Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Soliris (eculizumab) – Produktresumé - L04AA25

Updated on site: 10-Oct-2017

Namn på medicineringSoliris
ATC-kodL04AA25
Ämneeculizumab
TillverkareAlexion Europe SAS

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Soliris 300 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Eculizumab är en humaniserad monoklonal IgG2/4κ-antikropp som produceras i en NS0-cellinje med rekombinant DNA-teknik.

En 30 ml flaska innehåller 300 mg eculizumab (10 mg/ml).

Efter spädning är slutkoncentrationen av den lösning som ska användas för infusion 5 mg/ml. Hjälpämnen med känd effekt: Natrium (5 mmol per flaska)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar och färglös vätska, pH 7,0.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Soliris är indikerat hos vuxna och barn för behandling av:

-Paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH).

Data som visar den kliniska nyttan av Soliris har visats hos patienter med hemolys och ett eller flera kliniska symtom som indikerar hög sjukdomsaktivitet, oavsett tidigare transfusioner (se avsnitt 5.1).

-Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) (se avsnitt 5.1).

Soliris är avsett till vuxna för behandling av:

-Refraktär generaliserad myasthenia gravis (gMG) hos patienter som är positiva för antikroppar mot acetylkolinreceptor (AChR) (se avsnitt 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Soliris måste administreras av vårdpersonal och under överinseende av en läkare som har erfarenhet av att behandla patienter med hematologiska, njur- eller neuromuskulära sjukdomar.

Dosering

Vuxna patienter:

Paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH):

Doseringsregimen för vuxna PNH patienter (≥ 18 år) består av en 4 veckor lång initial fas som följs av en underhållsfas.

Initialfas: 600 mg Soliris administreras som en 25 – 45 minuters intravenös infusion varje vecka under de första 4 veckorna.

Underhållsfas: 900 mg Soliris administreras som en 25 – 45 minuters intravenös infusion den femte veckan, följt av 900 mg Soliris som 25 – 45 minuters intravenös infusion var 14:e dag (± 2 dagar) (se avsnitt 5.1).

Vid atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) och refraktär generaliserad myasthenia gravis (gMG):

Doseringsregimen för vuxna patienter med aHUS och refraktär gMG (≥ 18 år) består av en 4-veckors initial fas följt av en underhållsfas:

Initial fas: 900 mg Soliris administreras som en 25 – 45 minuters intravenös infusion varje vecka under de första 4 veckorna

Underhållsfas: 1200 mg Soliris administreras som en 25 – 45 minuters intravenös infusion den femte veckan, följt av 1200 mg Soliris som 25 – 45 minuters intravenös infusion var 14:e dag (± 2 dagar) (se avsnitt 5.1).

Pediatrisk population med PNH och aHUS:

Pediatriska PNH och aHUS patienter med en kroppsvikt ≥ 40 kg behandlas enligt doseringsregimen för respektive vuxna patienter.

Hos pediatriska PNH och aHUS patienter

med en kroppsvikt på under 40 kg, består Soliris

doseringsregimen av:

 

 

Patients vikt

Initialfas

Underhållsfas

 

 

 

 

 

30 - <40 kg

600 mg varje vecka x 2

900 mg vecka 3; sedan 900 mg varannan vecka

 

 

 

 

 

20 - <30 kg

600 mg varje vecka x 2

600 mg vecka 3; sedan 600 mg varannan vecka

 

 

 

 

 

10 - <20 kg

600 mg varje vecka x 1

300 mg vecka 2; sedan 300 mg varannan vecka

 

 

 

 

 

5 - <10 kg

300 mg varje vecka x 1

300 mg vecka 2; sedan 300 mg var tredje vecka

 

 

 

 

 

Soliris har inte studerats hos patienter med PNH som väger under 40 kg. Doseringen för Soliris för PNH patienter som väger under 40 kg baseras på doseringen för patienter med aHUS och som väger under 40 kg.

Soliris har inte studerats hos pediatriska patienter med refraktär gMG.

Hos vuxna patienter med aHUS och refraktär gMG och pediatriska aHUS patienter krävs kompletterande dosering av Soliris vid samtidig PE/PI (plasmaferes, plasmautbyte eller infusion av färskfrusen plasma):

Typ av plasma-

Senaste Soliris

Kompletterande Soliris

Tidpunkt för

behandling

dos

dos för varje PE/PI

kompletterande Soliris

 

 

behandling

dos

 

 

 

 

Plasmaferes eller

300 mg

300 mg för varje

Inom 60 minuter efter

plasmautbyte

 

plasmaferes eller

varje plasmaferes eller

 

 

plasmautbytes tillfälle

plasmautbyte

 

 

 

 

 

≥600 mg

600 mg för varje

 

 

 

plasmaferes eller

 

 

 

plasmautbytes tillfälle

 

 

 

 

 

Infusion av färskfrusen

≥300 mg

300 mg per infusion av

60 minuter före varje

plasma

 

färskfrusen plasma

infusion av färskfrusen

 

 

 

plasma

 

 

 

 

Övervakning av behandling

aHUS patienter ska följas med avseende på tecken och symtom på trombotisk mikroangiopati (TMA) (se avsnitt 4.4 aHUS laboratorieövervakning).

Behandling med Soliris rekommenderas vara livslång, om inte avbrytande av behandlingen är kliniskt indicerat (se avsnitt 4.4).

Äldre

Soliris kan administreras till patienter som är 65 år och äldre. Inga rön tyder på att några särskilda försiktighetsmått är nödvändiga vid behandling av äldre – även om erfarenheten av Soliris-behandling av denna patientpopulation ännu är begränsad.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.1).

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt av Soliris har inte studerats på patienter med nedsatt leverfunktion.

Administreringssätt

Administrera inte som en intravenös snabbinjektion eller bolusinjektion. Soliris ska endast administreras via intravenös infusion enligt beskrivningen nedan.

För anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

Den spädda lösningen av Soliris ska administreras som intravenös infusion under 25 – 45 minuter till vuxna och 1–4 timmar till pediatriska patienter genom självtryck, med en sprutpump eller med en infusionspump. Den spädda lösningen av Soliris behöver inte skyddas från ljus under administreringen till patienten.

Patienterna bör övervakas under en timme efter infusionen. Om en oönskad händelse inträffar under administreringen av Soliris kan behandlande läkare avgöra om infusionshastigheten ska sänkas eller om infusionen ska stoppas helt. Om infusionshastigheten sänks får den totala infusionstiden inte överstiga två timmar hos vuxna och ungdomar (i åldern 12 – 18 år) och fyra timmar hos barn under 12 år.

Refraktär gMG

Tillgängliga data tyder på att kliniskt svar vanligen uppnås efter 12 veckors behandling med Soliris. Utsättning av behandlingen bör övervägas hos patienter som inte visar några tecken på terapeutisk nyttaefter 12 veckor.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot eculizumab, mot murina proteiner eller mot något av hjälpämnena som anges i avsnitt 6.1.

Soliris-behandling får inte påbörjas hos patienter (se avsnitt 4.4):

-med pågående Neisseria meningitidis-infektion

-som vid tidpunkten i fråga inte är vaccinerade mot Neisseria meningitidis om de inte får profylaktisk behandling med lämplig antibiotika tills 2 veckor efter vaccinationen.

4.4Varningar och försiktighet

Soliris förväntas inte påverka den aplastiska komponenten av anemin hos patienter med PNH.

Meningokockinfektion

På grund av Soliris verkningsmekanism ökar patientens mottaglighet för meningokockinfektion (Neisseria meningitidis). Meningokocksjukdom orsakad av vilken serogrupp som helst kan uppstå. För att minska risken för infektion måste alla patienter vaccineras minst 2 veckor innan de får Soliris om inte risken med att fördröja behandlingen med Soliris överväger riskerna av att utveckla en meningokockinfektion. Patienter, som påbörjar behandling med Soliris mindre än 2 veckor efter meningokockvaccinationen, måste behandlas med lämpligt antibiotika-profylax tills 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot serogrupperna A, C, Y, W 135 och B, då de finns att tillgå,

rekommenderas för att förhindra de vanligtvis patogena serogrupperna av meningokocker. Patienter måste vaccineras enligt gällande nationella riktlinjer för vaccinering.

Vaccination kan aktivera komplement ytterligare. Detta kan resultera i att patienter med komplement- medierade sjukdomar, inklusive PNH, aHUS och refraktär gMG, kan uppleva ökade tecken och symtom av deras underliggande sjukdom, såsom hemolys (PNH), TMA (aHUS) eller MG med exacerbationer (refraktär gMG). Därför ska patienterna noggrant övervakas för sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.

Det finns risk för att vaccinering inte räcker för att förhindra meningokockinfektion. Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer för korrekt användning av antibakteriella agenser. Fall av allvarlig eller livshotande meningokockinfektion har rapporterats hos patienter som behandlats med Soliris. Alla patienter ska följas med avseende på tidiga tecken på meningokockinfektion, bedömas omedelbart om misstanke föreligger om infektion och behandlas med lämplig antibiotika vid behov. Patienterna ska informeras om dessa symptom och de åtgärder som ska vidtas för att söka vård omedelbart. Läkaren måste diskutera fördelar och risker med Soliris-behandlingen med patienterna och ge dem en informationsbroschyr och ett patientsäkerhetskort. (Se bipacksedeln för en beskrivning.)

Andra systemiska infektioner

På grund av Soliris verkningsmekanism ska Soliris administreras med försiktighet till patienter med aktiva systemiska infektioner. Patienternas infektionskänslighet kan öka, särskilt för kapslade bakterier. Patienterna ska få information från bipacksedeln för att öka deras medvetenhet om potentiellt allvarliga infektioner och tecken och symptom på sådana.

Infusionsreaktioner

Soliris kan vid administrering ge upphov till infusionsreaktioner eller immunogenicitet som kan leda till allergisk reaktion eller överkänslighetsreaktion (inklusive anafylaxi), även om immunsystemreaktioner inom 48 timmar efter administrering av Soliris inte var vanligare än med placebobehandling i de kliniska studier med PNH-patienter, aHUS-patienter, patienter med refraktär gMG eller andra studier som genomförts med Soliris. I kliniska studier har inga PNH-, aHUS-patienter eller patienter med refraktär gMG drabbats av någon infusionsreaktion som har inneburit att Soliris- behandlingen måste avbrytas. Soliris-administrering ska avbrytas för alla patienter som upplever allvarliga infusionsreaktioner och lämplig medicinsk behandling ska sättas in.

Immunogenicitet

Antikroppssvar har i sällsynta fall påvisats hos Soliris-behandlade patienter i alla kliniska studier. I placebokontrollerade studier av PNH rapporterades lågt antikroppssvar med frekvensen 3,4 %, vilket är ungefär som för placebo (4,8 %).

Hos aHUS-patienter som behandlades med Soliris påvisades antikroppar mot Soliris hos 3/100 (3 %) i den ECL-överbryggande formatanalysen. 1/100 (1 %) aHUS-patienter hade låga positiva värden för neutraliserande antikroppar.

I en placebokontrollerad studie av refraktär gMG, visade inga (0/62) av de Soliris-behandlade patienterna antikroppssvar mot läkemedel under den aktiva behandlingen på 26 veckor.

Ingen korrelation har observerats mellan antikroppsutveckling och klinisk respons eller biverkningar.

Immunisering

Innan Soliris-behandling inleds rekommenderas det att patienter med PNH, aHUS och refraktär gMG påbörjar immuniseringar enligt gällande immuniseringsriktlinjer. Dessutom måste alla patienter vaccineras mot meningokockinfektioner minst 2 veckor innan de får Soliris om inte risken med att fördröja behandlingen med Soliris överväger riskerna av att utveckla en meningokockinfektion. Patienter som påbörjar behandling med Soliris mindre än 2 veckor efter att ha fått meningokockvaccin måste få behandling med lämplig antibiotika profylaktiskt tills 2 veckor efter vaccinationen. Vacciner mot serogrupperna A, C, Y, W 135 och B, om de finns att tillgå, rekommenderas för att förhindra de vanligtvis patogena serogrupperna av meningokocker (se meningokockinfektion).

Patienter yngre än 18 år måste vaccineras mot Haemophilus influenzae och pneumokockinfektioner och strikt följa det nationella vaccinationsprogrammets rekommendationer för varje åldersgrupp.

Vaccination eller revaccination kan aktivera komplement ytterligare och resultera i att patienter med komplement-medierade sjukdomar, inklusive PNH, aHUS och refraktär gMG, kan uppleva ökade tecken och symtom av sin underliggande sjukdom, såsom hemolys (PNH), TMA (aHUS) eller MG med exacerbationer (refraktär gMG). Därför ska patienterna noggrant övervakas för sjukdomssymtom efter rekommenderad vaccination.

Behandling med antikoagulantia

Behandling med Soliris ska inte påverka användning av antikoagulantia.

Behandlingar med immunhämmande och antikolinesterasmedel

Patienter i kliniska prövningar av refraktär gMG fortsatte behandlingen med immunhämmande och antikolinesterasmedel samtidigt som de stod på Soliris. Utsättande av immunhämmande och antikolinesterasmedel under Soliris-behandling för refraktär gMG bedömdes inte i de placebokontrollerade studierna.

I den öppna förlängningsprövningen (Studie ECU-MG-302) hade läkarna möjlighet att justera bakgrundsbehandlingar med immunhämmande medel. Under dessa förhållanden observerades en sänkning av den dagliga dosen av minst 1 immunhämmande medel hos 47 % av patienterna. Det vanligaste skälet till ändring av den immunhämmande behandlingen var förbättrade MG-symtom under samtidig behandling med eculizumab. När behandlingar med immunhämmande och antikolinesterasmedel minskas eller avbryts, ska patienterna övervakas noga för tecken på sjukdomsexacerbation.

PNH laboratorieövervakning

PNH-patienter ska följas med avseende på tecken och symptom på intravaskulär hemolys, inbegripet kontroll av laktatdehydrogenashalter (LDH-halter) i serum. PNH-patienter som får Soliris-behandling ska på motsvarande sätt följas genom mätning av LDH-halterna och kan behöva dosjustering inom ramen för det rekommenderade 14±2-dagars doseringsschemat under underhållsfasen (upp till var tolfte dag).

aHUS laboratorieövervakning

aHUS-patienter som får Soliris-behandling ska följas med avseende på trombotisk mikroangiopati (TMA) genom att mäta trombocyter, serum LDH och serumkreatinin och kan behöva dosjustering inom ramen för det rekommenderade 14±2-dagars doseringsschemat under underhållsfasen (upp till var tolfte dag).

Behandlingsavbrott för PNH

Ifall PNH-patienter avbryter behandlingen med Soliris ska de följas noga med avseende på tecken och symptom på allvarlig intravaskulär hemolys. Allvarlig hemolys identifieras genom LDH-halter i serum som överstiger halten före behandling tillsammans med något av följande: en minskning i absoluta tal som överstiger 25 % av PNH-klonens storlek (utan utspädning på grund av transfusion) på en vecka eller mindre; en hemoglobinkoncentration på <5 g/dl eller en minskning på >4 g/dl på en vecka eller mindre; angina; förändringar av patientens mentala status; en ökning på 50 % av serumkreatininet; trombos. Alla patienter som avbryter Soliris-behandling ska följas i minst 8 veckor med avseende på svår hemolys och andra reaktioner.

Om svår hemolys uppträder efter det att en patient har avbrutit behandling med Soliris ska följande förfaranden/behandlingar övervägas: blodtransfusion (koncentrerade röda blodkroppar) eller utbytestransfusion om PNH-blodkropparna utgör >50 % av alla röda blodkroppar enligt flödescytometri; antikoagulationsbehandling; kortikosteroider; återinsättning av Soliris. I kliniska PNH-studier avbröt 16 patienter behandlingen med Soliris. Ingen allvarlig hemolys observerades.

Behandlingsavbrott för aHUS

Trombotiska mikroangiopati (TMA)-komplikationer har observerats så tidigt som 4 veckor och upp till 127 veckor efter avbrytande av behandlingen med Soliris hos vissa patienter. Behandlingsavbrott ska endast övervägas om det är medicinskt motiverat.

I kliniska aHUS-studier avbröt 61 patienter (21 pediatriska patienter) behandlingen med Soliris med en median follow-up period på 24 veckor. Femton allvarliga trombotiska mikroangiopati (TMA)- komplikationer observerades hos 12 patienter efter behandlingsavbrott och 2 allvarliga

TMA-komplikationer förekom hos ytterligare 2 patienter som fick en reducerad dosering av Soliris som gick utanför det godkända doseringsintervallet (se avsnitt 4.2). Allvarliga TMA-komplikationer förekom hos patienter oavsett om de hade en identifierad genetisk mutation, högrisk polymorfism eller auto-antikroppar. Ytterligare allvarliga medicinska komplikationer förekom hos dessa patienter inklusive allvarlig försämring av njurfunktionen, sjukdomsrelaterad sjukhusvistelse och progression till terminal njursjukdom som kräver dialys. Trots återinsättning av Soliris efter utsättandet förekom progression till terminal njursjukdom hos en patient.

Om aHUS patienter avbryter behandlingen med Soliris ska de följas noga för tecken och symtom på allvarliga trombotisk mikroangiopati-komplikationer. Övervakning kan vara otillräckligt för att förutsäga eller förhindra allvarliga trombotiska mirkroangiopati-komplikationer hos patienter med aHUS efter utsättande av Soliris.

Svåra trombotisk mikroangiopati-komplikationer efter utsättande kan identifieras genom (i) två eller upprepade mätningar av något av följande: en minskning i trombocytantal på 25 % eller mer jämfört med antingen utgångsvärdet eller högsta trombocyttalet vid eculizumabbehandlingen; en ökning av serumkreatinin med 25 % eller mer jämfört med utgångsvärdet eller lägsta nivå under behandling med eculizumab, eller en ökning av serum LDH på 25 % eller mer jämfört med utgångsvärdet eller lägsta nivå under eculizumabbehandlingen, eller (ii) en av följande: en förändring i mental status eller kramper, kärlkramp eller dyspné, eller trombos.

Om allvarliga trombotisk mikroangiopati-komplikationer uppstår efter utsättande av Soliris, överväg återinsättande av behandling med Soliris, understödjande behandling med plasmaterapi (PE/PI), eller lämpliga organspecifika stödjande åtgärder, inklusive njurunderstödjande behandling med dialys, andningshjälp med mekanisk ventilation eller antikoagulantia.

Behandlingsavbrott för refraktär gMG:

Användning av Soliris i behandlingen av refraktär gMG har endast studerats i den kroniska administreringsmiljön. Patienter som avbryter behandlingen med Soliris bör övervakas noga för tecken och symtom på förvärrad sjukdom.

Utbildningsmaterial

Alla läkare som avser att förskriva Soliris måste vara insatt i ”Läkarens guide till Soliris behandling”. Läkaren måste diskutera fördelar och risker med Soliris-behandlingen med patienterna och ge dem en informationsbroschyr och ett patientsäkerhetskort.

Patienterna ska informeras att om de får feber, huvudvärk tillsammans med feber och/eller nackstelhet eller ljuskänslighet, bör de omedelbart söka vård eftersom dessa tecken kan tyda på meningokockinfektion.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 5 mmol natrium per flaska. Detta ska beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen och upp till 5 månader efter avslutad behandling.

Graviditet

För Soliris saknas data från behandling av gravida kvinnor.

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med eculizumab (se avsnitt 5.3).

Det är känt att humana IgG passerar placentabarriären, vilket innebär att eculizumab potentiellt kan orsaka hämning av terminalt komplement i fostercirkulationen. Därför ska Soliris ges till gravida kvinnor endast om det finns ett klart behov.

Amning

Det är inte känt huruvida eculizumab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel och immunglobuliner utsöndras till bröstmjölken och på grund av potentialen för allvarliga biverkningar hos spädbarn som ammas ska uppehåll göras i amningen under behandlingen och under 5 månader efter behandlingen.

Fertilitet

Ingen specifik studie kring fertilitet har utförts.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Soliris har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Stödjande säkerhetsdata erhölls från 29 avslutade kliniska studier och en pågående som inkluderade 1 407 patienter exponerade för eculizumab i tio sjukdomspopulationer, inklusive PNH, aHUS och refraktär gMG. Den vanligaste biverkningen var huvudvärk (förekom huvudsakligen under den första tiden) och, av alla meningokockinfektionernaa, var den mest frekvent rapporterade allvarligaste biverkningen meningokocksepsis.

Tabell över biverkningar

Tabell 1 visar de biverkningar som observerats vid spontanrapportering och vid avslutade kliniska prövningar med eculizumab, inklusive studier av PNH, aHUS och refraktär gMG. Biverkningar som rapporterades med frekvensen mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga

(≥1/1000, <1/100) eller sällsynta (≥1/10000, <1/1000) är listade efter organsystem och föredragen term. Inom varje frekvensgrupp listas biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Rapporterade biverkningar hos 1 407 patienter inkluderade i samtliga kliniska prövningar med eculizumab, vilka inkluderat patienter med PNH, aHUS och refraktär gMG samt från erfarenheter efter marknadsföring

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

 

vanliga

(1/100, <1/10)

(1/1 000, <1/100)

(≥1/10000 <1/1000)

 

(1/10)

 

 

 

Infektioner och

 

Lunginflammatio

Meningokock

Aspergillusinfektionb,

infestationer

 

n, övre

infektiona, sepsis,

bakteriell artritb,

 

 

luftvägsinfektion,

septisk chock,

urogential

 

 

nasofaryngit,

 

 

peritonit, nedre

gonockinfektion,

 

 

urinvägsinfektion,

 

 

luftvägsinfektion,

Haemophilus

 

 

oral herpes

 

 

svampinfektion,

influenza-infektion,

 

 

 

 

 

 

virusinfektion,

impetigo, gingivit

 

 

 

bronkit, abscess,

 

 

 

 

cellulit, influensa,

 

 

 

 

gastrointestinal

 

 

 

 

infektion, cystit,

 

 

 

 

infektion, sinuit,

 

 

 

 

tandinfektion

 

Neoplasier;

 

 

 

Malignt melanom,

benigna, maligna

 

 

 

myeolodyplastiskt

och

 

 

 

syndrom

ospecificerade

 

 

 

 

 

 

 

(samt cystor och

 

 

 

 

polyper)

 

 

 

 

Blodet och

 

Leukopeni, anemi

Trombocytopeni,

Hemolys*, onormal

lymfsystemet

 

 

lymfopeni

koagulationsfaktor,

 

 

 

 

agglutination av röda

 

 

 

 

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

 

vanliga

(≥1/100, <1/10)

(≥1/1 000, <1/100)

(≥1/10000 <1/1000)

 

(1/10)

 

 

 

 

 

 

 

blodkroppar,

 

 

 

 

koagulopati

Immunsystemet

 

 

Anafylaktisk

 

 

 

 

reaktion,

 

 

 

 

överkänslighetsreakti

 

 

 

 

oner

 

Endokrina

 

 

 

Basedows sjukdom

systemet

 

 

 

 

Metabolism och

 

 

Nedsatt aptit

 

nutrition

 

 

 

 

Psykiska

 

Insomni

Depression, oro,

Onormala drömmar,

störningar

 

 

humörsvängningar

sömnstörningar

Centrala och

Huvudvärk

Yrsel, dysgeusi,

Parestesi

Synkope

perifera

 

tremor

 

 

nervsystemet

 

 

 

 

Ögon

 

 

Dimsyn

Konjunktival

 

 

 

 

irritation

Öron och

 

 

Tinnitus, yrsel

 

balansorgan

 

 

 

 

Hjärtat

 

 

Palpitationer

 

 

 

 

 

 

Blodkärl

 

Hypertoni

Accelererad

Hematom

 

 

 

hypertoni, hypotoni,

 

 

 

 

värmevallningar,

 

 

 

 

kärlproblem

 

Andningsvägar,

 

Hosta,

Dyspné, epistaxis,

 

bröstkorg och

 

orofaryngeal

halsirritation,

 

mediastinum

 

smärta

nästäppa, rinorré

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

Diarré, kräkning,

Förstoppning,

Gastroesofagal

 

 

illamående,

dyspepsi, utspänd buk

refluxsjukdom,

 

 

buksmärta

 

gingival smärta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lever och

 

 

 

Gulsot

gallvägar

 

 

 

 

Hud och

 

Hudutslag, klåda,

Urtikaria, erytem,

Dermatit,

subkutan vävnad

 

alopeci

petekier, hyperhidros,

hudpigmentering

 

 

 

torr hud

 

 

 

 

 

 

Muskuloskeletala

 

Artralgi, myalgi,

Muskelspasmer,

Trismus

systemet och

 

smärta i

skelettsmärta,

 

bindväv

 

extremiteter

ryggsmärta,

 

 

 

 

 

 

 

 

nacksmärta,

 

 

 

 

ledsvullnad

 

Njurar och

 

 

Nedsatt njurfunktion,

Hematuri

urinvägar

 

 

dysuri

 

Reproduktionsor

 

 

Spontan penil

 

gan och

 

 

erektion,

 

bröstkörtel

 

 

menstruations-

 

 

 

 

 

 

 

 

rubbningar

 

Allmänna

 

Pyrexi, frossa,

Ödem, obehagskänsla

Extravasering,

symtom och/eller

 

trötthet,

i bröstet, asteni,

parestesi vid

symtom vid

 

influensaliknande

bröstsmärtor, smärta

infusionsstället,

administreringsst

 

sjukdomsbesvär

 

vid infusionsstället

värmekänsla

ället

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

Förhöjt ALAT och

Positivt Coombs testb

 

 

 

ASAT, förhöjt

 

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

 

vanliga

(≥1/100, <1/10)

(≥1/1 000, <1/100)

(≥1/10000 <1/1000)

 

(1/10)

 

 

 

 

 

 

gammaglutamyl-

 

 

 

 

transpeptidas,

 

 

 

 

minskning av

 

 

 

 

hematokrit,

 

 

 

 

minskning av

 

 

 

 

hemoglobin

 

Skador och

 

 

Infusionsrelaterade

 

förgiftningar och

 

 

reaktioner

 

behandlingskomplik

 

 

 

 

ationer

 

 

 

 

*Se avsnittet Beskrivning av vissa biverkningar.

a=Meningokockinfektion inkluderar följande grupper av PTs: Meningokocksepsis, Meningokockmeningit, Neisseria infektion, b = Biverkningar identifierade i rapporter efter godkännande för marknaden.

Beskrivning av vissa biverkningar

För alla kliniska studier, inklusive kliniska prövningar för PNH och aHUS, var den allvarligaste biverkningen meningokockseptikemi (se avsnitt 4.4). Inga meningokockinfektioner rapporterades i avslutade kliniska studier av refraktär gMG.

Antikroppar mot Soliris upptäcktes hos 2 % av PNH-patienter med användning av ELISA-analys och 3 % av patienterna med aHUS med användning av ECL-överbryggande formatanalys. I placebokontrollerade studier av refraktär gMG observerades inga antikroppar mot läkemedel. Liksom för alla proteiner finns en risk för immunogenicitet.

Fall av hemolys har rapporterats vid missad eller försenad dos av Soliris i kliniska prövningar med PNH-patienter (se även avsnitt 4.4).

Fall av trombotiska mikroangiopati-komplikationer har rapporterats vid behandling i kliniska prövningar med aHUS-patienter där Solirisdosen hoppats över eller givits för sent (se även avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Hos barn och tonåringar med PNH (i åldern 11 år till yngre än 18 år) som inkluderades i den pediatriska PNH studien M07-005, verkade säkerhetsprofilen likna den som observerats i vuxna PNH patienter. Den vanligaste biverkan som rapporterades hos pediatriska patienter var huvudvärk.

Hos aHUS patienter var säkerhetsprofilen hos ungdomar (patienter i åldern 12 år till yngre än 18 år) överensstämmande med den som observerats hos vuxna. Hos pediatriska patienter med aHUS (i åldern 2 månader till yngre än 18 år) som inkluderades i aHUS-studier C08-002, C08-003, C09-001r och C10-003, verkade säkerhetsprofilen likna den som observerats hos vuxna med aHUS. Säkerhetsprofilen hos olika pediatriska åldersundergrupper verkade vara lika.

Soliris har inte studerats hos pediatriska patienter med refraktär gMG.

Äldre patienter

Inga övergripande skillnader i säkerhet rapporterades mellan äldre (> 65 år) och yngre patienter med refraktär gMG (< 65 år) (se avsnitt 5.1).

Patienter med andra sjukdomar

Säkerhetsdata från andra kliniska studier

Stödjande säkerhetsdata erhölls från 13 avslutade kliniska studier som inkluderade 856 patienter som exponerades för eculizumab i andra sjukdomspopulationer än PNH, aHUS eller refraktär gMG. En ovaccinerad patient med diagnosen idiopatisk membranös glomerulonefropati ingick som drabbades av meningokockmeningit. Biverkningar som rapporterats hos patienter med andra sjukdomar än PNH, aHUS eller refraktär gMG var liknande de som rapporterats hos patienter med PNH, aHUS eller refraktär gMG (se tabell 1 ovan). Inga specifika biverkningar har framkommit i dessa kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Selektiva immunsuppressiva medel, ATC-kod: L04AA25.

Soliris är en rekombinant humaniserad monoklonal IgG2/4k-antikropp som binder till humant C5- komplementprotein och hämmar aktiveringen av terminalt komplement. Soliris-antikroppen innehåller humana konstanta regioner och murina komplementaritetsbestämmande regioner som är ympade på det humana ramverket av variabla regioner från lätta och tunga kedjor. Soliris består av två tunga kedjor med 448 aminosyror och två lätta kedjor med 214 aminosyror och har en molekylvikt på cirka 148 kDa.

Soliris framställs i ett expressionssystem som utgörs av en murin myelomcellinje (NS0-cellinje) och renas genom affinitets- och jonbyteskromatografi. Tillverkningsprocessen för bulkläkemedelssubstansen inbegriper också specifik virusinaktivering och borttagningssteg.

Verkningsmekanism

Eculizumab, det aktiva innehållsämnet i Soliris, är en hämmare av terminalt komplement som binder specifikt till komplementproteinet C5 med hög affinitet och därigenom blockerar dess klyvning till C5a och C5b, vilket förhindrar att det terminala komplementkomplexet C5b-9 bildas. Eculizumab bevarar de tidiga komponenter i komplementaktiveringen som är nödvändiga för opsonisering av mikroorganismer och clearance av immunkomplex.

Hos PNH-patienter blockeras den okontrollerade terminala komplementaktiveringen och därmed den komplement-medierade intravaskulära hemolysen vid behandling med Soliris.

Hos de flesta PNH-patienter är serumkoncentrationer av eculizumab på omkring 35 mikrogram/ml tillräckligt för en i princip fullständig hämning av hemolys medierad terminalt komplement.

Hos PNH-patienter gav kronisk administrering av Soliris en snabb och ihållande minskning av den komplementmedierade hemolysaktiviteten.

Hos aHUS-patienter blockeras med Solirisbehandling den okontrollerade terminala komplementaktiveringen och därmed komplement-medierad trombotisk mikroangiopati.

Alla patienter som behandlats med Soliris enligt rekommendationerna visade på snabb och varaktig minskning av terminal komplementaktivitet. Hos alla aHUS patienter var serumkoncentration av eculizumab på cirka 50–100 mikrogram/ml tillräcklig för i princip fullständig hämning av terminal komplement aktivitet.

Hos aHUS-patienter resulterade kronisk administrering av Soliris i en snabb och varaktig minskning av komplement-medierad trombotisk mikroangiopati.

Hos patienter med refraktär gMG orsakar okontrollerad terminal komplementaktivering membranattackkomplex (MAC)-beroende lys och C5a-beroende inflammation runt den neuromuskulära förbindelsen (NMJ) som leder till rubbning i den neuromuskulära transmissionen. Kronisk administrering av Soliris resulterar i omedelbar, fullständig och ihållande hämning av

terminal komplementaktivitet.

Klinisk effekt och säkerhet

Paroxysmal nokturn hemoglobinuri

Soliris säkerhet och effekt vid behandling av PNH-patienter med hemolys undersöktes i en 26 veckor lång, randomiserad, placebokontrollerad dubbelblindstudie (C04-001). PNH-patienter behandlades också med Soliris i en 52 veckor lång enarmad studie (C04-002), samt i en långtidsstudie som var en förlängningsstudie (E05-001). Patienterna fick meningokockvaccin innan de fick Soliris. I alla studierna var dosen av eculizumab 600 mg var 7:e dag ± 2 dagar i 4 veckor, följt av 900 mg

7 ± 2 dagar senare och därefter med 900 mg var 14:e dag ± 2 dagar under hela studiens gång. Soliris administrerades som en intravenös infusion under 25 – 45 minuter. En icke-interventionell observationsregistering hos patienter med PNH (M07-001) initierades även för att karakterisera det naturliga förloppet av PNH hos obehandlade patienter och det kliniska utfallet under behandling med Soliris.

I studien C04-001 (TRIUMPH) randomiserades PNH-patienter med minst 4 transfusioner under de föregående 12 månaderna, med minst 10 % PNH-celler (verifierat med flödescytometri) och med ett trombocytvärde på minst 100 000/mikroliter till antingen Soliris (n = 43) eller placebo (n = 44). Före randomiseringen genomgick alla patienter en initial observationsperiod för att bekräfta behovet av transfusion med röda blodkroppar och för att identifiera den hemoglobinkoncentration (”börvärdet”) som skulle definiera varje patients hemoglobinstabilisering och transfusionsutfall. Hemoglobinbörvärdet var lägre än eller lika med 9 g/dl hos patienter med symtom och mindre än eller lika med 7 g/dl hos patienter utan symptom. Primära ändpunkter för effekt var hemoglobinstabilisering (patienter som bibehöll en hemoglobinkoncentration över hemoglobinbörvärdet och inte fick några transfusioner av röda blodkroppar under hela 26-veckorsperioden) och behovet av blodtransfusioner. Trötthet och hälsorelaterad livskvalitet var relevanta sekundära ändpunkter. Hemolysen övervakades i huvudsak genom mätning av LDH-serumhalter, och andelen PNH-blodkroppar följdes genom flödescytometri. Patienter som fick antikoagulantia och systemiska kortikosteroider vid baslinjen fick fortsätta denna medicinering. Huvudbaslinjeegenskaper balanserades (se tabell 2).

I C04-002-studien utan kontroll (SHEPHERD) fick PNH-patienter med minst en transfusion under de föregående 24 månaderna och minst 30 000 trombocyter/mikroliter Soliris under en 52-veckorsperiod. Samtidig medicinering inbegrep läkemedel mot trombos hos 63 % av patienterna och systemiska kortikosteroider hos 40 % av patienterna. Baslineegenskaperna visas i tabell 2.

Tabell 2: Patientdemografi och patientegenskaper i C04-001 och C04-002

 

C04-001

C04-002

 

 

 

 

Parameter

Placebo

Soliris

Soliris

N = 44

N = 43

N = 97

 

 

 

 

 

Medelålder (SD)

38,4 (13,4)

42,1 (15,5)

41,1 (14,4)

 

 

 

 

Kön – kvinnor (%)

29 (65,9)

23 (53,5)

49 (50,5)

 

 

 

 

Historik för aplastisk anemi eller MDS (%)

12 (27,3)

8 (18,7)

29 (29,9)

 

 

 

 

Samtidig behandling med antikoagulantia

20 (45,5)

24 (55,8)

59 (61)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Samtidig behandling med

16 (36,4)

14 (32,6)

46 (47,4)

steroider/immunosuppressorer (%)

 

 

 

 

 

 

 

Avbruten behandling

 

 

 

 

Enheter röda blodkroppar under föregående

17,0 (13,5, 25,0)

18,0 (12,0,

8,0 (4,0, 24,0)

12 månader (median (kv1, kv3))

24,0)

 

 

 

 

 

 

Medel-Hgb-halt (g/dl) vid börvärde (SD)

7,7 (0,75)

7,8 (0,79)

N/A

 

 

 

 

LDH-halter före behandling (median, E/l)

2 234,5

2 032,0

2 051,0

 

 

 

 

Fritt hemoglobin vid baslinjen (median,

46,2

40,5

34,9

mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

I TRIUMPH-studien hade patienter som behandlades med Soliris signifikant lägre (p<0,001) hemolys, vilket gav en förbättring av anemin som visade sig som ökad hemoglobinstabilisering och minskat behov av transfusioner med röda blodkroppar jämfört med placebobehandlade patienter (se tabell 3). Dessa effekter observerades hos patienter i var och en av de tre transfusionsstrata för röda blodkroppar som fastställdes före studien (4-14 enheter, 15-25 enheter, >25 enheter). Efter 3 veckors behandling med Soliris rapporterade patienterna minskad trötthet och förbättrad hälsorelaterad livskvalitet. På grund av studiens storlek och varaktighet kunde Soliris effekt på tromboshändelser inte bestämmas. I SHEPHERD-studien fullföljde 96 av 97 rekryterade patienter studien (en patient dog efter en tromboshändelse). En minskning av den intravaskulära hemolysen, mätt som LDH-serumhalter bibehölls under behandlingsperioden och resulterade i att transfusion kunde undvikas i större utsträckning, ett minskat behov av transfusion med röda blodkroppar och minskad trötthet. Se tabell 3.

Tabell 3: Effektutfall i C04-001 och C04-002

 

 

C04-001

 

C04-002*

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Soliris

P–värde

Soliris

 

P–värde

 

N = 44

N = 43

N = 97

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentandel patienter med

 

 

 

 

 

 

stabiliserade

< 0,001

N/A

 

hemoglobinhalter vid studiens

 

 

 

 

 

 

 

slut

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enheter röda blodkroppar för

 

 

 

 

 

 

transfusion under behandling

< 0,001

 

< 0,001

(median)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ingen transfusion under

< 0,001

 

< 0,001

behandlingen (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LDH-halter vid studiens slut

2 167

< 0,001

 

< 0,001

(median, E/l)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC för LDH vid studiens

411 822

58 587

< 0,001

-632 264

 

< 0,001

slut (median, E/l x dag)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fritt hemoglobin vid studiens

< 0,001

 

< 0,001

slut (median, mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FACIT trötthet (effektstorlek)

 

1,12

< 0,001

1,14

 

< 0,001

*Resultat från studien C04-002 hänför sig till jämförelser före och efter studien.

Av de 195 patienter som kom från C04-001, C04-002 och andra inledande studier rekryterades Soliris- behandlade PNH-patienter till en långtidsförlängningsstudie (E05-001). Alla patienter bibehöll en minskad intravaskulär hemolys under en sammanlagd exponeringstid för Soliris på från 10 till

54 månader. Färre tromboshändelser inträffade med Soliris-behandling än under samma tidsperiod före behandling. Detta visades dock i kliniska studier utan kontroll.

PNH-registret (M07-001) användes för att utvärdera effekten av Soliris hos PNH-patienter utan tidigare RBC-transfusion. Dessa patienter hade en hög sjukdomsaktivitet som definierades av ökad hemolys (LDH ≥1,5x ULN) samt förekomst av ett eller flera relaterade kliniska symtom: trötthet, hemoglobinuri, buksmärta, andnöd (dyspné), anemi (hemoglobin <100 g/l), allvarlig vaskulär händelse (inklusive trombos), dysfagi eller erektil dysfunktion.

I PNH-registret sågs patienter som behandlades med Soliris ha en reducerad hemolys samt associerade symtom. Vid 6 månader hade patienter som behandlades med Soliris utan tidigare RBC-transfusioner signifikant reducerade LDH-nivåer (median LDH 305 U/l; tabell 4). Vidare erhöll 74% av patienterna som inte fått transfusion tidigare och som behandlades med Soliris kliniskt meningsfulla förbättringar av FACIT-Fatiguepoäng (dvs. en ökning med 4 poäng eller mer) och 84% av EORTC-Fatiguepoäng (dvs. en minskning med 10 poäng eller mer).

Tabell 4: Effektivitetsmått (LDH-nivå och FACIT-Fatigue) hos patienter med PNH utan tidigare transfusion i M07-001

 

M07-001

 

 

Parameter

Soliris

Utan transfusion

 

 

 

LDH-nivå vid utgångsläge

N = 43

(median, U/l)

LDH-nivå vid 6 månader

N = 36

(median, U/l)

FACIT-Fatiguepoäng vid utgångsläge

N = 25

(median)

FACIT-Fatiguepoäng vid senaste

N = 31

tillgängliga mätningen (median)

FACIT-Fatigue mäts i skalan 0-52, där högre värden indikerar mindre trötthet

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom

Data från 100 patienter i fyra prospektiva kontrollerade studier, tre hos vuxna och ungdomar (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), en hos pediatriska patienter och ungdomar (C10-003) och 30 patienter i en retrospektiv studie (C09-001r) användes för att utvärdera effekten av Soliris vid behandling av aHUS.

Studie C08-002A/B var en prospektiv, kontrollerad, öppen studie som inkluderade patienter i den tidiga fasen av aHUS med tecken på klinisk trombotisk mikroangiopati påvisad med trombocytantal ≤ 150 x 109/l trots plasmaterapi (PT), och LDH och serumkreatinin över övre normalgränsen. Studie C08-003A/B var en prospektiv, kontrollerad, öppen studie som inkluderade patienter som en längre tid haft aHUS utan synbara tecken på klinisk trombotisk mikroangiopati manifestation och behandlas med kronisk plasmaterapi (≥ 1 PT-behandling varannan vecka och inte mer än 3 PT- behandlingar/vecka under minst 8 veckor innan den första dosen). Patienter i båda prospektiva studierna behandlades med Soliris i 26 veckor och de flesta patienterna ingick i en långtids, öppen förlängningsstudie. Alla patienterna som inkluderades i båda prospektiva studierna hade en ADAMTS-13 nivå över 5%.

Patienterna fick antingen vaccinering mot meningokocker före Solirisbehandlingen eller förebyggande behandling med lämplig antibiotika i 2 veckor efter vaccinationen. I samtliga studier var dosen av Soliris till vuxna och ungdomar med aHUS 900 mg var 7 ± 2 dagar i 4 veckor, följt av

1200 mg 7 ± 2 dagar senare, därefter 1200 mg var 14 ± 2 dagar så länge studien pågick. Soliris administrerades som en intravenös infusion under 35 minuter. Doseringsregimen hos barn och ungdomar som vägde mindre än 40 kg baserades på farmakokinetisk (PK) simulering, som identifierade rekommenderad dos och var baserad på kroppsvikt (se avsnitt 4.2).

Primärt effektmått var förändringen av antalet trombocyter från utgångsvärdet i studien C08-002A/B och frihet från trombotisk mikroangiopatisk (TMA) händelse i studien C08-003A/B. Ytterligare endpoints var antal TMA- behandlingar, hematologisk normalisering, komplett TMA svar, förändringar i LDH, njurfunktion och livskvalitet. Frihet från TMA-händelser definierades som frånvaro under minst 12 veckor av följande: minskning i trombocyttal på > 25 % från utgångsvärdet, PT och ny dialys. TMA-behandlingar definierades som PT eller ny dialys. Hematologisk normalisering definierades som normalisering av trombocytantalet och LDH-nivåer som kvarstod i ≥ 2 på varandra följande mätningar i ≥ 4 veckor. Komplett TMA svar definierades som hematologisk normalisering och en ≥ 25 % minskning av serumkreatinin som kvarstod i ≥ 2 på varandra följande mätningar i ≥ 4 veckor.

Utgångsvärde visas i tabell 5.

Tabell 5: Demografiska patientdata och egenskaper ifrån C08-002A/B och C08-003A/B

Parameter

C08-002A/B

C08-003A/B

 

 

 

 

Soliris

Soliris

 

N = 17

N = 20

 

 

 

Tid från första diagnos till screening angivet i månader,

10 (0,26, 236)

48 (0,66, 286)

median (min, max)

 

 

 

 

 

 

 

Tid från pågående klinisk TMA manifestation till

< 1

(< 1, 4)

9 (1, 45)

screening angivet i månader, median (min, max)

 

 

 

 

 

 

 

Antal PT behandlingstillfällen för pågående klinisk

(2, 37)

62 (20, 230)

TMA manifestation, median (min, max)

 

 

 

Antal PT behandlingstillfällen inom 7 dagar innan första

(0, 7)

2 (1, 3)

dosen av eculizumab, median (min, max)

 

 

 

 

 

 

Utgångsvärde trombocyter (× 109/l), medeltal (SD)

109 (32)

228 (78)

Utgångsvärde LDH (E/l), medeltal (SD)

323 (138)

223 (70)

 

 

 

Patienter utan identifierad mutation, n (%)

4 (24)

6 (30)

 

 

 

 

Patienter i aHUS-studien C08-002A/B fick Soliris i minst 26 veckor. Efter att den inledande 26 veckor långa behandlingsperiod avslutats, fortsatte de flesta patienterna att få Soliris genom att anmäla sig till en förlängningsstudie. I aHUS-studien C08-002A/B, var mediantiden för Soliris-behandlingen cirka 100 veckor (intervall: 2 veckor till 145 veckor).

En minskning av terminal komplementaktivitet och en ökning av trombocyterna i förhållande till utgångsläget observerades efter insättande av Solirisbehandlingen. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos samtliga patienter efter påbörjandet av Solirisbehandlingen. Tabell 6 sammanfattar effektresultaten från aHUS Studien C08-002A/B. Alla effektmåttsvärden förbättrades eller bibehölls under 2 års behandling. Fullständigt TMA-svar bibehölls av alla som svarade. Ytterligare två patienter uppnådde och bibehöll fullständigt TMA-svar på grund av normalisering av LDH (1 patient) och sänkt serumkreatinin (2 patienter), när behandlingen pågått i mer än 26 veckor.

Njurfunktionen, mätt som eGFR, förbättrades och bibehölls under Soliris-behandling. Fyra av fem patienter som behövde dialys vid inträdet i studien kunde avbryta sin dialys under hela Solirisbehandlingen och en patient utvecklade nytt dialysbehov. Patienterna rapporterade förbättrad hälsorelaterad livskvalitet (QoL).

I aHUS-studien C08-002A/B, sågs liknande effekter med Solirisbehandling som hos patienter med eller utan identifierade mutationer i gener som kodar för komplementreglerande faktorproteiner.

Patienterna i aHUS-studien C08-003A/B fick Soliris i minst 26 veckor. Efter slutförandet av den inledande 26 veckor långa behandlingsperioden, fortsatte de flesta patienter att få Soliris genom att anmäla sig till en fortsättningsstudie. I aHUS-studien C08-003A/B var mediandurationen av Soliris- behandling cirka 114 veckor (intervall: 26 till 129 veckor). Tabell 6 sammanfattar effektresultaten för aHUS studien C08-003A/B.

I aHUS-studien C08-003A/B observerades liknande effekter med Solirisbehandlingen som hos patienter med och utan identifierade mutationer i gener som kodar för komplementreglerande faktorproteiner. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos samtliga patienter efter påbörjande av Solirisbehandling. Alla effektmåttsvärden förbättrades eller bibehölls under 2 års behandling. Fullständigt TMA-svar bibehölls av alla som svarade. Ytterligare sex patienter uppnådde och bibehöll fullständigt TMA-svar på grund av sänkt serumkreatinin, när behandlingen pågått i mer än 26 veckor. Ingen patient krävde ny dialys med Soliris. Njurfunktionen, mätt som median eGFR, ökade under Soliris-behandlingen.

Tabell 6: Effektresultat från prospektiva aHUS Studier C08-002A/B och C08-003A/B

 

 

 

C08-002A/B

C08-003A/B

 

 

 

N = 17

N = 20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 26 veckor

Vid 2 år1

Vid 26 veckor

Vid 2 år1

Normalisering av

 

 

 

 

 

trombocytantalet

 

14 (82)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

Alla patienter, n (%) (95% CI)

(57-96)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

Patienter med avvikande

 

13/15 (87)

13/15 (87)

1/3 (33)

1/3 (33)

utgångsläge, n/n (%)

 

 

 

 

 

TMA händelsefri, n (%) (95% CI)

15 (88)

15 (88)

16 (80)

19 (95)

 

 

 

(64-99)

(64-99)

(56-94)

(75-99)

 

 

 

 

 

 

TMA behandlingar

 

 

 

 

 

Dagligen före-eculizumab,

 

0,88

0,88

0,23

0,23

median (min, max)

 

(0,04, 1,59)

(0,04, 1,59)

(0,05, 1,09)

(0,05, 1,09)

Dagligen under-eculizumab,

0 (0, 0,31)

0 (0, 0,31)

median (min, max)

 

 

P < 0,0001

 

 

P-värde

 

 

P < 0,0001

P <0,0001

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

CKD förbättring av ≥1 steg, n

 

10 (59)

12 (71)

7 (35)

12 (60)

(%) (95% CI)

 

(33-82)

(44-90)

(15-59)

(36-81)

 

 

 

 

 

eGFR förändring ml/min/1,73 m2:

20 (-1, 98)

28 (3, 82)

5 (-1, 20)

11 (-42, 30)

median (intervall)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eGFR

förbättring

≥15

8 (47)

10 (59)

1 (5)

8 (40)

ml/min/1,73 m2, n (%) (95% CI)

(23-72)

(33-82)

(0-25)

(19-64)

Förändring av Hb > 20 g/l, n (%)

11 (65)

13 (76)

9 (45)

13 (65)

(95% CI)

 

 

(38-86) 2

(50-93)

(23-68) 3

(41-85)

Hematologisk normalisering, n

13 (76)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

(%) (95% CI)

 

(50-93)

(64 -99)

(68-99)

(68-99)

 

 

 

 

 

Fullständigt TMA svar, n (%)

11(65)

13(76)

5 (25)

11(55)

(95% CI)

 

 

(38-86)

(50-93)

(9-49)

(32-77)

 

 

 

 

 

 

 

1. Vid data cut-off (20 april 2012)

2Studie C08-002: 3 patienter fick ESA som avbröts efter insättning av eculizumab

3Studie C08-003: 8 patienter fick ESA som avbröts hos 3 patienter vid eculizumabterapi

aHUS-studie C10-004 omfattade 41 patienter som uppvisade tecken på trombotisk mikroangiopati- komplikationer (TMA). För att kvalificeras för inregistrering, skulle patienterna ha ett trombocytantal < lägsta gränsen för normalvärdet (LLN), tecken på hemolys t.ex. förhöjt LDH i serum och serumkreatinin över högsta gränsen för normalvärdet, utan behov av kronisk dialys. Medianpatientens ålder var 35 (intervall: 18 till 80 år). Alla inregistrerade patienter i aHUS-studie C10-004 hade en ADAMTS-13-nivå över 5 %. Femtioen procent av patienterna hade en identifierad komplementär regulatorfaktormutation eller autoantikroppar. Totalt 35 patienter fick PE/PI före eculizumab. Tabell 7 sammanfattar huvudsakliga kliniska och sjukdomsrelaterade egenskaper från baseline hos patienter inregistrerade i aHUS C10-004.

Tabell 7: Egenskaper vid baseline hos patienter inregistrerade i aHUS-studie C10-004

Parameter

aHUS-studie C10-004

N = 41

 

 

 

Tid från diagnos av aHUS till första studiedos (månader),

0,79 (0,03; 311)

median (min, max)

 

 

 

Tid från aktuell klinisk TMA-manifestation till första

0,52 (0,03; 19)

studiedos (månader), median (min, max)

 

 

 

Trombocytantal vid baseline (× 109/L), median (min, max)

125 (16; 332)

LDH (U/L) vid baseline, median (min, max)

375 (131; 3318)

 

 

eGFR (ml/min/1,73m2) vid baseline, median (min, max)

10 (6; 53)

Patienter i aHUS-studie C10-004 fick Soliris under minst 26 veckor. Efter att den inledande behandlingsperioden på 26 veckor avslutats, valde de flesta patienterna att fortsätta med kronisk behandling.

Minskning av terminal komplementaktivitet och förhöjda trombocyter i förhållande till baseline observerades efter behandlingsstart med Soliris. Soliris minskade tecknen på komplementmedierad TMA-aktivitet, som visas genom en ökning i medelvärdet för trombocytantalet från baseline till

26 veckor. I aHUS C10-004 ökade medelvärdet (±SD) för trombocytantalet från 119 ± 66 x 109/L vid baseline till 200 ± 84 x 109/L på en vecka. Denna effekt bibehölls under 26 veckor (medelvärdet (±SD) för trombocytantalet vid vecka 26: 252 ± 70 x 109/L). Njurfunktion, mätt som eGFR, förbättrades under Soliris-behandling. 20 av de 24 patienterna som fick dialys vid baseline kunde avbryta dialysen under behandling med Soliris. Tabell 8 sammanfattar effektresultaten för aHUS- studie C10-004.

Tabell 8: Effektresultat för prospektiva aHUS-studie C10-004

 

aHUS-studie C10-004

Effektparameter

(N = 41)

 

Vid 26 veckor

 

 

Förändring i trombocytantal vid vecka 26 (109/l)

111 (-122, 362)

 

 

Hematologisk normalisering, n (%)

36 (88)

Medianvaraktighet av hematologisk normalisering, veckor

46 (10, 74)

(intervall)1

 

Fullständigt TMA-svar, n (%)

23 (56)

Medianvaraktighet av fullständigt TMA-svar, veckor (intervall)1

42 (6, 74)

 

 

TMA-händelsefritt status, n (%)

37 (90)

95 % CI

77; 97

 

 

Dagligt värde för TMA-intervention, median (intervall)

0,63 (0, 1,38)

Före eculizumab

Under eculizumabbehandling

0 (0, 0,58)

1 Till data cut-off (4 september 2012), med en median-varaktighet av Soliris behandling på 50 veckor (intervall: 13 veckor till 86 veckor).

Längre tids behandling med Soliris (median 52 veckor med ett intervall från 15 till 126 veckor) associerades med en ökad grad av kliniskt betydelsefulla förbättringar hos vuxna patienter med aHUS. När Soliris behandling fortsatte i mer än 26 veckor fick ytterligare tre patienter (63% av totalt antal patienter) komplett TMA-respons och fyra ytterligare patienter (98% av totalt antal patienter) hematologisk normalisering. Vid den senaste utvärderingen fick 25 av 41 patienter (61%) förbättrat eGFR till ≥ 15 ml/min/1,73 m2 från baseline.

Refraktär generaliserad myasthenia gravis

Data från 139 patienter i två prospektiva kontrollerade studier (studierna C08-001 och ECU-MG-301) och en öppen förlängningsprövning (studie ECU-MG-302) användes för att utvärdera effekten för Soliris vid behandling av patienter med refraktär gMG.

Studien ECU-MG (REGAIN) var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie i fas 3 under 26 veckor av Soliris på patienter där tidigare behandlingar misslyckats och patienterna hade kvarstående symtom. Etthundraarton (118) av de 125 (94 %) patienterna fullföljde behandlingsperioden på 26 veckor och 117 (94 %) patienter skrevs därefter in i studie ECU- MG-302, en öppen multicenterförlängningsstudie av säkerhet och effekt under lång tid, i vilken alla patienter fick Soliris-behandling.

I studie ECU-MG-301 randomiserades gMG-patienter med ett positivt serologitest för anti-AChR- antikroppar, klinisk klassificering av MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) i klass II till IV och en totalpoäng för MG-ADL på ≥ 6, antingen till Soliris (n = 62) eller placebo (n = 63). Alla patienter som ingick i prövningen var patienter med refraktär gMG och uppfyllde följande fördefinierade kriterier:

1) Misslyckad behandling under minst ett år med 2 eller fler immunhämmande behandlingar (antingen i kombination eller som monoterapi), dvs. patienter med fortsatt försämring av aktiviteter i det dagliga livet trots immunhämmande behandlingar

ELLER

2) Minst en misslyckad immunhämmande behandling och har behövt kronisk plasmaersättning eller IVIg för att kontrollera symtomen, dvs. patienter som har behövt regelbunden plasmaersättning eller IVIg för behandling av muskelsvaghet minst var tredje månad under de senaste 12 månaderna.

Patienterna fick meningokockvaccination innan behandling med Soliris sattes in eller fick profylaxbehandling med lämplig antibiotika tills 2 veckor efter vaccinationen. I studierna ECU-MG-301 och ECU-MG-302 var Solaris-dosen till vuxna patienter med refraktär gMG 900 mg var 7 ± 2 dagar under 4 veckor, följt av 1 200 mg vid vecka 5 ± 2 dagar, därefter 1 200 mg var

14 ± 2 dagar under studietiden. Soliris administrerades som en intravenös transfusion under 35 minuter.

Tabell 9 visar egenskaperna vid utgångspunkten för patienter med refraktär gMG som ingick i studie ECU-MG-301.

Tabell 9: Patientdemografi och egenskaper i studie ECU-MG-301

 

Soliris (n = 62)

Placebo (n = 63)

Ålder vid MG-diagnos (år),

 

 

Medel (min, max)

38,0 (5,9, 70,8)

38,1 (7,7, 78,0)

 

 

 

Kvinna, n (%)

41 (66,1)

41 (65,1)

Varaktighet för MG (år),

9,9 (1,3, 29,7)

9,2 (1,0, 33,8)

Medel (min, max)

 

 

MG-ADL-poäng vid baslinjen

 

 

Medel (SD)

10,5 (3,06)

9,9 (2,58)

Median

10,0

9,0

QMG-poäng vid baslinjen

 

 

Medel (SD)

17,3 (5,10)

16,9 (5,56)

Median

17,0

16,0

≥3 före immunhämmande behandlingar*

31 (50,0)

34 (54,0)

sedan diagnos, n (%)

 

 

Antal patienter med tidigare exacerbationer

46 (74,2)

52 (82,5)

sedan diagnos, n (%)

 

 

Antal patienter med tidigare MG-kris sedan

13 (21,0)

10 (15,9)

diagnos, n (%)

 

 

Eventuell tidigare andningsstöd sedan

15 (24,2)

14 (22,2)

diagnos, n (%)

 

 

Eventuell tidigare intubering sedan diagnos

11 (17,7)

9 (14,3)

(MGFA klass V), n (%)

 

 

* Immunhämmande medel inkluderar, men är inte begränsade till, kortikosteroider, azatioprin, mykofenolat, metotrexat, cyklosporin, takrolimus, eller cyklofosfamid.

Det primära effektmåttet för studie ECU-MG-301 var förändringen från baslinjen av den totala poängen för MG-skalan för aktiviteter i dagliga livet (MG-ADL – ett patientrapporterat mått som validerades genom totalpoäng för gMG) vid vecka 26. Primäranalysen av MG-ADL var en Worst- Rank ANCOVA med en medelpoäng på 56,6 poäng för Soliris och 68,3 poäng för placebogruppen baserat på 125 studiepatienter (p = 0,0698).

Det huvudsakliga sekundära effektmåttet var förändring från baslinjen av den totala poängen vid vecka 26 enligt det kvantitativa poängsystemet för MG (QMG – ett läkarrapporterat utfallsmått som validerats i gMG). Den primära analysen av QMG var Worst Rank ANCOVA med en poäng på 54,7 för Soliris och 70,7 för placebo baserat på 125 studiepatienter (p = 0,0129).

Effektmåtten för de förspecificerade upprepade mätanalyserna för de primära och sekundära effektmåtten finns i tabell 10.

Tabell 10: ECU-MG-301 Förändringar i effektmått från baslinjen till vecka 26

Effektmått: total

Soliris

Placebo

Soliris-förändring

p-värde (med analys

poängförändring

(n=62)

(n=63)

i förhållande till

av upprepade

från baslinjen

(SEM)

(SEM)

placebo – LS

mätningar)

vid vecka 26

 

 

medelskillnad

 

 

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

MG-ADL

-4,2 (0,49)

-2,3(0,48)

-1,9

0,0058

 

 

 

(-3,3, -0,6)

 

QMG

-4,6 (0,60)

-1,6 (0,59)

-3,0

0,0006

 

 

 

(-4,6, -1,3)

 

MGC

-8,1 (0,96)

-4,8 (0,94)

-3,4

0,0134

 

 

 

(-6,0, -0,7)

 

MG-QoL-15

-12,6 (1,52)

-5,4 (1,49)

-7,2

0,0010

 

 

 

(-11,5, -3,0)

 

SEM = Standardfel för medel-CI = konfidensintervall MGC = Myasthenia Gravis Composite, MG-Qol-15 = Myasthenia Gravis Quality of Life 15

I studie ECU-MG-301 definierades ett kliniskt svar i totalpoängen för MG-ADL som en förbättring med minst 3 poäng. Andelen med kliniskt svar vid vecka 26 utan akuta behandlingar var 59,7 % med Soliris-behandling jämfört med 39,7 % med placebo (p = 0,0229).

I studie ECU-MG-301 definierades ett kliniskt svar i totalpoängen för QMG som minst 5 poängs förbättring. Andelen kliniskt svarande vid vecka 26 utan akut behandling var 45,2 % med Soliris- behandling jämfört med 19 % med placebo (p = 0,0018).

Tabell 11 visar en översikt över de patienter som rapporterat klinisk avvikelse och patienter som behövde akut behandling under de 26 veckorna.

Tabell 11: Klinisk avvikelse och akut behandling i ECU-MG-301

Variabel

Statistik

Placebo

Soliris

 

 

(N = 63)

(N = 62)

Totalt antal patienter som rapporterade klinisk

n (%)

15 (23,8)

6 (9,7)

försämring

 

 

 

Totalt antal patienter som behövde akut behandling

n (%)

12 (19,0)

6 (9,7)

Av de 125 patienter som rekryterades till ECU-MG-301, skrevs 117 patienter därefter in i en långtidsförlängningsstudie (studie ECU-MG-302), i vilken alla fick Soliris. Patienterna som tidigare behandlats med Soliris i studie ECU-MG-301 fortsatte att uppvisa kvarstående effekt av Soliris i alla mätningar (MG-ADL, QMG, MGC och MG-QoL15) under ytterligare 52 veckors behandling med Soliris. Figur 1 visar förändringen från baslinjen av både MG-ADL (A) och QMG (B) efter 26 veckors behandling i studie ECU-MG-301 och efter 52 veckors behandling i studie ECU-MG-302.

Figur 1: medelförändringar från baslinjen av MG-ADL (1A) och QMG (1B) under studierna ECU- MG-301 och ECU-MG-302

Tjugotvå (22) (17,6 %) äldre refraktära gMG-patienter (> 65 år) behandlades med Soliris i de kliniska prövningarna. Inga väsentliga åldersrelaterade skillnader av säkerhet och effekt observerades.

Pediatrisk population

Paroxysmal nokturn hemoglobinuri

Totalt 7 pediatriska PNH patienter, med en medianvikt på 57,2 kg (i intervallet 48,6 till 69,8 kg), behandlades med Soliris i studien M07-005.

Behandling med eculizumab enligt föreslagen doseringsregim i pediatrisk population förknippades med en minskning av intravaskulär hemolys, mätt som LDH–halt i serum. Det resulterade också i en markant minskning eller elimination av blodtransfusioner, och en trend mot generell förbättring av allmänna funktioner. Effekten av eculizumab-behandling hos pediatriska PNH patienter verkar vara överensstämmande med den som observerats i vuxna PNH patienter som deltagit i de pivotala kliniska PNH studierna (C04-001 och C04-002) (tabell 3 och 12).

Tabell 12: Effektresultat från den pediatriska PNH studien M07-005

 

 

 

P-värde

 

Medelvärde

Wilcoxon Signed

Parade t-test

 

(SD)

Rank

 

 

 

 

Förändring från baseline av LDH-halt vid

-771 (914)

0,0156

 

0,0336

12 veckor (E/l)

 

 

 

 

AUC för LDH (E/l x dag)

-60634 (72916)

0,0156

 

0,0350

Förändring från baseline av fritt

-10,3 (21,13)

0,2188

 

0,1232

hemoglobin vid 12 veckor (mg/dl)

 

 

 

 

 

Förändring från baseline på storleken av

 

 

 

 

typ III RBC-klonen (Procent avvikande

1,80 (358,1)

 

 

 

celler av totalantalet)

 

 

 

 

Förändring från baseline av PedsQLTM4.0

 

 

 

 

Generic Core scale vid 12 veckor

10,5 (6,66)

0,1250

 

0,0256

(patienter)

 

 

 

 

Förändring från baseline av PedsQLTM4.0

 

 

 

 

Generic Core scale vid 12 veckor

11,3 (8,5)

0,2500

 

0,0737

(föräldrar)

 

 

 

 

Förändring från baseline av PedsQLTM

 

 

 

 

Multidimensional Fatigue vid 12 veckor

0,8 (21,39)

0,6250

 

0,4687

(patienter)

 

 

 

 

Förändring från baseline av PedsQLTM

 

 

 

 

Multidimensional Fatigue vid 12 veckor

5,5 (0,71)

0,5000

 

0,0289

(föräldrar)

 

 

 

 

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom

Totalt 15 pediatriska patienter (i åldern 2 månader till 12 år) fick Soliris i aHUS-studien C09-001r. 47% av patienterna hade en identifierad komplementreglerande faktormutation eller auto-antikroppar. Mediantiden från aHUS diagnos till första dosen av Soliris var 14 månader (intervall <1 till

110 månader). Mediantiden från nuvarande trombotisk mikroangiopati manifestation till första dosen av Soliris var 1 månad (intervall <1 till 16 månader). Mediantiden för Soliris-behandling var 16 veckor (variationsvidd 4-70 veckor) för barn <2 år (n = 5) och 31 veckor (intervall 19 till 63 veckor) för barn 2 till <12 år (n = 10).

Effektresultat tycktes generellt överensstämma för dessa barn med vad som observerades hos patienter inskrivna i de pivotala aHUS-studierna C08-002 och C08-003 (tabell 6). Inga pediatriska patienter krävde ny dialys under behandlingen med Soliris.

Tabell 13: Effektresultat hos pediatriska patienter i studie C09-001r

Effektparameter

<2 år

2 till <12 år

<12 år

(n=5)

(n=10)

(n=15)

 

Patienter med normalisering av trombocytantal,

4 (80)

(100)

14 (93)

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fullständigt TMA svar, n (%)

2 (40)

(50)

7 (50)

 

 

 

 

 

Dagliga TMA behandlingar, median (intervall)

 

 

 

 

Innan eculizumab

1 (0, 2)

<1 (0,07, 1,46)

<1 (0, 2)

Vid eculizumab-behandling

<1 (0, <1)

0 (0, <1)

0 (0, <1)

 

 

 

 

 

Patienter med eGFR förbättring

2 (40)

(60)

8 (53)

≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)

 

 

 

 

Hos pediatriska patienter med kortvarig pågående svår klinisk trombotisk mikroangiopati (TMA) som bekräftats före eculizumabbehandlingen, kontrollerades TMA och njurfunktionen förbättrades

(tabell 13).

Hos pediatriska patienter som under länge tid haft svår klinisk TMA som bekräftats före eculizumabbehandlingen kontrollerades TMA. Njurfunktionen hade dock inte förändrats på grund av tidigare förekomst av obotliga njurskador (tabell 14).

Tabell 14: Effektresultat hos pediatriska patienter i studie C09-001r efter duration av aktuell svår klinisk trombotisk mikroangiopati (TMA)

 

Duration av pågående allvarlig

 

klinisk TMA manifestation

 

< 2 månader

> 2 månader

 

N = 10 (%)

N = 5 (%)

 

 

 

Normalisering av trombocytantalet

9 (90)

5 (100)

TMA händelsefri, status

8 (80)

3 (60)

Fullständigt TMA svar

7 (70)

eGFR förbättring ≥ 15 ml/min/1,73 m2

7 (70)

0*

*En patient visade eGFR förbättring efter njurtransplantation

Totalt 22 pediatriska patienter och ungdomar (i åldern 5 månader till 17 år) fick Soliris under aHUS- studie C10-003.

I studie C10-003 skulle patienterna som ingick i studien ha ett trombocytantal < lägsta gränsen för normalvärdet (LLN), tecken på hemolys t.ex. förhöjt LDH i serum över högsta gränsen för normalvärdet och serumkreatininnivå ≥ 97 percentil för ålder, utan behov av kronisk dialys. Medianpatientens ålder var 6,5 år (intervall: 5 månader till 17 år). Patienter som var inregistrerade i aHUS C10-003 hade en ADAMTS-13-nivå över 5 %. Femtio procent av patienterna hade en identifierad komplementär regulatorfaktormutation eller autoantikroppar. Totalt 10 patienter fick PE/PI före eculizumab. Tabell 15 sammanfattar huvudsakliga kliniska och sjukdomsrelaterade egenskaper från baseline hos patienter inregistrerade i aHUS C10-003.

Tabell 15: Egenskaper vid baseline hos pediatriska patienter och ungdomar inregistrerade i aHUS-studie C10-003

Parameter

1 månad till < 12 år

Alla patienter

(N = 18)

(N = 22)

 

 

 

 

 

Tid från diagnos av aHUS till första studiedos

0,51 (0,03; 58)

0,56

(0,03; 191)

(månader), median (min, max)

 

 

 

 

 

 

 

Tid från aktuell klinisk TMA-manifestation till

0,23 (0,03; 4)

0,20 (0,03; 4)

första studiedos (månader), median (min, max)

 

 

 

 

 

 

 

Trombocytantal vid baseline (× 109/L), median

110 (19; 146)

(19; 146)

(min, max)

 

 

 

 

 

 

 

LDH vid baseline (U/L), median (min, max)

1510 (282; 7164)

(282; 7164)

 

 

 

 

eGFR vid baseline (ml/min/1,73 m2), median

22 (10; 105)

(10; 105)

(min, max)

 

 

 

 

 

 

 

Patienter i aHUS C10-003 fick Soliris under minst 26 veckor. Efter att den inledande behandlingsperioden på 26 veckor avslutats, valde de flesta patienterna att fortsätta med kronisk behandling. Minskning av terminal komplementaktivitet observerades hos alla patienter efter behandlingsstart med Soliris. Soliris minskade tecknen på komplementmedierad TMA-aktivitet, som visades genom en ökning i medelvärdet för trombocytantalet vid baseline till 26 veckor. Medelvärdet (±SD) för trombocytantalet ökade från 88 ± 42 x 109/L vid baseline till 281 ± 123 x 109/L på en vecka. Denna effekt bibehölls under 26 veckor (medelvärdet (±SD) för trombocytantalet vid vecka 26:

293 ± 106 x 109/L). Njurfunktionen, mätt som eGFR, förbättrades under Soliris-behandling. Nio av de 11 patienterna som fick dialys vid baseline krävde inte längre dialys vid Studiedag 15 med eculizumab behandling. Svaren var liknande över alla åldrar från 5 månader till 17 år. Svaren på Soliris i aHUS C10-003 var liknande hos patienter med eller utan identifierade genmutationer som kodar komplementära regulatorfaktorproteiner eller autoantikroppar för faktor H.

Tabell 16 sammanfattar effektresultaten för aHUS C10-003.

Tabell 16: Effektresultat för prospektiva aHUS-studie C10-003

 

1 månad till < 12 år

Alla patienter

Effektparameter

(N = 18)

(N = 22)

 

Vid 26 veckor

Vid 26 veckor

Fullständig hematologisk normalisering, n (%)

14 (78)

18 (82)

Medianvaraktighet av fullständig hematologisk

35 (13, 78)

35 (13, 78)

normalisering, veckor (intervall)1

 

 

Fullständigt TMA-svar, n (%)

11 (61)

14 (64)

Medianvaraktighet av fullständigt TMA-svar,

40 (13, 78)

37 (13, 78)

veckor (intervall)1

TMA-händelsefritt status, n (%)

17 (94)

21 (96)

95 % CI

Inte tillgängligt

77; 99

 

 

 

Dagligt värde för TMA-intervention, median

 

 

(intervall)

Inte tillgängligt

0,4 (0, 1,7)

Före eculizumabbehandling, median

0 (0, 1,01)

Under eculizumabbehandling, median

Inte tillgängligt

 

 

 

 

eGFR-förbättring ≥15 ml/min/ 1,73•m2, n (%)

16 (89)

19 (86)

Förändring i eGFR ( ≥15 ml/min/1,73•m2) vid

64 (0,146)

58 (0, 146)

26 veckor, median (intervall)

 

 

 

 

 

CKD-förbättring med ≥1 steg, n (%)

14/16 (88)

17/20 (85)

 

 

 

 

1 månad till < 12 år

Alla patienter

Effektparameter

(N = 18)

(N = 22)

 

Vid 26 veckor

Vid 26 veckor

PE/PI-händelsefritt status, n (%)

16 (89)

20 (91)

Nytt dialyshändelsefritt status, n (%)

18 (100)

22 (100)

95% CI

Inte tillgängligt

85;100

1 Vid data cut-off (12 oktober 2012), med en median-varaktighet av Soliris behandling på 44 veckor (intervall: 1 dos till 88 veckor).

Längre tids behandling med Soliris (median 55 veckor med ett intervall från 1 dag till 107 veckor) associerades med en ökad hastighet av kliniskt betydelsefulla förbättringar hos pediatriska patienter och ungdomar med aHUS. När Soliris behandling fortsatte i mer än 26 veckor fick ytterligare en patient (68% av totalt antal patienter) komplett TMA-respons och två ytterligare patienter (91% av totalt antal patienter) hematologisk normalisering. Vid den senaste utvärderingen fick 19 av

22 patienter (86%) förbättrat eGFR till ≥ 15 ml/min/1,73 m2 från baseline. Ingen patient krävde ny dialys med Soliris.

Refraktär generaliserad myasthenia gravis

Soliris har inte utvärderats hos pediatriska patienter med refraktär gMG.

Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten från studier med Soliris i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen med behandling av refraktär gMG (se avsnitt 4.2 för ytterligare information om pediatrisk användning).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetik och läkemedelsmetabolism

Metabolism

Humana antikroppar genomgår endocytotisk nedbrytning i cellerna i det retikuloendoteliala systemet. Eculizumab innehåller endast naturligt förekommande aminosyror och har inga kända aktiva metaboliter. Humana antikroppar kataboliseras huvudsakligen av lysosomala enzymer till små peptider och aminosyror.

Eliminering

Inga specifika studier har gjorts för att klarlägga utsöndrings-/elimineringsvägarna för Soliris via lever, njurar, lungor eller mag-tarmsystem. Antikroppar utsöndras inte i normala njurar och kan inte filtreras av njurarna på grund av sin storlek.

Farmakokinetiska parametrar

Hos 40 patienter med PNH användes en 1-kompartmentmodell för att uppskatta de farmakokinetiska parametrarna efter flera doser. Medelvärdet för clearance var 0,31 ± 0,12 ml/timme/kg, medelvärdet för distributionsvolymen var 110,3 ± 17,9 ml/kg och medelvärdet för halveringstiden för eliminering var 11,3 ± 3,4 dagar. Baserat på dessa data förutsågs jämviktsläget hos PNH-patienterna inträffa vid cirka 4956 dagar.

Hos PNH-patienter korrelerar farmakodynamisk aktivitet direkt med serumkoncentrationerna av eculizumab och upprätthållande av tröskelvärden 35 mikrogram/ml ger i princip fullständig blockering av den hemolytiska aktiviteten hos huvuddelen av PNH-patienterna.

En andra populationsfarmakokinetisk analys med standard 1 kompartment-modell genomfördes med flerdos PKdata från 37 aHUS-patienter som fick den rekommenderade Solirisbehandlingen från studierna C08-002A/B och C08-003A/B. I den modellen var clearance för Soliris för en standard aHUS-patient som väger 70 kg 0,0139 l/timme och distributionsvolymen var 5,6 l. Eliminationshalveringstiden var 297 timmar (ca 12,4 dagar).

Den andra populationens PK-modell tillämpades på PK-data för flera doser från 22 pediatriska patienter med aHUS som fick den rekommenderade regimen med Soliris i aHUS C10-003. Clearance

och volymfördelning av Soliris är viktberoende, vilket ligger till grund för en viktbestämd dosregim hos pediatriska patienter (se avsnitt 4.2). Clearancevärden av Soliris hos pediatriska patienter med aHUS var 10,4, 5,3 och 2,2 ml/h med en kroppsvikt på 70, 30 och 10 kg och de motsvarande värdena för volymfördelning var 5,23, 2,76 och 1,21 l. Den motsvarande halveringstiden för eliminering var nästan oförändrad inom ett intervall på 349 till 378 h (cirka 14,5 till 15,8 dagar).

Clearance och halveringstiden för eculizumab utvärderades också under plasmabytesinterventioner. Plasmautbyte resulterade i en ca 50 % nedgång i eculizumabkoncentrationer efter en 1 timmes intervention och eliminationshalveringstiden av eculizumab reducerades till 1,3 timmar. Kompletterande dosering rekommenderas när Soliris ges till aHUS-patienter som får plasmainfusion eller utbyte (se avsnitt 4.2).

Alla aHUS-patienter behandlade med Soliris enligt rekommendationerna visade snabb och varaktig minskning av terminal komplement aktivitet. Hos aHUS-patienter korrelerar den farmakodynamiska aktiviteten direkt med eculizumabs serumkoncentrationer och vidmakthållande av dalvärden på över 50 mikrogram/ml resulterar i princip i fullständig blockering av terminal komplementaktivitet hos alla aHUS-patienter.

PK-parametrar som observerats i populationen med refraktär gMG är överensstämmande med vad som har observerats i PNH- och aHUS-populationer.

Farmakodynamisk aktivitet som uppmätts vid fria C5-koncentrationer på < 0,5 ug/ml korrelerar med väsentligen fullständig blockad av terminal komplementaktivitet hos patienter med PNH, aHUS och refraktär gMG.

Speciella populationer

PNH och refraktär gMG

Inga dedikerade studier har gjorts för att klarlägga farmakokinetiken vid Soliris- till speciella patientpopulationer med PNH eller refraktär gMG identifierad genom kön, rastillhörighet, ålder (geriatriska patienter) eller förekomst av nedsatt njur- eller leverfunktion.

Pediatrisk population

Eculizumabs farmakokinetik utvärderades i studie M07-005 där 7 pediatriska PNH patienter (i åldrarna 11 till yngre än 18 år) ingick. Vikt var en signifikant co-variable som gav en lägre clearance (0,0105 liter/timme) av eculizumab hos tonåringar. Doseringen för pediatriska patienter som väger under 40 kg är baserad på pediatriska patienter med aHUS.

aHUS

Soliris farmakokinetik har studerats hos aHUS-patienter med varierande grader av nedsatt njurfunktion och ålder. Inga skillnader observerades i de farmakokinetiska parametrarna hos dessa subpopulationer av aHUS-patienter.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Eculizumabs specificitet för C5 i humant serum bedömdes i två in vitro-studier.

Eculizumabs vävnadskorsreaktivitet bedömdes genom bestämning av bindningen till en panel med 38 humana vävnader. C5-expressionen i den humana vävnadspanel som testades i denna studie överensstämmer med publicerade rapporter om C5-expression, eftersom C5 har rapporterats i glatt muskulatur, tvärstrimmig muskulatur och proximalt tubulärt njurepitel. Ingen oväntad vävnadskorsreaktivitet observerades.

I en 26-veckors toxicitetsstudie som genomfördes på mus med en surrogatantikropp riktad mot murint C5 påverkade behandlingen ingen av de toxicitetsparametrar som mättes. Under studien blockerades den hemolytiska aktiviteten effektivt i både hon- och hanmöss.

Inga reproduktionsstudier på djur har gjorts med eculizumab. Inga tydligt behandlingsrelaterade effekter eller biverkningar observerades under reproduktionstoxikologiska studier på möss med en

surrogatantikropp för hämning av terminalt komplement. Då modern exponerades för antikroppen under organogenesen observerades två fall av retinal dysplasi och ett fall av navelbråck hos

230 avkommor födda av mödrar som hade exponerats för den högre antikroppsdosen (ungefär 4 gånger den högsta rekommenderade humana dosen av Soliris, baserat på en jämförelse av kroppsvikt). Exponeringen ökade dock inte missfallsfrekvensen eller neonataldödligheten.

Inga djurstudier har gjorts för att utvärdera eculizumabs gentoxiska och carcinogena potential eller dess effekt på fertiliteten.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Monobasiskt natriumfosfat

Dibasiskt natriumfosfat

Natriumklorid

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3Hållbarhet

30 månader.

Efter spädning ska läkemedlet användas omedelbart. Kemisk och fysikalisk stabilitet har dock visats under 24 timmar vid 2 ºC – 8 ºC.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 ºC – 8 ºC). Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Flaskor med Soliris i originalförpackning kan tas ut ur kylskåpsförvaring vid ett enstaka tillfälle som varar högst 3 dagar. Vid slutet av denna period kan man sätta tillbaka produkten i kylskåpet.

Förvaringsanvisningar efter spädning av läkemedletfinns i avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

30 ml koncentrat i injektionsflaska (typ I-glas) med gummipropp (silikonerat butylgummi) och en försegling (aluminium) med snäpplock (polypropylen).

Förpackningsstorleken är en flaska.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Före administrering ska Soliris-lösningen inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning.

Instruktioner

Rekonstituering och spädning ska göras i enlighet med god klinisk praxis, särskilt med avseende på aseptik.

Dra upp den totala mängden Soliris ur flaskan eller flaskorna med en steril spruta.

Överför den rekommenderade dosen till en infusionspåse.

Späd Soliris till en slutkoncentration på 5 mg/ml genom tillsats till infusionspåsen med användning av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, natriumklorid 4,5 mg/ml (0,45 %) injektionsvätska eller 5 % dextros i vatten som spädningsvätska.

Slutvolymen för en lösning spädd till 5 mg/ml är 60 ml för dosen 300 mg, 120 ml för dosen 600 mg, 180 ml för dosen 900 mg, och 240 ml för dosen 1200 mg. Lösningen ska vara klar och färglös.

Skaka varsamt infusionspåsen med den spädda lösningen för att säkerställa att produkten och spädningsvätskan blandas ordentligt.

Den spädda lösningen ska stå framme tills den antar rumstemperatur före administrering.

Kasta eventuella rester i flaskan, eftersom produkten inte innehåller något konserveringsmedel.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison FRANKRIKE

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/393/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 20 juni 2007

Datum för den senaste förnyelsen: 20 juni 2012

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel