Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Savene (dexrazoxane hydrochloride) – Produktresumé - V03AF02

Updated on site: 10-Oct-2017

Namn på medicineringSavene
ATC-kodV03AF02
Ämnedexrazoxane hydrochloride
TillverkareClinigen Healthcare Ltd
1000 mg/m2
1000 mg/m2
500 mg/m2.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Savene, 20 mg/ml, pulver till koncentrat och spädningsvätska till infusionsvätska, lösning.

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 500 mg dexrazoxan (589 mg dexrazoxanhydroklorid).

Varje ml innehåller 20 mg dexrazoxan efter rekonstitution med 25 ml Savene spädningsvätska.

Hjälpämnen med känd effekt: Spädningsvätskan:

kalium 98 mg/500 ml eller 5,0 mmol/l natrium 1,61 g/500 ml eller 140 mmol/l

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat och spädningsvätska till infusionsvätska, lösning.

Pulverflaskan:

vitt till benvitt frystorkat pulver.

Spädningsvätskan:

Klar isoton lösning (295 mOsml/l, pH cirka 7,4).

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Savene är indicerat för behandling av extravasering av antracyklin hos vuxna.

4.2Dosering och administreringssätt

Savene måste administreras under överinseende av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

Dosering

Behandling skall ges en gång dagligen under 3 på varandra följande dagar. Den rekommenderade dosen är:

Dag 1:

Dag 2:

Dag 3:

Den första infusionen ska inledas så snart som möjligt, inom de första sex timmarna efter olycksfallet. Behandling vid dag 2 och dag 3 ska starta vid samma tidpunkt (+/- 3 timmar) som dag 1.

Det saknas erfarenhet av dosminskning/-ökning eller modifiering av schemat vid behandling av extravasering. Hos patienter med en kroppsyta som är större än 2 m2 skall den enskilda dosen inte överstiga 2000 mg.

Nedsatt njurfunktion

Inga studier har gjorts för patienter med nedsatt njurfunktion och användning rekommenderas därför inte till sådana patienter (se avsnitt 4.4). Nedsatt njurfunktion kan leda till fördröjd eliminering och längre systemexponering.

Nedsatt leverfunktion

Dexrazoxan har inte undersökts hos patienter med nedsatt leverfunktion och rekommenderas därför inte till sådana patienter (se avsnitt 4.4).

Äldre

Säkerhet och effekt har inte utvärderats hos äldre och dexrazoxananvändning hos dessa patienter rekommenderas ej.

Barnpatienter

Savenes säkerhet och effekt på barn under 18 har inte utvärderats och inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

För intravenös användning efter rekonstituering och spädning.

För instruktioner för rekonstituering och spädning av Savene innan administrering, se avsnitt 6.6. Den angivna dosen ska administreras som en intravenös infusion under 1-2 timmar i en stor ven i en extremitet eller område annat än det som är drabbat av extravasering. Nedkylningsåtgärder, som till exempel isförpackningar, skall ha tagits bort från området minst 15 minuter före administreringen av Savene för att möjliggöra ett tillräckligt blodflöde.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel (se avsnitt 4.6).

Amning (se avsnitt 4.6).

Samtidig vaccinering med vaccin mot gula febern (se avsnitt 4.5).

4.4Varningar och försiktighet

Kontinuerlig övervakning

Lokal undersökning skall utföras regelbundet efter behandlingen tills dess att skadan har läkt.

Om det föreligger misstanke om extravasering av andra blåsbildande substanser än antracykliner, genom samma iv-ingång, t.ex. vinkristin, mitomycin och vinorelbin, kommer inte Savene vara effektivt mot dessa substansers effekter.

Eftersom Savene ges till patienter som genomgår cytotoxisk behandling med antracykliner kommer dess cytotoxiska potential (särskilt den som leder till reversibel hematologisk toxicitet med en lägsta nivå dag 11-12) följaktligen läggas till den som finns hos den andra administrerade kemoterapin.

Hematologisk kontroll skall därför göras regelbundet.

Lever- och njurfunktionsövervakning

Eftersom leverdysfunktion (förhöjda transaminas- och bilirubinvärden) kan förekomma (särskilt efter doser över 1 000 mg/m2 dexrazoxan) rekommenderas att leverfunktionstester utförs rutinmässigt före varje administrering av dexrazoxan hos patienter med kända leverfunktionsstörningar.

Eftersom njurdysfunktion kan fördröja elimineringen av dexrazoxan, skall patienter med initial nedsatt njurfunktion kontrolleras avseende tecken på hematologisk toxicitet.

Anafylaktiska reaktioner

Anafylaktiska reaktioner som inkluderar angioödem, hudreaktioner, bronkospasm, andnöd, hypotoni och medvetslöshet har setts hos patienter som behandlats med dexrazoxan och antracykliner (se

avsnitt 4.8). Tidigare allergiska reaktioner mot dexrazoxan bör noga tas i beaktande före administrering (se avsnitt 4.3).

Kalium- och natriuminnehåll

Savene spädningsvätska innehåller kalium (98 mg/500 ml). Detta måste tas hänsyn till hos patienter med nedsatt njurfunktion eller patienter på kaliumsparande diet. Kaliumnivåerna i plasma övervakas noggrant hos patienter med risk för hyperkalemi. Savene spädningsvätska innehåller också natrium (1,61 g/500 ml), vilket kan vara skadligt för patienter som står på natriumbegränsad diet.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Samtidig användning kontraindicerad:

Vaccin mot gula febern: Risk för fatal generaliserad vaccinsjukdom (se avsnitt 4.3).

Samtidig användning rekommenderas inte:

Andra levande försvagade vacciner: risk för systemisk, potentiellt livshotande sjukdom. Risken ökar hos personer som redan är immunsupprimerade av den bakomliggande sjukdomen. Använd inaktiverat vaccin där sådant finns (poliomyelit)(se avsnitt 4.4).

Dimetylsulfoxid (DMSO) skall inte användas av patienter som får dexrazoxan för behandling av antracyklinextravasering (se avsnitt 5.3)

Fenytoin: cytotoxiska medel kan minska absorptionen av fenytoin, vilket leder till en ökad risk för kramper. Dexrazoxan rekommenderas ej i kombination med fenytoin.

Samtidig användning att utvärdera noggrant:

Ciklosporin, takrolimus: kraftig immunsuppression med risk för lymfoproliferativ sjukdom.

Interaktioner som är gemensamma för alla cytotoxika:

På grund av en ökning av den trombotiska risken hos patienter med maligna sjukdomar är antikoagulansbehandling vanligt förekommande. Patienter som behandlas med antikoagulantia skall kontrolleras oftare eftersom cytotoxiska medel kan interagera med orala antikoagulantia.

Dexrazoxan kan öka den toxicitet som inducerats av kemoterapicykeln under vilken olycksfallet inträffade, vilket kräver noggrann övervakning av hematologiska parametrar (se avsnitt 4.4).

Interaktion specifik för dexrazoxan:

Vid test i fem viktiga cytokrom P450-isoenzymer, CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4, hämmades inte några av dessa av dexrazoxan.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder/preventivmedel hos män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder ska använda preventivmedel under behandlingen och skall omedelbart meddela läkare om de blir gravida. (se avsnitt 4.3)

Eftersom dexrazoxan har mutagen aktivitet bör män som behandlas med dexrazoxan avrådas från att avla barn under och upp till tre månader efter behandlingen och/eller använda preventivmedel under samma period.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av dexrazoxan hos gravida kvinnor. Dexrazoxan kan ge fosterskador om det ges till gravida kvinnor. Det finns få kliniska data tillgängliga beträffande de reproduktionstoxikologiska effekterna (se avsnitt 5.3). Dexrazoxan ska inte ges till gravida kvinnor om det inte är absolut nödvändigt.

Amning

Det är okänt om dexrazoxan utsöndras i bröstmjölk. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammade barn som exponeras för dexrazoxan, ska amningen avbrytas under behandling med Savene (se avsnitt 4.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Yrsel, somnolens och synkope har rapporterats hos några få patienter inkluderade i Savene-studier TT01 och TT02 (se avsnitt 4.8). Dexrazoxan har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

En rad publicerade rapporter som omfattade mer än 1 000 patienter uppvisade ett enhetligt mönster av dosberoende biverkningar. Vanligaste biverkningarna är illamående/kräkningar, benmärgssuppression (neutropeni, trombocytopeni), reaktioner på injektionsstället, diarré, stomatit, och ökning av levertransaminaser (ALAT/ASAT). Samtliga biverkningar har snabbt gått tillbaka.

Följande information baseras på två kliniska studier, TT01 och TT02, med Savene som getts till extravaseringspatienter som redan fick cykler av kemoterapeutika.

Biverkningarna var de som normalt ses i samband med vanlig kemoterapi och även med dexrazoxan: illamående/kräkningar hos cirka en tredjedel av patienterna, neutropeni och trombocytopeni hos cirka hälften av patienterna och mer sällan förhöjda koncentrationer av leverenzymer (ALAT/ASAT).

Biverkningar som observerats i de två studierna anges nedan.

Biverkningsincidensen (MedDRA) i studierna TT01 och TT02 (n=80 patienter)

(Observera att siffrorna för ’Blodet och lymfsystemet’ redovisas i en separat tabell över laboratorieundersökningar)

Biverkningar klassificeras enligt följande frekvens

Mycket vanliga (≥1/10)

Vanliga (≥1/100 to <1/10)

Ovanliga (≥1/1,000 to <1/100)

Sällsynta (≥1/10,000 to <1/1,000)

Mycket sällsynta (<1/10,000)

Klassificering av organsystem

Frekvens

Biverkning

(SOC)

 

 

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Postoperativ infektion

 

 

 

 

Vanliga

Infektion

 

 

 

 

 

Neutropen infektion

 

 

 

Immunsystemet

Ingen känd frekvens

Anafylaktiska reaktioner

 

 

 

 

Ingen känd frekvens

Överkänslighet

 

 

 

Metabolism och nutrition

Vanliga

Minskad aptit

 

 

 

Centrala och perifera

Vanliga

Yrsel

nervsystemet

 

 

 

 

Sensorisk förlust

 

 

 

 

 

Synkope

 

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

 

Klassificering av organsystem

Frekvens

Biverkning

(SOC)

 

 

Blodkärl

Vanliga

Flebit

 

 

 

 

 

Ytlig tromboflebit

 

 

 

 

 

Venös trombos i extremiteter

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och

Vanliga

Dyspné

mediastinum

 

 

 

 

Pneumoni

 

 

 

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Illamående

 

 

 

 

Vanliga

Kräkningar

 

 

Diarré

 

 

Stomatit

 

 

Muntorrhet

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Alopeci

 

 

Pruritus

Muskuloskeletala systemet och

Vanliga

Myalgi

bindväv

 

 

 

Reproduktionsorgan och

Vanliga

Vaginal blödning

bröstkörtel

 

 

Allmänna symtom och/eller

Mycket vanliga

Smärta vid injektionsstället

symtom vid administrerings-

 

 

stället

 

Pyrexi

 

 

Flebit vid injektionsstället

 

 

 

 

 

Erytem vid injektionsstället

 

 

 

 

 

Utmattning

 

 

Induration vid injektionsstället

 

Vanliga

 

 

Svullnad vid injektionsstället

 

 

 

 

 

 

 

Perifert ödem

 

 

 

 

 

Sömnighet

Undersökningar

Vanliga

Viktminskning

Skador och förgiftningar och

Vanliga

Sårkomplikation

behandlingskom-plikationer

 

 

Incidens av avvikande laboratorievärden i TT01 och TT02 (n=80 patienter)

 

Antal patienter med

 

Labtest

post baseline-värde

N

 

%

Hemoglobin

 

2,5 %

Vita blodkroppar

 

45,0 %

Neutrofiler

 

46,2 %

Trombocyter

 

21,3 %

Natrium (hypo)

 

6,3 %

Kalium (hypo)

 

2,5 %

Kalium (hyper)

 

0,0 %

Alkalisk fosfatas

 

0,0 %

Bilirubin

 

1,3 %

 

Antal patienter med

 

Labtest

post baseline-värde

N

 

%

ASAT

 

3,5 %

ALAT

 

3,9 %

Kreatinin

 

2,6 %

LD

 

0,0 %

Totalt kalcium (hypo)

 

7,1 %

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Tecken och symtom på överdosering består sannolikt av leukopeni, trombocytopeni, illamående, kräkningar, diarré, hudreaktioner och alopeci. Behandlingen bör vara symptomatisk.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot toxicitet vid cytostatikabehandling, ATC-kod: V03AF02.

Två farmakodynamiska egenskaper hos dexrazoxan finns beskrivna i litteraturen:

1.Prevention av hjärttoxicitet vid antracyklinbehandling, och

2.Antineoplastisk effekt

Verkningsmekanism

Dexrazoxan har två viktiga verkningsmekanismer:

1.Kelering av järn, särskilt genom dess ringöppnade metabolit på så sätt minskar den järnberoende oxidativa stressen som ger antracyklininducerad hjärttoxicitet.

2.Hämning av topoisomeras II.

Det är inte känt till vilken utsträckning var och en av dessa mekanismer bidrar till den preventiva effekten mot vävnadsskador efter extravasering av antracyklin.

Sannolikt leder också keleringsegenskaperna till en ökad urinutsöndring av järn och zink och till en minskad serumkoncentration av kalcium, vilket beskrivits i några studier.

Klinisk effekt och säkerhet

Det kliniska programmet för Savene (dexrazoxan) omfattade två öppna, enarms-, multicenterstudier. Det övergripande syftet med varje prövning var att undersöka effekten av intravenös tillförsel av Savene när det gäller att förhindra vävnadsskada från oavsiktlig extravasering av antracyklin för att därigenom förhindra den rutinmässigt använda kirurgiska excisionen av den drabbade vävnaden.

På grund av att tillståndet är sällsynt har endast historiska data kunnat användas för en jämförelse (visade en kirurgifrekvens på 35-50 %, i ett land 100 % i biopsidokumenterade fall).

I bägge studierna var doseringsregimen densamma. Behandlingen med Savene måste inledas inom 6 timmar efter olyckan och den upprepades efter 24 och 48 timmar. Den första och andra dosen var på 1 000 mg/m2 och den tredje var på 500 mg/m2.

Ett krav för att ingå i effektdelen av studien var att extravaseringen av antracyklin hade dokumenterats genom fluorescensmikroskopi av en eller flera biopsier.

Beroende på hur studien var upplagd inkluderades inte patienter med extravasering från en enhet för central venaccess (CVAD) i effektutvärderingen.

Patienter med neutropeni och trombocytopeni > CTC grad 1 (Common Toxicity Criteria) har inte tagits med i de kliniska studierna.

I studien TT01 deltog 23 patienter som fick behandling med Savene. Arton var utvärderbara vad gäller effekt och säkerhet och ytterligare fem patienter var utvärderbara enbart beträffande toxicitet. Inte hos någon av patienterna krävdes ett kirurgiskt ingrepp.

I studien TT02 deltog 57 patienter som fick den första dosen Savene. 36 patienter var utvärderbara vad gäller effekt. Endast hos en av 36 patienter krävdes kirurgi.

I bägge studierna hade samtliga patienter fått antracyklin. Totalt sett var det mest administrerade antracyklinet epirubicin (56 % av patienterna).

I bägge studierna förhindrade dexrazoxanbehandlingen utvecklingen av nekros, gjorde det möjligt att fortsätta med cancerbehandlingen enligt schema hos merparten av patienterna (70.4 %), samt minskade förekomsten av följdsymtom (endast få och lätta långvariga följdsymtom observerades).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Savene skall endast administreras intravenöst.

Distribution

Bibliografiska data visar att kinetiken hos dexrazoxan i serum efter intravenös administrering, oberoende av dos och doseringsregim, kan beskrivas med en tvåkompartmentmodell. De skenbara distributionsvolymerna är 0,13-1,3 l/kg (median 0,49 l/kg). Distributionsvolymen är oberoende av dos. AUC är proportionell mot dos. Vävnadsdistributionen är snabb, där de högsta nivåerna av oförändrad modersubstans och hydrolyserad produkt visade sig i lever och njurar. Cirka 2 % av dexrazoxan är proteinbundet.

Metabolism

Dexrazoxan genomgår intracellulär hydrolys först till sina två enringsöppnade intermediärer (B och C) och sedan till den tvåringsöppnade formen (ADR-925), vilken har en struktur som liknar EDTA och är en stark kelator av järn och divalenta katjoner som kalciumjoner.

Eliminering

Dexrazoxan uppvisar en bifasisk kinetik. Initial halveringstid för eliminering (alfa) är 0,18–1 h (median 0,34 h) och terminal halveringstid för eliminering 1,9–9,1 h (median 2,8 h). Totalt återvunnet oförändrat dexrazoxan i urinen är 34-60 %. Systemisk clearance är oberoende av dos. Farmakokinetiken hos metaboliterna härrör från en enda studie med fem patienter. Genomsnittlig elimineringshalveringstid för den enringsöppnade metaboliten B och metaboliten C är 0,9–3,9 h (n=5) respektive 0,5–0,8 h (n=3). Elimineringshalveringstiden för den tvåringsöppnade metaboliten ADR- 925 anges inte i litteraturen. ADR-925 rapporteras öka trefaldigt inom 15 min efter infusion av 1 500 mg/m2 och förblir relativt konstant på en nivå i 4 timmar och minskar sedan till cirka hälften efter 24 timmar. Clearance kan minskas hos patienter med lågt kreatininclearance.

In vitro-studier med dexrazoxan i humana mikrosomer har visat hög stabilitet hos dexrazoxan, vilket talar för att huvudmetabolism via cytokrom P450 inte är trolig.

Tillgängliga data är otillräckliga för att dra några bestämda slutsatser beträffande inre farmakokinetiska faktorer som ålder, kön, ursprung och vikt. Inter- och intraindividuell farmakokinetisk variabilitet har inte undersökts systematiskt. Baserat på ett begränsat antal patienter uppskattades den interindividuella variabiliteten beräknad som variationskoefficienten (CV %) vara cirka 30 % när det gäller de viktigaste farmakokinetiska parametrarna.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Dexrazoxan har visat sig ha mutagen aktivitet. Dexrazoxans karcinogena potential har inte undersökts, men razoxan (den racemiska blandningen av dexrazoxan och levrazoxan) har rapporterats ha samband med utvecklingen av sekundära maligniteter hos möss (lymfoida neoplasmer) och hos råttor (uteruskarcinom) efter administrering under längre tid. Bägge dessa effekter kan förväntas hos denna substansklass.

Studier av upprepad dostoxicitet har visat att de viktigaste målorganen var vävnader med snabb celldelning: benmärg, lymfoid vävnad, testiklar och matsmältningskanalen. Myelosuppression är därför vanlig. Den märkbara effekten var större under långvarig än under akut administrering. Toxiciteten i kombination med doxorubicin var additiv och inte synergistisk.

Det närbesläktade razoxan har visats vara embryotoxiskt hos möss, råttor och kaniner samt teratogent hos råttor och möss.

När möss med experimentell extravasering av daunorubicin behandlades systemiskt med dexrazoxan i kombination med topisk behandling med DMSO på det daunorubicindrabbade hudområdet, utvecklade 67 % av mössen små hudsår, medan behandling med enbart dexrazoxan helt förhindrade den av daunorubicin inducerade hudnekrosen i en annan grupp möss. Dimetylsulfoxid (DMSO) skall därför inte användas på patienter som administreras dexrazoxan för att behandla extravasering av antracyklin.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Pulverflaska inga

Spädningsvätskan

Natriumklorid

Kaliumklorid

Magnesiumkloridhexahydrat

Natriumacetattrihydrat

Natriumglukonat

Natriumhydroxid

Vatten för injektion

6.2Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3Hållbarhet

Pulver och spädningsvätska: 3 år.

Efter rekonstitution och spädning:

Kemisk och fysisk bruksstabilitet har visats i 4 timmar vid förvaring i 2 till 8 °C. Från mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart.

Om den bruksfärdiga produkten inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska inte vara längre än 4 timmar vid 2 till 8 °C.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C.

Förvara injektionsflaskor och flaskor i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar efter rekonstituering och spädning av den medicinska produkten, se avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Savene pulver:

Bärnstensfärgad 36 ml injektionsflaska av glas (typ I) med propp av klorbutylgummi och kapsyl av flip-off- eller tear-off-typ.

Savene spädningsvätska:

500 ml lösning i flaskor som består av typ-I (Ph Eur) glas.

Förpackningsstorlekar:

Savene finns som en beredningssats för akut behandling om 10 injektionsflaskor med Savene pulver och 3 flaskor med Savene spädningsvätska.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Före infusionen måste Savene pulver rekonstitueras med 25 ml Savene spädningsvätska för att uppnå en koncentration på 20 mg dexrazoxan per ml.

Koncentratet är svagt gult. Koncentratet skall sedan spädas med den återstående volymen Savene spädningsvätska.

Försiktighet måste iakttas vid rekonstituering och spädning och normala rutiner för korrekt hantering av cytotoxiska medicinska produkter skall användas. Preparatet får inte hanteras av gravid personal. Användning av handskar och annan skyddsutrustning som skyddar mot hudkontakt rekommenderas. Hudreaktioner har rapporterats efter kontakt med dexrazoxan. Om pulvret eller lösningen kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta omedelbart och noggrant med vatten.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Clinigen Healthcare Ltd

Pitcairn House

Crown Square, First Avenue

Burton-on-Trent, Staffordshire

DE14 2WW

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/06/350/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 28 juli 2006

Datum för den senaste förnyelsen: 18 juli 2011

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel