Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Välj språk

Ribavirin Teva Pharma B.V. (ribavirin) – Produktresumé - J05AB04

Updated on site: 09-Oct-2017

Namn på medicineringRibavirin Teva Pharma B.V.
ATC-kodJ05AB04
Ämneribavirin
TillverkareTeva B.V.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett Ribavirin Teva Pharma B.V. innehåller 200 mg ribavirin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Ljusrosa till rosa (präglad med ”93” på ena sidan och ”7232” på den andra).

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Ribavirin Teva Pharma B.V. är indicerat för behandling av kronisk hepatit C virusinfektion (HCV) hos vuxna, barn 3 år och äldre och ungdomar och ska endast användas i kombination med interferon alfa-2b. Ribavirin ska inte användas som monoterapi.

Det finns ingen information om säkerhet och effekt för behandling med ribavirin med andra former av interferoner (d.v.s. inte alfa-2b).

Tidigare obehandlade patienter

Vuxna patienter: Ribavirin Teva Pharma B.V. är indicerat i kombination med interferon alfa-2b för behandling av vuxna patienter med alla typer av kronisk hepatit C utom genotyp 1, som inte tidigare behandlats, utan dekompenserad leverfunktion, med förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), som är positiva för hepatit C virus ribonukleinsyra HCV-RNA (se avsnitt 4.4).

Pediatriska patienter (barn 3 år och äldre och ungdomar): Ribavirin Teva Pharma B.V. är indicerat för kombinationsbehandling med interferon alfa-2b, för behandling av barn och ungdomar som är tre år och äldre, med alla typer av kronisk hepatit C utom genotyp 1, som inte tidigare behandlats, utan dekompenserad leverfunktion och vilka är positiva för HCV-RNA.

När beslut fattas om att inte skjuta upp behandlingen tills patienten är vuxen är det viktigt att beakta att kombinationsbehandlingen orsakar tillväxthämning som kan vara irreversibel hos vissa patienter. Beslutet att behandla ska fattas från fall till fall (se avsnitt 4.4).

Patienter med tidigare behandlingssvikt

Vuxna patienter: Ribavirin Teva Pharma B.V. är indicerat i kombination med interferon alfa-2b för behandling av vuxna patienter med kronisk hepatit C som tidigare svarat på interferon alfa monoterapi (med normalisering av ALAT vid behandlingens slut) men som därefter recidiverat (se avsnitt 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C.

Dosering

Ribavirin Teva Pharma B.V. måste användas i kombination med interferon alfa-2b.

Se även produktresumén för interferon alfa-2b avseende förskrivningsinformation för denna produkt.

Dos att administrera

Dosen Ribavirin Teva Pharma B.V. beror på patientens kroppsvikt. Ribavirin Teva Pharma B.V. ska ges peroralt varje dag fördelat på två doser (morgon och kväll) tillsammans med föda.

Vuxna patienter:

Ribavirin Teva Pharma B.V.-dosen baseras på patientens kroppsvikt (Tabell 1).

Ribavirin Teva Pharma B.V. ska användas i kombination med interferon alfa-2b (3 miljoner internationella enheter (MIE) tre gånger per vecka). Val av kombinationsbehandling baseras på patientens förutsättningar.Behandlingen ska väljas med hänsyn till kombinationsbehandlingens förväntade effekt och säkerhet hos den enskilda patienten (se avsnitt 5.1).

Tabell 1 Ribavirindos baserad på kroppsvikt

Patientens vikt (kg)

Daglig dos ribavirin

Antal 200 mg tabletter

< 65

800 mg

4 x 200 mga

65-80

1 000 mg

5 x2 00 mgb

81-105

1 200 mg

6 x 200 mgc

> 105

1 400 mg

7 x 200 mgd

a:2 morgon, 2 kväll

b:2 morgon, 3 kväll

c:3 morgon, 3 kväll

d:3 morgon, 4 kväll

Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletter i kombination med interferon alfa-2b:

Baserat på resultaten från kliniska studier rekommenderas att patienterna behandlas i minst sex månader. I de kliniska studier där patienter behandlades i ett år var det osannolikt att de patienter som inte uppvisade ett virologiskt svar efter sex månaders behandling (HCV-RNA under nedre detektionsgränsen) skulle behålla ett virologiskt svar (HCV-RNA under nedre gräns sex månader efter avslutad behandling).

Behandlingsduration – Tidigare obehandlade patienter

Annan genotyp än genotyp 1: Beslutet att förlänga behandlingen till ett år hos patienter med negativ HCV-RNA efter sex månaders behandling ska baseras på andra prognostiska faktorer (t.ex. ålder > 40 år, manligt kön, överbryggande fibros).

Behandlingsduration – Återbehandling

Genotyp 1: Behandlingen ska fortsätta i ytterligare en sexmånaders period (d.v.s. totalt ett år) hos patienter som visar negativ HCV-RNA efter sex månaders behandling.

Annan genotyp än genotyp 1: Beslutet att förlänga behandlingen till ett år hos patienter med negativ HCV-RNA efter sex månaders behandling ska baseras på andra prognostiska faktorer (t.ex. ålder > 40 år, manligt kön, överbryggande fibros).

Pediatrisk population

Obs: För patienter som väger < 47 kg, eller inte kan svälja tabletter, finns ribavirin som oral lösning, och ska om lämpligt användas.

Dosering till barn och ungdomar baseras på kroppsvikt för Ribavirin Teva Pharma B.V. och på kroppsyta för interferon alfa-2b.

Dosering vid kombinationsbehandling med interferon alfa-2b:

I kliniska studier på denna patientgrupp användes ribavirin och interferon alfa-2b i doser om 15 mg/kg/dag respektive 3 MIE/m2 tre gånger per vecka (Tabell 2).

Tabell 2 Ribavirin Teva Pharma B.V.-dos baserad på kroppsvikt när det används i kombination med interferon alfa-2b till barn och ungdomar

Patientens vikt (kg)

Daglig dos ribavirin

Antal 200 mg tabletter

47-49

600 mg

3 x 200 mg tabletter a

50-65

800 mg

4 x 200 mg tabletterb

> 65

Se tabellen för vuxendosering (Tabell 1)

a:1 morgon, 2 kväll

b:2 morgon, 2 kväll

Behandlingsduration för barn och ungdomar

Genotyp 2 eller 3: Den rekommenderade behandlingsdurationen är 24 veckor.

Dosjustering hos alla patienter

Om allvarliga biverkningar eller laboratorieavvikelser uppkommer under behandling med ribavirin och interferon alfa-2b, bör doseringen justeras för varje produkt om så är lämpligt, till dess att biverkningarna avklingar. Riktlinjer för dosjustering utvecklades under de kliniska studierna (se Riktlinjer för dosjustering, Tabell 3). Eftersom följsamhet kan ha betydelse för behandlingsresultatet ska dosen hållas så nära den rekommenderade standarddosen som möjligt. En eventuell negativ påverkan på behandlingsresultatet vid en sänkning av ribavirindosen kan inte uteslutas.

Tabell 3

Riktliner för dosjustering baserat på laboratorieparametrar

 

Laboratorievärden

Reducera endast

Reducera endast

Avbryt

 

 

den dagliga dosen

interferon alfa-2b

kombinations-

 

 

ribavirin (se

dosen (se anm. 2),

behandlingen när

 

 

anm. 1), om:

om:

nedanstående

 

 

 

 

testvärde

 

 

 

 

erhållits:**

Hemoglobin

 

< 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Vuxna: Hemoglobin hos; patienter

≥ 2 g/dl minskning av hemoglobin under en

< 12 g/dl efter

med anamnes av stabil

4-veckorsperiod vid behandling (permanent

4 veckors

hjärtsjukdom

dosreduktion)

dosreduktion

Barn och ungdomar: ej tillämpligt

 

 

 

(se avsnitt 4.4)

 

 

 

Leukocyter

 

-

< 1,5 x 109/l

< 1,0 x 109/l

Neutrofiler

 

-

< 0,75 x 109/l

> 0,5 x 109/l

Trombocyter

 

-

< 50 x 109/l (vuxna)

< 25 x 109/l

 

 

 

< 70 x 109/l (barn

(vuxna)

 

 

 

och ungdomar)

< 50 x 109/l (barn

 

 

 

 

och ungdomar)

Bilirubin – direkt

-

-

2,5 x ÖNG*

Bilirubin – indirekt

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl (vuxna)

 

 

 

 

> 5 mg/dl

 

 

 

 

(i > 4 veckor)

 

 

 

 

(barn och

 

 

 

 

ungdomar

 

 

 

 

behandlade med

 

 

 

 

interferon alfa-2b)

Serumkreatinin

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatininclearance

 

 

Avbryt behandling

 

 

 

 

med ribavirin om

 

 

 

 

CrCl < 50 ml/min

Alanin aminotransferas (ALAT)

-

-

2 x utgångsvärdet

eller

 

 

 

och > 10 x ÖNG*

 

 

 

 

eller

Aspartataminoransferas (ASAT)

 

 

2 x utgångsvärdet

och > 10 x ÖNG*

*Övre normalgräns

**Se produktresumén för interferon alfa-2b avseende dosjusteringar och avbrytande av behandlingen. Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg tabletter.

*Patienterna bör få en 200 mg tablett på morgonen och två 200 mg tabletter på kvällen.

Anm. 1: Hos vuxna patienter görs en första dosreduktion av Ribavirin Teva Pharma B.V. med 200 mg/dag (utom hos patienter som får 1 400 mg, där dosreduktionen ska vara

400 mg/dag). Om det behövs görs en andra dosreduktion med ytterligare 200 mg/dag. Patienter vars Ribavirin Teva Pharma B.V.-dos reducerats till 600 mg/dag ges en 200 mg tablett på morgonen och två 200 mg tabletter på kvällen.

Hos barn och ungdomar, behandlade med Ribavirin Teva Pharma B.V. plus interferon alfa-2b, reducera dosen Ribavirin Teva Pharma B.V. till 7,5 mg/kg/dag.

Anm. 2: Hos vuxna, barn och ungdomar, behandlade med Ribavirin Teva Pharma B.V. plus interferon alfa-2b, reducera interferon alfa-2b till halva dosen.

Speciella populationer

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för ribavirin är förändrad hos patienter med nedsatt njurfunktion på grund av minskning av kreatininclearance hos dessa patienter (se avsnitt 5.2). Därför rekommenderas att njurfunktionen ska bestämmas hos alla patienter innan behandlingen med ribavirin påbörjas. Patienter med kreatininclearance < 50 ml/minut ska inte behandlas med ribavirin (se avsnitt 4.3). Patienter med nedsatt njurfunktion ska följas mer noggrant med avseende på utveckling av anemi. Om serumkreatininet stiger till > 2 mg/dl (Tabell 3), ska behandlingen med ribavirin och interferon alfa-2b avbrytas.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken är inte förändrad hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Därför behövs ingen dosjustering av ribavirin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Användning av ribavirin är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion eller dekompenserad cirros (se avsnitt 4.3).

Äldre (≥ 65 år)

Det verkar inte finnas någon signifikant åldersrelaterad effekt på farmakokinetiken för ribavirin. Emellertid måste njurfunktionen bestämmas innan man administrerar ribavirin (se avsnitt 5.2).

Användning hos patienter under 18 år

Ribavirin Teva Pharma B.V. kan ges i kombination med interferon alfa-2b till barn 3 år och äldre och ungdomar. Val av beredningsform baseras på patientens individuella karakteristika. Säkerhet och effektivitet av ribavirin med andra former av interferon (dvs. inte alfa-2b) hos dessa patienter har inte utvärderats.

Patienter samtidigt infekterade med HCV/HIV

Patienter som behandlas med en hämmare av omvänt transkriptas av nukleosidanalogtyp (NRTI) samtidigt med ribavirin och interferon alfa-2b kan ha en ökad risk för mitokondriell toxicitet, mjölksyraacidos och leverdekompensation (se avsnitt 4.4). Se även produktinformationen för antiretrovirala läkemedel.

Administreringssätt

Ribavirin Teva Pharma B.V. tabeltter ska ges peroralt varje dag fördelat på två doser (morgon och kväll) tillsammans med föda.

4.3Kontraindikationer

-Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-Gravida kvinnor (se avsnitten 4.4, 4.6 och 5.3). Behandling med Ribavirin Teva Pharma B.V.får inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart före initieringen av behandlingen.

-Amning.

-Anamnes på allvarlig hjärtsjukdom, inklusive instabil eller okontrollerad hjärtsjukdom de senaste sex månaderna (se avsnitt 4.4).

-Patienter med allvarliga, försvagande medicinska tillstånd

-Patienter med kronisk njursvikt, patienter med kreatininclearance < 50 ml/minut och/eller under hemodialysbehandling

-Gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering B eller C) eller dekompenserad levercirros.

-Hemoglobinopatier (t.ex. talassemi, sicklecellanemi).

-Insättning av peginterferon alfa-2b är kontraindicerat hos patienter med HCV/HIV med cirros och Child-Pugh score ≥ 6.

Barn och ungdomar:

-Pågående eller tidigare allvarligt psykiatriskt tillstånd, särskilt allvarlig depression, självmordstankar eller självmordsförsök.

På grund av samtidig administrering med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b:

-Autoimmun hepatit eller anamnes på autoimmun sjukdom.

4.4Varningar och försiktighet

Psykiska störningar och centrala nervsystemet (CNS)

Allvarliga CNS-effekter, särskilt depression, självmordstankar och självmordsförsök har observerats hos vissa patienter under kombinationsbehandling med Ribavirin Teva Pharma B.V. och peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b och även efter avslutad behandling under en 6 månaders uppföljningsperiod. Hos barn och ungdomar som behandlades med Ribavirin Teva Pharma B.V. i kombination med interferon alfa-2b rapporterades självmordstankar och självmordsförsök mer frekvent jämfört med hos vuxna patienter (2,4 % mot 1 %) under behandling och under den 6 månader långa uppföljningsperioden efter behandling. Precis som hos vuxna patienter fick barn och ungdomar andra psykiska biverkningar (t ex depression, emotionell labilitet och somnolens). Andra CNS-effekter inklusive aggressivt beteende (ibland riktat mot andra såsom tankar på mord), bipolära sjukdomar, maniska tillstånd, förvirring och mentala förändringar har observerats med alfa-interferoner. Patienterna ska noggrant följas avseende tecken eller symptom på psykiatrisk sjukdom. Om sådana symptom uppstår måste den potentiella allvarlighetsgraden med dessa biverkningar beaktas hos den förskrivande läkaren och behovet av adekvat behandling ska övervägas. Om psykiatriska symptom kvarstår eller förvärras, eller självmordstankar identifieras, rekommenderas att behandlingen med Ribavirin Teva Pharma B.V. och peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b avbryts och att patienten följs upp med lämplig psykiatrisk intervention.

Patienter med existerande eller tidigare allvarliga psykiatriska tillstånd:

Om behandling med Ribavirin Teva Pharma B.V. i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b anses nödvändig hos vuxna patienter med existerande eller tidigare allvarliga psykiatriska tillstånd, ska den enbart inledas efter att en lämplig individualiserad diagnostik och terapeutiskt omhändertagande av det psykiatriska tillståndet har säkerställts. Användning av Ribavirin Teva Pharma B.V. och interferon alfa-2b eller peginterferon alfa 2b hos barn och ungdomar med pågående eller tidigare allvarliga psykiatriska tillstånd är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Patienter som brukar eller missbrukar droger:

HCV-infekterade patienter som samtidigt har missbruk (alkohol, cannabis etc) har en ökad risk att utveckla psykiatriska symtom eller försämring av redan existerande psykiatrisk sjukdom vid behandling med alfainterferon. Om behandling med alfainterferon bedöms vara nödvändig hos dessa patienter, bör förekomst av psykiatriska komorbiditeter och potentialen för annat missbruk utvärderas noggrant och vara adekvat kontrollerad innan behandlingen initieras. Vid behov bör man överväga ett

multidisciplinärt angreppssätt, inkluderande psykiatri- eller missbruksspecialist, för att utvärdera, behandla och följa upp patienten. Patienter bör följas noggrant under behandling och även efter avslutad behandling. Tidig intervention mot återfall eller utvecklande av psykiatriska symtom och missbruk rekommenderas.

Tillväxt och utveckling (barn och ungdomar)

Under interferonbehandlingen (standard och pegylerat) i kombination med ribavirin som varade i upp till 48 veckor hos patienter från 3 till och med 17 år, var viktminskning och tillväxthämning vanligt förekommande. Tillgänglig långtidsdata för barn behandlade med kombinationen pegylerat interferon/ribavirin tyder på väsentlig tillväxthämning. Trettiotvå procent (30/94) av försökspersonerna visade > 15 percentilers minskning av kroppslängdspercentilen för åldern, 5 år efter avslutad behandling (se avsnitt 4.8 och 5.1). Tillgängliga långtidsdata för barn som behandlats med kombinationen standardinterferon/ribavirin tyder också på en väsentlig tillväxthämning

(> 15 percentilers minskning av längdpercentilen jämfört med baseline) hos 21 % (n=20) av barnen trots att de varit utan behandling i mer än 5 år. Slutlig kroppslängd i vuxen ålder var tillgänglig för 14 av dessa barn och visade att 12 fortsatte att visa minskad kroppslängd, > 15 percentiler, 10 till 12 år efter avslutad behandling.

Bedömning från fall till fall av nytta/risk hos barn:

Den förväntade nyttan av behandlingen ska noga vägas mot de säkerhetsfynd som gjorts hos barn och ungdomar i de kliniska studierna (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Det är viktigt att beakta att kombinationsbehandlingen orsakade tillväxthämning som resulterade i minskad kroppslängd hos vissa patienter.

Risken ska vägas mot sjukdomsbilden hos barnet, såsom tecken på progredierande sjukdom (i synnerhet fibros), samtidiga sjukdomar som kan påverka sjukdomsförloppet negativt (såsom samtidig HIV-infektion), liksom faktorer som är prognostiska för respons (HCV-genotyp och virusmängd).

När det är möjligt ska barnet behandlas efter den pubertala tillväxtpuckeln, för att minska risken för tillväxthämning. I den 5-åriga uppföljande observationsstudien noterades inga belägg för långtidseffekter på sexuell mognad, även om data är begränsade.

Baserat på resultat från kliniska studier är användning av ribavirin som monoterapi inte effektiv och ribavirin ska inte användas som enda medel. Säkerheten och effekt av behandling har enbart fastställts med användning av ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b injektionsvätska.

En leverbiopsi togs på alla patienter i utvalda studier på kronisk hepatit C före inklusionen, men i vissa fall (dvs patienter med genotyp 2 och 3), är behandling möjlig utan histologisk bekräftelse. Gällande behandlingsriktlinjer ska konsulteras för att fastställa huruvida en leverbiopsi är nödvändig före start av behandlingen.

Hemolys

En minskning av hemoglobin-nivåerna till < 10 g/dl observerades hos upp till 14 % av vuxna patienter och hos 7 % av barn och ungdomar behandlade med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b i kliniska studier. Även om ribavirin inte har några direkta kardiovaskulära effekter, kan anemi associerad med ribavirin leda till försämring av hjärtfunktion eller förvärrande av symptomen på koronarsjukdom eller både och. Ribavirin ska därför administreras med försiktighet till patienter med befintlig hjärtsjukdom (se avsnitt 4.3). Hjärtstatus ska fastställas innan behandling påbörjas och övervakas kliniskt under behandlingen. Om någon försämring uppträder, ska behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.2).

Kardiovaskulära

Vuxna patienter med anamnes på kronisk hjärtinsufficiens, myokardinfarkt och/eller tidigare eller nuvarande arytmisjukdom ska övervakas noggrant. Det rekommenderas att patienter med befintliga

hjärtabnormiteter måste genomgå elektrokardiogram före och under behandlingens gång. Hjärtarytmier (främst supraventrikulära) svarar vanligen på konventionell behandling, men kan nödvändiggöra att behandlingen avbryts. Det finns inga data på barn och ungdomar med tidigare hjärtsjukdom.

Akut överkänslighet

Om en akut överkänslighetsreaktion (t.ex. urticaria, angioödem, bronkkonstriktion, anafylaxi) uppkommer, ska behandlingen med Ribavirin Teva Pharma B.V. omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in. Övergående hudutslag nödvändiggör inte att behandlingen avbryts.

Ögonförändringar

Ribavirin används som kombinationsbehandling med alfainterferoner. Retinopati inklusive retinalblödningar, retinalexudat, papillödem, optisk neuropati och ocklusion av retinal artär eller ven som kan leda till synförlust har rapporterats vid sällsynta tillfällen vid kombinationsterapi med alfainterferoner. Alla patienter ska genomgå en ögonundersökning vid behandlingsstart. Patienter som klagar över försämrad syn eller synförlust måste genomgå en omgående och fullständig ögonundersökning. Patienter som sedan tidigare har oftalmologiska besvär (t ex diabetes eller hypertensionsretinopati) ska genomgå regelbundna oftalmologiska undersökningar under pågående kombinationsbehandling med alfainterferoner. Kombinationsbehandling med alfainterferoner ska avbrytas hos patienter som utvecklar nya eller förvärrade oftalmologiska besvär.

Leverfunktion

Patienter som utvecklar signifikanta avvikelser av leverfunktionen under behandling, ska övervakas noggrant. Avbryt behandlingen hos patienter som utvecklar försämring i koagulationsmarkörer vilket kan indikera leverdekompensation.

Risk för förvärrad immunosuppression

Pancytopeni och benmärgssuppression har i litteraturen rapporterats inträffa inom 3 till 7 veckor efter administrering av peginterferon och ribavirin samtidigt med azatioprin. Denna myelotoxicitet var reversibel inom 4 till 6 veckor efter avbrytande av antiviral behandling av HCV och samtidig behandling med azatioprin och återkom inte efter återinsättande av någon av behandlingarna var för sig (se avsnitt 4.5).

Övervakning av tyreoidea, särskild uppföljning hos barn och ungdomar

Omkring 12-21 % av barn som behandlats med ribivarin och interferon alfa-2b (pegylerat och icke-pegylerat) utvecklade en ökning av tyreoideastimulerande hormon (TSH). Ytterligare ca 4 % fick en övergående sänkning under normalvärdesgränsen. Innan behandling med interferon alfa-2b påbörjas, måste TSH-nivåerna utvärderas och eventuell avvikelse beträffande tyreoidea som upptäcks vid den tidpunkten måste behandlas med konventionell terapi. Behandling med interferon alfa-2b (pegylerat och icke-pegylerat) kan påbörjas om TSH-nivåerna kan bibehållas inom normalgränserna genom medicinering. Tyreoideadysfunktion under behandlingen med ribavirin och interferon alfa-2b och under behandling med ribavirin och peginterferon alfa-2b har observerats. Om tyreoideaavvikelser upptäcks ska patientens tyreoideastatus utvärderas och behandlas enligt gängse riktlinjer. Barn och ungdomar ska följas upp var tredje månad beträffande tecken på tyreoideadysfunktion (t.ex. TSH).

Samtidig HCV/HIV-infektion

Mitokondriell toxicitet och mjölksyraacidos: Försiktighet ska iakttas hos HIV-positiva patienter infekterade med HCV som får behandling med hämmare av omvänt transkriptas av nukleosidanalogtyp (NRTI) (speciellt didanosin och stavudin) och interferon alfa-2b/ribavirin. Hos HIV-positiva patienter som får en NRTI-behandling ska läkare noggrant övervaka markörer på mitokondriell toxicitet och mjölksyraacidos vid ribavirinbehandling. Framförallt:

-rekommenderas inte samtidig administrering av Ribavirin Teva Pharma B.V. och didanosin på grund av risken för mitokondriell toxicitet (se avsnitt 4.5).

-bör samtidig administrering av Ribavirin Teva Pharma B.V. och stavudin undvikas för att begränsa risken för överlappande mitokondriell toxicitet.

Leverdekompensation hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion med framskriden cirros: Patienter med samtidig infektion, med framskriden cirros och som får högaktiv antiretroviral behandling (HAART) kan ha en ökad risk för leverdekompensation och död. Tillägg av behandling med alfainterferoner enbart eller i kombination med ribavirin kan öka risken i denna undergrupp av patienter. Andra baseline-faktorer hos patienter med samtidig infektion, som kan vara förenat med en högre risk för leverdekompensation inkluderar behandling med didanosin och ökad serumkoncentration av bilirubin.

Patienter med samtidig infektion, som erhåller både antiretroviralbehandling (ARV) och behandling för hepatit, ska noggrant övervakas med kontroll av deras Child-Pugh score under behandlingen. Hos patienter som går mot att utveckla leverdekompensation ska behandlingen mot hepatit omedelbartavbrytas och ARV-behandlingen omprövas.

Onormala hematologiska värden hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion: Patienter med samtidig HCV/HIV-infektion och som får behandling med peginterferon

alfa-2b/ribavirin och HAART kan ha en ökad risk för att utveckla onormala hematologiska värden (som neutropeni, trombocytopeni och anemi) jämfört med patienter som enbart har HCV-infektion. Även om majoriteten kan hanteras genom dosreduktion, ska noggrann uppföljning av hematologiska parametrar göras hos dessa patienter (se avsnitt 4.2 och under ”Laboratorievärden” i avsnitt 4.8).

Patienter som behandlas med ribavirin och zidovudin löper dessutom en ökad risk att utveckla anemi; därför rekommenderas inte att man använder ribavirin samtidigt med zidovudin (se avsnitt 4.5).

Patienter med låga CD4-antal:

Hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion finns begränsade data (n = 25) tillgängliga vad gäller effekt och säkerhet för patienter med CD4-antal lägre än 200 celler/μl. Försiktighet ska därför iakttagas vid behandling av patienter med låga CD4-antal.

Se respektive produktresumé för de antiretrovirala läkemedel som tas samtidigt med HCVbehandlingen för att uppmärksamma och behandla toxicitet, som är specifik för varje läkemedel samt risken för överlappande toxicitet med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b.

Dentala och parodontala tillstånd

Dentala och parodontala tillstånd som kan leda till tandlossning har rapporterats hos patienter som fått ribavirin och peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b som kombinationsbehandling. Dessutom kan muntorrhet ha en skadlig inverkan på tänder och munslemhinnor vid långtidsbehandling med kombinationen av ribavirin och peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b. Patienterna bör borsta tänderna noggrant två gånger dagligen och gå på regelbundna tandläkarundersökningar. De patienter som kräks ska rådas att skölja munnen noggrant efter att de kräkts.

Laboratorietester

Hematologiska och blodkemiska standardtester (blodstatus och differentialräkning, trombocyter, elektrolyter, serumkreatinin, leverfunktionstester, urinsyra) ska utföras på alla patienter innan behandling påbörjas. Riktlinjer för utgångsvärden som kan betraktas som acceptabla innan behandlingen med ribavirin påbörjas:

Hemoglobin

Vuxna: ≥ 12 g/dl (kvinnor), ≥ 13 g/dl (män)

 

Barn och ungdomar: ≥ 11 g/dl (flickor), ≥ 12 g/dl (pojkar)

Trombocyter

≥ 100 000/mm3

Neutrofiler

≥ 1 500/mm3

Laboratorieundersökningar ska utföras vid vecka 2 och 4 av behandlingen samt med regelbundna intervall därefter enligt vad som är kliniskt lämpligt. HCV-RNA ska mätas periodvis under behandling (se avsnitt 4.2).

För fertila kvinnor

För kvinnor ska ett graviditetstest utföras rutinmässigt varje månad under behandlingen och under 4 månader därefter. För kvinnliga partners till män ska ett rutinmässigt graviditetstest utföras månatligen under behandlingen och under sju månader därefter (se avsnitt 4.6).

Urinsyra kan öka med ribavirin på grund av hemolys. Risken för att utveckla gikt ska därför noggrant övervakas hos predisponerade patienter.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Resultat av in vitro studier där man använde mikrosomberedning av både human lever och råttlever, tyder inte på någon cytokrom-P450-enzymmedierad metabolism av ribavirin. Ribavirin inhiberar inte cytokrom-P450-enzymer. Utifrån toxicitetsstudier finns det inga tecken på att ribavirin inducerar leverenzymer. Därför är risken minimal för P450-enzymbaserade interaktioner.

Ribavirin kan, genom sin hämmande effekt på inosinmonofosfatdehydrogenas, störa azatioprins metabolism vilket möjligen kan leda till en ackumulering av 6-metyltioinosinmonofosfat (6-MTIMP), vilket har associerats med myelotoxicitet hos patienter som behandlats med azatioprin. Användandet av pegylerade alfainterferoner och ribavirin samtidigt med azatioprin bör undvikas. I individuella fall där nyttan av att ge ribavirin samtidigt med azatioprin överväger den potentiella risken, rekommenderas det att patienterna som samtidigt använder azatioprin noggrant följs hematologiskt för att identifiera tecken på myelotoxicitet, eftersom behandlingen med dessa läkemedel då bör sättas ut (se avsnitt 4.4).

Inga interaktionsstudier har utförts med ribavirin i kombination med andra läkemedel, med undantag av peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b och antacida.

Interferon alfa-2b

Inga farmakokinetiska interaktioner sågs mellan ribavirin och peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b i en farmakokinetisk flerdosstudie.

Antacida

Biotillgängligheten för ribavirin 600 mg minskade vid samtidig administrering av ett antacidum innehållande magnesium, aluminium och simetikon. AUCtf minskade med 14 %. Det är möjligt att den minskade biotillgängligheten i denna studie berodde på fördröjd passage av ribavirin eller modifierat pH. Denna interaktion anses inte vara kliniskt relevant.

Nukleosidanaloger

Behandling med nukleosidanaloger, enbart eller i kombination med andra nukleosider, har resulterat i mjölksyraacidos. Farmakologiskt ökar ribavirin mängden fosforylerade metaboliter av purinnukleosider in vitro. Denna aktivitet skulle kunna öka risken för mjölksyraacidos inducerad av purinnukleosidanaloger (t ex didanosin eller abakavir). Samtidig administrering av ribavirin och didanosin rekommenderas inte. Rapporter om mitokondriell toxicitet, särskilt mjölksyraacidos och pankreatit, varav några med dödlig utgång, har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Förvärrad anemi förorsakad av ribavirin har rapporterats när zidovudin är en del av HIV-behandlingen, även om den exakta mekanismen ännu inte är utredd. Samtidig användning av ribavirin och zidovudin rekommenderas inte beroende på en ökad risk för anemi (se avsnitt 4.4). Man bör överväga att byta ut zidovudin i en anti-retroviral behandlingsregim om denna redan har påbörjats. Detta torde vara särskilt viktigt hos patienter med känd tidigare zidovudin-inducerad anemi.

På grund av den långa halveringstiden kan möjligheten för interaktioner kvarstå under upp till två månader (fem halveringstider för ribavirin) efter avslutad ribavirinbehandling (se avsnitt 5.2).

Det finns inga bevis för att ribavirin interagerar med hämmare av omvänt transkriptas av ickenukleosidanalogtyp eller proteashämmare.

Motstridiga data rapporteras i litteraturen angående samtidig behandling med abakavir och ribavirin. Vissa studier talar för att patienter med HIV/HCV co-infektion som får abakavir-innehållande ART kan ha lägre responsfrekvens vid behandling med pegylerat interferon och ribavirin. Detta bör övervägas innan abakavir och ribavirin ges samtidigt.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Kvinnor

Ribavirin Teva Pharma B.V. ska inte användas av kvinnor som är gravida (se avsnitten 4.3, 4.4 och 5.3). Extrem försiktighet måste vidtas för att undvika graviditet hos kvinnor. Ribavirinbehandlingen ska inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart innan behandlingen påbörjas. Fertila kvinnor ska använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och under fyra månader efter att behandlingen är avslutad. Rutinmässiga månatliga graviditetstester måste utföras under denna tid (se avsnitt 4.4). Om graviditet inträffar under behandling eller inom fyra månader efter behandling, ska patienten upplysas om den signifikanta teratogena risken för fostret.

Män och deras kvinnliga partners

Extrem försiktighet ska vidtas för att undvika graviditet hos partners till män som tar Ribavirin Teva Pharma B.V. (se avsnitten 4.3, 4.4 och 5.3). Ribavirin ackumuleras intracellulärt och avlägsnas mycket långsamt från kroppen. Det är inte känt om det ribavirin som finns i sperma, utövar sina potentiella teratogena eller genotoxiska effekter på det humana embryot/fostret. Även om data för ungefär 300 prospektivt uppföljda graviditeter, där fadern varit exponerad för ribavirin, inte har visat en ökad risk för missbildningar jämfört med normalpopulationen, eller något specifikt missbildningsmönster, måste antingen män eller deras kvinnliga partners i fertil ålder rådas att använda ett effektivt preventivmedel vid behandling med ribavirin och sju månader efter behandlingen. Män vars partners är gravida, ska instrueras att använda kondom för att minimera risken att ribavirin överförs till partnern.

Graviditet

Användning av Ribavirin Teva Pharma B.V. är kontraindicerad under graviditet.

Amning

Det är inte känt om ribavirin utsöndras i modersmjölk. På grund av risken för biverkningar hos ammade barn, ska amning avbrytas innan behandlingen påbörjas.

Fertilitet

Prekliniska data:

-Fertilitet: I djurstudier gav ribavirin reversibla effekter på spermatogenesen (se avsnitt 5.3).

-Teratogenicitet: Signifikant teratogen och/eller embryocidal potential har påvisats för ribavirin hos alla djurarter på vilka adekvata studier genomförts, vid doser så låga som en tjugondel av den rekommenderade humana dosen (se avsnitt 5.3).

-Genotoxicitet: Ribavirin inducerar genotoxicitet (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ribavirin Teva Pharma B.V. har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, emellertid kan kombinationen med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b ha effekt. Patienter som blir trötta, sömniga eller förvirrade under behandlingen, ska alltså avrådas från att köra bil och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Vuxna patienter:

Säkerheten av ribavirin tabletter har utvärderats från information från fyra kliniska studier hos patienter som inte tidigare behandlats med interferon (interferonnaiva patienter): två studier med ribavirin i kombination med interferon alfa-2b, två studier med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b.

Patienter som behandlas med interferon alfa-2b och ribavirin efter tidigare recidiv efter behandling med interferon eller som behandlas under en kortare period har troligtvis en bättre säkerhetsprofil än den som beskrivs nedan.

Biverkningarna som tas upp i Tabell 4 är baserade på erfarenhet från kliniska studier hos vuxna tidigare obehandlade patienter som behandlats i 1 år och på användning efter marknadsföring. Ett visst antal biverkningar som i allmänhet tillskrivs interferonbehandling, men som har rapporterats i samband med behandling av hepatit C (i kombination med ribavirin) har också tagits med som referens i Tabell 4. Se även produktresuméerna för peginterferon alfa-2b och interferon alfa-2b avseende biverkningar som kan bero på monoterapi med interferon. Inom organsystemen redovisas biverkningarna under frekvensrubriker uppdelade i följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan ej beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 4 Biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar eller efter att ribavirin börjat användas på marknaden tillsammans med pegylerat interferon alfa-2b eller interferon alfa-2b

Organsystem

Biverkningar

Infektioner och infestationer

 

Mycket vanliga:

Virusinfektion, faryngit

Vanliga:

Bakterieinfektion (inklusive sepsis), svampinfektion,

 

influensa, luftvägsinfektion, bronkit, herpes simplex,

 

bihåleinflammation, otitis media, rinit, urinvägsinfektion

Mindre vanliga:

Infektion vid injektionsstället, nedre luftvägsinfektion

Sällsynta:

Pneumoni*

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Vanliga:

Neoplasm (ospecificerad)

Blodet och lymfsystemet

 

Mycket vanliga:

Anemi, neutropeni

Vanliga:

Hemolytisk anemi, leukopeni, trombocytopeni,

 

lymfadenopati, lymfopeni

Mycket sällsynta:

Aplastisk anemi*

Ingen känd frekvens:

Ren erytrocytaplasi, idiopatisk trombocytopen purpura,

 

trombotisk trombocytopen purpura

Immunsystemet

 

Mindre vanliga:

Överkänslighet mot läkemedlet

Sällsynta:

Sarcoidos*, reumatoid artrit (debut eller förvärrad)

Ingen känd frekvens:

Vogt-Koyanagi-Harada syndrom, systemisk lupus

 

erythematosus, vaskulit, akuta överkänslighetsreaktioner

 

inklusive urtikaria, angioödem, bronkokonstriktion,

 

anafylaxi

Endokrina systemet

 

Vanliga:

Hypotyroidism, hypertyroidism

Metabolism och nutrition

 

Mycket vanliga:

Anorexi

Vanliga:

Hyperglykemi, hyperurikemi, hypokalcemi, dehydrering,

 

ökad aptit

Mindre vanliga:

Diabetes mellitus, hypertriglyceridemi*

Psykiska störningar

 

Mycket vanliga:

Depression, insomnia, ångest, emotionell labilitet

Vanliga:

Självmordstankar, psykos, aggressivt beteende, förvirring,

 

agitation, ilska, humörförändring, onormalt beteende,

 

nervositet, sömnstörningar, minskad libido, apati, onormalt

 

drömmande, gråtmildhet

Mindre vanliga:

Självmordsförsök, panikattack, hallucination

Sällsynta:

Bipolär sjukdom*

Mycket sällsynta:

Självmord*

Ingen känd frekvens:

Tankar på mord*, maniska tillstånd*, förändrat

 

sinnestillstånd

Centrala och perifera nervsystemet

 

Mycket vanliga:

Huvudvärk, yrsel, muntorrhet, nedsatt koncentration

Vanliga:

Amnesi, försämrat minne, synkope, migrän, ataxi, parestesi,

 

dysfoni, smakbortfall, hypoestesi, hyperestesi, hypertoni,

 

somnolens, störd uppmärksamhet, tremor, smakförändringar

Mindre vanliga:

Neuropati, perifer neuropati

Sällsynta:

Kramper (konvulsion)*

Mycket sällsynta:

Cerebrovaskulär blödning*, cerebrovaskulär ischaemi*,

 

encefalopati*, polyneuropati*

Ingen känd frekvens:

Ansiktsförlamning, mononeuropatier

Ögon

 

Vanliga:

Synrubbning, dimsyn, konjunktivit, ögonirritation,

 

ögonsmärta, onormalt seende, tårkörtelrubbningar, torra

 

ögon

Sällsynta:

Blödningar i retina*, retinopatier (inklusive makulaödem)*,

 

ocklusion i retinalartär*, ocklusion i retinalven*,

 

synnervsneurit*, papillödem*, förlust av synskärpa eller

 

synfält*, retinalexudat*

Öron och balansorgan

 

Vanliga:

Vertigo, hörselförsämring/hörselbortfall, tinnitus,

 

öronsmärtor

Hjärtat

 

Vanliga:

Hjärtklappning, takykardi

Mindre vanliga:

Hjärtinfarkt

Sällsynta:

Kardiomyopati*, arytmi*

Mycket sällsynta:

Kärlkramp*

Ingen känd frekvens:

Hjärtsäcksutgjutning*, perikardit*

Blodkärl

 

Vanliga:

Hypotension, hypertension, rodnad

Sällsynta:

Vaskulit

Mycket sällsynta:

Perifer ischemi*

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga:

Dyspné, hosta

Vanliga:

Näsblödning, andningsbesvär, bronkospasm, bihålebesvär,

 

nästäppa, rinorré, ökad sekretion från övre luftvägarna,

 

faryngolarynxsmärta, improduktiv hosta

Mycket sällsynta:

Lunginfiltrat*, pneumonit*, interstitiell pneumonit*

Magtarmkanalen

 

Mycket vanliga:

Diarré, kräkningar, illamående, buksmärta

Vanliga:

Ulcerös stomatit, stomatit, munsår, kolit, smärta i övre

 

högra kvadranten, dyspepsi, gastroesofagal reflux*, glossit,

 

keilit, bukspänning, gingival blödning, gingivit, lös

 

avföring, tandsjukdom, förstoppning, flatulens

Mindre vanliga:

Pankreatit, munsmärta

Sällsynta:

Ischemisk kolit*

Mycket sällsynta:

Ulcerös kolit*

Ingen känd frekvens:

Tandlossning, tandproblem

Lever och gallvägar

 

Vanliga:

Leverförstoring, gulsot, hyperbilirubinemi*

Mycket sällsynta:

Levertoxicitet (inklusive dödsfall)*

Hud och subkutan vävnad

 

Mycket vanliga:

Alopeci, pruritus, torr hud, utslag

Vanliga:

Psoriasis, förvärrad psoriasis, eksem,

 

fotosensitivitetsreaktion, makulopapulösa utslag,

 

erytematösa utslag, nattsvettningar, hyperhidros, dermatit,

 

akne, furunkler*, erytem, urtikaria, hudbesvär, blåmärken,

 

ökad svettning, onormal hårstruktur, nagelbesvär*

Sällsynta:

Kutan sarkoidos

Mycket sällsynta:

Stevens Johnson syndrom*, toxisk epidermal nekrolys*,

 

erytema multiforme*

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Mycket vanliga:

Artralgi, myalgi, muskuloskeletal smärta

Vanliga:

Artrit, ryggsmärta, muskelspasmer, smärta i extremitet

Mindre vanliga:

Bensmärta, muskelsvaghet

Sällsynta:

Rabdomyolys*, myosit*

Njurar och urinvägar

 

Vanliga:

Urineringsbesvär, polyuri, onormal urin

Sällsynta:

Njursvikt*, njurinsufficiens*

Mycket sällsynta:

Nefrotiskt syndrom*

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Vanliga:

Kvinnor: amenorré, menorragi, menstruationsrubbningar,

 

dysmenorré, bröstsmärtor, äggstocksbesvär, vaginala besvär

 

Män: impotens, prostatit, erektil dysfunktion

 

Sexuell dysfunktion (ospecificerad)*

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Inflammation vid injektionsstället, reaktion vid

 

injektionsstället, trötthet, stelhet, pyrexi, influensaliknande

 

sjukdom, asteni, irritabilitet

Vanliga:

Bröstsmärta, obehag i bröstet, perifert ödem, obehagskänsla,

 

smärta vid injektionsstället, onormalhetskänsla, törst

Mindre vanliga:

Ansiktsödem

Mycket sällsynta:

Nekros vid injektionsstället

Undersökningar

 

Mycket vanliga:

Viktminskning

Vanliga:

Blåsljud från hjärtat

* Eftersom ribavirin alltid förskrivs tillsammans med en alfainterferon-produkt och de uppräknade biverkningarna som återspeglar erfarenheterna efter marknadsföringen inte medger kvantifiering av frekvensen, är den frekvens som rapporteras ovan hämtad från kliniska prövningar där man använt ribavirin i kombination med interferon alfa-2b (pegylerat eller icke-pegylerat).

En minskning av hemoglobinkoncentrationen med > 4 g/dl observerades hos 30 % av patienterna behandlade med ribavirin och peginterferon alfa-2b och hos 37 % av patienterna behandlade med ribavirin och interferon alfa-2b. Hemoglobinnivåerna sjönk under 10 g/dl hos upp till 14 % av vuxna patienter och hos 7 % av barn och ungdomar behandlade med ribavirin i kombination med antingen peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b.

De flesta fall av anemi, neutropeni och trombocytopeni var milda (WHO grad 1 eller 2). Det fanns en del mer allvarliga fall av neutropeni hos patienter behandlade med Ribavirin Teva Pharma B.V. i kombination med peginterferon alfa-2b (WHO grad 3; 39 patienter av 186 [21 %] och WHO grad 4;

13 patienter av 186 [7 %]); leukopeni av WHO grad 3 rapporterades också hos 7 % i denna behandlingsgrupp.

En ökning av urinsyra- och indirekt bilirubinvärde förknippad med hemolys observerades hos en del patienter behandlade med Ribavirin Teva Pharma B.V. i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b i kliniska studier, men värdena återgick till utgångsnivåerna fyra veckor efter att behandlingen avslutats. Hos patienter med förhöjda urinsyravärden som behandlades med kombinationsbehandlingen utvecklade mycket få patienter gikt. För inga av dessa patienter krävdes modifiering av behandlingen eller att de avbröt studien.

Patienter med samtidig HCV/HIV-infektion

För patienter med samtidig HCV/HIV-infektion som får ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b, har andra biverkningar (som inte rapporterats hos patienter med monoinfektion) rapporterats i studier med en frekvens på > 5 %. Dessa var: oral candidiasis (14 %), förvärvad lipodystrofi (13 %), minskat antal CD4-lymfocyter (8 %), minskad aptit (8 %), ökat gamma-glutamyltransferas (9 %), ryggsmärta (5 %), ökat blodamylas (6 %), ökad mjölksyra i blodet (5 %), cytolytisk hepatit (6 %), ökat lipas (6 %) och smärta i extremiteter (6 %).

Mitokondriell toxicitet:

Mitokondriell toxicitet och mjölksyraacidos har rapporterats hos HIV-positiva patienter som erhåller NRTI behandling och tillägg av ribavirin för samtidig HCV-infektion (se avsnitt 4.4).

Laboratorievärden för patienter med samtidig HCV/HIV-infektion:

Trots att hematologisk toxicitet som neutropeni, trombocytopeni och anemi inträffade oftare hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion, kunde majoriteten behandlas genom modifiering av dosen och behandlingen behövde sällan avbrytas tidigt (se avsnitt 4.4). Hematologiska avvikelser rapporterades oftare hos patienter som erhöll ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b jämfört med patienter som erhöll ribavirin i kombination med interferon alfa-2b. I Studie 1 (se avsnitt 5.1) sågs en minskning i totala antalet neutrofiler under 500 celler/mm3 hos 4 % (8/194) av patienterna och en minskning av trombocyter under 50 000/mm3 sågs hos 4 % (8/194) av de patienter som erhöll ribavirin tillsammans med peginterferon alfa-2b. Anemi (hemoglobin < 9,4 g/dl) rapporterades hos 12 % (23/194) av de patienter som behandlades med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b.

Minskning av CD4-lymfocyter:

Behandling med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b åtföljdes av minskning av totala antalet CD4+-celler inom de första 4 veckorna utan reduktion av CD4+-celler i procent. Minskningen av antalet CD4+-celler var reversibel vid dosreduktion eller avbrytande av behandling. Användning av ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b visade ingen negativ påverkan på kontrollen av HIV-viremi under behandling eller uppföljning. Begränsade säkerhetsdata (n = 25) är tillgängliga för patienter med samtidig infektion när det gäller antalet CD4+-celler < 200/μl (se avsnitt 4.4).

Se respektive produktresumé för de antiretrovirala läkemedel som tas samtidigt med HCVbehandlingen för att uppmärksamma och behandla toxicitet, som är specifik för varje läkemedel samt risken för överlappande toxicitet med Ribavirin Teva Pharma B.V. i kombination med peginterferon alfa-2b.

Pediatrisk population:

Kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2b

I en klinisk studie på 107 barn och ungdomar (3 till 17 år) behandlade i kombinationsterapi med peginterferon alfa-2b och ribavirin, krävdes dosmodifiering hos 25 % av patienterna, vanligast vid anemi, neutropeni och viktminskning. I allmänhet var biverkningsprofilen hos barn och ungdomar jämförbar med den som observerats hos vuxna, även om det finns en särskild oro i samband med barn avseende tillväxthämning. Under kombinationsbehandling i upp till 48 veckor med pegylerat interferon alfa-2b och ribavirin observerades tillväxthämning som resulterade i minskad kroppslängd hos vissa patienter (se avsnitt 4.4). Viktminskning och tillväxthämning var mycket vanligt under behandlingen (i slutet av behandlingen var den genomsnittliga minskningen från baseline av vikt- och

längdpercentiler 15 percentiler respektive 8 percentiler) och tillväxthastigheten hämmades (< tredje percentilen hos 70 % av patienterna).

Vid slutet av uppföljningsperioden på 24 veckor var den genomsnittliga minskningen av vikt- respektive längdpercentilerna fortfarande 3 percentiler respektive 7 percentiler jämfört med baseline, och 20 % av barnen hade fortsatt tillväxthämning (tillväxthastighet < tredje percentilen). Nittiofyra av 107 barn deltog i den 5-åriga långtidsuppföljningsstudien. Effekterna på tillväxt var mindre hos de barn som behandlades i 24 veckor än hos de som behandlades i 48 veckor. Från förbehandling till slutet av långtidsuppföljningen hos barn som behandlades i 24 eller 48 veckor, minskade kroppslängdspercentilen för åldern med 1,3 respektive 9,0 percentiler. Tjugofyra procent av barnen (11/46) som behandlades i 24 veckor och 40 % av barnen (19/48) som behandlades i 48 veckor hade > 15 percentilers minskning i kroppslängd för åldern från förbehandling till slutet av den 5-åriga långtidsuppföljningen jämfört med percentilerna vid baseline under förbehandling. Elva procent av barnen (5/46) som behandlades i 24 veckor och 13 % av barnen (6/48) som behandlades i 48 veckor observerades ha en minskning från baseline under förbehandling på > 30 kroppslängdspercentiler för åldern vid slutet av den 5-åriga långtidsuppföljningen. Avseende vikt, från förbehandling till slutet av långtidsuppföljningen minskade viktpercentiler för åldern med 1,3 respektive 5,5 percentiler hos barn som behandlades i 24 veckor eller 48 veckor. Avseende BMI, från förbehandling till slutet av långtidsuppföljningen minskade BMI-percentiler för åldern med 1,8 respektive 7,5 percentiler hos barn som behandlades i 24 veckor eller 48 veckor. Den genomsnittliga minskningen av längdpercentilen, efter 1 års uppföljning, var mest framträdande hos barn i förpuberteten. Minskningen av kroppslängd, vikt och BMI z-värde som observerades under behandlingsfasen jämfört med en normalpopulation återhämtades inte fullständigt vid slutet av långtidsuppföljningsperioden hos barn som behandlades i 48 veckor (se avsnitt 4.4).

De mest förekommande biverkningarna hos samtliga patienter i behandlingsfasen av denna studie var pyrexi (80 %), huvudvärk (62 %), neutropeni (33 %), trötthet (30 %) anorexi (29 %) och erytem vid injektionsstället (29 %). Endast en försöksperson avbröt behandlingen på grund av en biverkning (trombocytopeni). De flesta rapporterade biverkningarna i studien var av mild eller måttlig svårighetsgrad. Svåra biverkningar rapporterades hos 7 % (8/107) av försökspersonerna och inkluderade smärta vid injektionsstället (1 %), smärta i extremitet (1 %), huvudvärk (1 %), neutropeni (1 %) och pyrexi (4 %). Viktiga biverkningar som inträffade under behandling i denna patientpopulation var nervositet (8 %), aggression (3 %), ilska (2 %), depression/sänkt sinnesstämning (4 %) och hypotyreoidism (3 %) samt att 5 försökspersoner fick levotyroxinbehandling för hypotyreoidism/förhöjt TSH.

Kombinationsbehandling med interferon alfa-2b

I kliniska studier på 118 barn och ungdomar (3 till 16 år) ) behandlade i kombinationsterapi med interferon alfa-2b och ribavirin, avbröt 6 % behandlingen på grund av biverkningar. I allmänhet var biverkningsprofilen i den begränsade barn- och ungdoms populationen som studerades jämförbar med den som observerats hos vuxna, även om det finns en särskild oro i samband med barn avseende tillväxthämning eftersom en minskning av längd-percentil (genomsnittlig percentil minskning med

9 percentiler) och vikt-percentil (genomsnittlig percentil minskning med 13 percentiler) sågs under behandlingen. Under uppföljningsperioden på 5 år efter behandlingen hade barnen en genomsnittlig längd i 44:e percentilen, vilket var under medianen i normalpopulationen och mindre än deras genomsnittliga längd vid baseline (48:e percentilen). Tjugo (21 %) av 97 barn hade en minskning av längdpercentilen på > 15 percentiler, av vilka 10 av de 20 barnen hade en minskning av längdpercentilen på > 30 percentiler från behandlingens början till slutet på uppföljningsperioden (upp till 5 år). Slutlig kroppslängd i vuxen ålder var tillgänglig för 14 av dessa barn och visade att 12 fortsatte att visa minskad kroppslängd, > 15 percentiler, 10 till 12 år efter avslutad behandling. Under kombinationsbehandling i upp till 48 veckor med interferon alfa-2b och ribavirin observerades tillväxthämning som resulterade i minskad kroppslängd hos vissa patienter. Framförallt var minskningen av längdpercentilen från baseline till slutet av långtidsuppföljningen mest framträdande i åldern före puberteten (se avsnitt 4.4).

Dessutom rapporterades självmordstankar eller självmordförsök oftare jämfört med vuxna patienter (2,4 % respektive 1 %) under behandlingen och under 6 månader efter behandling. Liksom vuxna patienter upplevde också barn och ungdomar andra psykiatriska symptom (t.ex. depression, emotionell labilitet och somnolens) (se avsnitt 4.4). Därutöver förekom besvär vid injektionsstället, pyrexi, anorexi, kräkningar och emotionell labilitet oftare hos barn och ungdomar än hos vuxna patienter. Dosjusteringar krävdes hos 30 % av patienterna, oftast på grund av anemi och neutropeni.

De biverkningar som listas i Tabell 5 grundar sig på erfarenhet från de två multicenterprövningarna på barn och ungdomar där ribavirin kombinerats med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b. Inom organsystemen redovisas biverkningarna under frekvensrubriker uppdelade i följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 5

Biverkningar som rapporterats som mycket vanliga eller vanliga och mindre vanliga i

 

kliniska prövningar på barn och ungdomar med ribavirin tillsammans med interferon

 

alfa-2b eller peginterferon alfa-2b

Organsystem

Biverkningar

Infektioner och infestationer

 

Mycket vanliga:

 

Virusinfektion, faryngit

Vanliga:

 

Svampinfektion, bakteriell infektion, lunginfektion,

 

 

nasofaryngit, streptokockfaryngit, otitis media, sinuit,

 

 

tandabscess, influensa, oral herpes, herpes simplex,

 

 

urinvägsinfektion, vaginit, gastroenterit

Mindre vanliga:

 

Pneumoni, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulit

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Vanliga:

 

Neoplasm (ospecificerad)

Blodet och lymfsystemet

 

Mycket vanliga:

 

Anemi, neutropeni

Vanliga:

 

Trombocytopeni, lymfadenopati

Endokrina systemet

 

Mycket vanliga:

 

Hypotyreoidism

Vanliga:

 

Hypertyreoidism, virilism

Metabolism och nutrition

 

Mycket vanliga:

 

Anorexi, ökad aptit, minskad aptit

Vanliga:

 

Hypertriglyceridemi, hyperurikemi

Psykiska störningar

 

Mycket vanliga:

 

Depression, insomnia, emotionell labilitet

Vanliga:

 

Självmordstankar, aggressivt beteende, förvirring,

 

 

emotionell labilitet, beteenderubbningar, agitation,

 

 

sömngång, ångest, förändrad sinnesstämning, rastlöshet,

 

 

nervositet, sömnrubbningar, onormalt drömmande, apati

Mindre vanliga:

 

Onormalt beteende, sänkt stämningsläge, emotionell

 

 

rubbning, rädsla, mardrömmar

Centrala och perifera nervsystemet

 

Mycket vanliga:

 

Huvudvärk, yrsel

Vanliga:

 

Hyperkinesi, tremor, dysfoni, parestesi, hypoestesi,

 

 

hyperestesi, koncentrationssvårigheter, somnolens, störd

 

 

uppmärksamhet, dålig sömnkvalitet

Mindre vanliga:

 

Neuralgi, letargi, psykomotorisk hyperaktivitet

Ögon

 

 

Vanliga:

 

Konjunktivit, ögonsmärta, synrubbningar,

 

 

tårkörtelrubbningar

Mindre vanliga:

 

Konjunktival blödning, ögonklåda, keratit, dimsyn,

 

 

fotofobi

Öron och balansorgan

 

Vanliga:

Vertigo

Hjärtat

 

Vanliga:

Takykardi, palpitationer

Blodkärl

 

Vanliga:

Pallor, rodnad

Mindre vanliga:

Hypotension

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné, takypné, näsblödning, hosta, nästäppa,

 

näsirritation, rinorré, nysningar, faryngolaryngeal smärta

Mindre vanliga:

Väsande/pipande andning, näsbesvär

Magtarmkanalen

 

Mycket vanliga:

Buksmärta, övre abdominal smärta, kräkningar, diarré,

 

illamående

Vanliga:

Munsår, ulcerös stomatit, stomatit, aftös stomatit,

 

dyspepsi, keilosis, glossit, sura uppstötningar, rektala

 

besvär, gastrointestinala besvär, förstoppning, lös avföring,

 

tandvärk, tandbesvär, magbesvär, oral smärta

Mindre vanliga:

Gingivit

Lever och gallvägar

 

Vanliga:

Onormal leverfunktion

Mindre vanliga:

Hepatomegali

Hud och subkutan vävnad

 

Mycket vanliga:

Alopeci, utslag

Vanliga:

Pruritus, fotosensitivitetsreaktion, makulopapulösa utslag,

 

eksem, hyperhidros, akne, hudbesvär, nagelbesvär,

 

hudmissfärgning, torr hud, erytem, blåmärken

Mindre vanliga:

Pigmentförändringar, atopisk dermatit, hudexfoliation

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Mycket vanliga:

Artralgi, myalgi, muskuloskeletal smärta

Vanliga:

Smärta i extremitet, ryggsmärta, muskelkontraktur

Njurar och urinvägar

 

Vanliga:

Enures, urineringsbesvär, urininkontinens, proteinuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Vanliga:

Flickor: amenorré, menorragi, menstruationsrubbningar,

 

vaginala besvär

 

Pojkar: testikelsmärta

Mindre vanliga:

Flickor: dysmenorré

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Inflammation vid injektionsstället, reaktion vid

 

injektionsstället, erytem vid injektionsstället, smärta vid

 

injektionsstället, trötthet, stelhet, pyrexi, influensaliknande

 

sjukdom, asteni, obehagskänsla, irritabilitet

Vanliga:

Bröstsmärta, ödem, smärta, pruritus vid injektionsstället,

 

utslag vid injektionsstället, torrhet vid injektionsstället,

 

köldkänsla

Mindre vanliga:

Bröstkorgsbesvär, ansiktssmärta, induration vid

 

injektionsstället

Undersökningar

 

Mycket vanliga:

Minskad tillväxthastighet (längd- och/eller viktminskning

 

relaterat till ålder)

Vanliga:

Ökat tyreoideastimulerande hormon i blodet, ökat

 

tyreoglobulin

 

 

Mindre vanliga:

Anti-tyreoid-antikropp-positiv

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga:

Hudlaceration

Mindre vanliga:

Kontusion

De flesta ändringarna av laboratorievärden i den kliniska studien med ribavirin och peginterferon alfa-2b var milda eller måttliga. Minskning av hemoglobin, vita blodkroppar, trombocyter, neutrofiler och ökning av bilirubin kan kräva dosreduktion eller att behandlingen avbryts permanent (se avsnitt 4.2). Förändringar i laboratorievärden observerades hos några av patienterna i den kliniska studien med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b, men värdena återgick till utgångsvärdet inom några få veckor efter avslutad behandling.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

I kliniska studier med ribavirin använd i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b, var den maximala rapporterade överdosen en total dos på 10 g ribavirin (50 x 200 mg kapslar) och 39 MIE interferon alfa-2b (13 subkutana injektioner på 3 MIE vardera) som intogs under en dag av en patient i samband med ett självmordsförsök. Patienten observerades under två dagar på mottagningen varvid inga biverkningar från överdoseringen noterades.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, Nukleosider och nukleotider, ATC-kod: J05A B04.

Verkningsmekanism

Ribavirin är en syntetisk nukleosidanalog som har uppvisat aktivitet in vitro mot vissa RNA och DNA-virus. Mekanismen genom vilken ribavirin i kombination med interferon alfa-2b utövar sina effekter på HCV är okänd. Orala beredningar av ribavirin som monoterapi har undersökts vid behandling av kronisk hepatit C i flera kliniska studier. Resultaten av dessa undersökningar visade att ribavirin som monoterapi inte hade någon effekt på eliminering av hepatitvirus (HCV-RNA) eller på förbättring av leverhistologin efter 6 till 12 månaders behandling och efter 6 månaders uppföljning.

Kliniska studier med ribavirin hos vuxna

Användningen av ribavirin i kombination med interferon alfa-2b utvärderades i ett antal kliniska studier. Lämpliga patienter för dessa studier hade kronisk hepatit C verifierad med ett positivt HCV-RNA polymeraskedjereaktionstest (PCR) (> 30 IE/ml), en leverbiopsi som överensstämmer med en histologisk diagnos av kronisk hepatit utan någon annan orsak till den kroniska hepatiten, och onormalt serum ALAT.

Tidigare obehandlade patienter

Tre studier har undersökt användningen av interferoner hos tidigare obehandlade patienter, två med ribavirin + interferon alfa-2b (C95-132 och I95-143) och en med ribavirin + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). För alla patienter varade behandlingen i sex månader med en uppföljningsperiod på sex månader. Det kvarstående behandlingssvaret vid slutet av uppföljningsperioden var signifikant bättre när ribavirin gavs i tillägg till interferon alfa-2b (41 % vs 16 % p < 0,001).

I de kliniska studierna C95-132 och I95-143 visade sig kombinationsbehandlingen med ribavirin + interferon alfa-2b vara signifikant mer effektiv än interferon alfa-2b monoterapi (en fördubbling av

det kvarstående behandlingssvaret). Kombinationsbehandlingen minskade också frekvensen av recidiv. Detta visade sig gälla alla HCV genotyper.

I den kliniska studien C/I98-580 behandlades 1 530 tidigare obehandlade patienter i ett år med en av följande kombinationsbehandlingar:

Ribavirin (800 mg/dag) + peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/vecka) (n = 511).

Ribavirin (1 000/1 200 mg/dag) + peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/vecka i en månad följt av 0,5 μg/kg/vecka i 11 månader) (n = 514).

Ribavirin (1 000/1 200 mg/dag) + interferon alfa-2b (3 MIE tre gånger per vecka) (n = 505).

I denna studie var kombinationen av ribavirin och peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/vecka) signifikant mer effektiv än kombinationen med ribavirin och interferon alfa-2b, i synnerhet hos patienter infekterade med genotyp 1. Kvarstående behandlingssvar utvärderades utifrån behandlingssvaret sex månader efter avslutad behandling.

HCV-genotyp och utgångsvärdet av virusmängden är prognostiska faktorer och det är känt att de påverkar behandlingssvaret. Behandlingssvaret i denna studie visade sig emellertid också vara beroende av ribavirindosen som gavs i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b. För de patienter som fick ribavirin > 10,6 mg/kg (800 mg till en normalpatient som väger 75 kg), oavsett genotyp och virusmängd, visade sig behandlingssvaret vara signifikant högre än hos de patienter som fick ribavirin ≤ 10,6 mg/kg (Tabell 6), medan behandlingssvaret hos patienter som fick > 13,2 mg/kg var ännu högre.

Tabell 6 Bestående behandlingssvar ribavirin + peginterferon alfa-2b

(med avseende på ribavirindos [mg/kg], genotyp och virusmängd)

HCV-genotyp

 

Ribavirindos

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Alla genotyper

 

Alla

54 %

 

47 %

47 %

 

 

≤ 10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

 

48 %

47 %

Genotyp 1

 

Alla

42 %

 

34 %

33 %

 

 

≤ 10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

 

34 %

34 %

Genotyp

 

Alla

73 %

 

51 %

45 %

1 ≤ 600 000 IE/ml

≤ 10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

 

52 %

45 %

Genotyp

 

Alla

30 %

 

27 %

29 %

1 > 600 000 IE/ml

≤ 10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

 

27 %

29 %

 

Alla

82 %

 

80 %

79 %

 

 

≤ 10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

80 %

P1,5/R

Ribavirin (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg)

 

 

P0,5/R

Ribavirin (1 000/1 200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 till 0,5 μg/kg)

 

I/R

Ribavirin (1 000/1 200 mg) + interferon alfa-2b (3 MIE)

 

 

Patienter med samtidig HCV/HIV-infektion

Två studier har genomförts hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion. Behandlingssvaret i båda dessa studier visas i Tabell 7. Studie 1 (RIBAVIC; P01017) var en randomiserad, multicenterstudie med 412 tidigare obehandlade vuxna patienter med kronisk hepatit C och samtidig HIV-infektion. Patienterna randomiserades till antingen ribavirin (800 mg/dag) plus peginterferon alfa-2b

(1,5 μg/kg/vecka) eller ribavirin (800 mg/dag) plus interferon alfa-2b (3 MIE tre gånger i veckan) i 48 veckor med en uppföljningsperiod på 6 månader. Studie 2 (P02080) var en randomiserad singelstudie som involverade 95 tidigare obehandlade vuxna patienter med kronisk hepatit C och samtidig HIV-infektion. Patienterna randomiserades till antingen ribavirin (800-1 200 mg/dag baserat på vikt) plus peginterferon alfa-2b (100 eller 150 μg/vecka baserat på vikt) eller ribavirin

(800-1 200 mg/dag baserat på vikt) plus interferon alfa-2b (3 MIE tre gånger i veckan). Behandlingsdurationen var 48 veckor med en uppföljningsperiod på 6 månader med undantag av patienter med genotyp 2 eller 3 och virusmängd < 800 000 IE/ml (Amplicor) som behandlades i 24 veckor med en uppföljningsperiod på 6 månader.

Tabell 7 Bestående virologiskt behandlingssvar baserat på genotyp efter behandling med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion

 

Studie 11

 

 

Studie 22

 

 

 

 

 

 

Ribavirin

Ribavirin

 

 

Ribavirin

Ribavirin

 

(800-1 200

 

 

 

(800-1 200

 

 

(800 mg/dag)

(800 mg/dag)

 

mg/dag)

d

 

 

 

 

mg/dag)d

p

 

+

+

 

+

 

+

 

peginterferon

interferon alfa-

 

peginterferon

värdeb

 

alfa-2b

2b

 

alfa-2b (100

interferon

 

 

p

alfa-2b

 

 

(1,5 µg/kg/vecka)

(3 MIE TIW)

eller

 

 

 

 

(3 MIE TIW)

 

 

 

 

värdea

150c µg/vecka)

 

Alla

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

 

 

 

 

 

 

 

Genotyp

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

 

Genotyp

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

 

MIE = miljoner internationella enheter; TIW = tre gånger i veckan.

a:p-värde baserat på Cochran-Mantel Haenszel Chi square test.

b:p-värde baserat på chi-square test.

c:patienter < 75 kg erhöll peginterferon alfa-2b 100 μg/vecka och patienter ≥ 75 kg erhöll peginterferon alfa-2b 150 μg/vecka.

d:Ribavirindosen var 800 mg för patienter < 60 kg, 1000 mg för patienter 60-75 kg, och 1200 mg för patienter > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologiskt behandlingssvar

Leverbiopsier togs före och efter behandlingen i Studie 1 och erhölls för 210 av 412 patienter (51 %). Både Metavir score och Ishak grad minskade bland patienter som behandlades med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b. Denna minskning var signifikant för de som svarade (-0,3 för Metavir och -1,2 för Ishak) och stabil (-0,1 för Metavir och -0,2 för Ishak) för de som inte svarade. Beträffande aktivitet uppvisade ungefär en tredjedel av patienterna med kvarstående behandlingssvar förbättring och ingen uppvisade försämring. Ingen förbättring beträffande fibros sågs i denna studie. Steatos förbättrades signifikant hos patienter med HCV genotyp 3-infektion.

Förnyad behandling av patienter med recidiv med ribavirin och interferon alfa-2b kombinationsbehandling

Två studier undersökte användningen av kombinationsbehandlingen med ribavirin och interferon alfa-2b hos patienter med recidiv (C95-144 och I95-143), 345 patienter med kronisk hepatit som recidiverat efter tidigare interferonbehandling behandlades i sex månader med en uppföljningsperiod på sex månader. Kombinationsbehandlingen med ribavirin + interferon alfa-2b resulterade i ett kvarstående virologiskt svar som var tio gånger högre än det med enbart interferon alfa-2b (49 % vs 5 %, p < 0,0001). Denna fördel upprätthölls oavsett gängse svarsprediktorer på interferon alfa-2b såsom virusnivå, HCV genotyp och histologiskt stadium.

Effektdata från långtidsbehandling - Vuxna

Två stora långtidsuppföljningsstudier tog in 1 071 patienter respektive 567 patienter efter behandling i tidigare studier med icke-pegylerat interferon alfa-2b (med eller utan ribavirin) respektive pegylerat interferon alfa-2b (med eller utan ribavirin). Syftet med studierna var att utvärdera hur länge

virusfrihet varade och att bedöma betydelsen av fortsatt virusfrihet för det kliniska resultatet. Minst 5 års långtidsuppföljning gjordes efter behandling av 462 patienter respektive 327 patienter. Tolv av 492 med kvarstående svar respektive bara 3 av 366 med kvarstående svar fick relaps i studierna.

Kaplan-Meier-estimatet för fortsatt kvarstående svar över 5 år är 97 % (95 % CI: 95-99 %) för patienter som fick icke-pegylerat interferon alfa-2b (med eller utan ribavirin) och 99 % (95 % CI: 98-100 %) för patienter som fick pegylerat interferon alfa-2b (med eller utan ribavirin). Kvarstående virologiskt svar efter behandling av kronisk HCV med interferon alfa-2b (pegylerat och icke-pegylerat, med eller utan ribavirin) resulterar i långtidseliminering av viruset vilket medför resolution av leverinfektionen och en klinisk bild som vid utläkning av den kroniska HCV-infektionen. Detta omöjliggör emellertid inte förekomst av leverkomplikationer hos patienter med cirros (inklusive leverkarcinom).

Kliniska studier med ribavirin hos den pediatriska populationen:

Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b

Barn och ungdomar mellan 3 och 16 år med kompenserad kronisk hepatit C och detekterbart HCV-RNA (fastställt av ett centralt laboratorium som använder ett forskningsbaserat RT-PCR test) inkluderades i två multicenterstudier och behandlades med ribavirin 15 mg/kg per dag plus interferon alfa-2b 3 MIE/m2 tre gånger i veckan under 1 år följt av 6 månaders uppföljning efter behandlingen. Totalt inkluderades 118 patienter: 57 % pojkar, 80 % med kaukasiskt ursprung och 78 % med genotyp 1 och 64 % ≤ 12 år. Studien omfattade huvudsakligen barn med mild till måttlig hepatit C. I de två multicenterstudierna var det bestående virologiska svaret hos barn och ungdomar jämförbart med det hos vuxna. Eftersom data saknas i de två multicenterstudierna för barn med allvarlig progressiv sjukdom och på grund av risken för svåra biverkningar måste nytta/riskbedömning av kombinationsbehandling med ribavirin och interferon alfa-2b noga göras för denna patientgrupp (se avsnitten 4.1, 4.4 och 4.8).Studieresultaten är summerade i Tabell 8.

Tabell 8 Bestående virologiskt svar hos tidigare obehandlade barn och ungdomar

 

Ribavirin 15 mg/kg/dag

 

+

 

interferon alfa-2b 3 MIE/m2 3 gånger i veckan

 

 

Respons, totalta (n = 118)

54 (46 %)*

 

 

Genotyp 1 (n = 92)

33 (36 %)*

 

 

Genotyp 2/3/4 (n = 26)

21 (81 %)*

*Antal (%) patienter

a. Definierad som HCV-RNA under gränsen för detekterbarhet genom användning av ett forskningsbaserat RT-PCR test efter behandlingens slut och under uppföljningsperioden

Långtidseffekt – pediatrisk population

Ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b

En fem år lång uppföljande observationsstudie inkluderade 94 barn med kronisk hepatit C efter behandling i en multicenterstudie. Sextiotre av dessa hade ett bestående terapisvar. Syftet med studien var att årligen utvärdera varaktigheten av det bestående virologiska svaret (SVR) och bedöma betydelsen av fortsatt virusfrihet på det kliniska resultatet för patienter som hade bestående virusfrihet 24 veckor efter avslutad 24- eller 48-veckorsbehandling med peginterferon alfa-2b och ribavirin. 85 % (80/94) av alla inkluderade försökspersoner och 86 % (54/63) av de med ett bestående virologiskt svar hade fullföljt studien vid 5-årsperiodens slut. Inget barn med bestående virologiskt svar fick återfall under 5-årsuppföljningen.

Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b

En fem år lång uppföljande observationsstudie inkluderade 97 barn med kronisk hepatit C efter behandling i de två tidigare nämnda multicenterstudierna. Sjuttio procent (68/97) av alla inkluderade

individer fullföljde denna studie av vilka 75 % (42/56) hade ett bestående svar. Syftet med studien var att årligen utvärdera det bestående virologiska svaret och bedöma betydelsen av fortsatt virusfrihet på det kliniska resultatet för patienter som hade bestående virusfrihet 24 veckor efter 48-veckorsbehandlingen med interferon alfa-2b och ribavirin efter avslutad behandling. Alla utom ett av barnen hade fortsatt bestående virusfrihet under långtidsuppföljningen efter fullföljd behandling med interferon alfa-2b plus ribavirin. Kaplan-Meier-estimatet för fortsatt bestående svar efter 5 år är 98 % [95 % KI: 95 %, 100 %] för barn som behandlats med interferon alfa-2b och ribavirin. Dessutom behöll 98 % (51/52) med normala ALAT-nivåer vid uppföljningsvecka 24 normala ALAT-nivåer vid det sista besöket.

Bestående virusfrihet efter behandling av kronisk HCV med icke-pegylerat interferon alfa-2b tillsammans med ribavirin resulterar i långtidseliminering av virus vilket medför utläkning av leverinfektionen och en klinisk bild som vid utläkning av den kroniska HCV-infektionen. Det utesluter emellertid inte att leverkomplikationer (inklusive leverkarcinom) kan förekomma hos patienter med cirros.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Ribavirin absorberas snabbt efter oral administrering av en singeldos (medelvärde på

Tmax = 1,5 timmar), följt av en snabb distribution och förlängda elimineringsfaser (halveringstiderna för absorption, distribution och eliminering vid singeldos är 0,05, 3,73 respektive 79 timmar). Absorptionen är omfattande med ungefär 10 % av en radioaktivt märkt dos utsöndrad i feces. Den absoluta biotillgängligheten är emellertid ungefär 45-65 %, vilket förefaller bero på förstapassage metabolism. Det finns ett linjärt samband mellan dos och AUCtf efter singeldoser av 200-1 200 mg ribavirin. Distributionsvolymen är ungefär 5000 l. Ribavirin binder inte till plasmaproteiner.

Distribution

Ribavirintransport i icke-plasma kompartment har studerats mest omfattande i röda blodkroppar och har påvisats ske främst via en es-typ ekvilibrativ nukleosidtransportör. Denna typ av transportör finns på så gott som alla celltyper och kan svara för den höga distributionsvolymen för ribavirin.

Förhållandet mellan ribavirinkoncentrationerna i helblod:plasma är ungefär 60:1. Överskottet av ribavirin i helblod föreligger som ribavirinnukleotider sekvestrerade i erytrocyter.

Metabolism

Ribavirin har två metaboliseringsvägar: 1) en reversibel fosforyleringsväg; 2) en nedbrytningsväg som involverar deribosylering och amidhydrolys som ger en triazolkarboxylsyra-metabolit. Både ribavirin och dess triazolkarboxamid- och triazolkarboxylsyra-metaboliter utsöndras även renalt.

Ribavirin har visat sig ge hög inter- och intraindividuell farmakokinetisk variabilitet efter orala singeldoser (intraindividuell variabilitet på ungefär 30 % för både AUC och Cmax) vilket kan bero på hög förstapassage metabolism och överflyttning inom och mellan blodkompartment.

Eliminering

Vid multipla doser ackumuleras ribavirin i stor utsträckning i plasma med en sexfaldig kvot mellan

multipeldos och singeldos AUC12timmar. Efter peroral dosering med 600 mg två gånger dagligen, uppnåddes ”steady state” efter ungefär fyra veckor, med genomsnittliga plasmakoncentrationer på

ungefär 2200 ng/ml. Efter avslutad dosering var halveringstiden ungefär 298 timmar, vilket troligen avspeglar långsam eliminering från icke-plasma kompartment.

Överföring till sädesvätska: Överföring av ribavirin till sädesvätska har studerats. Koncentration av ribavirin i sädesvätska är cirka två gånger högre än i serum. Dock har systemisk exponering av en kvinnlig partner, efter samlag med en behandlad patient, beräknats och den förblir ytterst begränsad jämfört med terapeutisk plasmakoncentration av ribavirin.

Effekt av föda: Biotillgängligheten för en peroral singeldos ribavirin ökades vid samtidig administrering av en måltid med hög fetthalt (både AUCtf och Cmax ökade med 70 %). Det är möjligt att den ökade biotillgängligheten i denna studie berodde på en fördröjd passage av ribavirin eller förändrat pH. Den kliniska relevansen av resultaten från denna studie med singeldoser är okänd. I den pivotala kliniska effektstudien instruerades patienterna att ta ribavirin med föda för att uppnå maximal plasmakoncentration av ribavirin.

Njurfunktion: Farmakokinetiken för singeldoser av ribavirin var förändrade (ökad AUCtf och Cmax) hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med kontrollpersoner (kreatininclearance > 90 ml/minut). Detta förefaller bero på en minskning av clearance hos dessa patienter. Ribavirinkoncentrationerna är i stort sett oförändrade av hemodialys.

Leverfunktion: Farmakokinetiken för singeldoser av ribavirin hos personer med mild, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering A, B eller C), är likartad den hos normala kontroller.

Äldre (≥ 65 år): Specifika farmakokinetiska studier av äldre patienter har inte genomförts. I en populationsfarmakokinetisk studie var emellertid ålder ingen nyckelfaktor för kinetiken av ribavirin. Njurfunktionen är den bestämmande faktorn.

Populationsfarmakokinetisk analys utfördes genom att använda glest tagna prover av serumkoncentrationsvärden från fyra kontrollerade kliniska studier. Den utvecklade clearancemodellen visade att kroppsvikt, kön, ålder och serumkreatinin var de viktigaste variablerna. För män var clearance ungefär 20 % högre än för kvinnor. Clearance ökade som funktion av kroppsvikt och minskade vid åldrar över 40 år. Effekter av dessa variabler på ribavirinclearance förefaller vara av begränsad klinisk betydelse på grund av den betydande kvarvarande variabilitet som inte förklaras av modellen.

Pediatrisk population

Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b

Farmakokinetiska egenskaper vid upprepad dosering av ribavirin och interferon alfa-2b till barn och ungdomar mellan 5 och 16 år med kronisk hepatit C framgår av Tabell 9. Farmakokinetiken för ribavirin och interferon alfa-2b (dosnormaliserade) är jämförbar mellan vuxna och barn eller ungdomar.

Tabell 9 Medelvärde (% CV) av farmakokinetiska parametrar vid upprepad dosering av interferon alfa-2b och ribavirin givna till pediatriska patienter med kronisk hepatit C

Parameter

Ribavirin

Interferon alfa-2b

 

15 mg/kg/dag som 2 uppdelade

3 MIE/m2 3 gånger i veckan

 

doser

(n = 54)

 

(n = 17)

 

Tmax (tim)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3 275 (25)

51 (48)

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Skenbar clearance l/tim/kg

0,27 (27)

Ej utfört

*AUC12 (ng.tim/ml) för ribavirin: AUC0-24 (IE.tim/ml) för interferon alfa-2b

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Ribavirin: Ribavirin är embryotoxiskt eller teratogent, eller både och, vid doser väsentligt under den rekommenderade humana dosen hos alla studerade djurarter. Missbildningar av skallen, gommen, ögat, käken, extremiteterna, skelettet och magtarmkanalen noterades. Förekomsten och svårighetsgraden av teratogena effekter ökade vid upptrappning av läkemedelsdosen. Överlevnad av foster och avkomma reducerades.

I en toxicitetsstudie på juvenila råttor, visade foster behandlade med ribavirin 10, 25 och 50 mg/kg från postnatal dag 7 till dag 63 en dosrelaterad minskning i total tillväxt, vilket visades genom en följande lätt minskning i kroppsvikt, hjässa-kokkyxlängd och benlängd. I slutet av återhämtningsperioden var förändringar på sken- och lårben minimala men dock i allmänhet statistiskt signifikanta jämfört med kontroller hos handjur vid samtliga doser och hos hondjur, som fick de två högsta doserna jämfört med kontrollerna. Inga histopatologiska effekter på ben observerades. Inga ribavirin-effekter observerades med avseende på kognitiv utveckling eller reproduktionsutveckling. Plasmakoncentrationerna erhållna hos råttfoster var lägre än plasmakoncentrationerna hos människa vid den terapeutiska dosen.

Erytrocyter utgör ett primärt mål för toxiciteten hos ribavirin i djurstudier. Anemi uppkommer kort efter att doseringen påbörjats, men är snabbt reversibel när behandlingen upphör.

I 3- och 6-månaders studier på mus för att undersöka ribavirin-inducerade effekter på testiklar och spermier uppkom abnorma spermier vid doser på 15 mg/kg och över. Dessa doser hos djur ger systemiska exponeringar väsentligt under dem man uppnår hos människor vid terapeutiska doser. När behandlingen upphörde, inträffade i stort sett fullständig återhämtning från ribavirin-inducerad testikulär toxicitet inom en eller två spermatogenescykler (se avsnitt 4.6).

Genotoxicitetsstudier har visat att ribavirin utövar viss genotoxisk aktivitet. Ribavirin var aktivt i Balb/3T3 in vitro transformationstestet. Genotoxisk aktivitet observerades i muslymfomtestet och vid doser på 20-200 mg/kg i mikrokärntest på mus. Ett dominant letalt test på råtta var negativt, vilket tyder på att om mutationer uppkom hos råtta överfördes de inte genom manliga gameter.

Konventionella karcinogenicitetsstudier på gnagare med låga exponeringar jämfört med exponering hos människa vid terapeutiska förhållanden (faktor 0,1 hos råtta och 1 hos mus) visade inte på någon tumörinducerande effekt för ribavirin. I en 26 veckor lång karcinogenicitetsstudie med heterozygot p53 (+/-) musmodell gav ribavirin inte heller upphov till tumörer vid den maximalt tolererade dosen på 300 mg/kg (exponeringsfaktor i plasma ungefär 2,5 jämfört med exponering hos människa). Dessa studier tyder på att det är osannolikt att ribavirin har en karcinogen potential hos människa.

Ribavirin plus interferon: Ribavirin gett i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b orsakade inte några effekter som inte tidigare setts för någon av de aktiva substanserna ensamt. Den främsta behandlingsrelaterade förändringen var en reversibel mild till måttlig anemi vars svårighetsgrad var större än den som sågs med någon av de aktiva substanserna ensamt.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kalciumvätefosfat, vattenfritt

Kroskaramellosnatrium

Povidon

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Delvis hydrolyserad polyvinylalkohol

Makrogol/polyetylenglykol 3350

Titanandioxid (E171)

Talk

Röd järnoxid

Gul järnoxid

Svart järnoxid

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

2 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletter är förpackade i aluminiumblister som består av polyvinylklorid (PVC)/polyeten (PE)/polyvinylacetat (PVAc).

Förpackningar med 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 och 168 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederländerna

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/527/001 - 14 tabletter

EU/1/09/527/002 - 28 tabletter

EU/1/09/527/003 - 42 tabletter

EU/1/09/527/004 - 56 tabletter

EU/1/09/527/005 - 84 tabletter

EU/1/09/527/006 - 112 tabletter

EU/1/09/527/007 - 140 tabletter

EU/1/09/527/008 - 168 tabletter

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 01 juli 2009

Datum för den senaste förnyelsen: 16 januari 2014

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett Ribavirin Teva Pharma B.V. innehåller 400 mg ribavirin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Ljusrosa till rosa (präglad med ”R” på ena sidan och ”400” på den andra).

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Ribavirin Teva Pharma B.V. är indicerat för behandling av kronisk hepatit C virusinfektion (HCV) hos vuxna, barn 3 år och äldre och ungdomar och ska endast användas i kombination med interferon alfa-2b. Ribavirin ska inte användas som monoterapi.

Det finns ingen information om säkerhet och effekt för behandling med ribavirin med andra former av interferoner (d.v.s. inte alfa-2b).

Tidigare obehandlade patienter

Vuxna patienter: Ribavirin Teva Pharma B.V. är indicerat i kombination med interferon alfa-2b för behandling av vuxna patienter med alla typer av kronisk hepatit C utom genotyp 1, som inte tidigare behandlats, utan dekompenserad leverfunktion, med förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), som är positiva för hepatit C virus ribonukleinsyra HCV-RNA (se avsnitt 4.4).

Pediatriska patienter (barn 3 år och äldre och ungdomar): Ribavirin Teva Pharma B.V. är indicerat för kombinationsbehandling med interferon alfa-2b, för behandling av barn och ungdomar som är tre år och äldre, med alla typer av kronisk hepatit C utom genotyp 1, som inte tidigare behandlats, utan dekompenserad leverfunktion och vilka är positiva för serum HCV-RNA.

När beslut fattas om att inte skjuta upp behandlingen tills patienten är vuxen är det viktigt att beakta att kombinationsbehandlingen orsakar tillväxthämning som kan vara irreversibel hos vissa patienter. Beslutet att behandla ska fattas från fall till fall (se avsnitt 4.4).

Patienter med tidigare behandlingssvikt

Vuxna patienter: Ribavirin Teva Pharma B.V. är indicerat i kombination med interferon alfa-2b för behandling av vuxna patienter med kronisk hepatit C som tidigare svarat på interferon alfa monoterapi (med normalisering av ALAT vid behandlingens slut) men som därefter recidiverat (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C.

Dosering

Ribavirin Teva Pharma B.V. måste användas i kombination med interferon alfa-2b.

Se även produktresumén för interferon alfa-2b avseende förskrivningsinformation för denna produkt.

Dos att administrera

Dosen Ribavirin Teva Pharma B.V. beror på patientens kroppsvikt (Tabell 1).

Vuxna patienter:

Ribavirin Teva Pharma B.V.-dosen baseras på patientens kroppsvikt (Tabell 1).

Ribavirin Teva Pharma B.V. ska användas i kombination med interferon alfa-2b (3 miljoner internationella enheter (MIE) tre gånger per vecka). Val av kombinationsbehandling baseras på patientens förutsättningar. Behandlingen ska väljas med hänsyn till kombinationsbehandlingens förväntade effekt och säkerhet hos den enskilda patienten (se avsnitt 5.1).

Tabell 1 Ribavirindos baserad på kroppsvikt

Patientens vikt (kg)

Daglig dos ribavirin

Antal 400 mg tabletter*

< 65

800 mg

4 x 200 mga

65-80

1 000 mg

5 x 200 mgb

81-105

1 200 mg

6 x 200 mgc

> 105

1 400 mg

7 x 200 mgd

a:2 morgon, 2 kväll

b:2 morgon, 3 kväll

c:3 morgon, 3 kväll

d:3 morgon, 4 kväll

Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg tabletter

*Observera: för dygnsdos på 800 mg kan 2 x 200 mg tabletter bytas ut till 1 x 400 mg tabletter

Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletter i kombination med interferon alfa-2b:

Baserat på resultaten från kliniska studier rekommenderas att patienterna behandlas i minst sex månader. I de kliniska studier där patienter behandlades i ett år var det osannolikt att de patienter som inte uppvisade ett virologiskt svar efter sex månaders behandling (HCV-RNA under nedre detektionsgränsen) skulle behålla ett virologiskt svar (HCV-RNA under nedre gräns sex månader efter avslutad behandling).

Behandlingsduration – Tidigare obehandlade patienter

Annan genotyp än genotyp 1: Beslutet att förlänga behandlingen till ett år hos patienter med negativ HCV-RNA efter sex månaders behandling ska baseras på andra prognostiska faktorer (t.ex. ålder > 40 år, manligt kön, överbryggande fibros).

Behandlingsduration - Återbehandling

Genotyp 1: Behandlingen ska fortsätta i ytterligare en sexmånaders period (d.v.s. totalt ett år) hos patienter som visar negativ HCV-RNA efter sex månaders behandling.

Annan genotyp än genotyp 1: Beslutet att förlänga behandlingen till ett år hos patienter med negativ HCV-RNA efter sex månaders behandling ska baseras på andra prognostiska faktorer (t.ex. ålder > 40 år, manligt kön, överbryggande fibros).

Pediatrisk population:

Obs: För patienter som väger < 47 kg, eller inte kan svälja tabletter, finns ribavirin som oral lösning, och ska om lämpligt användas.

Dosering till barn och ungdomar baseras på kroppsvikt för Ribavirin Teva Pharma B.V. och på kroppsyta för interferon alfa-2b.

Dosering vid kombinationsbehandling med interferon alfa-2b:

I kliniska studier på denna patientgrupp användes ribavirin och interferon alfa-2b i doser om 15 mg/kg/dag respektive 3 MIE/m2 tre gånger per vecka (Tabell 2).

Tabell 2 Ribavirin Teva Pharma B.V.-dos baserad på kroppsvikt när det används i kombination med interferon alfa-2b till barn och ungdomar

Patientens vikt (kg)

Daglig dos ribavirin

Antal 400 mg tabletter*

47-49

600 mg

3 x 200 mg tabletter a

50-65

800 mg

4 x 200 mg tabletterb

> 65

Se tabellen för vuxendosering (Tabell 1)

a:1 morgon, 2 kväll

b:2 morgon, 2 kväll

Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg tabletter

*Observera: för dygnsdos på 800 mg kan 2 x 200 mg tabletter bytas ut mot 1 x 400 mg tabletter.

Behandlingsduration för barn och ungdomar

Genotyp 2 eller 3: Den rekommenderade behandlingsdurationen är 24 veckor.

Dosjustering hos alla patienter

Om allvarliga biverkningar eller laboratorieavvikelser uppkommer under behandling med ribavirin och interferon alfa-2b, bör doseringen justeras för varje produkt om så är lämpligt, till dess att biverkningarna avklingar. Riktlinjer för dosjustering utvecklades under de kliniska studierna (se Riktlinjer för dosjustering, Tabell 3). Eftersom följsamhet kan ha betydelse för behandlingsresultatet ska dosen hållas så nära den rekommenderade standarddosen som möjligt. En eventuell negativ påverkan på behandlingsresultatet vid en sänkning av ribavirindosen kan inte uteslutas.

Tabell 3

Riktliner för dosjustering baserat på laboratorieparametrar

 

Laboratorievärden

Reducera endast

Reducera endast

Avbryt

 

 

den dagliga dosen

interferon alfa-2b

kombinations-

 

 

ribavirin (se anm.

dosen (se anm. 2),

behandlingen när

 

 

1) om:

om:

nedanstående

 

 

 

 

testvärde

 

 

 

 

erhållits:**

Hemoglobin

 

< 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Vuxna: Hemoglobin hos; patienter

≥ 2 g/dl minskning av hemoglobin under en

< 12 g/dl efter

med anamnes av stabil

4-veckorsperiod vid behandling (permanent

4 veckors

hjärtsjukdom

 

dosreduktion)

dosreduktion

Barn och ungdomar: ej tillämpligt

 

 

 

(se avsnitt 4.4)

 

 

 

 

Leukocyter

 

-

< 1,5 x 109/l

< 1,0 x 109/l

Neutrofiler

 

-

< 0,75 x 109/l

> 0,5 x 109/l

Trombocyter

 

-

< 50 x 109/l (vuxna)

< 25 x 109/l

 

 

 

< 70 x 109/l (barn

(vuxna)

 

 

 

och ungdomar)

< 50 x 109/l (barn

 

 

 

 

och ungdomar)

Bilirubin – direkt

-

-

2,5 x ÖNG*

Bilirubin – indirekt

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl (vuxna)

 

 

 

 

> 5 mg/dl

 

 

 

 

(i > 4 veckor)

 

 

 

 

(barn och

 

 

 

 

ungdomar

 

 

 

 

behandlade med

 

 

 

 

interferon alfa-2b)

Serumkreatinin

 

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatininclearance

 

 

Avbryt behandling

 

 

 

 

med ribavirin om

 

 

 

 

CrCl < 50 ml/min

Alanin aminotransferas (ALAT)

-

-

2 x utgångsvärdet

 

 

 

 

eller

och > 10 x ÖNG*

 

eller

Aspartataminoransferas (ASAT)

2 x utgångsvärdet

 

och > 10 x ÖNG*

*Övre normalgräns

**Se produktresumén för interferon alfa-2b avseende dosjusteringar och avbrytande av behandlingen. Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg tabletter

*Administreras uppdelat på två doser, en på morgonen och en på kvällen. Patienterna ska ta en 200 mg tablett på morgonen och antingen två 200 mg tabletter eller en 400 mg tablett på kvällen.

Anm. 1: Hos vuxna patienter görs en första dosreduktion av Ribavirin Teva Pharma B.V. med 200 mg/dag (utom hos patienter som får 1 400 mg, där dosreduktionen ska vara

400 mg/dag). Om det behövs görs en andra dosreduktion med ytterligare 200 mg/dag. Patienter vars Ribavirin Teva Pharma B.V.-dos reducerats till 600 mg/dag ges en 200 mg tablett på morgonen och två 200 mg tabletter på kvällen.

Hos barn och ungdomar, behandlade med Ribavirin Teva Pharma B.V. plus interferon alfa-2b, reducera dosen Ribavirin Teva Pharma B.V. till 7,5 mg/kg/dag.

Anm. 2: Hos vuxna, barn och ungdomar, behandlade med Ribavirin Teva Pharma B.V. plus interferon alfa-2b, reducera interferon alfa-2b till halva dosen.

Speciella populationer

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för ribavirin är förändrad hos patienter med nedsatt njurfunktion på grund av minskning av kreatininclearance hos dessa patienter (se avsnitt 5.2). Därför rekommenderas att njurfunktionen ska bestämmas hos alla patienter innan behandlingen med ribavirin påbörjas. Patienter med kreatininclearance < 50 ml/minut ska inte behandlas med ribavirin (se avsnitt 4.3). Patienter med nedsatt njurfunktion ska följas mer noggrant med avseende på utveckling av anemi. Om serumkreatininet stiger till > 2 mg/dl (Tabell 3), ska behandlingen med ribavirin och interferon alfa-2b avbrytas.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken är inte förändrad hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Därför behövs ingen dosjustering av ribavirin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Användning av ribavirin är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion eller dekompenserad cirros (se avsnitt 4.3).

Äldre (≥ 65 år)

Det verkar inte finnas någon signifikant åldersrelaterad effekt på farmakokinetiken för ribavirin. Emellertid måste njurfunktionen bestämmas innan man administrerar ribavirin (se avsnitt 5.2).

Användning hos patienter under 18 år

Ribavirin Teva Pharma B.V. kan ges i kombination med interferon alfa-2b till barn 3 år och äldre och ungdomar. Val av beredningsform baseras på patientens individuella karakteristika. Säkerhet och effektivitet av ribavirin med andra former av interferon (dvs. inte alfa-2b) hos dessa patienter har inte utvärderats.

Patienter samtidigt infekterade med HCV/HIV

Patienter som behandlas med en hämmare av omvänt transkriptas av nukleosidanalogtyp (NRTI) samtidigt med ribavirin och interferon alfa-2b kan ha en ökad risk för mitokondriell toxicitet, mjölksyraacidos och leverdekompensation (se avsnitt 4.4). Se även produktinformationen för antiretrovirala läkemedel.

Administreringssätt

Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletter ska ges peroralt varje dag fördelat på två doser (morgon och kväll) tillsammans med föda.

4.3 Kontraindikationer

-Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-Gravida kvinnor (se avsnitten 4.4, 4.6 och 5.3). Behandling med Ribavirin Teva Pharma B.V. får inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart före initieringen av behandlingen.

-Amning.

-Anamnes på allvarlig hjärtsjukdom, inklusive instabil eller okontrollerad hjärtsjukdom de senaste sex månaderna (se avsnitt 4.4).

-Patienter med allvarliga, försvagande medicinska tillstånd

-Patienter med kronisk njursvikt, patienter med kreatininclearance < 50 ml/minut och/eller under hemodialysbehandling

-Gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering B eller C) eller dekompenserad levercirros.

-Hemoglobinopatier (t.ex. talassemi, sicklecellanemi).

-Insättning av peginterferon alfa-2b är kontraindicerat hos patienter med HCV/HIV med cirros och Child-Pugh score ≥ 6.

Barn och ungdomar:

-Pågående eller tidigare allvarligt psykiatriskt tillstånd, särskilt allvarlig depression, självmordstankar eller självmordsförsök.

Vid samtidig administrering med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b:

-Autoimmun hepatit eller anamnes på autoimmun sjukdom.

4.4 Varningar och försiktighet

Psykiska störningar och centrala nervsystemet (CNS)

Allvarliga CNS-effekter, särskilt depression, självmordstankar och självmordsförsök har observerats hos vissa patienter under kombinationsbehandling med Ribavirin Teva Pharma B.V. och peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b och även efter avslutad behandling under en 6 månaders uppföljningsperiod. Hos barn och ungdomar som behandlades med Ribavirin Teva Pharma B.V. i kombination med interferon alfa-2b rapporterades självmordstankar och självmordsförsök mer frekvent jämfört med hos vuxna patienter (2,4 % mot 1 %) under behandling och under den 6 månader långa uppföljningsperioden efter behandling. Precis som hos vuxna patienter fick barn och ungdomar andra psykiska biverkningar (t ex depression, emotionell labilitet och somnolens). Andra CNS-effekter inklusive aggressivt beteende (ibland riktat mot andra såsom tankar på mord), bipolära sjukdomar, maniska tillstånd, förvirring och mentala förändringar har observerats med alfa-interferoner. Patienterna ska noggrant följas avseende tecken eller symptom på psykiatrisk sjukdom. Om sådana symptom uppstår måste den potentiella allvarlighetsgraden med dessa biverkningar beaktas hos den förskrivande läkaren och behovet av adekvat behandling ska övervägas. Om psykiatriska symptom kvarstår eller förvärras, eller självmordstankar identifieras, rekommenderas att behandlingen med Ribavirin Teva Pharma B.V. och peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b avbryts och att patienten följs upp med lämplig psykiatrisk intervention.

Patienter med existerande eller tidigare allvarliga psykiatriska tillstånd: Om behandling med Ribavirin Teva Pharma B.V. i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b anses nödvändig hos vuxna patienter med existerande eller tidigare allvarliga psykiatriska tillstånd, ska den enbart inledas efter att en lämplig individualiserad diagnostik och terapeutiskt omhändertagande av det psykiatriska tillståndet har säkerställts. Användning av Ribavirin Teva Pharma B.V. och interferon alfa-2b eller peginterferon alfa 2b hos barn och ungdomar med pågående eller tidigare allvarliga psykiatriska tillstånd är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Patienter som brukar eller missbrukar droger: HCV-infekterade patienter som samtidigt har missbruk (alkohol, cannabis etc) har en ökad risk att utveckla psykiatriska symtom eller försämring av redan existerande psykiatrisk sjukdom vid behandling med alfainterferon. Om behandling med

alfainterferon bedöms vara nödvändig hos dessa patienter, bör förekomst av psykiatriska komorbiditeter och potentialen för annat missbruk utvärderas noggrant och vara adekvat kontrollerad innan behandlingen initieras. Vid behov bör man överväga ett multidisciplinärt angreppssätt, inkluderande psykiatri- eller missbruksspecialist, för att utvärdera, behandla och följa upp patienten. Patienter bör följas noggrant under behandling och även efter avslutad behandling. Tidig intervention mot återfall eller utvecklande av psykiatriska symtom och missbruk rekommenderas.

Tillväxt och utveckling (barn och ungdomar)

Under interferonbehandlingen (standard och pegylerat) i kombination med ribavirin som varade i upp till 48 veckor hos patienter från 3 till och med 17 år, var viktminskning och tillväxthämning vanligt förekommande. Tillgänglig långtidsdata för barn behandlade med kombinationen pegylerat interferon/ribavirin tyder på väsentlig tillväxthämning. Trettiotvå procent (30/94) av försökspersonerna visade > 15 percentilers minskning av kroppslängdspercentilen för åldern, 5 år efter avslutad behandling (se avsnitt 4.8 och 5.1). Tillgängliga långtidsdata för barn som behandlats med kombinationen standardinterferon/ribavirin tyder också på en väsentlig tillväxthämning

(> 15 percentilers minskning av längdpercentilen jämfört med baseline) hos 21 % (n=20) av barnen trots att de varit utan behandling i mer än 5 år. Slutlig kroppslängd i vuxen ålder var tillgänglig för 14 av dessa barn och visade att 12 fortsatte att visa minskad kroppslängd, > 15 percentiler, 10 till 12 år efter avslutad behandling.

Bedömning från fall till fall av nytta/risk hos barn:

Den förväntade nyttan av behandlingen ska noga vägas mot de säkerhetsfynd som gjorts hos barn och ungdomar i de kliniska studierna (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Det är viktigt att beakta att kombinationsbehandlingen orsakade tillväxthämning som resulterade i minskad kroppslängd hos vissa patienter.

Risken ska vägas mot sjukdomsbilden hos barnet, såsom tecken på progredierande sjukdom (i synnerhet fibros), samtidiga sjukdomar som kan påverka sjukdomsförloppet negativt (såsom samtidig HIV-infektion), liksom faktorer som är prognostiska för respons (HCV-genotyp och virusmängd).

När det är möjligt ska barnet behandlas efter den pubertala tillväxtpuckeln, för att minska risken för tillväxthämning. I den 5-åriga uppföljande observationsstudien noterades inga belägg för långtidseffekter på sexuell mognad, även om data är begränsade.

Baserat på resultat från kliniska studier är användning av ribavirin som monoterapi inte effektiv och ribavirin ska inte användas som enda medel. Säkerheten och effekt av behandling har enbart fastställts med användning av ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b injektionsvätska.

En leverbiopsi togs på alla patienter i utvalda studier på kronisk hepatit C före inklusionen, men i vissa fall (dvs. patienter med genotyp 2 och 3), är behandling möjlig utan histologisk bekräftelse. Gällande behandlingsriktlinjer ska konsulteras för att fastställa huruvida en leverbiopsi är nödvändig före start av behandlingen.

Hemolys

En minskning av hemoglobin-nivåerna till < 10 g/dl observerades hos upp till 14 % av vuxna patienter och hos 7 % av barn och ungdomar behandlade med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b i kliniska studier. Även om ribavirin inte har några direkta kardiovaskulära effekter, kan anemi associerad med ribavirin leda till försämring av hjärtfunktion eller förvärrande av symptomen på koronarsjukdom eller både och. Ribavirin ska därför administreras med försiktighet till patienter med befintlig hjärtsjukdom (se avsnitt 4.3). Hjärtstatus ska fastställas innan behandling påbörjas och övervakas kliniskt under behandlingen. Om någon försämring uppträder, ska behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.2).

Kardiovaskulära

Vuxna patienter med anamnes på kronisk hjärtinsufficiens, myokardinfarkt och/eller tidigare eller nuvarande arytmisjukdom ska övervakas noggrant. Det rekommenderas att patienter med befintliga hjärtabnormiteter måste genomgå elektrokardiogram före och under behandlingens gång.

Hjärtarytmier (främst supraventrikulära) svarar vanligen på konventionell behandling, men kan nödvändiggöra att behandlingen avbryts. Det finns inga data på barn och ungdomar med tidigare hjärtsjukdom.

Akut överkänslighet

Om en akut överkänslighetsreaktion (t.ex. urticaria, angioödem, bronkkonstriktion, anafylaxi) uppkommer, ska behandlingen med Ribavirin Teva Pharma B.V. omedelbart avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in. Övergående hudutslag nödvändiggör inte att behandlingen avbryts.

Ögonförändringar

Ribavirin används som kombinationsbehandling med alfainterferoner. Retinopati inklusive retinalblödningar, retinalexudat, papillödem, optisk neuropati och ocklusion av retinal artär eller ven som kan leda till synförlust har rapporterats vid sällsynta tillfällen vid kombinationsterapi med alfainterferoner. Alla patienter ska genomgå en ögonundersökning vid behandlingsstart. Patienter som klagar över försämrad syn eller synförlust måste genomgå en omgående och fullständig ögonundersökning. Patienter som sedan tidigare har oftalmologiska besvär (t ex diabetes eller hypertensionsretinopati) ska genomgå regelbundna oftalmologiska undersökningar under pågående kombinationsbehandling med alfainterferoner. Kombinationsbehandling med alfainterferoner ska avbrytas hos patienter som utvecklar nya eller förvärrade oftalmologiska besvär.

Leverfunktion

Patienter som utvecklar signifikanta avvikelser av leverfunktionen under behandling, ska övervakas noggrant. Avbryt behandlingen hos patienter som utvecklar försämring i koagulationsmarkörer vilket kan indikera leverdekompensation.

Risk för förvärrad immunosuppression

Pancytopeni och benmärgssuppression har i litteraturen rapporterats inträffa inom 3 till 7 veckor efter administrering av peginterferon och ribavirin samtidigt med azatioprin. Denna myelotoxicitet var reversibel inom 4 till 6 veckor efter avbrytande av antiviral behandling av HCV och samtidig behandling med azatioprin och återkom inte efter återinsättande av någon av behandlingarna var för sig (se avsnitt 4.5).

Övervakning av tyreoidea, särskild uppföljning hos barn och ungdomar

Omkring 12-21 % av barn som behandlats med ribivarin och interferon alfa-2b (pegylerat och icke-pegylerat) utvecklade en ökning av tyreoideastimulerande hormon (TSH). Ytterligare ca 4 % fick en övergående sänkning under normalvärdesgränsen. Innan behandling med interferon alfa-2b påbörjas, måste TSH-nivåerna utvärderas och eventuell avvikelse beträffande tyreoidea som upptäcks vid den tidpunkten måste behandlas med konventionell terapi. Behandling med interferon alfa-2b (pegylerat och icke-pegylerat) kan påbörjas om TSH-nivåerna kan bibehållas inom normalgränserna genom medicinering. Tyreoideadysfunktion under behandlingen med ribavirin och interferon alfa-2b och under behandling med ribavirin och peginterferon alfa-2b har observerats. Om tyreoideaavvikelser upptäcks ska patientens tyreoideastatus utvärderas och behandlas enligt gängse riktlinjer. Barn och ungdomar ska följas upp var tredje månad beträffande tecken på tyreoideadysfunktion (t.ex. TSH).

Samtidig HCV/HIV-infektion

Mitokondriell toxicitet och mjölksyraacidos: Försiktighet ska iakttas hos HIV-positiva patienter infekterade med HCV som får behandling med hämmare av omvänt transkriptas av nukleosidanalogtyp (NRTI) (speciellt didanosin och stavudin) och interferon alfa-2b/ribavirin. Hos HIV-positiva patienter som får en NRTI-behandling ska läkare noggrant övervaka markörer på mitokondriell toxicitet och mjölksyraacidos vid ribavirinbehandling. Framförallt:

-rekommenderas inte samtidig administrering av Ribavirin Teva Pharma B.V. och didanosin på grund av risken för mitokondriell toxicitet (se avsnitt 4.5).

-bör samtidig administrering av Ribavirin Teva Pharma B.V. och stavudin undvikas för att begränsa risken för överlappande mitokondriell toxicitet.

Leverdekompensation hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion med framskriden cirros: Patienter med samtidig infektion, med framskriden cirros och som får högaktiv antiretroviral behandling (HAART) kan ha en ökad risk för leverdekompensation och död. Tillägg av behandling med alfainterferoner enbart eller i kombination med ribavirin kan öka risken i denna undergrupp av patienter. Andra baseline-faktorer hos patienter med samtidig infektion, som kan vara förenat med en högre risk för leverdekompensation inkluderar behandling med didanosin och ökad serumkoncentration av bilirubin.

Patienter med samtidig infektion, som erhåller både antiretroviralbehandling (ARV) och behandling för hepatit, ska noggrant övervakas med kontroll av deras Child-Pugh score under behandlingen. Hos patienter som går mot att utveckla leverdekompensation ska behandlingen mot hepatit omedelbartavbrytas och ARV-behandlingen omprövas.

Onormala hematologiska värden hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion: Patienter med samtidig HCV/HIV-infektion och som får behandling med peginterferon

alfa-2b/ribavirin och HAART kan ha en ökad risk för att utveckla onormala hematologiska värden (som neutropeni, trombocytopeni och anemi) jämfört med patienter som enbart har HCV-infektion. Även om majoriteten kan hanteras genom dosreduktion, ska noggrann uppföljning av hematologiska parametrar göras hos dessa patienter (se avsnitt 4.2 och under ”Laboratorievärden” i avsnitt 4.8).

Patienter som behandlas med ribavirin och zidovudin löper dessutom en ökad risk att utveckla anemi; därför rekommenderas inte att man använder ribavirin samtidigt med zidovudin (se avsnitt 4.5).

Patienter med låga CD4-antal:

Hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion finns begränsade data (n = 25) tillgängliga vad gäller effekt och säkerhet för patienter med CD4-antal lägre än 200 celler/μl. Försiktighet ska därför iakttagas vid behandling av patienter med låga CD4-antal.

Se respektive produktresumé för de antiretrovirala läkemedel som tas samtidigt med HCVbehandlingen för att uppmärksamma och behandla toxicitet, som är specifik för varje läkemedel samt risken för överlappande toxicitet med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b.

Dentala och parodontala tillstånd

Dentala och parodontala tillstånd som kan leda till tandlossning har rapporterats hos patienter som fått ribavirin och peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b som kombinationsbehandling. Dessutom kan muntorrhet ha en skadlig inverkan på tänder och munslemhinnor vid långtidsbehandling med kombinationen av ribavirin och peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b. Patienterna bör borsta tänderna noggrant två gånger dagligen och gå på regelbundna tandläkarundersökningar. De patienter som kräks ska rådas att skölja munnen noggrant efter att de kräkts.

Laboratorietester

Hematologiska och blodkemiska standardtester (blodstatus och differentialräkning, trombocyter, elektrolyter, serumkreatinin, leverfunktionstester, urinsyra) ska utföras på alla patienter innan behandling påbörjas. Riktlinjer för utgångsvärden som kan betraktas som acceptabla innan behandlingen med ribavirin påbörjas:

Hemoglobin

Vuxna: ≥ 12 g/dl (kvinnor), ≥ 13 g/dl (män)

 

Barn och ungdomar: ≥ 11 g/dl (flickor), ≥ 12 g/dl (pojkar)

Trombocyter

≥ 100 000/mm3

Neutrofiler

≥ 1 500/mm3

Laboratorieundersökningar ska utföras vid vecka 2 och 4 av behandlingen samt med regelbundna intervall därefter enligt vad som är kliniskt lämpligt. HCV-RNA ska mätas periodvis under behandling (se avsnitt 4.2).

För fertila kvinnor

För kvinnor ska ett graviditetstest utföras rutinmässigt varje månad under behandlingen och under 4 månader därefter. För kvinnliga partners till män ska ett rutinmässigt graviditetstest utföras månatligen under behandlingen och under sju månader därefter (se avsnitt 4.6).

Urinsyra kan öka med ribavirin på grund av hemolys. Risken för att utveckla gikt ska därför noggrant övervakas hos predisponerade patienter.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Resultat av in vitro studier där man använde mikrosomberedning av både human lever och råttlever, tyder inte på någon cytokrom-P450-enzymmedierad metabolism av ribavirin. Ribavirin inhiberar inte cytokrom-P450-enzymer. Utifrån toxicitetsstudier finns det inga tecken på att ribavirin inducerar leverenzymer. Därför är risken minimal för P450-enzymbaserade interaktioner.

Ribavirin kan, genom sin hämmande effekt på inosinmonofosfatdehydrogenas, störa azatioprins metabolism vilket möjligen kan leda till en ackumulering av 6-metyltioinosinmonofosfat (6-MTIMP), vilket har associerats med myelotoxicitet hos patienter som behandlats med azatioprin. Användandet av pegylerade alfainterferoner och ribavirin samtidigt med azatioprin bör undvikas. I individuella fall där nyttan av att ge ribavirin samtidigt med azatioprin överväger den potentiella risken, rekommenderas det att patienterna som samtidigt använder azatioprin noggrant följs hematologiskt för att identifiera tecken på myelotoxicitet, eftersom behandlingen med dessa läkemedel då bör sättas ut (se avsnitt 4.4).

Inga interaktionsstudier har utförts med ribavirin i kombination med andra läkemedel, med undantag av peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b och antacida.

Interferon alfa-2b

Inga farmakokinetiska interaktioner sågs mellan ribavirin och peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b i en farmakokinetisk flerdosstudie.

Antacida

Biotillgängligheten för ribavirin 600 mg minskade vid samtidig administrering av ett antacidum innehållande magnesium, aluminium och simetikon. AUCtf minskade med 14 %. Det är möjligt att den minskade biotillgängligheten i denna studie berodde på fördröjd passage av ribavirin eller modifierat pH. Denna interaktion anses inte vara kliniskt relevant.

Nukleosidanaloger

Behandling med nukleosidanaloger, enbart eller i kombination med andra nukleosider, har resulterat i mjölksyraacidos. Farmakologiskt ökar ribavirin mängden fosforylerade metaboliter av purinnukleosider in vitro. Denna aktivitet skulle kunna öka risken för mjölksyraacidos inducerad av purinnukleosidanaloger (t ex didanosin eller abakavir). Samtidig administrering av ribavirin och didanosin rekommenderas inte. Rapporter om mitokondriell toxicitet, särskilt mjölksyraacidos och pankreatit, varav några med dödlig utgång, har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Förvärrad anemi förorsakad av ribavirin har rapporterats när zidovudin är en del av HIV-behandlingen, även om den exakta mekanismen ännu inte är utredd. Samtidig användning av ribavirin och zidovudin rekommenderas inte beroende på en ökad risk för anemi (se avsnitt 4.4). Man bör överväga att byta ut zidovudin i en anti-retroviral behandlingsregim om denna redan har påbörjats. Detta torde vara särskilt viktigt hos patienter med känd tidigare zidovudin-inducerad anemi.

På grund av den långa halveringstiden kan möjligheten för interaktioner kvarstå under upp till två månader (fem halveringstider för ribavirin) efter avslutad ribavirinbehandling (se avsnitt 5.2).

Det finns inga bevis för att ribavirin interagerar med hämmare av omvänt transkriptas av ickenukleosidanalogtyp eller proteashämmare.

Motstridiga data rapporteras i litteraturen angående samtidig behandling med abakavir och ribavirin. Vissa studier talar för att patienter med HIV/HCV co-infektion som får abakavir-innehållande ART kan ha lägre responsfrekvens vid behandling med pegylerat interferon och ribavirin. Detta bör övervägas innan abakavir och ribavirin ges samtidigt.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Kvinnor

Ribavirin Teva Pharma B.V. ska inte användas av kvinnor som är gravida (se avsnitten 4.3, 4.4 och 5.3). Extrem försiktighet måste vidtas för att undvika graviditet hos kvinnor. Ribavirinbehandlingen ska inte påbörjas förrän ett negativt graviditetstest erhållits omedelbart innan behandlingen påbörjas. Fertila kvinnor ska använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och under fyra månader efter att behandlingen är avslutad. Rutinmässiga månatliga graviditetstester måste utföras under denna tid (se avsnitt 4.4). Om graviditet inträffar under behandling eller inom fyra månader efter behandling, ska patienten upplysas om den signifikanta teratogena risken för fostret.

Män och deras kvinnliga partners

Extrem försiktighet ska vidtas för att undvika graviditet hos partners till män som tar Ribavirin Teva Pharma B.V. (se avsnitten 4.3, 4.4 och 5.3). Ribavirin ackumuleras intracellulärt och avlägsnas mycket långsamt från kroppen. Det är inte känt om det ribavirin som finns i sperma, utövar sina potentiella teratogena eller genotoxiska effekter på det humana embryot/fostret. Även om data för ungefär 300 prospektivt uppföljda graviditeter, där fadern varit exponerad för ribavirin, inte har visat en ökad risk för missbildningar jämfört med normalpopulationen, eller något specifikt missbildningsmönster, måste antingen män eller deras kvinnliga partners i fertil ålder rådas att använda ett effektivt preventivmedel vid behandling med ribavirin och sju månader efter behandlingen. Män vars partners är gravida, ska instrueras att använda kondom för att minimera risken att ribavirin överförs till partnern.

Graviditet

Användning av Ribavirin Teva Pharma B.V. är kontraindicerad under graviditet.

Amning

Det är inte känt om ribavirin utsöndras i modersmjölk. På grund av risken för biverkningar hos ammade barn, ska amning avbrytas innan behandlingen påbörjas.

Fertilitet

Prekliniska data:

-Fertilitet: I djurstudier gav ribavirin reversibla effekter på spermatogenesen (se avsnitt 5.3).

-Teratogenicitet: Signifikant teratogen och/eller embryocidal potential har påvisats för ribavirin hos alla djurarter på vilka adekvata studier genomförts, vid doser så låga som en tjugondel av den rekommenderade humana dosen (se avsnitt 5.3).

-Genotoxicitet: Ribavirin inducerar genotoxicitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ribavirin Teva Pharma B.V. har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, emellertid kan kombinationen med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b ha effekt. Patienter som blir trötta, sömniga eller förvirrade under behandlingen, ska alltså avrådas från att köra bil och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Vuxna patienter:

Säkerheten av ribavirin tabletter har utvärderats från information från fyra kliniska studier hos patienter som inte tidigare behandlats med interferon (interferonnaiva patienter): två studier med ribavirin i kombination med interferon alfa-2b, två studier med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b.

Patienter som behandlas med interferon alfa-2b och ribavirin efter tidigare recidiv efter behandling med interferon eller som behandlas under en kortare period har troligtvis en bättre säkerhetsprofil än den som beskrivs nedan.

Biverkningarna som tas upp i Tabell 4 är baserade på erfarenhet från kliniska studier hos vuxna tidigare obehandlade patienter som behandlats i 1 år och på användning efter marknadsföring. Ett visst antal biverkningar som i allmänhet tillskrivs interferonbehandling, men som har rapporterats i samband med behandling av hepatit C (i kombination med ribavirin) har också tagits med som referens i Tabell 4. Se även produktresuméerna för peginterferon alfa-2b och interferon alfa-2b avseende biverkningar som kan bero på monoterapi med interferon. Inom organsystemen redovisas biverkningarna under frekvensrubriker uppdelade i följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan ej beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 4

Biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar eller efter att ribavirin börjat

 

användas på marknaden tillsammans med pegylerat interferon alfa-2b eller interferon

 

alfa-2b

 

Organsystem

Biverkningar

Infektioner och infestationer

 

Mycket vanliga:

 

Virusinfektion, faryngit

Vanliga:

 

Bakterieinfektion (inklusive sepsis), svampinfektion,

 

 

influensa, luftvägsinfektion, bronkit, herpes simplex,

 

 

bihåleinflammation, otitis media, rinit, urinvägsinfektion

Mindre vanliga:

 

Infektion vid injektionsstället, nedre luftvägsinfektion

Sällsynta:

 

Pneumoni*

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Vanliga:

 

Neoplasm (ospecificerad)

Blodet och lymfsystemet

 

Mycket vanliga:

 

Anemi, neutropeni

Vanliga:

 

Hemolytisk anemi, leukopeni, trombocytopeni,

 

 

lymfadenopati, lymfopeni

Mycket sällsynta:

Aplastisk anemi*

Ingen känd frekvens:

Ren erytrocytaplasi, idiopatisk trombocytopen purpura,

 

 

trombotisk trombocytopen purpura

Immunsystemet

 

Mindre vanliga:

 

Överkänslighet mot läkemedlet

Sällsynta:

 

Sarcoidos*, reumatoid artrit (debut eller förvärrad)

Ingen känd frekvens:

Vogt-Koyanagi-Harada syndrom, systemisk lupus

 

 

erythematosus, vaskulit, akuta överkänslighetsreaktioner

 

 

inklusive urtikaria, angioödem, bronkokonstriktion,

 

 

anafylaxi

Endokrina systemet

 

Vanliga:

 

Hypotyroidism, hypertyroidism

Metabolism och nutrition

 

Mycket vanliga:

 

Anorexi

Vanliga:

 

Hyperglykemi, hyperurikemi, hypokalcemi, dehydrering,

 

 

ökad aptit

 

 

Mindre vanliga:

Diabetes mellitus, hypertriglyceridemi*

Psykiska störningar

 

Mycket vanliga:

Depression, ångest, emotionell labilitet, insomnia

Vanliga:

Självmordstankar, psykos, aggressivt beteende, förvirring,

 

agitation, ilska, humörförändring, onormalt beteende,

 

nervositet, sömnstörningar, minskad libido, apati, onormalt

 

drömmande, gråtmildhet

Mindre vanliga:

Självmordsförsök, panikattack, hallucination

Sällsynta:

Bipolär sjukdom*

Mycket sällsynta:

Självmord*

Ingen känd frekvens:

Tankar på mord*, maniska tillstånd*, förändrat

 

sinnestillstånd

Centrala och perifera nervsystemet

 

Mycket vanliga:

Huvudvärk, yrsel, muntorrhet, nedsatt koncentration

Vanliga:

Amnesi, försämrat minne, synkope, migrän, ataxi,

 

parestesi, dysfoni, smakbortfall, hypoestesi, hyperestesi,

 

hypertoni, somnolens, störd uppmärksamhet, tremor,

 

smakförändringar

Mindre vanliga:

Neuropati, perifer neuropati

Sällsynta:

Kramper (konvulsion)*

Mycket sällsynta:

Cerebrovaskulär blödning*, cerebrovaskulär ischaemi*,

 

encefalopati*, polyneuropati*

Ingen känd frekvens:

Ansiktsförlamning, mononeuropatier

Ögon

 

Vanliga:

Synrubbning, dimsyn, konjunktivit, ögonirritation,

 

ögonsmärta, onormalt seende, tårkörtelrubbningar, torra

 

ögon

Sällsynta:

Blödningar i retina*, retinopatier (inklusive

 

makulaödem)*, ocklusion i retinalartär*, ocklusion i

 

retinalven*, synnervsneurit*, papillödem*, förlust av

 

synskärpa eller synfält*, retinalexudat*

Öron och balansorgan

 

Vanliga:

Vertigo, hörselförsämring/hörselbortfall, tinnitus,

 

öronsmärtor

Hjärtat

 

Vanliga:

Hjärtklappning, takykardi

Mindre vanliga:

Hjärtinfarkt

Sällsynta:

Kardiomyopati*, arytmi*

Mycket sällsynta:

Kärlkramp*

Ingen känd frekvens:

Hjärtsäcksutgjutning*, perikardit*

Blodkärl

 

Vanliga:

Hypotension, hypertension, rodnad

Sällsynta:

Vaskulit

Mycket sällsynta:

Perifer ischemi*

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga:

Dyspné, hosta

Vanliga:

Näsblödning, andningsbesvär, bronkospasm, bihålebesvär,

 

nästäppa, rinorré, ökad sekretion från övre luftvägarna,

 

faryngolarynxsmärta, improduktiv hosta

Mycket sällsynta:

Lunginfiltrat*, pneumonit*, interstitiell pneumonit*

Magtarmkanalen

 

Mycket vanliga:

Diarré, kräkningar, illamående, buksmärta

Vanliga:

Ulcerös stomatit, stomatit, munsår, kolit, smärta i övre

 

högra kvadranten, dyspepsi, gastroesofagal reflux*, glossit,

 

keilit, bukspänning, gingival blödning, gingivit, lös

 

avföring, tandsjukdom, förstoppning, flatulens

Mindre vanliga:

Pankreatit, munsmärta

Sällsynta:

Ischemisk kolit*

Mycket sällsynta:

Ulcerös kolit*

Ingen känd frekvens:

Tandlossning, tandproblem

Lever och gallvägar

 

Vanliga:

Leverförstoring, gulsot, hyperbilirubinemi*

Mycket sällsynta:

Levertoxicitet (inklusive dödsfall)*

Hud och subkutan vävnad

 

Mycket vanliga:

Alopeci, pruritus, torr hud, utslag

Vanliga:

Psoriasis, förvärrad psoriasis, eksem,

 

fotosensitivitetsreaktion, makulopapulösa utslag,

 

erytematösa utslag, nattsvettningar, hyperhidros, dermatit,

 

akne, furunkler*, erytem, urtikaria, hudbesvär, blåmärken,

 

ökad svettning, onormal hårstruktur, nagelbesvär*

Sällsynta:

Kutan sarkoidos

Mycket sällsynta:

Stevens Johnson syndrom*, toxisk epidermal nekrolys*,

 

erytema multiforme*

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Mycket vanliga:

Artralgi, myalgi, muskuloskeletal smärta

Vanliga:

Artrit, ryggsmärta, muskelspasmer, smärta i extremitet

Mindre vanliga:

Bensmärta, muskelsvaghet

Sällsynta:

Rabdomyolys*, myosit*

Njurar och urinvägar

 

Vanliga:

Urineringsbesvär, polyuri, onormal urin

Sällsynta:

Njursvikt*, njurinsufficiens*

Mycket sällsynta:

Nefrotiskt syndrom*

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Vanliga:

Kvinnor: amenorré, menorragi, menstruationsrubbningar,

 

dysmenorré, bröstsmärtor, äggstocksbesvär, vaginala

 

besvär

 

Män: impotens, prostatit, erektil dysfunktion

 

Sexuell dysfunktion (ospecificerad)*

Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Inflammation vid injektionsstället, reaktion vid

 

injektionsstället, trötthet, stelhet, pyrexi, influensaliknande

 

sjukdom, asteni, irritabilitet

Vanliga:

Bröstsmärta, obehag i bröstet, perifert ödem,

 

obehagskänsla, smärta vid injektionsstället,

 

onormalhetskänsla, törst

Mindre vanliga:

Ansiktsödem

Mycket sällsynta:

Nekros vid injektionsstället

Undersökningar

 

Mycket vanliga:

Viktminskning

Vanliga:

Blåsljud från hjärtat

* Eftersom ribavirin alltid förskrivs tillsammans med en alfainterferon-produkt och de uppräknade biverkningarna som återspeglar erfarenheterna efter marknadsföringen inte medger kvantifiering av frekvensen, är den frekvens som rapporteras ovan hämtad från kliniska prövningar där man använt ribavirin i kombination med interferon alfa-2b (pegylerat eller icke-pegylerat).

En minskning av hemoglobinkoncentrationen med > 4 g/dl observerades hos 30 % av patienterna behandlade med ribavirin och peginterferon alfa-2b och hos 37 % av patienterna behandlade med ribavirin och interferon alfa-2b. Hemoglobinnivåerna sjönk under 10 g/dl hos upp till 14 % av vuxna

patienter och hos 7 % av barn och ungdomar behandlade med ribavirin i kombination med antingen peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b.

De flesta fall av anemi, neutropeni och trombocytopeni var milda (WHO grad 1 eller 2). Det fanns en del mer allvarliga fall av neutropeni hos patienter behandlade med Ribavirin Teva Pharma B.V. i kombination med peginterferon alfa-2b (WHO grad 3; 39 patienter av 186 [21 %] och WHO grad 4; 13 patienter av 186 [7 %]); leukopeni av WHO grad 3 rapporterades också hos 7 % i denna behandlingsgrupp.

En ökning av urinsyra- och indirekt bilirubinvärde förknippad med hemolys observerades hos en del patienter behandlade med Ribavirin Teva Pharma B.V. i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b i kliniska studier, men värdena återgick till utgångsnivåerna fyra veckor efter att behandlingen avslutats. Hos patienter med förhöjda urinsyravärden som behandlades med kombinationsbehandlingen utvecklade mycket få patienter gikt. För inga av dessa patienter krävdes modifiering av behandlingen eller att de avbröt studien.

Patienter med samtidig HCV/HIV-infektion

För patienter med samtidig HCV/HIV-infektion som får ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b, har andra biverkningar (som inte rapporterats hos patienter med monoinfektion) rapporterats i studier med en frekvens på > 5 %. Dessa var: oral candidiasis (14 %), förvärvad lipodystrofi (13 %), minskat antal CD4-lymfocyter (8 %), minskad aptit (8 %), ökat gamma-glutamyltransferas (9 %), ryggsmärta (5 %), ökat blodamylas (6 %), ökad mjölksyra i blodet (5 %), cytolytisk hepatit (6 %), ökat lipas (6 %) och smärta i extremiteter (6 %).

Mitokondriell toxicitet:

Mitokondriell toxicitet och mjölksyraacidos har rapporterats hos HIV-positiva patienter som erhåller NRTI behandling och tillägg av ribavirin för samtidig HCV-infektion (se avsnitt 4.4).

Laboratorievärden för patienter med samtidig HCV/HIV-infektion:

Trots att hematologisk toxicitet som neutropeni, trombocytopeni och anemi inträffade oftare hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion, kunde majoriteten behandlas genom modifiering av dosen och behandlingen behövde sällan avbrytas tidigt (se avsnitt 4.4). Hematologiska avvikelser rapporterades oftare hos patienter som erhöll ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b jämfört med patienter som erhöll ribavirin i kombination med interferon alfa-2b. I Studie 1 (se avsnitt 5.1) sågs en minskning i totala antalet neutrofiler under 500 celler/mm3 hos 4 % (8/194) av patienterna och en minskning av trombocyter under 50 000/mm3 sågs hos 4 % (8/194) av de patienter som erhöll ribavirin tillsammans med peginterferon alfa-2b. Anemi (hemoglobin < 9,4 g/dl) rapporterades hos 12 % (23/194) av de patienter som behandlades med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b.

Minskning av CD4-lymfocyter:

Behandling med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b åtföljdes av minskning av totala antalet CD4+-celler inom de första 4 veckorna utan reduktion av CD4+-celler i procent. Minskningen av antalet CD4+-celler var reversibel vid dosreduktion eller avbrytande av behandling. Användning av ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b visade ingen negativ påverkan på kontrollen av HIV-viremi under behandling eller uppföljning. Begränsade säkerhetsdata (n = 25) är tillgängliga för patienter med samtidig infektion när det gäller antalet CD4+-celler < 200/μl (se avsnitt 4.4).

Se respektive produktresumé för de antiretrovirala läkemedel som tas samtidigt med HCVbehandlingen för att uppmärksamma och behandla toxicitet, som är specifik för varje läkemedel samt risken för överlappande toxicitet med Ribavirin Teva Pharma B.V. i kombination med peginterferon alfa-2b.

Pediatrisk population:

Kombinationsbehandling med peginterferon alfa-2b

I en klinisk studie på 107 barn och ungdomar (3 till 17 år) behandlade i kombinationsterapi med peginterferon alfa-2b och ribavirin, krävdes dosmodifiering hos 25 % av patienterna, vanligast vid

anemi, neutropeni och viktminskning. I allmänhet var biverkningsprofilen hos barn och ungdomar jämförbar med den som observerats hos vuxna, även om det finns en särskild oro i samband med barn avseende tillväxthämning. Under kombinationsbehandling i upp till 48 veckor med pegylerat interferon alfa-2b och ribavirin observerades tillväxthämning som resulterade i minskad kroppslängd hos vissa patienter (se avsnitt 4.4). Viktminskning och tillväxthämning var mycket vanligt under behandlingen (i slutet av behandlingen var den genomsnittliga minskningen från baseline av vikt- och längdpercentiler 15 percentiler respektive 8 percentiler) och tillväxthastigheten hämmades (< tredje percentilen hos 70 % av patienterna).

Vid slutet av uppföljningsperioden på 24 veckor var den genomsnittliga minskningen av vikt- respektive längdpercentilerna fortfarande 3 percentiler respektive 7 percentiler jämfört med baseline, och 20 % av barnen hade fortsatt tillväxthämning (tillväxthastighet < tredje percentilen). Nittiofyra av 107 barn deltog i den 5-åriga långtidsuppföljningsstudien. Effekterna på tillväxt var mindre hos de barn som behandlades i 24 veckor än hos de som behandlades i 48 veckor. Från förbehandling till slutet av långtidsuppföljningen hos barn som behandlades i 24 eller 48 veckor, minskade kroppslängdspercentilen för åldern med 1,3 respektive 9,0 percentiler. Tjugofyra procent av barnen (11/46) som behandlades i 24 veckor och 40 % av barnen (19/48) som behandlades i 48 veckor hade > 15 percentilers minskning i kroppslängd för åldern från förbehandling till slutet av den 5-åriga långtidsuppföljningen jämfört med percentilerna vid baseline under förbehandling. Elva procent av barnen (5/46) som behandlades i 24 veckor och 13 % av barnen (6/48) som behandlades i 48 veckor observerades ha en minskning från baseline under förbehandling på > 30 kroppslängdspercentiler för åldern vid slutet av den 5-åriga långtidsuppföljningen. Avseende vikt, från förbehandling till slutet av långtidsuppföljningen minskade viktpercentiler för åldern med 1,3 respektive 5,5 percentiler hos barn som behandlades i 24 veckor eller 48 veckor. Avseende BMI, från förbehandling till slutet av långtidsuppföljningen minskade BMI-percentiler för åldern med 1,8 respektive 7,5 percentiler hos barn som behandlades i 24 veckor eller 48 veckor. Den genomsnittliga minskningen av längdpercentilen, efter 1 års uppföljning, var mest framträdande hos barn i förpuberteten. Minskningen av kroppslängd, vikt och BMI z-värde som observerades under behandlingsfasen jämfört med en normalpopulation återhämtades inte fullständigt vid slutet av långtidsuppföljningsperioden hos barn som behandlades i 48 veckor (se avsnitt 4.4).

De mest förekommande biverkningarna hos samtliga patienter i behandlingsfasen av denna studie var pyrexi (80 %), huvudvärk (62 %), neutropeni (33 %), trötthet (30 %) anorexi (29 %) och erytem vid injektionsstället (29 %). Endast en försöksperson avbröt behandlingen på grund av en biverkning (trombocytopeni). De flesta rapporterade biverkningarna i studien var av mild eller måttlig svårighetsgrad. Svåra biverkningar rapporterades hos 7 % (8/107) av försökspersonerna och inkluderade smärta vid injektionsstället (1 %), smärta i extremitet (1 %), huvudvärk (1 %), neutropeni (1 %) och pyrexi (4 %). Viktiga biverkningar som inträffade under behandling i denna patientpopulation var nervositet (8 %), aggression (3 %), ilska (2 %), depression/sänkt sinnesstämning (4 %) och hypotyreoidism (3 %) samt att 5 försökspersoner fick levotyroxinbehandling för hypotyreoidism/förhöjt TSH.

Kombinationsbehandling med interferon alfa-2b

I kliniska studier på 118 barn och ungdomar (3 till 16 år) behandlade med kombinationsterapi av interferon alfa-2b och ribavirin, avbröt 6 % behandlingen på grund av biverkningar. I allmänhet var biverkningsprofilen i den begränsade barn- och ungdoms populationen som studerades jämförbar med den som observerats hos vuxna, även om det finns en särskild oro i samband med barn avseende tillväxthämning eftersom en minskning av längd-percentil (genomsnittlig percentil minskning med

9 percentiler) och vikt-percentil (genomsnittlig percentil minskning med 13 percentiler) sågs under behandlingen. Under uppföljningsperioden på 5 år efter behandlingen hade barnen en genomsnittlig längd i 44:e percentilen, vilket var under medianen i normalpopulationen och mindre än deras genomsnittliga längd vid baseline (48:e percentilen). Tjugo (21 %) av 97 barn hade en minskning av längdpercentilen på > 15 percentiler, av vilka 10 av de 20 barnen hade en minskning av längdpercentilen på > 30 percentiler från behandlingens början till slutet på uppföljningsperioden (upp till 5 år). Slutlig kroppslängd i vuxen ålder var tillgänglig för 14 av dessa barn och visade att 12 fortsatte att visa minskad kroppslängd, > 15 percentiler, 10 till 12 år efter avslutad behandling. Under

kombinationsbehandling i upp till 48 veckor med interferon alfa-2b och ribavirin observerades tillväxthämning som resulterade i minskad kroppslängd hos vissa patienter. Framförallt var minskningen av längdpercentilen från baseline till slutet av långtidsuppföljningen mest framträdande i åldern före puberteten (se avsnitt 4.4).

Dessutom rapporterades självmordstankar eller självmordförsök oftare jämfört med vuxna patienter (2,4 % respektive 1 %) under behandlingen och under 6 månader efter behandling. Liksom vuxna patienter upplevde också barn och ungdomar andra psykiatriska symptom (t.ex. depression, emotionell labilitet och somnolens) (se avsnitt 4.4). Därutöver förekom besvär vid injektionsstället, pyrexi, anorexi, kräkningar och emotionell labilitet oftare hos barn och ungdomar än hos vuxna patienter. Dosjusteringar krävdes hos 30 % av patienterna, oftast på grund av anemi och neutropeni.

De biverkningar som listas i Tabell 5 grundar sig på erfarenhet från de två multicenterstudierna på barn och ungdomar där ribavirin kombinerats med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b. Inom organsystemen redovisas biverkningarna under frekvensrubriker uppdelade i följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 5 Biverkningar som rapporterats som mycket vanliga eller vanliga och mindre vanliga i kliniska prövningar på barn och ungdomar med ribavirin i kombination med interferon alfa-2b eller peginterferon alfa-2b

Organsystem

Biverkningar

Infektioner och infestationer

 

Mycket vanliga:

Virusinfektion, faryngit

Vanliga:

Svampinfektion, bakteriell infektion, lunginfektion,

 

nasofaryngit, streptokockfaryngit, otitis media, sinuit,

 

tandabscess, influensa, oral herpes, herpes simplex,

 

urinvägsinfektion, vaginit, gastroenterit

Mindre vanliga:

Pneumoni, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulit

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Vanliga:

Neoplasm (ospecificerad)

Blodet och lymfsystemet

 

Mycket vanliga:

Anemi, neutropeni

Vanliga:

Trombocytopeni, lymfadenopati

Endokrina systemet

 

Mycket vanliga:

Hypotyreoidism

Vanliga:

Hypertyreoidism, virilism

Metabolism och nutrition

 

Mycket vanliga:

Anorexi, ökad aptit, minskad aptit

Vanliga:

Hypertriglyceridemi, hyperurikemi

Psykiska störningar

 

Mycket vanliga:

Depression, insomnia, emotionell labilitet

Vanliga:

Självmordstankar, aggressivt beteende, förvirring,

 

emotionell labilitet, beteenderubbningar, agitation,

 

sömngång, ångest, förändrad sinnesstämning, rastlöshet,

 

nervositet, sömnrubbningar, onormalt drömmande, apati

Mindre vanliga:

Onormalt beteende, sänkt stämningsläge, emotionell

 

rubbning, rädsla, mardrömmar

Centrala och perifera nervsystemet

 

Mycket vanliga:

Huvudvärk, yrsel

Vanliga:

Hyperkinesi, tremor, dysfoni, parestesi, hypoestesi,

 

hyperestesi, koncentrationssvårigheter, somnolens, störd

 

uppmärksamhet, dålig sömnkvalitet

Mindre vanliga:

Neuralgi, letargi, psykomotorisk hyperaktivitet

Ögon

 

Vanliga:

Konjunktivit, ögonsmärta, synrubbningar,

 

tårkörtelrubbningar

Mindre vanliga:

Konjunktival blödning, ögonklåda, keratit, dimsyn, fotofobi

Öron och balansorgan

 

Vanliga:

Vertigo

Hjärtat

 

Vanliga:

Takykardi, palpitationer

Blodkärl

 

Vanliga:

Pallor, rodnad

Mindre vanliga:

Hypotension

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

Dyspné, takypné, näsblödning, hosta, nästäppa,

 

näsirritation, rinorré, nysningar, faryngolaryngeal smärta

Mindre vanliga:

Väsande/pipande andning, näsbesvär

Magtarmkanalen

 

Mycket vanliga:

Buksmärta, övre abdominal smärta, kräkningar, diarré,

 

illamående

Vanliga:

Munsår, ulcerös stomatit, stomatit, aftös stomatit, dyspepsi,

 

keilosis, glossit, sura uppstötningar, rektala besvär,

 

gastrointestinala besvär, förstoppning, lös avföring,

 

tandvärk, tandbesvär, magbesvär, oral smärta

Mindre vanliga:

Gingivit

Lever och gallvägar

 

Vanliga:

Onormal leverfunktion

Mindre vanliga:

Hepatomegali

Hud och subkutan vävnad

 

Mycket vanliga:

Alopeci, utslag

Vanliga:

Pruritus, fotosensitivitetsreaktion, makulopapulösa utslag,

 

eksem, hyperhidros, akne, hudbesvär, nagelbesvär,

 

hudmissfärgning, torr hud, erytem, blåmärken

Mindre vanliga:

Pigmentförändringar, atopisk dermatit, hudexfoliation

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Mycket vanliga:

Artralgi, myalgi, muskuloskeletal smärta

Vanliga:

Smärta i extremitet, ryggsmärta, muskelkontraktur

Njurar och urinvägar

 

Vanliga:

Enures, urineringsbesvär, urininkontinens, proteinuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Vanliga:

Flickor: amenorré, menorragi, menstruationsrubbningar,

 

vaginala besvär

 

Pojkar: testikelsmärta

Mindre vanliga:

Flickor: dysmenorré

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Inflammation vid injektionsstället, reaktion vid

 

injektionsstället, erytem vid injektionsstället, smärta vid

 

injektionsstället, trötthet, stelhet, pyrexi, influensaliknande

 

sjukdom, asteni, obehagskänsla, irritabilitet

Vanliga:

Bröstsmärta, ödem, smärta, pruritus vid injektionsstället,

 

utslag vid injektionsstället, torrhet vid injektionsstället,

 

köldkänsla

Mindre vanliga:

Bröstkorgsbesvär, ansiktssmärta, induration vid

 

injektionsstället

Undersökningar

 

Mycket vanliga:

Minskad tillväxthastighet (längd- och/eller viktminskning

 

relaterat till ålder)

Vanliga:

Ökat tyreoideastimulerande hormon i blodet, ökat

 

tyreoglobulin

 

 

Mindre vanliga:

Anti-tyreoid-antikropp-positiv

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga:

Hudlaceration

Mindre vanliga:

Kontusion

De flesta ändringarna av laboratorievärden i den kliniska studien med ribavirin och peginterferon alfa-2b var milda eller måttliga. Minskning av hemoglobin, vita blodkroppar, trombocyter, neutrofiler och ökning av bilirubin kan kräva dosreduktion eller att behandlingen avbryts permanent (se avsnitt 4.2). Förändringar i laboratorievärden observerades hos några av patienterna i den kliniska studien med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b, men värdena återgick till utgångsvärdet inom några få veckor efter avslutad behandling.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

I kliniska studier med ribavirin använd i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b, var den maximala rapporterade överdosen en total dos på 10 g ribavirin (50 x 200 mg kapslar) och 39 MIE interferon alfa-2b (13 subkutana injektioner på 3 MIE vardera) som intogs under en dag av en patient i samband med ett självmordsförsök. Patienten observerades under två dagar på mottagningen varvid inga biverkningar från överdoseringen noterades.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, Nukleosider och nukleotider, ATC-kod: J05AB04.

Verkningsmekanism

Ribavirin är en syntetisk nukleosidanalog som har uppvisat aktivitet in vitro mot vissa RNA och DNA-virus. Mekanismen genom vilken ribavirin i kombination med interferon alfa-2b utövar sina effekter på HCV är okänd. Orala beredningar av ribavirin som monoterapi har undersökts vid behandling av kronisk hepatit C i flera kliniska studier. Resultaten av dessa undersökningar visade att ribavirin som monoterapi inte hade någon effekt på eliminering av hepatitvirus (HCV-RNA) eller på förbättring av leverhistologin efter 6 till 12 månaders behandling och efter 6 månaders uppföljning.

Kliniska studier med ribavirin hos vuxna

Användningen av ribavirin i kombination med interferon alfa-2b utvärderades i ett antal kliniska studier. Lämpliga patienter för dessa studier hade kronisk hepatit C verifierad med ett positivt HCV-RNA polymeraskedjereaktionstest (PCR) (> 30 IE/ml), en leverbiopsi som överensstämmer med en histologisk diagnos av kronisk hepatit utan någon annan orsak till den kroniska hepatiten, och onormalt serum ALAT.

Tidigare obehandlade patienter

Tre studier har undersökt användningen av interferoner hos tidigare obehandlade patienter, två med ribavirin + interferon alfa-2b (C95-132 och I95-143) och en med ribavirin + peginterferon alfa-2b (C/I98-580). För alla patienter varade behandlingen i sex månader med en uppföljningsperiod på sex

månader. Det kvarstående behandlingssvaret vid slutet av uppföljningsperioden var signifikant bättre när ribavirin gavs i tillägg till interferon alfa-2b (41 % vs 16 % p < 0,001).

I de kliniska studierna C95-132 och I95-143 visade sig kombinationsbehandlingen med ribavirin + interferon alfa-2b vara signifikant mer effektiv än interferon alfa-2b monoterapi (en fördubbling av det kvarstående behandlingssvaret). Kombinationsbehandlingen minskade också frekvensen av recidiv. Detta visade sig gälla alla HCV genotyper.

I den kliniska studien C/I98-580 behandlades 1 530 tidigare obehandlade patienter i ett år med en av följande kombinationsbehandlingar:

Ribavirin (800 mg/dag) + peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/vecka) (n = 511).

Ribavirin (1 000/1 200 mg/dag) + peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/vecka i en månad följt av 0,5 μg/kg/vecka i 11 månader) (n = 514).

Ribavirin (1 000/1 200 mg/dag) + interferon alfa-2b (3 MIE tre gånger per vecka) (n = 505).

I denna studie var kombinationen av ribavirin och peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg/vecka) signifikant mer effektiv än kombinationen med ribavirin och interferon alfa-2b, i synnerhet hos patienter infekterade med genotyp 1. Kvarstående behandlingssvar utvärderades utifrån behandlingssvaret sex månader efter avslutad behandling.

HCV-genotyp och utgångsvärdet av virusmängden är prognostiska faktorer och det är känt att de påverkar behandlingssvaret. Behandlingssvaret i denna studie visade sig emellertid också vara beroende av ribavirindosen som gavs i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b. För de patienter som fick ribavirin > 10,6 mg/kg (800 mg till en normalpatient som väger 75 kg), oavsett genotyp och virusmängd, visade sig behandlingssvaret vara signifikant högre än hos de patienter som fick ribavirin ≤ 10,6 mg/kg (Tabell 6), medan behandlingssvaret hos patienter som fick > 13,2 mg/kg var ännu högre.

Tabell 6 Bestående behandlingssvar ribavirin + peginterferon alfa-2b

(med avseende på ribavirindos [mg/kg], genotyp och virusmängd)

HCV-genotyp

 

Ribavirindos

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Alla genotyper

 

Alla

54 %

 

47 %

47 %

 

 

≤ 10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

 

48 %

47 %

Genotyp 1

 

Alla

42 %

 

34 %

33 %

 

 

≤ 10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

 

34 %

34 %

Genotyp

 

Alla

73 %

 

51 %

45 %

1 ≤ 600 000 IE/ml

≤ 10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

 

52 %

45 %

Genotyp

 

Alla

30 %

 

27 %

29 %

1 > 600 000 IE/ml

≤ 10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

 

27 %

29 %

 

Alla

82 %

 

80 %

79 %

 

 

≤ 10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

80 %

P1,5/R

Ribavirin (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 μg/kg)

 

 

P0,5/R

Ribavirin (1 000/1 200 mg) + peginterferon alfa-2b (1,5 till 0,5 μg/kg)

 

I/R

Ribavirin (1 000/1 200 mg) + interferon alfa-2b (3 MIE)

 

 

Patienter med samtidig HCV/HIV-infektion

Två studier har genomförts hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion. Behandlingssvaret i båda dessa studier visas i Tabell 7. Studie 1 (RIBAVIC; P01017) var en randomiserad, multicenterstudie med 412 tidigare obehandlade vuxna patienter med kronisk hepatit C och samtidig HIV-infektion. Patienterna randomiserades till antingen ribavirin (800 mg/dag) plus peginterferon alfa-2b

(1,5 μg/kg/vecka) eller ribavirin (800 mg/dag) plus interferon alfa-2b (3 MIE tre gånger i veckan) i 48 veckor med en uppföljningsperiod på 6 månader. Studie 2 (P02080) var en randomiserad singelstudie som involverade 95 tidigare obehandlade vuxna patienter med kronisk hepatit C och samtidig HIV-infektion. Patienterna randomiserades till antingen ribavirin (800-1 200 mg/dag baserat på vikt) plus peginterferon alfa-2b (100 eller 150 μg/vecka baserat på vikt) eller ribavirin

(800-1 200 mg/dag baserat på vikt) plus interferon alfa-2b (3 MIE tre gånger i veckan). Behandlingsdurationen var 48 veckor med en uppföljningsperiod på 6 månader med undantag av patienter med genotyp 2 eller 3 och virusmängd < 800 000 IE/ml (Amplicor) som behandlades i 24 veckor med en uppföljningsperiod på 6 månader.

Tabell 7 Bestående virologiskt behandlingssvar baserat på genotyp efter behandling med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion

 

Studie 11

 

 

Studie 22

 

 

 

 

 

 

Ribavirin

Ribavirin

 

 

Ribavirin

Ribavirin

 

(800-1 200

 

 

 

(800-1 200

 

 

(800 mg/dag)

(800 mg/dag)

 

mg/dag)

d

 

 

 

 

mg/dag)d

p

 

+

+

 

+

 

+

 

peginterferon

interferon alfa-

 

peginterferon

värdeb

 

alfa-2b

2b

 

alfa-2b (100

interferon

 

 

p

alfa-2b

 

 

(1,5 µg/kg/vecka)

(3 MIE TIW)

eller

 

 

 

 

(3 MIE TIW)

 

 

 

 

värdea

150c µg/vecka)

 

Alla

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

 

 

 

 

 

 

 

Genotyp

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

 

Genotyp

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

 

MIE = miljoner internationella enheter; TIW = tre gånger i veckan.

a:p-värde baserat på Cochran-Mantel Haenszel Chi square test.

b:p-värde baserat på chi-square test.

c:patienter < 75 kg erhöll peginterferon alfa-2b 100 μg/vecka och patienter ≥ 75 kg erhöll peginterferon alfa-2b 150 μg/vecka.

d:Ribavirindosen var 800 mg för patienter < 60 kg, 1000 mg för patienter 60-75 kg, och 1200 mg för patienter > 75 kg.

1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologiskt behandlingssvar

Leverbiopsier togs före och efter behandlingen i Studie 1 och erhölls för 210 av 412 patienter (51 %). Både Metavir score och Ishak grad minskade bland patienter som behandlades med ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b. Denna minskning var signifikant för de som svarade (-0,3 för Metavir och -1,2 för Ishak) och stabil (-0,1 för Metavir och -0,2 för Ishak) för de som inte svarade. Beträffande aktivitet uppvisade ungefär en tredjedel av patienterna med kvarstående behandlingssvar förbättring och ingen uppvisade försämring. Ingen förbättring beträffande fibros sågs i denna studie. Steatos förbättrades signifikant hos patienter med HCV genotyp 3-infektion.

Förnyad behandling av patienter med recidiv med ribavirin och interferon alfa-2b kombinationsbehandling

Två studier undersökte användningen av kombinationsbehandlingen med ribavirin och interferon alfa-2b hos patienter med recidiv (C95-144 och I95-143), 345 patienter med kronisk hepatit som recidiverat efter tidigare interferonbehandling behandlades i sex månader med en uppföljningsperiod på sex månader. Kombinationsbehandlingen med ribavirin + interferon alfa-2b resulterade i ett kvarstående virologiskt svar som var tio gånger högre än det med enbart interferon alfa-2b (49 % vs 5 %, p < 0,0001). Denna fördel upprätthölls oavsett gängse svarsprediktorer på interferon alfa-2b såsom virusnivå, HCV genotyp och histologiskt stadium.

Effektdata från långtidsbehandling - Vuxna

Två stora långtidsuppföljningsstudier tog in 1 071 patienter respektive 567 patienter efter behandling i tidigare studier med icke-pegylerat interferon alfa-2b (med eller utan ribavirin) respektive pegylerat interferon alfa-2b (med eller utan ribavirin). Syftet med studierna var att utvärdera hur länge virusfrihet varade och att bedöma betydelsen av fortsatt virusfrihet för det kliniska resultatet. Minst 5 års långtidsuppföljning gjordes efter behandling av 462 patienter respektive 327 patienter. Tolv av 492 med kvarstående svar respektive bara 3 av 366 med kvarstående svar fick relaps i studierna.

Kaplan-Meier-estimatet för fortsatt kvarstående svar över 5 år är 97 % (95 % CI: 95-99 %) för patienter som fick icke-pegylerat interferon alfa-2b (med eller utan ribavirin) och 99 % (95 % CI: 98-100 %) för patienter som fick pegylerat interferon alfa-2b (med eller utan ribavirin).Kvarstående virologiskt svar efter behandling av kronisk HCV med interferon alfa-2b (pegylerat och icke-pegylerat, med eller utan ribavirin) resulterar i långtidseliminering av viruset vilket medför resolution av leverinfektionen och en klinisk bild som vid utläkning av den kroniska HCV-infektionen. Detta omöjliggör emellertid inte förekomst av leverkomplikationer hos patienter med cirros (inklusive leverkarcinom).

Kliniska studier med ribavirin hos den pediatriska populationen:

Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b

Barn och ungdomar mellan 3 och 16 år med kompenserad kronisk hepatit C och detekterbart HCV-RNA (fastställt av ett centralt laboratorium som använder ett forskningsbaserat RT-PCR test) inkluderades i två multicenterstudier och behandlades med ribavirin 15 mg/kg per dag plus interferon alfa-2b 3 MIE/m2 tre gånger i veckan under 1 år följt av 6 månaders uppföljning efter behandlingen. Totalt inkluderades 118 patienter: 57 % pojkar, 80 % med kaukasiskt ursprung och 78 % med genotyp 1 och 64 % ≤ 12 år. Studien omfattade huvudsakligen barn med mild till måttlig hepatit C. I de två multicenterstudierna var det bestående virologiska svaret hos barn och ungdomar jämförbart med det hos vuxna. Eftersom data saknas i de två multicenterstudierna för barn med allvarlig progressiv sjukdom och på grund av risken för svåra biverkningar måste nytta/riskbedömning av kombinationsbehandling med ribavirin och interferon alfa-2b noga göras för denna patientgrupp (se avsnitten 4.1, 4.4 och 4.8). Studieresultaten är summerade i Tabell 8.

Tabell 8 Bestående virologiskt svar hos tidigare obehandlade barn och ungdomar

 

Ribavirin 15 mg/kg/dag

 

 

+

 

interferon alfa-2b 3

MIE/m2 3 gånger i veckan

 

 

 

Respons, totalta (n = 118)

(46 %)*

 

 

 

Genotyp 1 (n = 92)

(36 %)*

 

 

 

Genotyp 2/3/4 (n = 26)

(81 %)*

*Antal (%) patienter

a Definierad som HCV-RNA under gränsen för detekterbarhet genom användning av ett forskningsbaserat RT-PCR test efter behandlingens slut och under uppföljningsperioden

Långtidseffekt – pediatrisk population

Ribavirin i kombination med peginterferon alfa-2b

En fem år lång uppföljande observationsstudie inkluderade 94 barn med kronisk hepatit C efter behandling i en multicenterstudie. Sextiotre av dessa hade ett bestående terapisvar. Syftet med studien var att årligen utvärdera det bestående virologiska svaret (SVR) och bedöma betydelsen av fortsatt virusfrihet på det kliniska resultatet för patienter som hade bestående virusfrihet 24 veckor efter avslutad 24- eller 48-veckorsbehandling med peginterferon alfa-2b och ribavirin. 85 % (80/94) av alla inkluderade försökspersoner och 86 % (54/63) av de med ett bestående virologiskt svar hade fullföljt studien vid 5-årsperiodens slut. Inget barn med bestående virologiskt svar fick återfall under 5- årsuppföljningen.

Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b

En fem år lång uppföljande observationsstudie inkluderade 97 barn med kronisk hepatit C efter behandling i de två tidigare nämnda multicenterstudierna. Sjuttio procent (68/97) av alla inkluderade individer fullföljde denna studie av vilka 75 % (42/56) hade ett bestående svar. Syftet med studien var att årligen utvärdera det bestående virologiska svaret och bedöma betydelsen av fortsatt virusfrihet på det kliniska resultatet för patienter som hade bestående virusfrihet 24 veckor efter 48-veckorsbehandlingen med interferon alfa-2b och ribavirin efter avslutad behandling. Alla utom ett av barnen hade fortsatt bestående virusfrihet under långtidsuppföljningen efter fullföljd behandling med interferon alfa-2b och ribavirin. Kaplan-Meier-estimatet för fortsatt bestående svar efter 5 år är 98 % [95 % KI: 95 %, 100 %] för barn som behandlats med interferon alfa-2b och ribavirin. Dessutom behöll 98 % (51/52) med normala ALAT-nivåer vid uppföljningsvecka 24 normala ALAT-nivåer vid det sista besöket.

Bestående virusfrihet efter behandling av kronisk HCV med icke-pegylerat interferon alfa-2b tillsammans med ribavirin resulterar i långtidseliminering av virus vilket medför utläkning av leverinfektionen och en klinisk bild som vid utläkning av den kroniska HCV-infektionen. Detta utesluter emellertid inte att leverkomplikationer (inklusive leverkarcinom) kan förekomma hos patienter med cirros.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Ribavirin absorberas snabbt efter oral administrering av en singeldos (medelvärde på

Tmax = 1,5 timmar), följt av en snabb distribution och förlängda elimineringsfaser (halveringstiderna för absorption, distribution och eliminering vid singeldos är 0,05, 3,73 respektive 79 timmar). Absorptionen är omfattande med ungefär 10 % av en radioaktivt märkt dos utsöndrad i feces. Den absoluta biotillgängligheten är emellertid ungefär 45-65 %, vilket förefaller bero på förstapassage metabolism. Det finns ett linjärt samband mellan dos och AUCtf efter singeldoser av 200-1 200 mg ribavirin. Distributionsvolymen är ungefär 5000 l. Ribavirin binder inte till plasmaproteiner.

Distribution

Ribavirintransport i icke-plasma kompartment har studerats mest omfattande i röda blodkroppar och har påvisats ske främst via en es-typ ekvilibrativ nukleosidtransportör. Denna typ av transportör finns på så gott som alla celltyper och kan svara för den höga distributionsvolymen för ribavirin.

Förhållandet mellan ribavirinkoncentrationerna i helblod:plasma är ungefär 60:1. Överskottet av ribavirin i helblod föreligger som ribavirinnukleotider sekvestrerade i erytrocyter.

Metabolism

Ribavirin har två metaboliseringsvägar: 1) en reversibel fosforyleringsväg; 2) en nedbrytningsväg som involverar deribosylering och amidhydrolys som ger en triazolkarboxylsyra-metabolit. Både ribavirin och dess triazolkarboxamid- och triazolkarboxylsyra-metaboliter utsöndras även renalt.

Ribavirin har visat sig ge hög inter- och intraindividuell farmakokinetisk variabilitet efter orala singeldoser (intraindividuell variabilitet på ungefär 30 % för både AUC och Cmax) vilket kan bero på hög förstapassage metabolism och överflyttning inom och mellan blodkompartment.

Eliminering

Vid multipla doser ackumuleras ribavirin i stor utsträckning i plasma med en sexfaldig kvot mellan

multipeldos och singeldos AUC12timmar. Efter peroral dosering med 600 mg två gånger dagligen, uppnåddes ”steady state” efter ungefär fyra veckor, med genomsnittliga plasmakoncentrationer på

ungefär 2200 ng/ml. Efter avslutad dosering var halveringstiden ungefär 298 timmar, vilket troligen avspeglar långsam eliminering från icke-plasma kompartment.

Överföring till sädesvätska: Överföring av ribavirin till sädesvätska har studerats. Koncentration av ribavirin i sädesvätska är cirka två gånger högre än i serum. Dock har

systemisk exponering av en kvinnlig partner, efter samlag med en behandlad patient, beräknats och den förblir ytterst begränsad jämfört med terapeutisk plasmakoncentration av ribavirin.

Effekt av föda: Biotillgängligheten för en peroral singeldos ribavirin ökades vid samtidig administrering av en måltid med hög fetthalt (både AUCtf och Cmax ökade med 70 %). Det är möjligt att den ökade biotillgängligheten i denna studie berodde på en fördröjd passage av ribavirin eller förändrat pH. Den kliniska relevansen av resultaten från denna studie med singeldoser är okänd. I den pivotala kliniska effektstudien instruerades patienterna att ta ribavirin med föda för att uppnå maximal plasmakoncentration av ribavirin.

Njurfunktion: Farmakokinetiken för singeldoser av ribavirin var förändrade (ökad AUCtf och Cmax) hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med kontrollpersoner (kreatininclearance > 90 ml/minut). Detta förefaller bero på en minskning av clearance hos dessa patienter. Ribavirinkoncentrationerna är i stort sett oförändrade av hemodialys.

Leverfunktion: Farmakokinetiken för singeldoser av ribavirin hos personer med mild, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klassificering A, B eller C), är likartad den hos normala kontroller.

Äldre (≥ 65 år): Specifika farmakokinetiska studier av äldre patienter har inte genomförts. I en populationsfarmakokinetisk studie var emellertid ålder ingen nyckelfaktor för kinetiken av ribavirin. Njurfunktionen är den bestämmande faktorn.

Populationsfarmakokinetisk analys utfördes genom att använda glest tagna prover av serumkoncentrationsvärden från fyra kontrollerade kliniska studier. Den utvecklade clearancemodellen visade att kroppsvikt, kön, ålder och serumkreatinin var de viktigaste variablerna. För män var clearance ungefär 20 % högre än för kvinnor. Clearance ökade som funktion av kroppsvikt och minskade vid åldrar över 40 år. Effekter av dessa variabler på ribavirinclearance förefaller vara av begränsad klinisk betydelse på grund av den betydande kvarvarande variabilitet som inte förklaras av modellen.

Pediatrisk population

Ribavirin i kombination med interferon alfa-2b

Farmakokinetiska egenskaper vid upprepad dosering av ribavirin och interferon alfa-2b till barn och ungdomar mellan 5 och 16 år med kronisk hepatit C framgår av Tabell 9. Farmakokinetiken för ribavirin och interferon alfa-2b (dosnormaliserade) är jämförbar mellan vuxna och barn eller ungdomar.

Tabell 9. Medelvärde (% CV) av farmakokinetiska parametrar vid upprepad dosering av interferon alfa-2b och ribavirin givna till pediatriska patienter med kronisk hepatit C

Parameter

Ribavirin

Interferon alfa-2b

 

15 mg/kg/dag som 2 uppdelade

3 MIE/m2 3 gånger i veckan

 

doser

(n = 54)

 

(n = 17)

 

Tmax (tim)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3 275 (25)

51 (48)

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Skenbar clearance l/tim/kg

0,27 (27)

Ej utfört

*AUC12 (ng.tim/ml) för ribavirin: AUC0-24 (IE.tim/ml) för interferon alfa-2b

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Ribavirin: Ribavirin är embryotoxiskt eller teratogent, eller både och, vid doser väsentligt under den rekommenderade humana dosen hos alla studerade djurarter. Missbildningar av skallen, gommen,

ögat, käken, extremiteterna, skelettet och magtarmkanalen noterades. Förekomsten och svårighetsgraden av teratogena effekter ökade vid upptrappning av läkemedelsdosen. Överlevnad av foster och avkomma reducerades.

I en toxicitetsstudie på juvenila råttor, visade foster behandlade med ribavirin 10, 25 och 50 mg/kg från postnatal dag 7 till dag 63 en dosrelaterad minskning i total tillväxt, vilket visades genom en följande lätt minskning i kroppsvikt, hjässa-kokkyxlängd och benlängd. I slutet av återhämtningsperioden var förändringar på sken- och lårben minimala men dock i allmänhet statistiskt signifikanta jämfört med kontroller hos handjur vid samtliga doser och hos hondjur, som fick de två högsta doserna jämfört med kontrollerna. Inga histopatologiska effekter på ben observerades. Inga ribavirin-effekter observerades med avseende på kognitiv utveckling eller reproduktionsutveckling. Plasmakoncentrationerna erhållna hos råttfoster var lägre än plasmakoncentrationerna hos människa vid den terapeutiska dosen.

Erytrocyter utgör ett primärt mål för toxiciteten hos ribavirin i djurstudier. Anemi uppkommer kort efter att doseringen påbörjats, men är snabbt reversibel när behandlingen upphör.

I 3- och 6-månaders studier på mus för att undersöka ribavirin-inducerade effekter på testiklar och spermier uppkom abnorma spermier vid doser på 15 mg/kg och över. Dessa doser hos djur ger systemiska exponeringar väsentligt under dem man uppnår hos människor vid terapeutiska doser. När behandlingen upphörde, inträffade i stort sett fullständig återhämtning från ribavirin-inducerad testikulär toxicitet inom en eller två spermatogenescykler (se avsnitt 4.6).

Genotoxicitetsstudier har visat att ribavirin utövar viss genotoxisk aktivitet. Ribavirin var aktivt i Balb/3T3 in vitro transformationstestet. Genotoxisk aktivitet observerades i muslymfomtestet och vid doser på 20-200 mg/kg i mikrokärntest på mus. Ett dominant letalt test på råtta var negativt, vilket tyder på att om mutationer uppkom hos råtta överfördes de inte genom manliga gameter.

Konventionella karcinogenicitetsstudier på gnagare med låga exponeringar jämfört med exponering hos människa vid terapeutiska förhållanden (faktor 0,1 hos råtta och 1 hos mus) visade inte på någon tumörinducerande effekt för ribavirin. I en 26 veckor lång karcinogenicitetsstudie med heterozygot p53 (+/-) musmodell gav ribavirin inte heller upphov till tumörer vid den maximalt tolererade dosen på 300 mg/kg (exponeringsfaktor i plasma ungefär 2,5 jämfört med exponering hos människa). Dessa studier tyder på att det är osannolikt att ribavirin har en karcinogen potential hos människa.

Ribavirin plus interferon: Ribavirin gett i kombination med peginterferon alfa-2b eller interferon alfa-2b orsakade inte några effekter som inte tidigare setts för någon av de aktiva substanserna ensamt. Den främsta behandlingsrelaterade förändringen var en reversibel mild till måttlig anemi vars svårighetsgrad var större än den som sågs med någon av de aktiva substanserna ensamt.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kalciumvätefosfat, vattenfritt

Kroskaramellosnatrium

Povidon

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Delvis hydrolyserad polyvinylalkohol

Makrogol/polyetylenglykol 3350

Titanandioxid (E171)

Talk

Röd järnoxid

Gul järnoxid

Svart järnoxid

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletter är förpackade i aluminiumblister som består av polyvinylklorid (PVC)/polyeten (PE)/polyvinylacetat (PVAc).

Förpackningar med 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 och 168 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederländerna

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/527/009 - 14 tabletter

EU/1/09/527/010 - 28 tabletter

EU/1/09/527/011 - 42 tabletter

EU/1/09/527/012 - 56 tabletter

EU/1/09/527/013 - 84 tabletter

EU/1/09/527/014 - 112 tabletter

EU/1/09/527/015 - 140 tabletter

EU/1/09/527/016 - 168 tabletter

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 01 juli 2009

Datum för den senaste förnyelsen: 16 januari 2014

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel