M46I / L, G48V, I54L / V / M / T / A, V82A / T / FI, L90M, V32I.

Vid vecka 48 utvärderades effekten hos 134 pediatriska patienter mellan åldrarna 3 månader och

< 11 år som fått REYATAZ oralt pulver ihop med ritonavir. Dessa data finns presenterade i Tabell 8. Hos behandlingsnaiva pediatriska patienter var det genomsnittliga CD4-talet 930 celler/mm3 (intervall: 46 till 2291 celler/mm3) och den genomsnittliga mängden HIV-1 RNA i plasma

4,81 log10 kopior/ml (intervall: 3,4 till 5,9 log10 kopior/ml) vid baseline. Hos behandlingserfarna pediatriska patienter var CD4-talet 1441 celler/mm3 (intervall: 84 till 5703 celler/mm3) och den genomsnittliga mängden HIV-1 RNA i plasma 4,67 log10 kopior/ml (intervall: 2,0 till

5,9 log10 kopior/ml) vid baseline.

Tabell 8: Behandlingsresultat vid vecka 48 för oralt pulver (pediatriska patienter minst 3 år och som väger minst 5 kg). (Studerna AI424-397 och AI424-451)

 

Behandlingsnaiva

Behandlingserfarna

Parameter

REYATAZ

REYATAZ pulver/ritonavir

 

pulver/ritonavir n=52

n=82

HIV RNA <50 kopior/ml, %a

 

 

5 till < 10 kg (REYATAZ

33 (4/12)

52 (17/33)

150 och 200 mg)

59 (13/22)

35 (6/17)

10 till < 15 kg

15 till < 25 kg

61 (11/18)

57 (17/30)

25 till < 35 kg

-

50,0 (1/2)

HIV RNA <400 kopior/ml, %a

 

 

5 till < 10 kg (REYATAZ

75 (9/12)

61 (20/33)

150 och 200 mg)

 

59 (10/17)

10 till < 15 kg

82 (18/22)

15 till < 25 kg

78 (14/18)

67 (20/30)

25 till < 35 kg

-

50,0 (1/2)

CD4 medelförändring från utgångsvärdet, celler/mm3

 

5 till < 10 kg (REYATAZ

293 (n=7)

63 (n=16)

150 och 200 mg)

293 (n=11)

307 (n=8)

10 till < 15 kg

15 till < 25 kg

305 (n=9)

374 (n=12)

25 till < 35 kg

-

213 (n=1)

a "Intent to treat"-analysen där saknade värden betraktas som misslyckanden.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption: hos hiv-infekterade patienter (n= 33, kombinerade studier), gav upprepade doser av REYATAZ 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag med föda, ett geometriskt genomsnittligt värde (CV%) av atazanavir Cmax på 4466 (42%) ng/ml, tid till Cmax cirka 2,5 timmar. Det geometriskt genomsnittliga värdet (CV%) för atazanavir Cmin och AUC var 654 (76%) ng/ml respektive 44185 (51%) ng/ml.

Effekt av föda: samtidig administrering av REYATAZ och ritonavir med föda optimerar biotillgängligheten av atazanavir. Samtidig administrering av REYATAZ 300 mg och ritonavir

100 mg som engångsdos med en lätt måltid resulterade i en 33% AUC ökning och en 40% ökning av både Cmax och 24-timmars koncentrationen av atazanavir jämfört med fastande tillstånd. Samtidig administrering med en måltid med hög fetthalt påverkade inte atazanavirs AUC jämfört med fastande tillstånd och Cmax var inom 11% av fastevärdena. 24-timmars koncentrationen efter en måltid med hög fetthalt ökade med ungefär 33% på grund av fördröjd absorption; medianen för Tmax ökade från 2,0 till 5,0 timmar. Administreringen av REYATAZ med ritonavir med antingen en lätt måltid eller måltid med hög fetthalt minskade variabiliteten hos AUC och Cmax med ungefär 25% jämfört med fastande tillstånd. För att höja biotillgängligheten och minimera variabiliteten skall REYATAZ tas med föda.

Distribution: atazanavir var till cirka 86% bundet till humanserumproteiner över ett koncentrationsintervall på 100 till 10000 ng/ml. Atazanavir binds till både alfa-1-syraglykoprotein (AAG) och albumin i liknande omfattning (89% respektive 86% vid 1000 ng/ml). I en studie med

upprepad dosering till hiv-infekterade patienter som fick 400 mg atazanavir en gång per dag med en lätt måltid i 12 veckor, kunde atazanavir detekteras i cerebrospinalvätska och semen.

Metabolism: studier på människa och in vitro studier med humanlevermikrosomer har visat att atazanavir huvudsaklingen metaboliseras av CYP3A4 isozym till oxygenerade metaboliter. Metaboliterna utsöndras sedan i gallan som antingen fria eller glukuroniderade metaboliter. Andra mindre metabolismvägar består av N-dealkylering och hydrolys. Två atazanavirmetaboliter har karakteriserats i plasma i relativt låga koncentrationer. Ingendera av metaboliterna uppvisade in vitro antiviral aktivitet.

Eliminering: efter en engångsdos på 400 mg av 14C-atazanavir, återfanns 79% respektive 13% av den totala radioaktiviteten i avföring respektive urin. Oförändrat läkemedel bidrog med cirka 20% respektive 7% av den administrerade dosen i avföring respektive urin. Genomsnittlig utsöndring i urin av oförändrat läkemedel var 7% efter 2 veckors dosering med 800 mg en gång per dag. Hos hiv- infekterade vuxna patienter (n= 33, kombinerade studier) var den genomsnittliga halveringstiden inom doseringsintervallet för atazanavir 12 timmar vid steady state efter en dos på 300 mg en gång per dag med ritonavir 100 mg en gång per dag intaget samtidigt med en lätt måltid.

Linjäritet/icke-linjäritet: Atazanavirs farmakokinetik utvärderades hos friska frivilliga vuxna och hos hiv-infekterade patienter; signifikanta skillnader observerades mellan de två grupperna. Farmakokinetiken för atazanavir uppvisar en icke-linjär disposition.

Speciella populationer

Nedsatt njurfunktion: hos friska personer var elimination via njurarna av oförändrat atazanavir cirka 7% av den administrerade dosen. Det finns inga farmakokinetiska data tillgängliga för REYATAZ med ritonavir hos patienter med njurinsufficiens. REYATAZ (utan ritonavir) har studerats hos vuxna patienter med svårt nedsatt njurfunktion (n=20), inkluderande de patienter som får hemodialys, vid multipla doser om 400 mg en gång dagligen. Trots att denna prövning har vissa begränsningar (t.ex. har koncentrationer av obundet läkemedel inte studerats), visar resultaten att atazanavirs farmakokinetiska parametrar minskade med 30% till 50% hos patienter som får hemodialys i jämförelse med patienter med normal njurfunktion. Mekanismen för denna nedgång är okänd.

(Se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt leverfunktion: atazanavir metaboliseras och elimineras primärt av levern. Effekterna av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för atazanavir efter en 300 mg dos med ritonavir har inte studerats. Koncentrationerna av atazanavir med eller utan ritonavir väntas öka hos patienter med måttlig eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4).

Ålder/kön: en studie av farmakokinetiken för atazanavir utfördes på 59 friska män och kvinnor

(29 unga, 30 äldre). Det fanns inga kliniskt påtagliga farmakokinetiska skillnader baserat på ålder eller kön.

Ras: en populationsfarmakokinetisk analys från Fas II tydde inte på någon skillnad i farmakokinetiken för atazanavir mellan olika raser.

Graviditet

Farmakokinetiska data från hiv-infekterade gravida kvinnor som får REYATAZ kapslar med ritonavir presenteras i Tabell 9.

Tabell 9: Steady-state farmakokinetik, atazanavir med ritonavir i hiv-infekterade gravida kvinnor efter födointag

 

atazanavir 300 mg med ritonavir 100 mg

 

 

 

 

Farmakokinetisk parameter

2a trimestern

3e trimestern

efter förlossninga

(n=9)

(n=20)

(n=36)

 

Cmax ng/ml

3729,09

3291,46

5649,10

Geometriskt medelvärde

(39)

(48)

(31)

(CV%)

 

 

 

AUC ng•h/ml

34399,1

34251,5

60532,7

Geometriskt medelvärde

(37)

(43)

(33)

(CV%)

 

 

 

Cmin ng/mlb

663,78

668,48

1420,64

Geometriskt medelvärde

(36)

(50)

(47)

(CV%)

 

 

 

aToppvärden för koncentration och AUC för atazanavir var ungefär 26-40% högre i perioden efter förlosssning (4- 12 veckor) jämfört med det som observerats historiskt i hiv-infekterade icke-gravida patienter. Dalkoncentrationen i

plasma för atazanavir var ungefär 2 gånger högre i perioden efter förlossning jämfört med det som observerats historiskt

ihiv-infekterade icke-gravida patienter.

bCmin är koncentrationen 24 timmar efter doseringstillfället.

Pediatrisk population

Eliminationen i förhållande till kroppsvikt tenderar att vara högre hos yngre barn. Detta medför att högre ”peak to trough”-ratio observeras, men med rekommenderade doser är den observerade geometriska genomsnittliga exponeringen (Cmin, Cmax och AUC) hos pediatriska patienter liknande de som observerats hos vuxna patienter.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxicitetsstudier med upprepade doser, genomförda på mus, råtta och hund var atazanavirrelaterade fynd i allmänhet begränsade till levern och inkluderade vanligen minimal till lätt förhöjning i serumbilirubin och leverenzymer, hepatocellulär vakuolisering och hypertrofi och endast hos mus (honor) noterades singelcellsnekros i lever. Systemisk exponering för atazanavir hos mus (hanar), råtta och hund vid doser associerade med leverförändringar var åtminstone lika med värden observerade hos människor som givits 400 mg en gång per dag. Hos mus (honor) var atazanavirexponeringen vid den dos som gav singelcellsnekros 12 gånger exponeringen hos människor som ges 400 mg en gång per dag. Serumkolesterol och glukos var minimalt till lätt förhöjt hos råtta, men inte hos mus eller hund.

Under in vitro studier, hämmades den klonade humana hjärtkaliumkanalen, hERG, med 15% vid en atazanavirkoncentration (30 μM) motsvarande 30 gånger den fria läkemedelskoncentrationen vid Cmax i människa. Liknande atazanavirkoncentrationer ökade aktionspotentialens duration (APD90) med 13% i en Purkinjetrådsstudie på kanin. Elektrokardiografiska förändringar (sinus brakykardi, förlängning av PR-intervallet, förlängning av QT-intervallet och förlängning av QRS-komplexet) observerades endast i en initial 2-veckors toxicitetsstudie med oral tillförsel utförd på hund. Påföljande 9 månaders orala toxicitetsstudier på hundar visade inga substansrelaterade elektrokardiografiska förändringar. Den kliniska relevansen av dessa prekliniska data är okänd. Potentiella effekter på hjärtat hos människa med denna produkt kan inte uteslutas (se avsnitt 4.4 och 4.8). Risken för PR-förlängning bör beaktas i händelse av överdosering (se avsnitt 4.9).

I en studie på råtta med avseende på fertilitet och tidig fosterutveckling, påverkade atazanavir östruscykeln utan några effekter på parning eller fertilitet. Inga teratogena effekter observerades hos råtta eller kanin vid doser som var toxiska för moderdjuret. Hos dräktiga kaniner observerades synliga skador i mage och tarmar i döda eller döende honor vid doser, givna till modern, som var 2 till

4 gånger den högsta dosen som administrerades i den definitiva embryoutvecklingsstudien. Vid bedömning av pre- och postnatal utveckling på råtta såg en övergående minskning av kroppsvikten hos avkomman vid en för modern toxisk dos av atazanavir. Systemisk exponering för atazanavir vid doser som resulterade i toxicitet för modern var åtminstone lika med eller en aning högre än den som observerades hos människor som fått 400 mg en gång per dag.

Atazanavir var negativt i en Ames ”reverse-mutation”-test men inducerade kromosomala avvikelser in vitro både i frånvaro och närvaro av metabolisk aktivering. I in vivo studier på råttor inducerade atazanavir inte mikrokärnor i benmärg, DNA-skada i duodenum (”comet”-test), eller ”unscheduledDNA repair” i levern vid plasma- och vävnadskoncentrationer överstigande de som var klastogena in vitro.

I långtids carcinogenicitetsstudier med atazanavir på mus och råtta syntes en ökad förekomst av benigna leveradenom endast hos mus av honkön. Den ökade förekomsten av benigna leveradenom hos mus av honkön var troligen sekundär till cytotoxiska leverförändringar manifesterade som singelcellsnekros och anses inte ha någon relevans för människa vid avsedd terapeutisk exponering. Det förekom inga tumorogena fynd hos mus av hankön eller hos råttor.

Atazanavir ökade grumligheten i bovina hornhinnor i en in vitro okulär irritationsstudie, vilket kan tolkas som att substansen kan vara irriterande vid direktkontakt med ögat.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Aspartam (E951)

Sackaros

Apelsin- och vaniljsmakämnen

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

3 år

Efter att oralt pulver blandats med mat eller dryck kan blandningen förvaras vid högst 30°C i upp till 1 timme.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar för detta läkemedel.

REYATAZ oralt pulver förvaras i original dospåsen som inte öppnas förrän det orala pulvret skall användas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter utblandning finns i avsnitt 6.3

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Dospåse av Polyesterfilm/Aluminium/Polyetylenfilm.

En kartong innehåller 30 dospåsar.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Bruksanvisning:

Dosen och antalet dospåsar REYATAZ oralt pulver som erfordras baseras på vikt. (se avsnitt 4.2).

1.Innan utblandning, slå lätt på dospåsen så att pulvret lägger sig. Använd en ren sax för att klippa dospåsen längs den markerade linjen.

2.Välj lämpligt alternativ för utblandning och administrering från listan nedan; antingen modersmjölksersättning, mat eller dryck. Större volymer eller mängder modersmjölksersättning, mat eller dryck kan användas för dosering. Det bör emellertid säkerställas att patienten äter eller dricker upp all modersmjölksersättning, mat eller dryck som innehåller pulvret.

A:För att blanda det rekommenderade antalet REYATAZ oralt pulver dospåsar med modersmjölksersättning i en liten läkemedelskopp eller en liten behållare och administrera med en doseringsspruta (som kan erhållas på apoteket):

Använd en sked för att blanda innehållet från ett lämpligt antal dospåsar (4 eller

5 dospåsar beroende på barnets vikt) med 10 ml beredd modersmjölksersättning i en doseringskopp eller liten behållare. All lösning dras sedan upp i doseringssprutan och administreras i barnets vänstra eller högra inre kindhåla. Ytterligare 10 ml av modersmjölksersättning hälls i doseringskoppen eller behållaren för att fånga eventuella rester av REYATAZ oralt pulver. Restblandningen dras upp i doseringssprutan och administreras in i barnets antingen vänstra eller högra inre kindhåla.

B:För att blanda det rekommenderade antalet REYATAZ oralt pulver dospåsar med en dryck som t.ex mjölk eller vatten i en liten kopp:

En sked används för att blanda innehållet i dospåsarna med 30 ml av drycken. Barnet skall dricka blandningen. Ytterligare 15 ml av drycken tillsätts i koppen för att skölja koppen och fånga upp eventuella pulverrester. Barnet skall dricka upp hela restblandningen.

Om vatten används bör mat ätas samtidigt.

C:För att blanda det rekommenderade antalet REYATAZ oralt pulver dospåsar med mat som t.ex äppelmos eller yogurt i en liten behållare.

En matsked mat används för att blanda innehållet i dospåsarna. Blandningen ges till spädbarnet eller det lilla barnet. Ytterligare en matsked mat tillsätts till behållaren för att fånga upp eventuella pulverrester. Hela denna restblandning ges till barnet.

3.Hela dosen REYATAZ oralt pulver (blandad antingen med modersmjölksersättning, mat eller dryck) ska administreras inom en timme efter tillredningen (blandningen kan förvaras i rumstemperatur vid högst 30°C under den här tiden).

4.Ytterligare modersmjölksersättning, mat eller dryck kan ges efter att hela blandningen har intagits.

5.Ritonavir administreras omedelbart efter att REYATAZ oralt pulver har administrerats.

För ytterligare detaljer om beredning och administrering av REYATAZ oralt pulver se Bruksanvisningen i bipacksedeln.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enlighet gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/03/267/012

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 02 mars 2004

Datum för förnyat godkännande: 02 mars 2009

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel