Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tagrisso (osimertinib mesylate) – Produktresumé - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Namn på medicineringTagrisso
ATC-kodL01XE
Ämneosimertinib mesylate
TillverkareAstraZeneca AB

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

TAGRISSO 40 mg filmdragerade tabletter

TAGRISSO 80 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

TAGRISSO 40 mg tablett

Varje tablett innehåller 40 mg osimertinib (som mesylat).

TAGRISSO 80 mg tablett

Varje tablett innehåller 80 mg osimertinib (som mesylat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

TAGRISSO 40 mg tablett

Beige, rund, bikonvex tablett i storleken 9 mm, märkt med ”AZ” och ”40” på ena sidan och den andra sidan är tom.

TAGRISSO 80 mg tablett

Beige, oval, bikonvex tablett i storleken 7,25 x 14,5 mm, märkt med ”AZ” och ”80” på ena sidan och den andra sidan är tom.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

TAGRISSO är avsett för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke- småcellig lungcancer (NSCLC) med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) T790M-mutation.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med TAGRISSO ska initieras av en läkare som har erfarenhet av cancerbehandling.

Vid ett övervägande av TAGRISSO som behandling av lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC måste EGFR T790M-mutationsstatus vara fastställd. EGFR T790M-mutationsstatus ska fastställas genom användning av en validerad testmetod (se avsnitt 4.4).

Dosering

Den rekommenderade dosen är 80 mg osimertinib en gång om dagen fram till sjukdomsprogression eller icke tolererbar toxicitet.

Om en TAGRISSO-dos missas ska den tas så snart patienten upptäcker det, såvida det inte är mindre än 12 timmar till nästa dos.

TAGRISSO kan tas med eller utan mat vid samma tidpunkt varje dag.

Dosjusteringar

Dosjustering i form av dosuppehåll och/eller reducerad dos kan bli aktuellt baserat på patientens individuella säkerhet och tolerabilitet. Om en dosreduktion är nödvändig ska dosen reduceras till 40 mg en gång om dagen.

Rekommendationer för dosreduktion vid biverkningar anges i Tabell 1.

Tabell 1. Rekommenderade dosjusteringar för TAGRISSO

Målorgan

 

Biverkninga

Dosmodifiering

Lunga

 

ILD/pneumonit

Permanent utsättning av TAGRISSO

Hjärta

 

QTc-intervall större än 500 ms

Utsättning av TAGRISSO tills QTc-intervallet är

 

 

vid minst två separata EKG

mindre än 481 ms eller en återgång till utgångsvärdet

 

 

 

om utgångsvärdet på QTc är större än eller lika med

 

 

 

481 ms, och återta sedan behandlingen med en

 

 

 

reducerad dos (40 mg)

 

 

Förlängning av QTc-intervall

Permanent utsättning av TAGRISSO

 

 

med tecken/symtom på allvarlig

 

 

 

arytmi

 

Övrigt

 

Biverkning av grad 3 eller högre

Utsättning av TAGRISSO i upp till tre veckor

 

 

Om en biverkning av grad 3 eller

Behandlingen med TAGRISSO kan återupptas vid

 

 

högre förbättras till grad 0-2 efter

samma dos (80 mg) eller vid en lägre dos (40 mg)

 

 

utsättning av TAGRISSO i upp

 

 

 

till tre veckor

 

 

 

Om en biverkning av grad 3 eller

Permanent utsättning av TAGRISSO

 

 

 

 

 

efter utsättning av TAGRISSO i

 

 

 

upp till tre veckor

 

aObs! Intensiteten av kliniska biverkningar graderas enligt ”Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE) version 4.0 från National Cancer Institute (NCI).

EKG: Elektrokardiogram, QTc: korrigerad QT-tid.

Särskilda populationer

Ingen dosjustering är nödvändig på grund av patientens ålder, kroppsvikt, kön, etnicitet eller rökningsstatus (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Inga kliniska studier har utförts för att specifikt utvärdera effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för osimertinib. Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin ≤ övre gränsen för normalt [ULN] och aspartataminotransferas [ASAT] > ULN eller totalt bilirubin > 1 till 1,5 x ULN oavsett ASAT) eller måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin mellan 1,5 till 3 gånger ULN oavsett ASAT), men försiktighet rekommenderas vid administrering av TAGRISSO till dessa patienter. Säkerhet och effekt för detta läkemedel har inte fastställts hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion. Tills ytterligare data blir tillgängliga rekommenderas inte användning av TAGRISSO hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Inga kliniska studier har utförts för att specifikt utvärdera effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för osimertinib. Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt, måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion. Begränsade data finns tillgängliga gällande patienter med svårt nedsatt njurfunktion. Säkerhet och effekt för detta läkemedel har inte fastställts hos patienter med terminal njursvikt[kreatininclearance [CLcr] < 15 ml/min, beräknat enligt Cockcroft and Gault- ekvationen] eller som behandlas med dialys. Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för TAGRISSO för barn eller ungdomar under 18 års ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Detta läkemedel är avsett för oral användning. Tabletten ska sväljas hel med vatten och den ska inte krossas, delas eller tuggas.

Om patienten inte kan svälja tabletten, kan tabletten först lösas upp i 50 ml icke kolsyrat vatten. Den ska släppas ner i vattnet, utan att krossas, röras tills den löses upp och sväljas omedelbart. Ytterligare ett halvt glas vatten ska tillsättas för att säkerställa att inga läkemedelsrester finns kvar i glaset och därefter omedelbart sväljas. Inga andra vätskor får tillsättas.

Om administrering via ventrikelsond är nödvändig ska samma process som ovan följas, men med 15 ml vatten till den första upplösningen och 15 ml vatten för sköljning av rester. Totalt ska 30 ml vätska administreras enligt anvisningarna från ventrikelsondens tillverkare, inklusive vattensköljningar. Den upplösta tabletten och icke upplösta rester ska administreras inom 30 minuter efter att tabletterna släpptes ned i vattnet.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Johannesört ska inte användas tillsammans med TAGRISSO (se avsnitt 4.5).

4.4Varningar och försiktighet

Utvärdering av EGFR T790M-mutationsstatus

Vid övervägande om att använda TAGRISSO för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC är det viktigt att EGFR T790M-mutationsstatus är fastställd. Ett validerat mutationstest bör utföras på antingen tumör-DNA från ett vävnadsprov eller från cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) från ett plasmaprov.

Endast robusta, pålitliga och känsliga tester med påvisad tillämplighet för fastställandet av T790M- mutationsstatus från tumör-DNA (från ett vävnads- eller plasmaprov) ska användas.

Positiv bestämning av T790M-mutationstatus via antingen ett vävnadsbaserat eller ett plasmabaserat test indicerar lämplighet för behandling med TAGRISSO. Om ett plasmabaserat ctDNA-test används och resultatet är negativt rekommenderas dock, om möjligt, uppföljande analys med vävnadsprov på grund av potentialen för falska negativa resultat vid användning av ett plasmabaserat test.

Interstitiell lungsjukdom (ILD)

Allvarlig, livshotande eller dödlig interstitiell lungsjukdom eller ILD-liknande biverkningar (t.ex. pneumonit) har observerats hos patienter som behandlats med TAGRISSO i kliniska studier. De flesta fallen förbättrades eller gick helt tillbaka vid avbruten behandling. Patienter med en tidigare anamnes av ILD, läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller tecken på kliniskt aktiv ILD var exkluderade från de kliniska studierna (se avsnitt 4.8).

Interstitiell lungsjukdom (ILD) eller ILD-liknande biverkningar (t.ex. pneumonit) rapporterades hos 3,5 % och var dödliga för 0,6 % av de 833 patienter som fick TAGRISSO i AURA-studierna. Förekomsten av ILD var 8,2 % hos patienter av japansk härkomst, 1,9 % hos patienter av asiatisk härkomst och 2,9 % hos patienter av icke-asiatisk härkomst (se avsnitt 4.8).

Noggrann bedömning av alla patienter med akut eller oförklarlig försämring av lungsymtom (dyspné, hosta, feber) bör göras för att utesluta ILD. Behandling med detta läkemedel bör avbrytas medan dessa

symtom undersöks. Om ILD diagnostiseras ska TAGRISSO utsättas permanent och lämplig behandling inledas enligt behov.

Förlängning av QTc-intervall

Förlängning av QTc-intervall inträffar hos patienter som behandlas med TAGRISSO. Förlängning av QTc-intervall kan leda till en ökad risk för ventrikulära takyarytmier (t.ex. torsade de pointes) eller plötslig död. Inga arytmihändelser rapporterades i AURAex eller AURA2 (se avsnitt 4.8). Patienter med kliniskt betydelsefulla abnormiteter i rytm och retledningssystem uppmätt vid EKG i vila (t.ex. QTc-intervall större än 470 ms) exkluderades från dessa studier (se avsnitt 4.8).

Om möjligt ska användning av osimertinib undvikas hos patienter med kongenitalt långt QT-syndrom. Periodisk övervakning med elektrokardiogram (EKG) och elektrolyter ska övervägas hos patienter med kronisk hjärtsvikt, elektrolytabnormiteter eller hos patienter som tar läkemedel som dokumenterat förlänger QTc-intervallet. Behandlingen bör sättas ut hos patienter som utvecklar ett QTc-intervall som är större än 500 ms på minst två separata EKG tills QTc-intervallet är mindre än 481 ms eller återgår till utgångsvärdet om QTc-intervallet är större än eller lika med 481 ms. Återuppta sedan TAGRISSO-behandlingen med en reducerad dos enligt anvisningarna i Tabell 1. Osimertinib ska sättas ut permanent hos patienter som utvecklar förlängning av QTc-intervall i kombination med något av följande: torsade de pointes, polymorf ventrikeltakykardi eller tecken/symtom på allvarlig arytmi.

Förändringar i hjärtats kontraktilitet

Under kliniska studier uppkom sänkningar av vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF) som var större än eller lika med 10 %, sänkning till mindre än 50 % uppkom hos 4,0 % (26/655) av patienterna som behandlades med TAGRISSO och hade fått en LVEF-bedömning vid utgångsläget och minst en uppföljning. Baserat på tillgängliga kliniska studiedata är det inte möjligt att härleda ett orsakssamband mellan effekter på förändringar av hjärtats kontraktilitet och TAGRISSO. För patienter med hjärtriskfaktorer och de med tillstånd som kan påverka LVEF, bör man överväga hjärtövervakning, inklusive en bedömning av LVEF vid utgångsläget och under behandling. För patienter som utvecklar relevanta hjärttecken/symtom under behandling, bör man överväga hjärtövervakning inklusive LVEF-bedömning.

Hornhinneinflammation (keratit)

Hornhinneinflammation (keratit) rapporterades hos 0,7 % (n=6) av de 833 patienterna som behandlades med TAGRISSO i AURA-studierna. Patienter med tecken och symtom som tyder på hornhinneinflammation (keratit), t.ex. akut eller förvärrad: ögoninflammation, tårflöde, ljuskänslighet, dimsyn, ögonsmärta och/eller röda ögon bör genast remitteras till en ögonspecialist (se avsnitt 4.2, tabell 1).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakokinetiska interaktioner

Starka CYP3A4-inducerare kan minska exponeringen av osimertinib. Osimertinib kan öka exponeringen av BCRP-substrat.

Aktiva ämnen som kan öka osimertinibkoncentrationen i plasma

In vitro-studier har visat att fas I-metabolismen av osimertinib huvudsakligen sker via CYP3A4 och CYP3A5. I en klinisk farmakokinetisk studie med patienter visade samadministrering med 200 mg itrakonazol (en stark CYP3A4-hämmare) två gånger om dagen ingen kliniskt signifikant effekt på exponeringen av osimertinib (området under kurvan [AUC] ökade med 24 % och Cmax minskade med 20 %). Därför är det inte troligt att CYP3A4-hämmare påverkar exponeringen av osimertinib. Ytterligare katalyserande enzymer har inte identifierats.

Aktiva ämnen som kan minska osimertinibkoncentrationerna i plasma

I en klinisk farmakokinetisk studie med patienter reducerades AUC vid steady-state för osimertinib med 78 % vid samadministrering med rifampicin (600 mg dagligen i 21 dagar). På liknande sätt

minskade exponeringen för metaboliten AZ5104 med 82 % för AUC och med 78 % för Cmax. Rekommendationen är att samtidig användning av starka CYP3A-inducerare (t.ex. fenytoin,

rifampicin och karbamazepin) och TAGRISSO bör undvikas. Måttliga CYP3A4-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil) kan också minska exponeringen för osimertinib och ska användas med försiktighet eller undvikas när så är möjligt. Det finns inga kliniska data tillgängliga för att rekommendera en dosjustering av TAGRISSO. Samtidig användning av johannesört är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Effekt av magsyrereducerande aktiva ämnen på osimertinib

I en klinisk farmakokinetisk studie resulterade samadministrering av omeprazol inte i kliniskt relevanta förändringar i osimertinibexponeringar. Medel som påverkar magsäckens pH kan användas samtidigt med TAGRISSO utan några restriktioner.

Aktiva ämnen vars plasmakoncentrationer kan ändras av TAGRISSO

Baserat på in vitro-studier är osimertinib en kompetitiv hämmare av BCRP-transportörer.

I en klinisk farmakokinetisk studie visade samadministrering av TAGRISSO och rosuvastatin (känsligt BCRP-substrat) att AUC och Cmax för rosuvastatin ökade med 35 % respektive 72 %. Patienter under behandling med TAGRISSO som samtidigt intar läkemedel vars fördelning är beroende av BCRP och som uppvisar ett smalt terapeutiskt index bör övervakas noga avseende tecken på ändrad tolerabilitet för det samtidigt administrerade läkemedlet som ett resultat av ökad exponering under behandlingstiden med TAGRISSO (se avsnitt 5.2).

I en klinisk farmakokinetisk studie med samadministrering av TAGRISSO och simvastatin (känsligt CYP3A4-substrat) minskade AUC och Cmax för simvastatin med 9 % respektive 23 %. Dessa förändringar är små och troligtvis utan klinisk signifikans. Sannolikheten för kliniska farmakokinetiska interaktioner med CYP3A4-substrat är låg. Andra pregnane X receptor (PXR)- reglerade enzyminteraktioner än CYP3A4 har inte studerats. En risk för minskad exponering för hormonella preventivmedel kan inte uteslutas.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Preventivmedel för män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder ska uppmanas att undvika graviditet medan de står på behandling med TAGRISSO. Patienter ska uppmanas att använda effektiva preventivmedel under följande perioder efter avslutad behandling med detta läkemedel: minst två månader för kvinnor och fyra månader för män. En risk för minskad exponering för hormonella preventivmedel kan inte uteslutas.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av osimertinib i gravida kvinnor. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (embryoletalitet, minskad fostertillväxt och neonatal död, se avsnitt 5.3). Baserat på dess verkningsmekanism och prekliniska data kan osimertinib orsaka skada på fostret när det ges till en gravid kvinna. TAGRISSO bör inte användas under graviditet om inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med osimertinib.

Amning

Det är okänt om osimertinib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Det finns inte tillräckligt med information om osimertinib eller dess metaboliter utsöndras i mjölk från djur. Osimertinib och dess metaboliter upptäcktes dock i diande valpar och negativa effekter sågs på valparnas tillväxt och överlevnad (se avsnitt 5.3). En risk för det ammande barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med TAGRISSO.

Fertilitet

Det finns inga data om hur TAGRISSO påverkar fertilitet hos människa. Resultat från djurstudier har visat att osimertinib kan påverka hanars och honors reproduktionsorgan och kan försämra fertiliteten (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

TAGRISSO har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Studier av EGFR T790M-mutationspositiva NSCLC-patienter som tidigare behandlats med en EGFR- TKI

Data som beskrivs nedan återger exponeringen för TAGRISSO hos 690 patienter med EGFR T790M- mutationspositiv icke-småcellig lungcancer som tidigare behandlats med EGFR-TKI. Dessa patienter fick TAGRISSO 80 mg dagligen i en randomiserad fas 3-studie (AURA3 - endast andra linjen) och 2 singelarmsstudier (AURAex och AURA2 - andra linjen eller senare) (se avsnitt 5.1). I AURA3 var medianlängden på studiebehandling 8,1 månader för patienter i TAGRISSO-armen (n=279) och

4,2 månader för patienter i kemoterapiarmen (n=136). Majoriteten av patienterna i de poolade fas 2- studierna var kraftigt förbehandlade: 68 % hade fått minst 2 tidigare behandlingsregimer och 46 % hade fått 3 eller fler behandlingslinjer. Förutom EGFR-TKI-behandling hade cirka två tredjedelar

(63 %) av patienterna tidigare fått platinabaserad kemoterapi. Total medianlängd på studiebehandling i AURAex och AURA2 var 13 månader (N=411). De flesta biverkningarna var av grad 1 eller 2. De vanligaste observerade biverkningarna hos patienter som fått TAGRISSO var diarré (44 %) och hudutslag (41 %). Biverkningar av grad 3 och grad 4 som observerades i båda studierna var 26 % respektive 2 %. Hos patienter som behandlades med TAGRISSO 80 mg en gång om dagen gjordes dosreduceringar på grund av biverkningar hos 2,3 % av patienterna. Utsättningen på grund av biverkningar eller förändrade laboratorievärden var 6,5 %.

Patienter med en anamnes med ILD, läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling, eller evidens för kliniskt aktiv ILD exkluderades från kliniska studier. Patienter med kliniskt viktiga avvikelser i rytm och överledning, uppmätt med vilo-EKG (elektrokardiogram) (t.ex. QTc-intervall som översteg 470 ms) exkluderades från dessa studier. Patienter utvärderades avseende LVEF vid screening och därefter var tolfte vecka.

Tabellista med biverkningar

Om möjligt har biverkningarna delats in i frekvenskategorierna i tabell 2 baserat på incidensen av jämförbara biverkningsrapporter i en poolad datauppsättning från de 690 tidigare behandlade EGFR T790M-mutationspositiva patienterna som fått TAGRISSO 80 mg dagligen i studierna AURA3, AURAex och AURA2.

Biverkningar är listade enligt organklass i MedDRA. Inom varje organklass rangordnas de läkemedelsrelaterade biverkningarna efter frekvens, med de vanligast förekommande biverkningarna först. Inom varje frekvensgrupp presenteras de läkemedelsrelaterade biverkningarna i ordningsföljd efter minskande allvarlighetsgrad. Dessutom baseras motsvarande frekvenskategori för varje biverkning på CIOMS III-konventionen och definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga

(≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). I tabell 2 summeras biverkningarna från studierna AURAex (Fas 2), AURA2 och AURA3 för patienter som fått minst en dos av TAGRISSO.

Tabell 2. Biverkningar som rapporterats i AURAa-studier

MedDRA-organklass

MedDRA-term

CIOMS-

Frekvens av

 

 

beskrivning/total

CTCAE-grad 3

 

 

frekvens (alla CTCAE-

eller högre

 

 

grader)b

 

Andningsvägar,

Interstitiell

Vanliga (3,2 %)d

1,3 %

bröstkorg och

lungsjukdomc

 

 

mediastinum

 

 

 

MedDRA-organklass

MedDRA-term

CIOMS-

Frekvens av

 

 

beskrivning/total

CTCAE-grad 3

 

 

frekvens (alla CTCAE-

eller högre

 

 

grader)b

 

Magtarmkanalen

Diarré

Mycket vanliga (44 %)

1,0 %

 

 

 

 

 

Stomatit

Mycket vanliga (15 %)

0 %

 

 

 

 

Ögon

Hornhinneinflammatio

Mindre vanliga (0,9 %)

0 %

 

n (keratit)

 

 

Hud och subkutan

Utslagf

Mycket vanliga (41 %)

0,7 %

vävnad

 

 

 

 

Torr hudg

Mycket vanliga (29 %)

0 %

 

 

 

 

 

Paronykih

Mycket vanliga (27 %)

0 %

 

 

 

 

 

Pruritusi

Mycket vanliga (15 %)

0 %

 

 

 

 

Undersökningar

Förlängt QTc-intervallj

Mindre vanliga (0,7 %)

 

 

 

 

 

Fynd baserade på

Trombocyterna

Mycket vanliga (54 %)

2,1 %

testresultat presenterade

minskadek

 

 

som CTCAE-

 

 

 

gradskiftningar)

 

 

 

 

Leukocyterna

Mycket vanliga (66 %)

2,4 %

 

minskadek

 

 

 

 

 

 

 

Neutrofilerna

Mycket vanliga (32 %)

4,3 %

 

minskadek

 

 

aData är kumulativa från fas 3 (AURA3) och fas 2 (AURAex och AURA2)-studier. Endast biverkningar hos patienter som erhållit minst en dos av TAGRISSO inkluderas.

bNational Cancer Institute ”Common Terminology Criteria for Adverse Events”, version 4.0.

cInnefattar fall rapporterade inom de grupperade termerna: interstitiell lungsjukdom och pneumonit.

dFyra CTCAE-fall av grad 5 (dödlig) rapporterades.

eInnefattar fall rapporterade inom de grupperade termerna: hornhinneinflammation (keratit), punktuell hornhinneinflammation (keratit), korneal erosion, korneal epiteldefekt, korneal defekt.

fInnefattar fall rapporterade inom de grupperade termerna för biverkningar med utslag: utslag, spridda utslag, erytematösa utslag, makulautslag, makulopapulösa utslag, papulösa utslag, pustulösa utslag, erytem, follikulit, akne, dermatit och akneliknande dermatit.

gInnefattar fall rapporterade inom de grupperade termerna: torr hud, hudsprickor, xeros och eksem.

hInnefattar fall rapporterade inom de grupperade termerna: nagelbäddssjukdom, nagelbäddsinflammation, nagelbäddsömhet, nagelmissfärgning, nagelsjukdom, nageltoxicitet, nageldystrofi, nagelinfektion, nagelränder, nagelbrott, onykolys, nagelavlossning och paronyki.

iInnefattar fall rapporterade inom de grupperade termerna: pruritus, generaliserad pruritus, pruritus i ögonlocket.

jRepresenterar förekomsten av patienter som hade en QTcF-förlängning >500 ms.

kRepresenterar förekomsten baserat på laboratorievärden, inte på rapporterade biverkningar.

Tabell 3. Biverkningar i AURA3a-studien

MedDRA-organklass

TAGRISSO

Kemoterapi (pemetrexed/cisplatin

 

total frekvens

eller pemetrexed/karboplatin)

 

(N=279)

total frekvens

 

 

 

 

(N=136)

 

 

 

 

 

 

NCI-grad

Alla grader

 

Grad 3 eller

Alla grader

Grad 3 eller

 

(%)

 

högre (%)

(%)

högre (%)

MedDRA-term

 

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

Interstitiell

3,6

 

0,4

0,7

0,7

lungsjukdomb,c

 

MedDRA-organklass

 

TAGRISSO

Kemoterapi (pemetrexed/cisplatin

 

 

total frekvens

eller pemetrexed/karboplatin)

 

 

(N=279)

total frekvens

 

 

 

 

(N=136)

 

 

 

 

 

 

NCI-grad

 

Alla grader

Grad 3 eller

Alla grader

Grad 3 eller

 

 

(%)

högre (%)

(%)

högre (%)

Ögon

 

 

 

 

Hornhinneinflammation

 

1,1

0,7

(keratit)d

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

Diarré

 

1,1

1,5

Stomatit

 

1,5

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Utslage

 

0,7

5,9

Torr hudf

 

4,4

Paronykig

 

1,5

Pruritush

 

5,1

Undersökningar

 

1,4

0,7

Förlängt QTc-intervalli

 

 

 

 

 

(Fynd baserade på testresultat presenterade som CTCAE-gradskiftningar)

 

Trombocyterna

0,7

7,4

minskadej

 

 

 

 

Leukocyterna

1,1

5,3

minskadej

 

 

 

 

Neutrofilerna minskadej

2,2

aData är kumulativa från AURA3-studien. Endast biverkningar hos patienter som erhållit minst en dos av TAGRISSO inkluderas.

bInnefattar fall rapporterade inom de grupperade termerna: interstitiell lungsjukdom och pneumonit.

cEtt CTCAE-fall av grad 5 (dödlig) rapporterades.

dInnefattar fall rapporterade inom de grupperade termerna: keratit, punktuell keratit, korneal erosion, korneal epiteldefekt, korneal defekt.

eInnefattar fall rapporterade inom de grupperade termerna för biverkningar med utslag: utslag, spridda utslag, erytematösa utslag, makulautslag, makulopapulösa utslag, papulösa utslag, pustulösa utslag, erytem, follikulit, akne, dermatit och akneliknande dermatit.

fInnefattar fall rapporterade inom de grupperade termerna: torr hud, hudsprickor, xeros och eksem.

gInnefattar fall rapporterade inom de grupperade termerna: nagelbäddssjukdomar, nagelbäddsinflammation, nagelbäddsömhet, nagelmissfärgning, nagelsjukdom, nageltoxicitet, nageldystrofi, nagelinfektion, nagelränder, nagelbrott, onykolys, nagelavlossning och paronyki.

hInnefattar fall rapporterade inom de grupperade termerna: pruritus, generaliserad pruritus, pruritus i ögonlocket.

iRepresenterar förekomsten av patienter som hade en QTcF-förlängning >500 ms.

jRepresenterar förekomsten baserat på laboratorievärden, inte på rapporterade biverkningar.

Säkerhetsfynden i singelarms-, fas 2-studierna AURAex och AURA2 var i allmänhet förenliga med de som observerades i TAGRISSO-armen i AURA3. Ingen ytterligare eller oväntad toxicitet har observerats och biverkningar har listats enligt typ, svårighetsgrad och frekvens.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Interstitiell lungsjukdom (ILD)

I AURA-studierna var förekomsten av ILD 8,2 % hos patienter av japansk etnicitet, 1,9 % hos patienter av icke-japansk asiatisk etnicitet och 2,9 % hos icke-asiatiska patienter. Mediantiden till debut av ILD eller ILD-liknande biverkningar var 2,8 månader (se avsnitt 4.4).

Förlängning av QTc-intervall

Av de 833 patienterna i AURA-studierna som behandlades med TAGRISSO 80 mg fastställdes att 0,7 % av patienterna (n=6) hade ett QTc som var större än 500 ms, och 2,9 % av patienterna (n=24)

hade en ökning från utgångsvärdet av QTc som var större än 60 ms. En farmakokinetisk analys med TAGRISSO förutspådde en koncentrationsberoende ökning av förlängning av QTc-intervall. Inga QTc-relaterade arytmier observerades i AURA-studierna (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Gastrointestinala effekter

I AURA-studierna rapporterades diarré hos 43.5 % av alla patienter av vilka 36.8% var Grad 1- händelser, 5.5% Grad 2 och 1.0% Grad 3; inga Grad 4 eller 5-händelser har rapporterats. Dosreducering krävdes för 0.3% av patienterna och avbruten dosering för 0.7% av patienterna. En händelse (0.1%) ledde till utsättning av läkemedlet. I AURA3 var mediantiden till gastrointestinala effekter 22 dagar och mediandurationen av Grad 2-händelser var 5.5 dagar.

Äldre

I AURA3 (N=279) var 41 % av patienterna 65 år eller äldre, av vilka 15 % var 75 år eller äldre. Jämfört med yngre deltagare (< 65 år) hade fler deltagare ≥ 65 år rapporterade biverkningar som ledde till dosmodifikationer av TAGRISSO (dosuppehåll eller dosminskningar) (5,3 % kontra 4,2 %). Typen av rapporterade biverkningar var liknande oavsett ålder. Äldre patienter rapporterade fler biverkningar av grad 3 eller högre jämfört med yngre patienter (5,3 % kontra 2,4 %). Inga övergripande skillnader i klinisk effekt kunde observerades mellan äldre och yngre patienter.

Ett konsekvent mönster med avseende på säkerhets- och effektresultat observerades i analysen av AURA Fas 2-studierna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

I kliniska prövningar med TAGRISSO behandlades ett begränsat antal patienter med dagliga doser på upp till 240 mg utan att allvarliga och dosbegränsande biverkningar kunde observeras. I dessa studier upplevde patienter som behandlades med TAGRISSO i dagliga doser på 160 mg och 240 mg en högre frekvens och allvarlighetsgrad av ett antal typiska EGFR TKI-relaterade biverkningar (primärt diarré och hudutslag) jämfört med patienter som fått en dos på 80 mg. Det finns begränsad erfarenhet av oavsiktliga överdoser hos människa. Alla fallen var isolerade händelser där patienter hade tagit en extra daglig dos av TAGRISSO av misstag, utan att något fall resulterade i kliniska konsekvenser.

Det finns ingen specifik behandling vid en eventuell TAGRISSO-överdosering. I fall av misstänkt överdosering bör TAGRISSO utsättas och symtomatisk behandling inledas.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, proteinkinashämmare; ATC-kod: L01XE35.

Verkningsmekanism

Osimertinib är en tyrosinkinashämmare (TKI). Det är en irreversibel hämmare av epidermala tillväxtfaktorreceptorer (EGFR) med sensibiliserande mutationer (EGFRm) samt den TKI-resistenta mutationen T790M.

Farmakodynamisk effekt

I in vitro-studier har det påvisats att osimertinib har hög potens och hämmande aktivitet mot EGFR över ett intervall av alla kliniskt relevanta EGFR-sensibiliserande muterade cellinjer och T790M- muterade cellinjer för icke småcellig lungcancer (NSCLC) (IC50 från 6 nM till 54 nM mot phospho-EGFR). Detta leder till hämmad celltillväxt, samtidigt som osimeretinib visar signifikant mindre aktivitet mot EGFR i cellinjer av vildtyp (IC50 från 480 nM till 1,8 μM mot phospho-EGFR).

In vivo oral administration av osimertinib ledde till tumörkrympning i både EGFRm och T790M NSCLC xenograft och transgena lungtumörmodeller i möss.

Hjärtelektrofysiologi

TAGRISSOs effekt på förlängning av QTc-intervall utvärderades hos 210 patienter som fick osimertinib 80 mg dagligen i AURA2. En EKG-serie genomfördes efter en engångsdos samt vid steady-state för att utvärdera effekten av osimertinib på QTc-intervall. En farmakokinetisk analys förutspådde en läkemedelsrelaterad förlängning av QTc-intervall vid 80 mg på 14 ms med en övre gräns på 16 ms (90 % KI).

Klinisk effekt och säkerhet

Förbehandlade T790M-positiva NSCLC-patienter-AURA3

Effekten och säkerheten för TAGRISSO för behandlingen av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande T790M-NSCLC vilkas sjukdom har progredierat under eller efter EGFR TKI- behandling, påvisades i en randomiserad, öppen fas 3-studie med aktiv kontroll (AURA3). Alla patienter måste ha EGFR T790M-mutationspositiv NSCLC som identifierats med Cobas EGFR- mutationstest utfört i ett centrallaboratorium före randomisering. T790M-mutationsstatus bedömdes även med ctDNA extraherat från ett plasmaprov som togs under screening. Primärt effektresultat var progressionsfri överlevnad (PFS) enligt prövarens bedömning. Ytterligare effektmått inkluderade ORR, DoR och total överlevnad (OS) enligt prövarens bedömning.

Patienter randomiserades i förhållandet 2:1 (TAGRISSO:platinabaserad dubbel kemoterapi) till att få TAGRISSO (n=279) eller platinabaserad dubbel kemoterapi (n=140). Randomisering stratifierades enligt etnicitet (asiatisk och icke-asiatisk). Patienter i TAGRISSO-armen fick TAGRISSO 80 mg oralt en gång dagligen tills de utvecklade intolerans mot behandlingen, eller tills prövaren bedömde att patienten inte längre hade någon klinisk nytta. Kemoterapi bestod av pemetrexed 500 mg/m2 med karboplatin AUC5 eller pemetrexed 500 mg/m2 med cisplatin 75 mg/m2 på dag 1 i varje 21- dagarscykel i upp till 6 cykler. Patienter vilkas sjukdom inte hade progredierat efter fyra cykler med platinabaserad kemoterapi kan få underhållsbehandling med pemetrexed (pemetrexed 500 mg/m2 på dag 1 i varje 21-dagarscykel). Patienter i kemoterapiarmen som hade objektiv progression på röntgen (enligt prövaren och bekräftat av oberoende central bildgranskning) fick möjlighet att påbörja behandling med TAGRISSO.

Demografiska och sjukdomskännetecken av den totala studiepopulationen vid baslinjen:medianålder 62, ≥75 år (15 %), kvinnor (64 %),vita (32 %), asiater (65 %), aldrig rökt (68 %), WHO- funktionsstatus 0 eller 1 (100 %). Femtiofyra procent (54 %) av patienterna hade extra-torakala viscerala metastaser, däribland 34 % med CNS-metastaser (identifierade per CNS-lesionsställe vid utgångsläget, medicinsk anamnes, och/eller tidigare operation, och/eller tidigare strålbehandling av CNS-metastaser) och 23 % med levermetastaser. Fyrtioen procent (41 %) av patienterna hade metastaserande skelettsjukdom.

AURA3 påvisade en statistiskt signifikant förbättring av PFS hos patienterna som behandlats med TAGRISSO jämfört med kemoterapi. Effektresultat från AURA3 enligt prövarens bedömning summeras i tabell 4, och Kaplan-Meier-kurvan för PFS visas i figur 1. Data för total överlevnad var inte mogna vid tiden för den här inledande OS-analysen.

Tabell 4. Effektresultat från AURA3 enligt prövarens bedömning

Effektparameter

TAGRISSO

Kemoterapi

 

(N=279)

(N=140)

 

 

 

Progressionsfri överlevnad

 

 

 

 

 

Antal händelser (% mognad)

140 (50)

110 (79)

 

 

 

Median, månader (95 % CI)

10,1 (8,3; 12,3)

4,4 (4,2; 5,6)

 

 

 

 

HR (95 % CI); P-värde

0,30 (0,23; 0,41); P-värde <0,001

 

 

 

 

Total överlevnad1

 

 

 

 

 

 

 

Antal dödsfall (% mognad)

69 (24,7)

40 (28,6)

 

 

 

 

Median-OS, månader (95 % CI)

NC (20,5; NC)

 

NC (20,5; NC)

 

 

 

 

HR (95 % CI); P-värde

0,72 (0,48; 1,09); P-värde=0,121

 

 

 

 

Objektiv responsfrekvens2

 

 

 

 

 

 

 

Antal responser, responsfrekvens (95 % CI)

 

71 % (65, 76)

 

31 % (24, 40)

 

 

 

 

 

Oddskvot (95 % CI); P-värde

5,4 (3,5; 8,5); P-värde <0,001

 

 

 

 

Responsduration (DoR)2

 

 

 

 

 

 

Median, månader (95 % CI)

9,7 (8.3; 11,6)

 

4,1 (3,0; 5,6)

 

 

 

 

HR=riskkvot (Hazard Ratio); CI=konfidensintervall; NC=ej möjligt att beräkna (non-calculable) Alla effektresultat baseras på RECIST prövarbedömning

1Den första analysen av OS gjordes cirka 4 månader efter den primära analysen av PFS. OS-analysen var inte justerad för de potentiellt störande effekterna av crossover (94 [67 %] patienter i kemoterapiarmen fick påföljande osimertinib-behandling).

2 ORR- och DoR-resultat enligt prövarens bedömning är förenliga med de som rapporterades via blindad oberoende central granskning (blinded independent central review, BICR); ORR enligt BICR-bedömning var 64,9 % [95 % CI: 59,0; 70,5] på osimertinib och 34,3 % [95 % CI: 26,5; 42,8] på kemoterapi; DoR enligt BICR-bedömning var 11,2 månader (95 % CI: 8,3; NC) på osimertinib och 3,1 månader (95 % CI: 2,9; 4,3) på kemoterapi.

Figur 1. Kaplan-Meier-kurvor för progressionsfri överlevnad enligt prövarens bedömning i AURA3

En sensitivitetsanalys av PFS utfördes med en blindad oberoende central granskning (BICR) och visade en median-PFS på 11,0 månader med TAGRISSO jämfört med 4,2 månader med kemoterapi. Denna analys påvisade en enhetlig behandlingseffekt (HR 0,28; 95 % CI: 0,20; 0,38) jämfört med den som observerades i prövarens bedömning.

Kliniskt meningsfulla förbättringar av PFS med HR under 0,50 till fördel för patienter som fick TAGRISSO jämfört med de som fick kemoterapi var enhetligt observerade i alla fördefinierade subgrupper som analyserades, inklusive etnicitet, ålder, kön, rökningshistorik och EGFR-mutation (Exon 19-deletion och L858R).

Effektdata för CNS-metastaser i AURA3-studien

Patienter med asymtomatiska, stabila hjärnmetastaser som inte kräver steroider under minst 4 veckor före starten av studiebehandlingen var kvalificerade att bli randomiserade i studien. En BICR- bedömning av CNS-effekt enligt RECIST v1.1 i subgruppen på 116/419 (28 %) patienter som hade identifierade CNS-metastaser vid en hjärnröntgen vid utgångsläget summeras i tabell 5.

Tabell 5. CNS-effekt enligt BICR hos patienter med påvisade CNS-metastaser med hjärnskanning vid baslinjen i AURA3

Effektparameter

TAGRISSO

Kemoterapi

 

 

 

Objektiv CNS-responsfrekvens1

 

 

 

 

 

CNS-responsfrekvens % (n/N)

70 % (21/30)

31 % (5/16)

(95 % CI)

(51; 85)

(11 %, 59 %)

 

 

 

Oddskvot (95 % CI); P-värde

5,1 (1,4; 21); 0,015

 

 

 

Effektparameter

TAGRISSO

 

Kemoterapi

 

 

 

 

CNS-responsduration2

 

 

 

 

 

 

 

Median, månader (95 % CI)

8,9 (4,3; NC)

 

5,7 (NC; NC)

 

 

 

 

CNS-sjukdomskontrollfrekvens

 

 

 

 

 

 

Antal med CNS-

87 % (65/75)

 

68 % (28/41)

sjukdomskontrollfrekvens

(77; 93)

 

(52; 82)

 

 

 

 

Oddskvot (95 % CI); P-värde

 

3 (1,2; 7,9); 0,021

 

 

 

 

CNS-progressionfri överlevnad

N=75

 

N=41

 

 

 

 

Antal händelser (% mognad)

19 (25)

 

16 (39)

 

 

 

 

Median, månader (95 % CI)

11,7 (10; NC)

 

5,6 (4,2; 9,7)

 

 

 

HR (95 % CI); P-värde

0,32 (0,15; 0,69); 0,004

1Objektiv responsfrekvens och varaktighet för respons för CNS fastställt enligt RECIST v1.1 med CNS-BICR i populationen som kunde utvärderas avseende respons (mätbara CNS-lesioner vid baslinjen enligt BICR) n=30 för TAGRISSO och n=16 för kemoterapi

2Endast baserat på patienter med respons: DoR definieras som tiden från datumet för den första dokumenterade responsen (komplett eller partiell respons) fram till progression eller dödsfall; DCR definieras som andelen patienter med respons (komplett eller partiell respons), eller stabil sjukdom ≥ 6 veckor

3CNS-progressionsfri överlevnad fastställd enligt RECIST v1.1 med CNS-BICR i den fullständiga analyskohorten (mätbara och icke mätbara CNS-lesioner vid baslinjen enligt BICR) n=75 för TAGRISSO och n=41 för kemoterapi

En HR<1 är till fördel för TAGRISSO

En förspecificerad subgruppsanalys av PFSbaserad på status av CNS-metastaser vid inträde i studien utfördes i AURA3 och visas i figur 2.

Figur 2. Total PFS enligt prövarens bedömning baserat på status avCNS-metastaser vid inträdet i studien, Kaplan-Meier-kurvor (fullständig analysuppsättning) i AURA3

AURA3 uppvisade en statistiskt signifikant PFS-förbättring för patienter som fick TAGRISSO jämfört med de som fick kemoterapi oavsett status av CNS-metastaser vid inträdet i studien.

Patientrapporterade mått (PRO)

Patientrapporterade symtom och hälsorelaterad livskvalitet (HRQL) samlades in elektroniskt med användning av EORTC QLQ-C30 och dess lungcancermodul (EORTC QLQ-LC13). LC13 administrerades initalt en gång i veckan under de första 6 veckorna, sedan var tredje vecka före och efter progression. C30 bedömdes var sjätte vecka före och efter progression.

Analys av viktiga lungcancersymtom

TAGRISSO förbättrade patientrapporterade lungcancersymtom jämfört med kemoterapi genom att påvisa en statistiskt signifikant skillnad i genomsnittlig förändring från utgångsläget jämfört med kemoterapi under den totala tidsperioden från randomisering fram till 6 månader för 5 förspecificerade primära PRO-symtom (minskad aptit hosta, bröstsmärta, dyspné och trötthet) så som visas i tabell 6.

Tabell 6. Blandad modell för upprepade mätningar – medelförändring från baslinjen av viktiga lungcancersymtom hos patienter på TAGRISSO jämfört med kemoterapi

 

Minskad aptit

Hosta

 

Bröstsmärta

Dyspné

 

Trötthet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Armar

TAGRISSO

 

Kemo-

TAGRISSO

Kemo-

TAGRISSO

Kemo-

TAGRISSO

 

Kemo-

TAGRISSO

 

Kemo-

 

(279)

 

terapi

(279)

 

terapi

(279)

 

terapi

(279)

 

terapi

(279)

 

terapi

 

 

 

(140)

 

 

(140)

 

 

(140)

 

 

(140)

 

 

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Justerat

–5.51

 

2,73

–12,22

 

–6,69

–5,15

 

0,22

–5,61

 

1,48

–5,68

 

4,71

medelvärde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uppskattad

–8,24

 

–5,53

 

–5,36

 

–7,09

 

–10,39

 

differens

(–12,88; 3,60)

 

(–8,89; –2,17)

 

(–8,20; –2,53)

 

(–9,86; –-4,33)

 

(–14,55; –6,23)

 

(95 % CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-värde

p <0,001

 

p=0,001

 

p<0,001

 

p<0,001

 

p<0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Justerat medelvärde och uppskattade differenser som erhållits från en MMRM-analys (Mixed Model Repeated Measures). Modellen inkluderade patient, behandling, besök, behandling-per-besökinteraktion, poäng för symtom vid utgångsläget, och symtompoäng-per- besökinteraktion vid utgångsläget och använde en ostrukturerad kovariansmatris.

HRQL och analys av fysisk funktionsförbättring

Patienter på TAGRISSO hade signifikant större chanser att uppnå en kliniskt meningsfull förbättring på mer än eller lika med 10 poäng i frågeformuläret för globalt hälsostatus och fysisk funktion, EORTC-C30, jämfört med kemoterapi under studieperioden, oddskvot (OR) för globalt hälsostatus: 2,11; (95 % CI 1,24; 3,67, p=0,007); OR för fysisk funktion 2,79 (95 % CI 1,50; 5,46, p=0,002).

Förbehandlade T790M-positiva NSCLC-patienter – AURAex och AURA2

Två enarmade oblindade kliniska studier, AURAex (fas 2-förlängningskohort, (n=201)) och AURA2 (n=210), utfördes på patienter med EGFR T790M-mutationspositiv lungcancer som hade progredierat på en eller flera tidigare systemiska behandlingar, inklusive en EGFR TKI. Alla patienter måste uppvisa EGFR T790M-mutationspositiv NSCLC identifierad med ett Cobas EGFR-mutationstest utfört vid ett centralt laboratorium före behandling. T790M-mutationsstatus bedömdes även retrospektivt med ctDNA extraherat från ett plasmaprov som togs under screening. Alla patienterna erhöll TAGRISSO 80 mg en gång om dagen. Det primära effektmåttet för dessa två prövningar var ORR enligt RECIST v1.1 utvärderat av en oberoende blindad central granskningskommitté. Sekundära effektmått innefattade responsduration (DoR) och progressionsfri överlevnad (PFS).

Patientkarakteristika vid studiestart för den totala studiepopulationen (AURAex och AURA2) var följande: medianålder 63 år, 13 % av patienterna var ≥ 75 år, kvinnor (68 %), vita (36 %), asiater (60 %). Alla patienter hade erhållit minst en tidigare behandlingslinje. Trettioen procent (31 %)

(N=129) hade erhållit en tidigare behandlingslinje (endast EGFR-TKI-behandling), 69 % (N=282) hade erhållit två eller fler tidigare linjer. Sjuttiotvå procent (72 %) av patienterna hade aldrig varit rökare, 100 % av patienterna hade en WHO-funktionsstatus på 0 eller 1. Femtionio procent (59 %) av patienterna hade extratorakala viscerala metastaser inklusive 39 med CNS-metastaser (identifierade per CNS-lesionsställe vid utgångsläget, medicinsk anamnes, och/eller tidigare operation och/eller tidigare strålbehandling av CNS-metastaser) och 29 % med levermetastaser. Fyrtiosju procent (47 %) av patienterna hade metastaserande skelettsjukdom. Uppföljningstiden var i median 12,6 månader för PFS.

För de 411 förbehandlade EGFR T790M-mutationspositiva patienterna var total ORR enligt den blindade oberoende granskningskommitten (BICR) 66 % (95 % CI: 61, 71). För patienter med ett bekräftat svar enligt BICR, var median-DoR 12,5 månader (95 % CI: 11,1; NE). ORR enligt BICR i AURAex var 62 % (95 % CI: 55, 68) och 70 % (95 % CI: 63, 77) i AURA2. Median-PFS var

11,0 månader 95 % CI (9,6,;12,4).

Objektiva responsfrekvenser enligt BICR på över 50 % observerades i alla fördefinierade subgrupper som analyserades, däribland behandlingslinje, etnicitet, ålder och region.

I populationen som kunde utvärderas avseende respons hade 85 % (223/262) dokumenterat respons vid tidpunkten för den första skanningen (6 veckor); 94 % (247/262) hade dokumenterat respons vid tidpunkten för den andra skanningen (12 veckor).

Effektdata för CNS-metastaser i fas 2-studier (AURAex och AURA2)

En BICR-bedömning av CNS-effekt enligt RECISTv 1.1 utfördes i en subgrupp på 50 (av 411) patienter som hade identifierade mätbara CNS-metastaser i en hjärnröntgen vid utgångsläget. En CNS- ORR på 54 % (27/50 patienter; 95 % CI: 39,3; 68,2) observerades varav 12 % av dessa responser var kompletta.

Kliniska studier har inte utförts på patienter med de novo EGFR T790-mutationspositiv NSCLC.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för TAGRISSO för alla grupper av den pediatriska populationen för NSCLC (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Osimertinibs farmakokinetiska parametrar har karaktäriserats i friska frivilliga och NSCLC-patienter. Baserat på populationsbaserade farmakokinetiska analyser är osimertinibs plasmaclearance 14,2 l/tim, distributionsvolym997 l och halveringstid cirka 48 timmar. AUC och Cmax ökade dosproportionerligt inom dosintervall på 20 till 240 mg. Administration av osimertinib en gång om dagen resulterar i ungefär trefaldig ackumulation med steady-state-nivåer uppnådda efter 15 dagars behandling. Vid steady-state ligger plasmakoncentrationerna oftast inom ett 1,6-faldigt intervall under doseringsintervallet på 24 timmar.

Absorption

Efter oral administration av TAGRISSO uppnåddes maximala plasmakoncentrationer av osimertinib med en median för (min-max) tmax på 6 (3–24) timmar med flera observerade toppar över de första 24 timmarna hos vissa patienter. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten av TAGRISSO är 70 % (90 %CI 67, 73). Baserat på en klinisk farmakokinetisk studie på patienter vid 80 mg påverkas biotillgängligheten av osimertinib inte signifikant av mat. (AUC ökar med 6 % (90 % KI -5, 19) och

Cmax minskar med 7 % (90 % KI -19, 6)). Hos friska frivilliga som fick TAGRISSO 80 mg samtidigt som magsäckens pH höjdes genom intag av omeprazol under fem dagar påverkades inte

osimertinibexponeringen (AUC och Cmax ökade med 7 % respektive 2 %) med konfidensintervallet på 90 % för exponeringsförhållandet begränsat inom gränsvärdet 80-125 %.

Distribution

Den populationsuppskattade medelvolymen för distribution vid steady-state (Vss/F) av osimertinib är 997 liter vilket tyder på omfattande distribution in i vävnad. Plasmaproteinbindning kunde inte fastställas på grund av instabilitet, men baserat på de fysiokemiska egenskaperna för osimertinib är det troligt att plasmaproteinbindningen är hög. Osimertinib har även visats kunna bindas irreversibelt till plasmaproteiner i råtta och människa, serumalbumin i människa och leverceller i råtta och människa.

Metabolism

In vitro-studier indikerar att osimertinib metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4 och CYP3A5.Med nuvarande tillgänglig data kan inte förekomsten av alternativa metaboliseringsvägar uteslutas. Baserat på in vitro-studier har två farmakologiskt aktiva metaboliter (AZ7550 och AZ5104) identifierats i plasman hos prekliniska djurmodeller och hos människa efter oral dosering med osimertinib; AZ7550 visade en liknande farmakologisk profil som TAGRISSO medan AZ5104 har visat högre aktivitet mot både muterad EGFR och EGFR av vildtyp. Båda metaboliterna dök upp långsamt i plasma efter administration av TAGRISSO till patienter med en median för (min-max) tmax på 24 (4–72) respektive 24 (6–72) timmar. I plasmaprover från människa utgjorde oförändrat osimertinib 0,8 % och de två metaboliterna utgjorde 0,08 % respektive 0,07 % av den totala radioaktiviteten, och majoriteten av radioaktiviteten var kovalent bunden till plasmaproteiner. Den geometriska medelexponeringen av både AZ5104 och AZ7550, baserat på AUC, var ungefär 10 % vardera av exponeringen av osimertinib vid steady-state.

Den huvudsakliga metaboliseringsvägen för osimertinib utgjordes av oxidering och dealkylering. Minst tolv komponenter observerades i de insamlade urin- och avföringsproverna hos människa där fem komponenter stod för > 1 % av dosen av vilken oförändrat osimertinib, AZ5104 och AZ7550, stod för cirka 1,9, 6,6 och 2,7 % av dosen medan en cysteinyl-addukt (M21) och en okänd metabolit (M25) stod för 1,5 % respektive 1,9 % av dosen.

Baserat på in vitro-studier är osimertinib en kompetitiv hämmare av CYP 3A4/5 men inte CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 och 2E1 vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer. Baserat på in vitro-studier är osimertinib inte en hämmare av UGT1A1 och UGT2B7 vid kliniskt relevanta koncentrationer i levern. Intestinalt hämmande av UGT1A1 är möjlig, men den kliniska effekten är okänd.

Eliminering

Efter en oral engångsdos på 20 mg kunde 67,8 % av dosen spåras i avföringen (1,2 % som oförändrat osimertinib) medan 14,2 % av den administrerade dosen (0,8 % som oförändrat osimertinib) återfanns i urinen vid 84 dagars insamlande av prover. Oförändrat osimertinib stod för cirka 2 % av elimineringen med 0,8 % i urinen och 1,2 % i avföringen.

Interaktioner med transportproteiner

In vitro-studier har visat att osimertinib inte är ett OATP1B1- och OATP1B3-substrat. In vitro hämmar osimertinib inte OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 eller MATE2K vid kliniskt relevanta koncentrationer. Interaktioner med MATE1 och OCT2 kan dock inte uteslutas.

Effekter av osimertinib på P-gp och BCRP

Baserat på in vitro-studier är osimertinib ett substrat av P-glykoprotein och bröstcancerresistent protein (BCRP), men resulterar troligtvis inte i kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner med aktiva substanser vid de kliniska doserna av osimertinib. Baserat på in vitro-data är osimertinib en hämmare av BCRP och P-gp. Andra PXR-regulerade enzyminteraktioner än CYP3A4 har inte studerats (se avsnitt 4.5).

Särskilda populationer

I en populationsbaserad farmakokinetisk analys (n=1088) identifierades inga kliniskt signifikanta relationer mellan den predikterade steady-state-exponeringen (AUCss) och patientens ålder (intervall: 25 till 91 år), kön (65 % kvinnor), etnicitet (inklusive vita, asiatiska, japanska, kinesiska och icke- asiatiska-icke-vita patienter) och rökningsstatus (n=27 nuvarande rökare, n=329 tidigare rökare). Farmakokinetiska populationsanalyser indikerar att kroppsvikt är en signifikant kovariabel med en förändring på mindre än 20 % i osimertinibs AUCss uppskattat över ett kroppsviktsintervall mellan 89 kg och 43 kg (95 % till 5 % kvantiler) jämfört med AUCss för en medianvikt på 60 kg. Utifrån ytterlighetsvärdena vad gäller kroppsvikt, från < 43 kg till > 89 kg, varierade metabolithalterna av AZ5104 från 11,8 % till 9,6 % medan de för AZ7550 varierade mellan 12,8 % till 8,1 %. Baserat på populations-PK-analys identifierades serumalbumin som en signifikant kovariabel med en förändring

–15 % till +30 % i osimertinibs AUCss uppskattat över albuminintervallet på 29 till 46 g/l (95 % till 5 % kvantiler) jämfört med AUCss för medianbaslinjen för albumin på 39 g/l. Dessa exponeringsförändringar på grund av skillnader i kroppsvikt eller albumin vid baslinjen anses inte vara kliniskt relevanta.

Nedsatt leverfunktion

Osimertinib elimineras i huvudsak via levern och följaktligen skulle patienter med nedsatt leverfunktion kunna utsättas för en ökad exponering. En farmakokinetisk studie med personer med nedsatt leverfunktion har inte genomförts. Populationsbaserade farmakokinetiska analyser har inte visat något samband mellan leverfunktionsmarkörer (ALAT, ASAT, bilirubin) och osimertinibexponering. Leverfunktionsmarkören serumalbumin för nedsatt leverfunktion visade en korrelation med osimertinibs farmakokinetik. I de kliniska studier som genomförts exkluderades patienter med ASAT eller ALAT > 2,5 x övre gränsen för normalvärdet (ULN) eller > 5,0 x ULN om orsaken var påvisad malignitet eller om värdet för totalt bilirubin är > 1,5 x ULN. Baserat på en farmakokinetisk analys av 104 patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion, 8 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och 972 patienter med normal leverfunktion var osimertinibexponeringarna likartade. Det finns begränsat med tillgängliga data om patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Nedsatt njurfunktion

En farmakokinetisk studie av patienter med nedsatt njurfunktion har inte genomförts. Baserat på en populationsbaserad farmakokinetisk analys av 471 patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (CLcr 60 till mindre än 90 ml/min), 208 patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CLcr 30 till

< 60 ml/min), 3 patienter med svårt nedsatt njurfunktion (CLcr 15 till < 30 ml/min) och 402 patienter med normal njurfunktion (högre än eller lika med 90 ml/min), var osimertinibexponeringarna likartade. Svårt nedsatt njurfunktion kan påverka utsöndringen av läkemedel som metaboliseras via levern. Patienter med CLcr på mindre än 15 ml/min inkluderades inte i de kliniska prövningarna.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

De huvudsakliga fynd som observerats i toxicitetsstudier med upprepad dosering av råttor och hundar bestod framförallt av atrofiska, inflammatoriska och/eller degenerativa förändringar som påverkar hornhinnans epitel (åtföljd av genomskinlig och grumlad hornhinna hos hundar vid ögonundersökningar), GI-systemet (däribland tungan), huden och reproduktionssystem hos hanar och honor med sekundära förändringar i mjälten. Dessa fynd inträffade vid plasmakoncentrationer under de nivåer som uppmätts hos patienter vid en behandlingsdos på 80 mg. De fynd som kunde observeras efter 1 månads dosering var i huvudsak reversibla inom 1 månads utsättande av doseringen med undantag av partiell återhämtning gällande några av hornhinneförändringarna.

Icke-kliniska data indikerar att osimertinib och dess metabolit (AZ1504) hämmar h-ERG-kanalen och en QTc-förlängningseffekt kan inte uteslutas.

Karcinogenes och mutagenes

Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med osimertinib. Osimertinib orsakade ingen genetisk skada vid in vitro- och in vivo-analyser.

Reproduktionstoxicitet

Degenerativa förändringar kunde påvisas i testiklarna hos råttor och hundar som exponerats för osimertinib i ≥ 1 månad och en reduktion i hanars fertilitet hos råttor efter exponering av osimertinib under 3 månader observerades. Dessa fynd sågs vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer. Patologiska fynd i testiklarna som observerades efter 1 månads dosering var reversibla hos råtta. Ett definitivt uttalande angående reversibiliteten av dessa lesioner hos hund kan dock inte med säkerhet göras.

Baserat på djurstudier, kan fertiliteten hos kvinnor försämras på grund av behandlingen med osimertinib. I toxicitetsstudier med upprepad dosering kunde en ökad incidens av anöstrus, corpora lutea-degenerering i äggstockarna observeras. Vidare kunde en uttunning av epitelvävnaden i livmoder och vagina hos råttor vilka exponerats för osimertinib ≥ 1 månad noteras vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer. Fynd som observerades i äggstockarna efter 1 månads dosering var reversibla. I en fertilitetstudie på honråttor hade administrering av osimertinib på daglig dos av 20 mg/kg (motsvarande ungefär den rekommenderade dagliga kliniska dosen på 80 mg) ingen effekt på brunstcyckeln eller på antalet honråttor som blev dräktiga, men det ledde till tidig embryonal död. Dessa fynd visade bevis på reversibilitet en månad efter avslutad behandling.

I en modifierad embryofetal utvecklingsstudie i råtta orsakade osimertinib embryoletalitet när det administrerades till dräktiga råttor före embryonal implantation. Dessa effekter sågs vid en maternal tolererad dos på 20 mg/kg vilket motsvarade exponering hos människa vid den rekommenderade dosen 80 mg dagligen (baserat på total AUC). Exponering vid doser på 20 mg/kg och mer under organutveckling orsakade minskad fostervikt, men inga negativa effekter på extern eller visceral fostermorfologi kunde noteras. När osimertinib administrerades till dräktiga honråttor under hela dräktigheten och sedan under tidig digivning kunde osimertinib och dess metaboliter påvisas i diande ungar, vidare kunde en sämre tillväxt och minskad överlevnad observeras hos ungarna (vid doser på 20 mg/kg och högre).

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mannitol

Mikrokristallin cellulosa

L-HPC (low-substituted hydroxpropyl cellulose)

Natriumstearylfumarat

Tablettdragering:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E 171)

Makrogol 3350

Talk

Gul järnoxid (E 172)

Röd järnoxid (E 172)

Svart järnoxid (E 172)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Perforerade Al/Al-blister innehållande enhetsdoser. Kartonger om 30 x 1 tabletter (3 blister). Perforerade Al/Al-blister innehållande enhetsdoser. Kartonger om 28 x 1 tabletter (4 blister).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2 februari 2016

Datum för förnyat godkännande: 12 december 2016

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel