Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tamiflu (oseltamivir) – Produktresumé - J05AH02

Updated on site: 10-Oct-2017

Namn på medicineringTamiflu
ATC-kodJ05AH02
Ämneoseltamivir
TillverkareRoche Registration Ltd.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Tamiflu 30 mg hårda kapslar

Tamiflu 45 mg hårda kapslar

Tamiflu 75 mg hårda kapslar

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Tamiflu 30 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller oseltamivirfosfat motsvarande 30 mg oseltamivir. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Tamiflu 45 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller oseltamivirfosfat motsvarande 45 mg oseltamivir. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Tamiflu 75 mg hårda kapslar

Varje hård kapsel innehåller oseltamivirfosfat motsvarande 75 mg oseltamivir. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Tamiflu 30 mg hårda kapslar

Den hårda kapseln består av en ljusgul ogenomskinlig underdel präglad med "ROCHE" och en ljust gul ogenomskinlig överdel präglad med "30 mg". Tryckfärgen är blå.

Tamiflu 45 mg hårda kapslar

Den hårda kapseln består av en grå ogenomskinlig underdel präglad med "ROCHE" och en grå ogenomskinlig överdel präglad med "45 mg". Tryckfärgen är blå.

Tamiflu 75 mg hårda kapslar

Den hårda kapseln består av en grå ogenomskinlig underdel präglad med "ROCHE" och en ljust gul ogenomskinlig överdel präglad med "75 mg". Tryckfärgen är blå.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Behandling av influensa

Tamiflu är indicerat hos vuxna och barn samt fullgångna nyfödda som uppvisar typiska influensasymtom då influensavirus cirkulerar i samhället. Effekt har visats då behandlingen inletts inom två dagar efter symtomen först uppträtt.

Prevention av influensa

Prevention efter exponering hos individer från 1 års ålder efter kontakt med ett kliniskt diagnostiserat influensafall, då influensavirus cirkulerar i samhället.

Den lämpliga användningen av Tamiflu för prevention av influensa ska bestämmas från fall till fall beroende på omständigheterna och populationen som kräver skydd. I exceptionella situationer (t ex i fall då de cirkulerande virusstammarna inte överensstämmer med vaccinets virusstammar, eller vid en pandemi) kan säsongsprevention övervägas hos individer från ett års ålder.

Tamiflu är indicerat för prevention av influensa efter exponering hos spädbarn yngre än 1 år vid utbrott av pandemisk influensa (se avsnitt 5.2).

Tamiflu är inte en ersättning för influensavaccination.

Användningen av antivirala medel för behandling och prevention av influensa bör baseras på grundval av officiella rekommendationer. Beslut angående användandet av oseltamivir för behandling och profylax bör tas med hänsyn till vad som är känt om de cirkulerande influensavirusens karaktär, tillgänglig information om influensavirusläkemedlens känslighetsmönster för varje säsong och sjukdomens påverkan i olika geografiska områden och patientpopulationer (se avsnitt 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Tamiflu hårda kapslar och Tamiflu suspension är bioekvivalenta beredningsformer. 75 mg kan administreras antingen som

en 75 mg kapsel eller

en 30 mg kapsel plus en 45 mg kapsel eller

genom att administrera en 30 mg dos plus en 45 mg dos av suspensionen.

Kommersiellt tillverkat Tamiflu pulver till oral suspension (6 mg/ml) är den rekommenderade beredningsformen till pediatriska och vuxna patienter som har svårt att svälja kapslar eller där lägre doser behövs.

Vuxna och ungdomar från 13 år

Behandling: Den rekommenderade orala dosen är 75 mg oseltamivir två gånger dagligen i 5 dagar för ungdomar (13 till 17 års ålder) och vuxna.

Kroppsvikt

Rekommenderad dos i 5 dagar

> 40 kg

75 mg två gånger dagligen

Behandlingen ska inledas så snart som möjligt inom de första två dygnen efter debut av influensasymtomen.

Prevention efter exponering: Den rekommenderade dosen för prevention av influensa efter nära kontakt med en infekterad person är 75 mg oseltamivir en gång dagligen i 10 dagar för ungdomar (13 till 17 års ålder) och vuxna.

Kroppsvikt

Rekommenderad dos i 10 dagar

> 40 kg

75 mg en gång dagligen

Preventionen ska påbörjas så snart som möjligt inom två dagar efter exponering.

Prevention under en influensaepidemi i samhället:

Den rekommenderade doseringen vid prevention av influensa som cirkulerar i samhället är 75 mg oseltamivir en gång dagligen i upp till 6 veckor.

Pediatrisk population

Barn i åldern 1 till 12 år

Tamiflu 30 mg, 45 mg och 75 mg kapslar och oral suspension finns tillgängliga för småbarn och barn från 1 års ålder.

Behandling: Följande viktjusterade doseringsanvisningar rekommenderas för småbarn och barn från 1 års ålder:

Kroppsvikt

Rekommenderad dos i 5 dagar

10 kg till 15 kg

30 mg två gånger dagligen

> 15 kg till 23 kg

45 mg två gånger dagligen

> 23 kg till 40 kg

60 mg två gånger dagligen

> 40 kg

75 mg två gånger dagligen

Behandlingen ska inledas så snart som möjligt inom de första två dygnen efter debut av influensasymtomen.

Prevention efter exponering: Den rekommenderade preventionsdosen av Tamiflu efter exponering är:

Kroppsvikt

Rekommenderad dos i 10 dagar

10 kg till 15 kg

30 mg en gång dagligen

> 15 kg till 23 kg

45 mg en gång dagligen

> 23 kg till 40 kg

60 mg en gång dagligen

> 40 kg

75 mg en gång dagligen

Prevention under en influensaepidemi i samhället: Prevention under en influensaepidemi har inte studerats på barn under 12 års ålder.

Spädbarn i åldern 0 till 12 månader

Behandling: Den rekommenderade dosen för behandling av spädbarn i åldern 0 – 12 månader är

3 mg/kg två gånger dagligen. Detta baseras på farmakokinetiska data och säkerhetsdata som indikerar att denna dos till spädbarn i åldern 0 – 12 månader ger plasmakoncentrationer av pro-drug och aktiv metabolit som förväntas vara kliniskt effektiva med en säkerhetsprofil jämförbar med den som ses hos äldre barn och vuxna (se avsnitt 5.2). Följande doseringsanvisning rekommenderas för behandling av spädbarn i åldern 0 – 12 månader:

Kroppsvikt*

Rekommenderad dos i 5 dagar

3 kg

9 mg två gånger dagligen

4 kg

12 mg två gånger dagligen

5 kg

15 mg två gånger dagligen

6 kg

18 mg två gånger dagligen

7 kg

21 mg två gånger dagligen

8 kg

24 mg två gånger dagligen

9 kg

27 mg två gånger dagligen

10 kg

30 mg två gånger dagligen

*Tabellen är inte avsedd att innehålla samtliga vikter för denna patientgrupp. För alla patienter under 1 års ålder bör 3 mg/kg användas vid dosbestämning oavsett patientens vikt.

Behandlingen ska inledas så snart som möjligt inom de första två dygnen efter debut av influensasymtomen.

Denna doseringsrekommendation är inte avsedd för prematura spädbarn, dvs. de med en postkonceptionell ålder yngre än 36 veckor. För dessa patienter finns begränsade data tillgängliga och en särskild dosering kan vara nödvändig beroende på omogna fysiologiska funktioner.

Prevention efter exponering:

Den rekommenderade profylaxdosen för spädbarn yngre än 1 år vid utbrott av pandemisk influensa är hälften av den dagliga behandlingsdosen. Detta är baserat på kliniska data hos småbarn och barn från 1 års ålder och vuxna som visar att en profylaxdos motsvarande halva dagliga behandlingsdosen är kliniskt effektiv för att förhindra influensa. Följande åldersbaserade doseringsanvisning vid prevention rekommenderas för spädbarn i åldern 0 – 12 månader (se avsnitt 5.2 för modellerad exponering):

Ålder

Rekommenderad dos i 10 dagar

0 – 12 månader

3 mg/kg en gång dagligen

Denna doseringsrekommendation är inte avsedd för prematura spädbarn, dvs. de med en postkonceptionell ålder yngre än 36 veckor. För dessa patienter finns begränsade data tillgängliga och en särskild dosering kan vara nödvändig beroende på omogna fysiologiska funktioner.

Prevention under en influensaepidemi i samhället: Prevention under en influensaepidemi har inte studerats hos barn i åldern 0-12 månader.

För beredningsinstruktion av extemporeformulering, se avsnitt 6.6.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs varken vid behandling eller prevention hos patienter med nedsatt leverfunktion. Inga studier har utförts med barn med nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Behandling av influensa: Dosjustering rekommenderas för vuxna och ungdomar (13 till 17 års ålder) med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion. Rekommenderade doser visas i tabellen nedan.

Kreatininclearance

Rekommenderad dos vid behandling

> 60 (ml/min)

75 mg två gånger dagligen

> 30 till 60 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapslar) två gånger

 

dagligen

> 10 till 30 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapslar) en gång

 

dagligen

10 (ml/min)

Rekommenderas ej (inga data finns tillgängliga)

Hemodialyspatienter

30 mg efter varje hemodialysbehandling

Peritonealdialyspatienter*

30 mg (suspension eller kapslar) enkeldos

*Data inhämtade från studier hos patienter med kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD) visar att clearance av oseltamivirkarboxylat förväntas bli högre när automatiserad peritonealdialys (APD) används. Behandlingssätt kan bytas från APD till CAPD om det av en nefrolog bedöms som nödvändigt.

Prevention av influensa: Dosjustering rekommenderas för vuxna och ungdomar (13 till 17 års ålder) med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion som visas i tabellen nedan.

Kreatininclearance

Rekommenderad dos vid prevention

> 60 (ml/min)

75 mg en gång dagligen

> 30 till 60 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapslar) en gång

 

dagligen

> 10 till 30 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapslar) varannan dag

10 (ml/min)

Rekommenderas ej (inga data finns tillgängliga)

Hemodialyspatienter

30 mg efter varannan hemodialysbehandling

Peritonealdialyspatienter*

30 mg (suspension eller kapslar) en gång per

 

vecka

*Data inhämtade från studier hos patienter med kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD) visar att clearance av oseltamivirkarboxylat förväntas bli högre när automatiserad peritonealdialys (APD) används. Behandlingssätt kan bytas från APD till CAPD om det av en nefrolog bedöms som nödvändigt.

Det finns otillräckliga kliniska data tillgängliga från spädbarn och barn (12 års ålder och yngre) med nedsatt njurfunktion för att kunna ge några doseringsrekommendationer.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter, förutom vid tecken på måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion.

Immunsupprimerade patienter

En längre duration av säsongsprofylax i upp till 12 veckor har utvärderats hos immunsupprimerade patienter (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).

Administreringssätt Oral användning.

Patienter som har svårt att svälja kapslar kan få lämpliga doser av Tamiflu suspension.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Oseltamivir är effektivt enbart mot sjukdom orsakad av influensavirus. Det finns inget som tyder på att oseltamivir är aktivt mot sjukdom orsakad av något annat än influensavirus (se avsnitt 5.1).

Tamiflu är inte en ersättning för influensavaccination. Användning av Tamiflu ska inte påverka bedömningen av vilka individer som bör få årliga influensavaccinationer. Skyddet mot influensa varar enbart så länge som Tamiflu administreras. Tamiflu ska användas för behandling och prevention av influensa enbart då pålitliga epidemiologiska data indikerar att influensavirus cirkulerar i samhället. Känsligheten för oseltamivir hos cirkulerande stammar av influensavirus har visat sig vara mycket varierande (se avsnitt 5.1). Förskrivare bör därför beakta den senaste tillgängliga informationen om känslighetsmönstret för oseltamivir hos cirkulerande virus vid beslut om Tamiflu ska användas.

Samtidigt allvarligt tillstånd

Ingen information finns tillgänglig angående säkerhet och effekt av oseltamivir för patienter med något medicinskt tillstånd så allvarligt eller instabilt att det är överhängande risk för inläggning på sjukhus.

Immunsupprimerade patienter

Effekten vid såväl behandling av som profylax mot influensa med oseltamivir hos immunsupprimerade patienter har inte strikt fastställts (se avsnitt 5.1).

Hjärt-/lungsjukdom

Effekten av oseltamivir vid behandling av personer med kronisk hjärtsjukdom och/eller lungsjukdom har inte visats. Ingen skillnad sågs i komplikationsincidensen mellan behandlings- och placebogrupperna i denna population (se avsnitt 5.1).

Pediatrisk population

Det finns för närvarande inga data tillgängliga till stöd för en doseringsrekommendation för prematura spädbarn (< 36 veckors postkonceptionell ålder).

Gravt nedsatt njurfunktion

Dosjustering rekommenderas vid både behandling och prevention hos ungdomar (13 till 17 års ålder) och vuxna med gravt nedsatt njurfunktion. Det finns otillräckliga kliniska data tillgängliga från småbarn och barn (1 års ålder och äldre) med nedsatt njurfunktion för att kunna ge några doseringsrekommendationer (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Neuropsykiatriska händelser

Neuropsykiatriska händelser har rapporterats vid administrering av Tamiflu hos patienter med influensa, speciellt hos barn och ungdomar. Dessa händelser har också upplevts av patienter med influensa utan administrering av oseltamivir. Patienter bör noggrant monitoreras avseende beteendeförändringar och nyttan av samt risken för fortsatt behandling bör noggrant övervägas för varje patient (se avsnitt 4.8).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Oseltamivirs farmakokinetiska egenskaper, såsom låg proteinbindning och metabolism oberoende av CYP450 och glukuronidas-systemen (se avsnitt 5.2) tyder på att kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner via dessa mekanismer är osannolika.

Probenecid

Ingen dosjustering krävs vid samtidig administrering av probenecid hos patienter med normal njurfunktion. Samtidig administrering av probenecid, en potent hämmare av anjonisk tubulär sekretion, resulterar i en cirka tvåfaldig ökning i exponering för den aktiva metaboliten av oseltamivir.

Amoxicillin

Oseltamivir uppvisar ingen farmakokinetisk interaktion med amoxicillin som elimineras via samma väg, vilket tyder på att oseltamivirs interaktion med anjonisk tubulär sekretion är svag.

Renal elimination

Kliniskt viktiga läkemedelsinteraktioner innefattande kompetetiv hämning av renal tubulär sekretion är osannolika på grund av den kända säkerhetsmarginalen för de flesta av dessa substanser, eliminationskaraktäristika för den aktiva metaboliten (glomerulär filtration och anjonisk tubulär sekretion) samt utsöndringskapaciteten för dessa vägar. Däremot ska försiktighet iakttas då oseltamivir förskrivs till patienter som tar preparat som utsöndras samma väg och som har ett snävt terapeutiskt fönster (t ex klorpropamid, metotrexat, fenylbutason).

Ytterligare information

Inga farmakokinetiska interaktioner mellan oseltamivir eller den aktiva metaboliten har observerats vid samtidig administrering av oseltamivir och paracetamol, acetylsalicylsyra, cimetidin, antacida (magnesium- och aluminiumhydroxid samt kalciumkarbonat), rimantadin eller warfarin (hos personer stabila på warfarin och utan influensa).

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Då ingen kontrollerad klinisk studie avseende användning av oseltamivir hos gravida kvinnor har utförts har data avseende användning vid graviditet samlats in från studier efter marknadsintroduktionen och från observationsstudier (se avsnitt 5.1 ”Behandling av influensa hos gravida kvinnor”, för data från exponering hos gravida kvinnor se avsnitt 5.2). Dessa data tillsammans med djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal/fosterutveckling eller utveckling efter födsel (se avsnitt 5.3). Gravida kvinnor kan använda Tamiflu, efter beaktande av tillgänglig säkerhetsinformation, patogeniteten hos cirkulerande virusstammar av influensa och den gravida kvinnans underliggande allmäntillstånd.

Amning

Hos diande råttor utsöndras oseltamivir och dess aktiva metabolit i mjölk. Mycket begränsad information finns tillgänglig om barn som ammats av mödrar som tagit oseltamivir och om utsöndring av oseltamivir i bröstmjölk. Begränsade data visar att oseltamivir och den aktiva metaboliten spårats i bröstmjölk, emellertid i låga nivåer, vilket skulle resultera i en subteurapeutisk dos till spädbarnet. Med beaktande av denna information, patogeniteten hos cirkulerande virusstammar av influensa och det underliggande allmäntillståndet hos den ammande modern, kan administrering av oseltamivir övervägas om tydlig potentiell nytta finns för den ammande modern.

Fertilitet

Baserat på prekliniska data finns inga tecken på att Tamiflu har någon effekt på fertiliteten hos män eller kvinnor (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Tamiflu har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Tamiflus säkerhetsprofil baseras på data från 6049 vuxna/ungdomar och 1473 barn som behandlats med Tamiflu eller placebo mot influensa, samt på data från 3990 vuxna/ungdomar och 253 barn som fått Tamiflu eller placebo/ingen behandling profylaktiskt mot influensa i kliniska studier. Dessutom har 475 immunsupprimerade patienter (varav 18 barn, av dessa fick 10 Tamiflu och 8 placebo) fått Tamiflu eller placebo profylaktiskt mot influensa.

De vanligaste rapporterade biverkningarna hos vuxna/ungdomar var illamående och kräkningar i behandlingsstudierna och illamående i preventionsstudierna. Majoriteten av dessa biverkningar rapporterades vid ett enstaka tillfälle antingen under den första eller andra behandlingsdagen och gick över spontant inom 1-2 dagar. Bland barn var kräkningar den vanligaste rapporterade biverkningen. Hos majoriteten av patienterna ledde dessa biverkningar inte till att behandlingen med Tamiflu behövde avbrytas.

Följande allvarliga biverkningar har rapporterats i sällsynta fall efter marknadsintroduktionen av oseltamivir: Anafylaktiska reaktioner och anafylaktoida reaktioner, leversjukdomar (fulminant hepatit, leverfunktionsstörningar och gulsot), angioneurotiskt ödem, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, gastrointestinala blödningar och neuropsykiatriska störningar.

(Gällande neuropsykiatriska störningar, se avsnitt 4.4).

Biverkningar redovisade i tabellform

Biverkningarna som redovisas i nedanstående tabeller är indelade i följande kategorier: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till < 1/100), sällsynta (1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningar har delats in i lämplig kategori i tabellerna enligt den poolade analysen från kliniska studier.

Behandling och prevention av influensa hos vuxna och ungdomar:

I behandlings- och preventionsstudier hos vuxna/ungdomar visas i tabell 1 de vanligaste biverkningarna vid rekommenderad dos (75 mg två gånger dagligen i 5 dagar vid behandling och 75 mg en gång dagligen i upp till 6 veckor vid profylax).

Säkerhetsprofilen som rapporterats hos personer som fick rekommenderad dos av Tamiflu för profylax (75 mg en gång dagligen i upp till 6 veckor) var kvalitativt likvärdig med den som setts i behandlingsstudierna, trots en längre duration av dosering i profylaxstudierna.

Tabell 1

Biverkningar i studier där Tamiflu har undersökts för behandling och prevention

 

av influensa hos vuxna och ungdomar eller genom uppföljning efter

 

marknadsintroduktionen

 

 

 

Organsystem

 

 

Biverkningar enligt frekvens

 

Mycket vanliga

 

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Infektioner och

 

 

Bronkit,

 

 

infestationer

 

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

 

 

Nasofaryngit,

 

 

 

 

 

 

Övre luftvägs-

 

 

 

 

 

 

infektion,

 

 

 

 

 

 

Sinuit

 

 

Blodet och

 

 

 

 

 

Trombocytopeni

lymfsystemet

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

Överkänslighets-

Anafylaktiska

 

 

 

 

 

reaktion

reaktioner,

 

 

 

 

 

 

Anafylaktoida

 

 

 

 

 

 

reaktioner

Psykiska

 

 

 

 

 

Agitation,

störningar

 

 

 

 

 

Onormalt beteende,

 

 

 

 

 

 

Ångest, Förvirring,

 

 

 

 

 

 

Vanföreställningar,

 

 

 

 

 

 

Delirium,

 

 

 

 

 

 

Hallucinationer,

 

 

 

 

 

 

Mardrömmar,

 

 

 

 

 

 

Självskador

Centrala och

Huvudvärk

 

Insomnia

Förändrade

 

perifera

 

 

 

 

medvetande-

 

nervsystemet

 

 

 

nivåer,

 

 

 

 

 

 

Konvulsion

 

Ögon

 

 

 

 

 

Synrubbning

Hjärtat

 

 

 

 

Hjärtarytmi

 

Andningsvägar,

 

 

Hosta,

 

 

bröstkorg och

 

 

Halsont,

 

 

mediastinum

 

 

Rinorré

 

 

Magtarm-

 

Illamående

 

Kräkningar,

 

Gastrointestinala

kanalen

 

 

 

Buksmärta

 

blödningar,

 

 

 

 

(inklusive smärta

 

Hemorragisk kolit

 

 

 

 

i övre delen av

 

 

 

 

 

 

buken),

 

 

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

Lever och

 

 

 

 

Förhöjda

Fulminant hepatit,

gallvägar

 

 

 

 

leverenzymer

Leversvikt, Hepatit

Hud och

 

 

 

 

Eksem, Dermatit,

Angioneurotiskt

subkutan

 

 

 

 

Hudustlag,

ödem,

vävnad

 

 

 

 

Urtikaria

Erythema

 

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsons

 

 

 

 

 

 

syndrom,

 

 

 

 

 

 

Toxisk epidermal

 

 

 

 

 

 

nekrolys

Allmänna

 

 

 

Smärta,

 

 

symtom och

 

 

 

Yrsel (inklusive

 

 

symtom vid

 

 

 

vertigo),

 

 

administrerings-

 

 

Trötthet,

 

 

stället

 

 

 

Pyrexi,

 

 

 

 

 

 

Smärta i

 

 

 

 

 

 

extremiteterna

 

 

Behandling och prevention av influensa hos barn:

Totalt deltog 1473 barn (inkluderande för övrigt friska barn i åldern 1 – 12 år och barn med astma i åldern 6 – 12 år) i kliniska prövningar med oseltamivir givet för behandling av influensa. Av dessa fick 851 barn behandling med oseltamivir oral suspension. Totalt 158 barn fick rekommenderad dos av Tamiflu en gång dagligen i en profylaxstudie efter exponering i hushåll (n = 99), en 6 veckors pediatrisk säsongsprofylaxstudie (n = 49) och en 12 veckors pediatrisk säsongsprofylaxstudie hos immunsupprimerade personer (n = 10). Tabell 2 visar de mest frekvent rapporterade biverkningarna från kliniska studier utförda på barn.

Tabell 2 Biverkningar i studier där Tamiflu har undersökts för behandling och prevention av influensa hos barn (ålders-/viktbaserad dosering [30 mg till 75 mg en gång om dagen])

Organsystem

 

Biverkningar enligt frekvens

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Infektioner och

 

Otitis media

 

 

infestationer

 

 

 

 

Centrala och

 

Huvudvärk

 

 

perifera

 

 

 

 

nervsystemet

 

 

 

 

Ögon

 

Konjunktivit

 

 

 

 

(inklusive

 

 

 

 

ögonrodnad,

 

 

 

 

sekretion från ögat

 

 

 

 

och ögonsmärta)

 

 

Öron och

 

Öronvärk

Sjukdomar i

 

balansorgan

 

 

trumhinnan

 

Andningsvägar,

Hosta,

Rinorré

 

 

bröstkorg och

Nästäppa

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

Magtarmkanalen

Kräkningar

Buksmärta

 

 

 

 

(inkluderande

 

 

 

 

smärta i övre delen

 

 

 

 

av buken),

 

 

 

 

Dyspepsi,

 

 

 

 

Illamående

 

 

Hud och subkutan

 

 

Dermatit

 

vävnad

 

 

(inklusive

 

 

 

 

allergisk och

 

 

 

 

atopisk

 

 

 

 

dermatit)

 

Beskrivning av utvalda biverkningar

 

 

 

Psykiska störningar och centrala och perifera nervsystemet

Influensa kan associeras med olika slags neurologiska symtom och beteendesymtom vilka kan inkludera händelser såsom hallucinationer, delirium och onormalt beteende som i vissa fall resulterar i dödlig utgång. Dessa händelser kan inträffa vid uppkomsten av encefalit eller encefalopati men kan inträffa utan tydlig allvarlig sjukdom.

Hos patienter med influensa som har fått Tamiflu, har konvulsioner och delirium (inkluderande symtom såsom förändrade medvetandenivåer, förvirring, onormalt beteende, vanföreställningar, hallucinationer, upprördhet, ångest, mardrömmar) rapporterats efter marknadsintroduktionen. Ett fåtal fall resulterande i självskador eller dödliga utgångar. Dessa händelser rapporterades huvudsakligen bland pediatriska patienter och ungdomar och hade ofta en abrupt början och försvann snabbt.

Tamiflus medverkan till dessa händelser är okänd. Sådana neuropsykiatriska händelser har också rapporterats hos patienter med influensa som inte tagit Tamiflu.

Lever och gallvägar

Sjukdomar i lever och gallvägar inkluderande hepatit och förhöjda leverenzymer hos patienter med influensaliknande sjukdom. Dessa fall inkluderar fatal fulminant hepatit/leversvikt.

Andra särskilda patientgrupper

Pediatrisk population (spädbarn yngre än ett år)

I två studier med syftet att karakterisera farmakokinetik, farmakodynamik och säkerhetsprofil vid behandling med oseltamivir hos 135 barn under ett års ålder med influensainfektion, var säkerhetsprofilen jämförbar mellan åldersgrupper med kräkningar, diarré och blöjeksem som de mest frekvent rapporterade biverkningarna (se avsnitt 5.2). Otillräckliga data finns tillgängliga för spädbarn som har postkonceptionell ålder yngre än 36 veckor.

Tillgänglig säkerhetsinformation för oseltamivir som administrerats för behandling av influensa hos spädbarn yngre än ett år från prospektiva och retrospektiva observationsstudier (inkluderande totalt över 2400 spädbarn i den aktuella åldersgruppen), epidemiologiska databassökningar och rapporter efter marknadsintroduktionen tyder på att säkerhetsprofilen hos spädbarn yngre än ett års ålder är jämförbar med säkerhetsprofilen som visats för barn från ett års ålder.

Äldre och patienter med kronisk hjärtsjukdom och/eller sjukdomar i andningsvägarna

Den inkluderade patientgruppen i behandlingsstudierna av influensa innefattar i övrigt friska vuxna/ungdomar och riskpatienter (patienter som har högre risk att utveckla komplikationer associerade med influensa, t.ex. äldre och patienter med kronisk hjärt- eller lungsjukdom). I allmänhet var säkerhetsprofilen för riskpatienterna kvalitativt likvärdig den för i övrigt friska vuxna/ungdomar.

Immunsupprimerade patienter

I en 12 veckors profylaxstudie hos 475 immunsupprimerade patienter, inkluderande 18 barn i 1 till 12 års ålder och äldre, var säkerhetsprofilen hos de 238 patienterna som fick oseltamivir likvärdig med de biverkningar som tidigare observerats i profylaktiska kliniska studier med Tamiflu.

Barn med befintlig bronkialastma

Generellt var biverkningsprofilen hos barn med befintlig bronkialastma kvalitativt likvärdig den hos i övrigt friska barn.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Överdosering med Tamiflu har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen. I de flesta rapporterade fall med överdosering har inga biverkningar rapporterats.

De biverkningar som rapporterats efter överdosering var till sin natur och fördelning överensstämmande med de som observerats vid terapeutisk dosering med Tamiflu, beskrivet i avsnitt 4.8 Biverkningar.

Ingen specifik antidot är känd.

Pediatrisk population

Överdosering har rapporterats oftare för barn än för vuxna och ungdomar. Försiktighet ska iakttas vid beredning av Tamiflu oral suspension och vid administering av Tamiflu-produkter till barn.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, neuraminidashämmare ATC- kod: J05AH02

Oseltamivirfosfat är en pro-drug till den aktiva metaboliten (oseltamivirkarboxylat). Den aktiva metaboliten är en selektiv hämmare av neuraminidasenzymer som finns i influensavirus. Neuraminidasenzymer är glukoproteiner som finns på virionens yta. Viral neuraminidasaktivitet är viktigt både för viralt inträde i oinfekterade celler och för frisättningen av nybildade viruspartiklar från infekterade celler, och för den vidare spridningen av infektiösa virus i kroppen.

Oseltamivirkarboxylat hämmar influensa A och B neuraminidaser in vitro. Oseltamivirfosfat hämmar infektion och replikation av influensavirus in vitro. Oseltamivir som ges oralt hämmar virusreplikation och patogenicitet av influensa A och B in vivo i djurmodeller vid antivirala exponeringar som liknar den som erhölls hos människa vid doseringen 75 mg två gånger dagligen.

Oseltamivirs antivirala aktivitet mot influensa A och B stöds av experimentella provokationsstudier hos friska försökspersoner.

Neuraminidasenzymets IC50-värden för oseltamivir för kliniskt isolerad influensa A låg i intervallet från 0,1 nM till 1,3 nM och var för influensa B 2,6 nM. Högre IC50-värden för influensa B, upp till en median på 8,5 nM, har observerats i publicerade studier.

Kliniska studier

Behandling av influensainfektion

Denna indikation baseras på kliniska studier av naturligt förekommande influensa där den dominerande infektionen var influensa A.

Oseltamivir är enbart effektivt mot sjukdomar som orsakas av influensavirus. Statistiska analyser presenteras därför enbart för patienter infekterade med influensa. I den poolade behandlingsstudiepopulationen, som inkluderade både influensa-positiva och -negativa patienter (ITT), var den primära effekten reducerad i proportion till antalet influensanegativa personer. I den totala behandlingspopulationen, var influensainfektion bekräftad hos 67 % (intervall 46 till 74 %) av de rekryterade patienterna. Av de äldre personerna var 64 % influensapositiva och av de med kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom var 62 % influensapositiva. I alla fas III behandlingsstudier rekryterades patienterna enbart under perioden då influensa cirkulerade i samhället.

Vuxna och ungdomar från 13 års ålder: Patienter var inkluderade om de hade rapporterats inom 36 timmar efter symtomdebut, hade feber ≥ 37,8 °C tillsammans med minst ett respiratoriskt symtom (hosta, symtom från näsan eller halsont) och minst ett systemiskt symtom (muskelsmärta, frossa/svettningar, sjukdomskänsla, trötthet eller huvudvärk). I en poolad analys av alla influensapositiva vuxna och ungdomar (n = 2413) som ingick i behandlingsstudierna, reducerade oseltamivir 75 mg två gånger dagligen i 5 dagar mediandurationen av influensasjukdom med ungefär en dag från 5,2 dagar (95 % KI 4,9-5,5 dagar) i placebogruppen till 4,2 dagar (95 % KI 4,0-4,4 dagar; p ≤0,0001).

Andelen patienter som utvecklade specificerade komplikationer i nedre luftvägarna (främst bronkit) som behandlades med antibiotika reducerades från 12,7 % (135/1063) i placebogruppen till 8,6 % (116/1350) i den oseltamivirbehandlade populationen (p=0,0012).

Behandling av influensa hos högriskpopulationer: Influensasjukdomens medianduration hos äldre patienter (≥65 år) och patienter med kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom som fick oseltamivir 75 mg

två gånger dagligen i 5 dagar reducerades inte signifikant. Den totala durationen av feber reducerades med en dag i grupperna som behandlades med oseltamivir. Hos äldre som var influensapositiva, minskade oseltamivir signifikant incidensen av specificerade komplikationer i nedre luftvägarna. (främst bronkit) behandlad med antibiotika från 19 % (52/268) i placebogruppen till 12 % (29/250) i den oseltamivirbehandlade populationen (p=0,0156).

Hos influensapositiva patienter med kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom var den kombinerade incidensen av komplikationer i nedre luftvägarna (främst bronkit) behandlade med antibiotika 17 % (22/133) i placebogruppen och 14 % (16/118) i den oseltamivirbehandlade populationen (p=0,5976).

Behandling av influensa hos gravida kvinnor: Inga kontrollerade kliniska studier har genomförts avseende användningen av oseltamivir hos gravida kvinnor. Däremot finns evidens från studier efter marknadsintroduktionen och retrospektiva observationsstudier som visar nyttan av nuvarande doseringsanvisning i denna patientgrupp med lägre morbiditet/mortalitet. Resultat från farmakokinetiska analyser tyder på en lägre exponering för den aktiva metaboliten, men dosjusteringar för gravida kvinnor vid behandling eller profylax av influensa rekommenderas inte (se avsnitt 5.2, Farmakokinetik, Särskilda patientgrupper).

Behandling av influensa hos barn: I en studie med i övrigt friska barn (65 % influensapositiva) i åldern 1 till 12 år (medelålder 5,3 år) som hade feber (≥ 37,8°C) samt antingen hosta eller snuva var 67 % av de influensapositiva patienterna infekterade med influensa A och 33 % med influensa B. Oseltamivirbehandlingen inleddes inom 48 timmar efter symtomdebut och reducerade tiden till symtomfrihet signifikant (definierad som samtidig återgång till normal hälsa och aktivitet och avklingande av feber, hosta och snuva ) med 1,5 dagar (95 % KI 0,6 - 2,2 dagar; p<0,0001) jämfört med placebo. Oseltamivir reducerade incidensen av akut otitis media från 26,5 % (53/200) i placebogruppen till 16 % (29/183) hos barnen som behandlades med oseltamivir (p=0,013).

Den andra studien genomfördes med 334 astmatiska barn i åldern 6 till 12 år av vilka 53,6 % var influensapositiva. I den oseltamivirbehandlade gruppen reducerades inte sjukdomsdurationens mediantid signifikant. Vid dag 6 (sista behandlingsdagen) hade FEV1 ökat med 10,8 % i den oseltamivir-behandlade gruppen jämfört med 4,7 % vid placebo (p=0,0148) i dennna population.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har frångått kravet att skicka in studieresultat med Tamiflu för alla undergrupper av den pediatriska populationen inom influensa. Se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning.

Indikationen hos spädbarn under 1 års ålder baseras på extrapolering av effektdata från äldre barn och den rekommenderade doseringen baseras på data från farmakokinetiska modeller (se avsnitt 5.2).

Behandling av influensa B-infektion: Sammanlagt 15 % av den influensapositiva populationen var infekterade med influensa B, proportionerna varierar mellan 1 och 33 % i individuella studier. Sjukdomens medianduration hos personer infekterade med influensa B skiljer sig inte signifikant mellan behandlingsgrupperna i individuella studier. Data från 504 influensa B–infekterade personer poolades från alla studier för analys. Oseltamivir reducerade tiden för lindring av alla symtom med 0,7 dagar (95 % KI 0,1-1,6 dagar; p=0.022) och durationen av feber (≥37,8°C), hosta och snuva med en dag (95 % KI 0,4-1,7 dagar; p < 0,001) jämfört med placebo.

Prevention av influensa

Oseltamivirs förmåga att förhindra naturligt förekommande influensasjukdom har visats i en preventionsstudie efter exponering i hushåll, och två säsongers preventionsstudier. Den primära effektparametern för alla dessa studier var incidensen av laboratoriebekräftad influensa. Virulensen av influensaepidemier är inte förutsägbara och varierar inom en region och från säsong till säsong, vilket medför att antalet som behöver behandlas (NNT) för att förhindra ett fall av influensasjukdom varierar.

Prevention efter exponering: I en studie med personer som kommit i kontakt med ett indexfall av influensa (12,6 % vaccinerade mot influensa) inleddes administrering av oseltamivir 75 mg en gång

dagligen inom två dygn efter symtomdebut hos indexfallet och varade i sju dagar. Influensa bekräftades hos 163 av 377 indexfall. Oseltamivir reducerade incidensen av klinisk influensasjukdom signifikant hos kontakterna med bekräftade influensafall från 24/200 (12 %) i placebogruppen till 2/205 (1 %) i oseltamivirgruppen (92 % reduktion, [95 % KI 6-16: p ≤0,0001]). Antalet som behöver behandlas (NNT) hos kontakterna som verkligen hade influensa var 10 (95 % KI 9-12) och 16 (95 % KI 15-19) av hela populationen (ITT) oavsett infektionsstatus hos indexfallet.

Oseltamivirs förmåga att förhindra naturligt förekommande influensasjukdom har visats i en preventionsstudie efter exponering i hushåll som omfattade vuxna, ungdomar och barn i åldern 1 till 12 år, både som indexfall och som familjekontakter. Den primära effektparametern för denna studie var incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa i hushållet. Oseltamivir-preventionen varade i 10 dagar. I den totala populationen sågs en reduktion i incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa i hushållet från 20 % (27/136) i gruppen som inte fick prevention till 7 % (10/135) i gruppen som fick prevention (62,7 % reduktion [95 % KI 26,0 - 81,2; p = 0,0042]). I hushåll med influensainfekterade indexfall sågs en reduktion av incidensen av influensa från 26 % (23/89) i gruppen som inte fick prevention till 11 % (9/84) i gruppen som fick prevention (58,5 % reduktion [95 % KI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]).

Enligt en subgruppsanalys av barn i åldern 1 till 12 år var incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa bland barn signifikant reducerad från 19 % (21/211) i gruppen som inte fick prevention till 7 % (7/104) i gruppen som fick prevention (64,4 % reduktion[95 % KI 15,8 - 85,0; p = 0,0188]).

Bland barnen som inte redan utsöndrade virus före behandlingen reducerades incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa från 21 % (15/70) i gruppen som inte fick prevention till 4 % (2/47) i gruppen som fick prevention (80,1 % reduktion [95 % KI 22,0-94,9; p=0,0206]). NNT för den totala barnpopulationen var 9 (95 % KI 7 - 24) och 8 (95 % KI 6, övre gräns kunde inte estimeras) i hela populationen (ITT) respektive i barns kontakter med infekterade indexfall (ITTII).

Prevention efter influensaexponering hos spädbarn yngre än 1 år under en pandemi:

Prevention under en influensapandemi har inte studerats i kontrollerade kliniska prövningar hos barn i åldern 0-12 månader. Se avsnitt 5.2 för modellerad exponering.

Prevention under en influensaepidemi i samhället: I en analys av två poolade studier utförda på ovaccinerade, i övrigt friska vuxna, reducerade oseltamivir 75 mg en gång dagligen administrerat under 6 veckor signifikant incidensen av klinisk influensasjukdom från 25/519 (4,8 %) i placebogruppen till 6/520 (1,2 %) i oseltamivirgruppen (76 % reduktion[95 % KI 1,6-5,7; p=0,0006]) under en influensaepidemi i samhället. NNT i denna studie var 28 (95 % KI 24-50).

En studie med äldre boende på vårdhem där 80 % av deltagarna hade vaccinerats under studiesäsongen, reducerade oseltamivir 75 mg en gång dagligen givet under sex veckor incidensen signifikant för klinisk influensasjukdom från 12/272 (4,4 %) i placebo-gruppen till 1/276 (0,4 %) i oseltamivirgruppen (92 % reduktion [95 % KI 1,5-6,6; p=0,0015]). NNT i denna studie var 25 (95 % KI 23-62).

Profylax av influensa hos immunsupprimerade patienter: En dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie utfördes för säsongsprofylax av influensa hos 475 immunsupprimerade patienter (388 patienter med solid organtransplantation [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 patienter med hematopoetisk stamcellstransplantation [43 placebo; 44 oseltamivir], inga patienter med andra immunsuppressiva tillstånd, inkluderande 18 barn från 1 till 12 års ålder. Den primära effektvariabeln i denna studie var incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa definierad av viruskultur och/eller en fyrfaldig höjning av hemagglutinationshämmande (HAI) antikroppar. Incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa var 2,9 % (7/238) i placebogruppen och 2,1 % (5/237) i oseltamivirgruppen (95 % KI -2,3 % - 4,1 %; p = 0,772]).

Specifika studier av riskreduktionen för komplikationer har inte utförts.

Resistens mot oseltamivir

Kliniska studier: Risken för uppkomst av influensavirus med reducerad känslighet eller fullständig resistens mot oseltamivir har undersökts i Roche-sponsrade kliniska studier. Utveckling av oseltamivirresistent virus under behandling var mer vanligt hos barn än hos vuxna med intervallet från

mindre än 1% hos vuxna till 18% hos spädbarn yngre än 1 år. Barn som bar på oseltamivirresistent virus utsöndrade viruset generellt under en längre period jämfört med personer med känsliga virus. Behandlingsrelaterad resistens mot oseltamivir påverkade däremot inte behandlingssvar och orsakade ingen förlängning av influensasymtom.

Patientpopulation

Patienter med resistenta mutationer (%)

Fenotypning*

Geno- och fenotypning*

Vuxna och ungdomar

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

Barn (1-12 år)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

Spädbarn (<1 år)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

*Komplett genotypning genomfördes inte i alla studier.

Det har hittills inte funnits några tecken på uppkomst av läkemedelsresistens i samband med användning av Tamiflu i kliniska studier som utförts efter exponering (7 dagar), efter exponering inom hushållets grupper (10 dagar) eller säsongsprevention (42 dagar) av influensa hos immunkompetenta patienter. Ingen resistens observerades vid en 12-veckors profylaktisk studie med immunsupprimerade patienter.

Kliniska data och övervakningsdata: Naturliga mutationer förenat med minskad känslighet för oseltamivir in vitro har upptäckts i influensa A och B virus isolerade från patienter utan exponering för oseltamivir. Resistenta stammar utvalda under behandling med oseltamivir har isolerats från både immunkompetenta och immunsupprimerade patienter. Immunsupprimerade patienter och yngre barn har en högre risk att utveckla oseltamivirresistenta virus under behandling.

Oseltamivirresistenta virus isolerade från patienter behandlade med oseltamivir och oseltamivirresistenta laboratoriestammar av influensavirus har funnits innehålla mutationer i N1 och N2 neuraminidaser. Resistenta mutationer verkar vara specifika virala subtyper. Sedan 2007 har naturligt förekommande resistens associerad med mutationen H275Y i virusstammar av säsongsinfluensan H1N1 detekterats sporadiskt. Känsligheten för oseltamivir och prevalensen av sådana virus förefaller variera beroende på årstid och geografiskt område. Under 2008 hittades H275Y hos > 99 % av cirkulerande H1N1 influensaisolat i Europa. 2009 H1N1 influensan (”svininfluensan”) var nästan konstant oförändrat känslig för oseltamivir med endast sporadiska resistensrapporter i samband med både behandling och prevention.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Generell information

Absorption

Oseltamivir absorberas snabbt från mag-tarm kanalen efter oral administrering av oseltamivirfosfat (prodrug) och blir i stor utsträckning omvandlat av esteraser i framför allt levern till den aktiva metaboliten (oseltamivirkarboxylat). Minst 75 % av en oral dos når den systemiska cirkulationen som aktiv metabolit. Exponeringen av prodrug är mindre än 5 % jämfört med den aktiva metaboliten. Plasma koncentrationerna av både prodrug och aktiv metabolit är proportionella till dosen och påverkas inte av samtidigt födointag.

Distribution

Medelvärdet av distributionsvolymen vid steady state av oseltamivirkarboxylat är ungefär 23 liter för människa, en volym som motsvarar den extracellulära kroppsvätskan. Eftersom neuroaminidas är aktivt extracellulärt, distribueras oseltamivirkarboxylat till alla ställen för influensavirusspridningen.

Bindningen av oseltamivirkarboxylat till humant plasmaprotein är försumbar (cirka 3 %).

Metabolism

Oseltamivir omvandlas i stor utsträckning till oseltamivirkarboxylat av esteraser lokaliserade främst i levern. In-vitro studier visar att varken oseltamivir eller den aktiva metaboliten är ett substrat för, eller

en hämmare av, de huvudsakliga isoformerna av cytokrom P450. Inga fas 2-konjugat av någon förening har identifierats in vivo.

Elimination

Absorberat oseltamivir elimineras främst (> 90 %) genom omvandling till oseltamivirkarboxylat. Den metaboliseras inte vidare och elimineras i urinen. Maximala plasmakoncentrationer av oseltamivirkarboxylat minskar med en halveringstid på 6 till 10 timmar för de flesta behandlade. Den aktiva metaboliten elimineras fullständigt via renal utsöndring. Renalt clearance (18,8 l/tim) överstiger glomerulär filtrationshastighet (7,5 l/tim) vilket antyder att utöver glomerulär filtration sker även en tubulär sekretion. Mindre än 20 % av en radioaktivt märkt dos elimineras i faeces.

Andra särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Spädbarn yngre än 1 år: Farmakokinetik, farmakodynamik och säkerhet för Tamiflu har utvärderats i två okontrollerade öppna studier där 135 barn under ett års ålder med influensainfektion inkluderades. För barn under ett års ålder minskar clearance för den aktiva metaboliten (korrigerad för kroppsvikt). Metabolitexponeringar är också mer variabla hos de yngsta spädbarnen. Tillgängliga data tyder på att doseringen 3 mg/kg till spädbarn i åldern 0 - 12 månader ger exponering av prodrug och metabolit som förväntas vara effektivt med en säkerhetsprofil som är jämförbar med den som setts hos äldre barn och vuxna som använder godkänd dosering (se avsnitt 4.1 och 4.2). Rapporterade biverkningar var jämförbara med den etablerade säkerhetsprofilen hos äldre barn.

Inga tillgängliga data finns för spädbarn under 1 års ålder avseende prevention efter exponering av influensa. Prevention under en influensaepidemi i samhället har inte studerats hos barn under 12 års ålder.

Prevention efter influensaexponering hos spädbarn yngre än 1 år under en pandemi:

Simulering med doseringen 3 mg/kg en gång dagligen hos spädbarn <1 år visar en exponering i samma intervall eller högre jämfört med dosering en gång dagligen med 75 mg hos vuxna. Exponeringen överskrider inte den för behandling hos spädbarn <1 år (3 mg/kg två gånger dagligen) och förväntas resultera i en jämförbar säkerhetsprofil (se avsnitt 4.8). Inga kliniska studier med profylax hos spädbarn i åldern <1 år har utförts.

Småbarn och barn från 1 års ålder: Farmakokinetiken av oseltamivir har utvärderats i farmakokinetiska enkeldosstudier hos småbarn, barn och ungdomar i åldern 1 till 16 år. Farmakokinetiken vid upprepad dosering har studerats hos ett litet antal barn som ingått i kliniska effektstudier. Yngre barn eliminerade både prodrug och dess aktiva metabolit snabbare än vuxna, vilket resulterade i en lägre exponering för en given mg/kg dos. Doser på 2 mg/kg ger en exponering av oseltamivirkarboxylat som är jämförbar med den som erhålls för vuxna som ges en enkeldos av 75 mg (ungefär 1 mg/kg). Oseltamivirs farmakokinetik för barn och ungdomar från 12 års ålder är jämförbar med den hos vuxna.

Äldre

Exponeringen för den aktiva metaboliten vid steady state var 25 till 35 % högre hos äldre (65 till 78 år) jämfört med vuxna yngre än 65 år som gavs jämförbara doser av oseltamivir.

Halveringstiderna som observerades hos de äldre var jämförbara med de som sågs hos unga vuxna. Baserat på läkemedelsexponeringen och tolerabiliteten krävs ingen dosjustering för äldre patienter, förutom vid tecken på måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance lägre än 60 ml/min) (se avsnitt 4.2).

Nedsatt njurfunktion

Administrering av 100 mg oseltamivirfosfat två gånger dagligen, i fem dagar, till patienter med varierande grad av njurfunktionsnedsättning visade att exponeringen för den aktiva metaboliten är omvänt proportionell till njurfunktion. För dosering se avsnitt 4.2.

Nedsatt leverfunktion

In vitro studier visar att exponeringen för oseltamivir inte förväntas öka signifikant, och inte heller förväntas exponeringen för den aktiva metaboliten att minska signifikant hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Gravida kvinnor

En farmakokinetisk analys av en poolad population tyder på att doseringsanvisningen för Tamiflu som beskrivs i avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt resulterar i lägre exponering (i genomsnitt 30% för samtliga trimestrar) för den aktiva metaboliten hos gravida kvinnor jämfört med kvinnor som inte är gravida. Emellertid förblir den lägre predikterade exponeringen över hämmande koncentrationer (IC95 värden) och är på en terapeutisk nivå för en rad virusstammar av influensa. Dessutom finns evidens från observationsstudier som visar nyttan av nuvarande doseringsanvisning i denna patientgrupp. Därför rekommenderas inte dosjustering till gravida kvinnor vid behandling eller vid profylax mot influensa (se avsnitt 4.6 Fertilitet, graviditet och amning).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Resultat från konventionella karcinogenicitetsstudier på gnagare visade en trend mot en dosberoende ökning av incidensen av vissa tumörer som är typiska för gnagarstammarna som användes. Vid beaktade av marginalen för exponeringen i relation till den förväntade exponeringen vid användning hos människa, förändrar inte dessa fynd nytta/risk – värderingen för Tamiflu vid de godkända indikationerna.

Teratogenicitetsstudier har utförts på råtta och kanin vid doser upp till 1500 mg/kg/dag respektive

500 mg/kg/dag. Ingen effekt på fosterutvecklingen observerades. En fertilitetsstudie på råtta med doser upp till 1500 mg/kg/dag visade inga biverkningar på något av könen. I pre- och post-natala råttstudier noterades en förlängd förlossning vid dosen 1500 mg/kg/dag. Säkerhetsmarginalen mellan exponeringen hos människa och den högsta dosen utan effekt (500 mg/kg/dag) hos råtta är 480-faldig för oseltamivir och 44-faldig för den aktiva metaboliten. Exponering av fostren i råtta och kanin var cirka 15 till 20 % jämfört med moderns.

Hos diande råttor utsöndras oseltamivir och dess aktiva metabolit i mjölk. Begränsade data visar att oseltamivir och den aktiva metaboliten utsöndras i bröstmjölk hos människa. Extrapoleringar från djurdata ger värden på 0,01 mg/ml och 0,3 mg/dag för respektive förening.

En potentiell risk för hudsensibilisering med oseltamivir sågs i ett maximeringstest hos marsvin. Cirka 50 % av djuren som behandlades med ren aktiv substans uppvisade erytem efter provokation av de inducerade djuren. Reversibel irritation av kaninögon observerades.

Samtidigt som väldigt höga orala enkeldoser av oseltamivirfosfatsalt, upp till den högsta testade dosen (1 310 mg/kg), inte hade några biverkningar hos vuxna råttor resulterade sådana doser i toxicitet hos juvenila 7 dagar gamla råttungar, inklusive dödsfall. Dessa biverkningar sågs vid doser på 657 mg/kg och högre. Vid 500 mg/kg sågs inga biverkningar, inklusive kronisk behandling (500 mg/kg/dag administrerat från 7 till 21 dagar post partum).

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tamiflu 30 mg hårda kapslar

Kapselinnehåll

Pregelatiniserad stärkelse (härstammar från majsstärkelse) Talk

Povidon Kroskarmellosnatrium Natriumstearylfumarat

Kapselhölje

Gelatin

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Tryckfärg

Shellack

Titandioxid (E171)

FD och C blå 2 (indigokarmin, E132)

Tamiflu 45 mg hårda kapslar

Kapselinnehåll

Pregelatiniserad stärkelse (härstammar från majsstärkelse) Talk

Povidon Kroskarmellosnatrium Natriumstearylfumarat

Kapselhölje

Gelatin

Svart järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Tryckfärg

Shellack

Titandioxid (E171)

FD och C blå 2 (indigokarmin, E132)

Tamiflu 75 mg hårda kapslar

Kapselinnehåll

Pregelatiniserad stärkelse (härstammar från majsstärkelse) Talk

Povidon Kroskarmellosnatrium Natriumstearylfumarat

Kapselhölje

Gelatin

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Titandioxid (E171)

Tryckfärg

Shellack

Titandioxid (E171)

FD och C blå 2 (indigokarmin, E132)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

Tamiflu 30 mg hårda kapslar 7 år

Tamiflu 45 mg hårda kapslar 7 år

Tamiflu 75 mg hårda kapslar 10 år

Förvaring av apoteksberedd suspension

10 dagars hållbarhet vid förvaring vid högst 25°C.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C.

Förvaring av apoteksberedd suspension, se avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Triplex blisterförpackning (PVC/PE/PVDC, försluten med aluminiumfolie).

Förpackningsstorlek om 10 kapslar.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Extemporeformulering

När kommersiellt tillverkat Tamiflu pulver till oral suspension inte finns tillgängligt

Kommersiellt tillverkat Tamiflu till oral suspension (6 mg/ml) är den rekommenderade beredningsformen till pediatriska och vuxna patienter som har svårt att svälja kapslar eller där lägre doser behövs. I händelse av att kommersiellt tillverkat Tamiflu pulver till oral suspension inte finns tillgängligt kan farmaceuten bereda en suspension (6 mg/ml) från Tamiflu kapslar. Alternativt kan patienter självabereda suspensionen från kapslari hemmet.

Apoteksberedningen är att föredra framför beredning i hemmet. Detaljerad information om beredning i hemmet finns i bipacksedeln för Tamiflu kapslar under ”Bereda Tamiflu-lösning i hemmet”.

Sprutor med lämplig volym och gradering bör tillhandahållas för administrering av den apoteksberedda suspensionen såväl som för förfarandet i samband med i beredningen i hemmet. I båda fallen bör korrekta volymer finnas markerade på sprutorna.

Apoteksberedning

Apoteksberedd 6 mg/ml suspension beredd från kapslar

Vuxna, ungdomar och småbarn och barn äldre än 1 år som har svårt att svälja hela kapslar

Denna procedur beskriver beredningen av en 6 mg/ml suspension som förser en patient med tillräckligt med läkemedel för en 5-dagars behandlingskur eller en 10 dagars preventionskur.

Farmaceuten kan bereda en 6 mg/ml suspension från Tamiflu 30 mg, 45 mg eller 75 mg kapslar genom att använda vatten innehållande 0,05 % w/v (vikt/volymprocent) natriumbensoat tillsatt som ett konserveringsmedel.

Först beräknas den totala volymen som krävs för beredning och blandning för att erhålla en 5-dagars behandlingskur eller en 10-dagars preventionskur till patienten. Den totala volymen som krävs bestäms av patientens vikt enligt rekommendationerna i tabellen nedan. För att möjliggöra att korrekt volym av upp till 10 doser dras upp (2 doser per dag vid behandling i 5 dagar), ska kolumnen nedan som visar förlust vid mätning beaktas vid beredning.

Volym av apoteksberedd 6 mg/ml suspension baserad på patientens vikt

Kroppsvikt

Total volym att blanda per

Total volym att blanda per

(kg)

patientvikt

patientvikt

 

(ml)

(ml)

 

Ej beaktad förlust vid mätning

Beaktad förlust vid mätning

10 kg till 15 kg

50 ml

60 ml eller 75 ml*

> 15 kg till 23 kg

75 ml

90 ml eller 100 ml*

> 23 kg till 40 kg

100 ml

125 ml

> 40 kg

125 ml

137,5 ml (eller 150 ml)*

*Beroende på vilken kapselstyrka som används.

Därefter bestäms antalet kapslar och volymen av vehikeln (vatten innehållande 0,05 % vikt/volymprocent natriumbensoat tillsatt som ett konserveringsmedel) som behövs för att bereda den totala volymen (beräknad från tabellen ovan) av apoteksberedd 6 mg/ml suspension som visas i tabellen nedan:

Antal kapslar och volym vehikel som behövs för att bereda den totala volymen av en apoteksberedd 6 mg/ml suspension

Total volym av

Antal Tamiflu kapslar som krävs

 

färdigblandad

 

(mg oseltamivir)

 

Volym vehikel som

suspension att

 

 

 

bereda

75 mg

45 mg

30 mg

krävs

60 ml

Använd

8 kapslar

12 kapslar

59,5 ml

 

alternativ

(360 mg)

(360 mg)

 

 

kapselstyrka*

 

 

 

75 ml

6 kapslar

10 kapslar (450

15 kapslar

74 ml

 

(450 mg)

mg)

(450 mg)

 

90 ml

Använd

12 kapslar

18 kapslar

89 ml

 

alternativ

(540 mg)

(540 mg)

 

 

kapselstyrka*

 

 

 

100 ml

8 kapslar

Använd

20 kapslar

98,5 ml

 

(600 mg)

alternativ

(600 mg)

 

 

 

kapselstyrka*

 

 

125 ml

10 kapslar

Använd

25 kapslar

123,5 ml

 

(750 mg)

alternativ

(750 mg)

 

 

 

kapselstyrka*

 

 

137,5 ml

11 kapslar

Använd

Använd

136 ml

 

(825 mg)

alternativ

alternativ

 

 

 

kapselstyrka*

kapselstyrka*

 

*Ingen kombination med denna kapselstyrka kan användas för att uppnå önskad koncentration, använd därför en alternativ kapselstyrka.

Följ sedan proceduren nedan för beredning av 6 mg/ml suspension från Tamiflu kapslar:

1.Häll den angivna mängden vatten innehållande 0,05 % vikt/volymprocent natriumbensoat tillsatt som ett konserveringsmedel i en glasbägare av lämplig storlek.

2.Öppna angivet antal Tamiflu kapslar och töm innehållet från varje kapsel direkt i det konserverade vattnet i glasbägaren.

3.Rör om med lämpligt omrörningsverktyg under 2 minuter.

(Notera: Läkemedelssubstansen oseltamivirfosfat löser sig lätt i vatten. Suspensionen bildas av några av hjälpämnena i Tamiflu kapslar, som är olösliga.)

4.Flytta suspensionen till en bärnstensfärgad glasflaska eller en bärnstensfärgad polyetenetereftalat (PET) flaska. En tratt kan användas för att undvika spill.

5.Förslut flaskan med en barnsäker kork.

6.Sätt en tilläggsetikett på flaskan med texten “Skakas försiktigt före användning”.

(Notera: Den beredda suspensionen ska skakas försiktigt före administrering för att minimera risken för att det kommer in luft i suspensionen.)

7.Instruera föräldern eller vårdgivaren att allt material som återstår efter behandlingen avslutats måste kasseras. Det rekommenderas att denna information ges antingen genom att fästa en tilläggsetikett på flaskan eller lägga till en upplysning på apotekets instruktionsetikett.

8.Sätt på en etikett med tillämpligt utgångsdatum enligt förvaringsanvisningar (se avsnitt 6.3).

Sätt på en apoteksetikett på flaskan med patientens namn, doseringsinstruktioner, används senast- datum, läkemedlets namn och annan erforderlig information i enlighet med lokala apoteksbestämmelser. Se nedanstående tabell för korrekta doseringsinstruktioner.

Doseringstabell för apoteksberedd 6 mg/ml suspension beredd från Tamiflu kapslar för småbarn och barn från ett års ålder

Kroppsvikt

Dos

Volym per dos

Behandlingsdos

Preventionsdos

(kg)

(mg)

6 mg/ml

(i 5 dagar)

(i 10 dagar)

10 kg till

30 mg

5 ml

5 ml två gånger

5 ml en gång dagligen

15 kg

 

 

dagligen

 

> 15 kg till

45 mg

7,5 ml

7,5 ml två gånger

7,5 ml en gång

23 kg

 

 

dagligen

dagligen

> 23 kg till

60 mg

10 ml

10 ml två gånger

10 ml en gång

40 kg

 

 

dagligen

dagligen

>40 kg

75 mg

12,5 ml

12,5 ml två gånger

12,5 ml en gång

 

 

 

dagligen

dagligen

Dra upp den apoteksberedda suspensionen med en graderad oral spruta som är avsedd för att mäta upp små mängder suspension. Om möjligt, markera eller stryk för graderingen på den orala sprutan som motsvarar bestämd dos (enligt doseringstabellen ovan) på sprutan för varje patient.

Rätt dos måste blandas av vårdgivaren med en lika stor mängd flytande sötat livsmedel, som socker upplöst i vatten, chokladsås, saft, dessertsås (som t.ex. karamell- eller kolasås) för att dölja den bittra smaken.

Spädbarn yngre än 1 år

Denna procedur beskriver beredningen av en 6 mg/ml suspension som förser en patient med tillräckligt med läkemedel för en 5-dagars behandlingskur eller en 10 dagars preventionskur.

Farmaceuten kan bereda en 6 mg/ml suspension från Tamiflu 30 mg, 45 mg eller 75 mg kapslar genom att använda vatten innehållande 0,05 % vikt/volymprocent natriumbensoat tillsatt som ett konserveringsmedel.

Först beräknas den totala volymen som krävs för beredning och blandning till varje patient. Den totala volymen som krävs bestäms av patientens vikt enligt rekommendationerna i tabellen nedan. För att möjliggöra att korrekt volym av upp till 10 doser dras upp (2 doser per dag vid behandling i 5 dagar), ska kolumnen nedan som visar förlust vid mätning beaktas vid beredning.

Volym av apoteksberedd 6 mg/ml suspension baserad på patientens vikt

Kroppsvikt

Total volym att blanda per

Total volym att blanda per

(kg)

patientvikt

patientvikt

 

(ml)

(ml)

 

Ej beaktad förlust vid mätning

Beaktad förlust vid mätning

≤ 7 kg

upp till 40 ml

50 ml

> 7 kg till 10 kg

50 ml

60 ml eller 75 ml*

*Beroende på vilken kapselstyrka som används.

Därefter bestäms antal kapslar och volymen av vehikeln (vatten innehållande 0,05 % vikt/volymprocent natriumbensoat tillsatt som ett konserveringsmedel) som behövs för att bereda den totala volymen (beräknad från tabellen ovan) av apoteksberedd 6 mg/ml suspension som visas i tabellen nedan:

Antal kapslar och volym vehikel som behövs för att bereda den totala volymen av en apoteksberedd 6 mg/ml suspension

Total volym av

Antal Tamiflu kapslar som krävs

 

färdigblandad

 

(mg oseltamivir)

 

Volym vehikel som

suspension att

 

 

 

bereda

75 mg

45 mg

30 mg

behövs

50 ml

4 kapslar

Använd alternativ

10 kapslar

49,5 ml

 

(300 mg)

kapselstyrka*

(300 mg)

 

60 ml

Använd

8 kapslar

12 kapslar

59,5 ml

 

alternativ

(360 mg)

(360 mg)

 

 

kapselstyrka*

 

 

 

75 ml

6 kapslar

10 kapslar

15 kapslar

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

*Ingen kombination med denna kapselstyrka kan användas för att uppnå önskad koncentration, använd därför en alternativ kapselstyrka.

Följ sedan proceduren nedan för beredning av 6 mg/ml suspension från Tamiflu kapslar:

1.Häll den angivna mängden vatten innehållande 0,05 % vikt/volymprocent natriumbensoat tillsatt som ett konserveringsmedel i en glasbägare av lämplig storlek.

2.Öppna angivet antal Tamiflu kapslar och töm innehållet från varje kapsel direkt i det konserverade vattnet i glasbägaren.

3.Rör om med lämpligt omrörningsverktyg under 2 minuter.

(Notera: Läkemedelssubstansen oseltamivirfosfat löser sig lätt i vatten. Suspensionen bildas av några av hjälpämnena i Tamiflu kapslar, som är olösliga.)

4.Flytta suspensionen till en bärnstensfärgad glasflaska eller en bärnstensfärgad polyetenetereftalat (PET) flaska. En tratt kan användas för att undvika spill.

5.Förslut flaskan med en barnsäker kork.

6.Sätt en tilläggsetikett på flaskan med texten “Skakas försiktigt före användning”.

(Notera: Den beredda suspensionen ska skakas försiktigt före administrering för att minimera risken för att det kommer in luft i suspensionen.)

7.Instruera föräldern eller vårdgivaren att allt material som återstår efter behandlingen avslutats måste kasseras. Det rekommenderas att denna information ges antingen genom att fästa en tilläggsetikett på flaskan eller lägga till en upplysning på apotekets instruktionsetikett.

8.Sätt på en etikett med tillämpligt utgångsdatum enligt förvaringsanvisningar (se avsnitt 6.3).

Sätt på en apoteksetikett på flaskan med patientens namn, doseringsinstruktioner, används senast- datum, läkemedlets namn och annan erforderlig information i enlighet med lokala apoteksbestämmelser. Se nedanstående tabell för korrekta doseringsinstruktioner.

Doseringstabell för apoteksberedd 6 mg/ml suspension beredd från Tamiflu kapslar för spädbarn yngre än 1 års ålder

Kroppsvikt

 

 

 

 

Storlek på

(avrundad

 

 

 

 

doseringssprutan

till

 

Volym

 

 

som ska

närmaste

Dos

per dos

Behandlingsdos

Preventionsdos

användas

0,5 kg)

(mg)

(6 mg/ml)

(i 5 dagar)

(i 10 dagar)

(0,1 ml

 

 

 

 

 

gradering)

3 kg

9 mg

1,5 ml

1,5 ml två gånger

1,5 ml en gång

2,0 ml eller 3,0 ml

 

 

 

dagligen

dagligen

 

3,5 kg

10,5

1,8 ml

1,8 ml två gånger

1,8 ml en gång

2,0 ml eller 3,0 ml

 

mg

 

dagligen

dagligen

 

4 kg

12 mg

2,0 ml

2,0 ml två gånger

2,0 ml en gång

3,0 ml

 

 

 

dagligen

dagligen

 

4,5 kg

13,5

2,3 ml

2,3 ml två gånger

2,3 ml en gång

3,0 ml

 

mg

 

dagligen

dagligen

 

5 kg

15 mg

2,5 ml

2,5 ml två gånger

2,5 ml en gång

3,0 ml

 

 

 

dagligen

dagligen

 

5,5 kg

16,5

2,8 ml

2,8 ml två gånger

2,8 ml en gång

3,0 ml

 

mg

 

dagligen

dagligen

 

6 kg

18 mg

3,0 ml

3,0 ml två gånger

3,0 ml en gång

3,0 ml (eller 5,0

 

 

 

dagligen

dagligen

ml)

6,5 kg

19,5

3,3 ml

3,3 ml två gånger

3,3 ml en gång

5,0 ml

 

mg

 

dagligen

dagligen

 

7 kg

21 mg

3,5 ml

3,5 ml två gånger

3,5 ml en gång

5,0 ml

 

 

 

dagligen

dagligen

 

7,5 kg

22,5

3,8 ml

3,8 ml två gånger

3,8 ml en gång

5,0 ml

 

mg

 

dagligen

dagligen

 

8 kg

24 mg

4,0 ml

4,0 ml två gånger

4,0 ml en gång

5,0 ml

 

 

 

dagligen

dagligen

 

8,5 kg

25,5

4,3 ml

4,3 ml två gånger

4,3 ml en gång

5,0 ml

 

mg

 

dagligen

dagligen

 

9 kg

27 mg

4,5 ml

4,5 ml två gånger

4,5 ml en gång

5,0 ml

 

 

 

dagligen

dagligen

 

9,5 kg

28,5

4,8 ml

4,8 ml två gånger

4,8 ml en gång

5,0 ml

 

mg

 

dagligen

dagligen

 

10 kg

30 mg

5,0 ml

5,0 ml två gånger

5,0 ml en gång

5,0 ml

 

 

 

dagligen

dagligen

 

Dra upp den apoteksberedda suspensionen med en graderad oral spruta som är avsedd för att mäta små mängder suspension. Om möjligt, markera eller stryk för graderingen på den orala sprutan som motsvarar bestämd dos (enligt doseringstabellerna ovan) på sprutan till varje patient.

Rätt dos måste blandas av vårdgivaren med en lika stor mängd flytande sötat livsmedel, som socker upplöst i vatten, chokladsås, saft, dessertsås (som t.ex. karamell- eller kolasås) för att dölja den bittra smaken

Beredning i hemmet

När kommersiellt tillverkat Tamiflu oral suspension inte finns tillgängligt ska en apoteksberedd suspension beredd från Tamiflu kapslar användas (se detaljerade instruktioner ovan). Om den kommersiellt tillverkade Tamiflu orala suspensionen och den apoteksberedda suspensionen inte heller finns tillgänglig kan Tamiflu suspension beredas i hemmet.

När kapslar i lämpliga styrkor finns tillgängliga för de doser som behövs, ges dosen genom att kapslarna öppnas och innehållet blandas med högst en tesked av något passande sötat livsmedel. Den

bittra smaken kan döljas med livsmedel såsom socker upplöst i vatten, chokladsås, saft, dessertsåser (som t.ex. karamell- eller kolasås). Blandningen ska röras om och allt ska ges till patienten. Blandningen måste sväljas genast efter beredningen.

När endast 75 mg kapslar finns tillgängliga och doser på 30 mg eller 45 mg behövs innefattar beredningsförfarandet av Tamiflu suspension ytterligare steg. Detaljerade instruktioner finns i bipacksedeln för Tamiflu kapslar under ”Bereda Tamiflu-lösning i hemmet”.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Tamiflu 30 mg hårda kapslar

EU/1/02/222/003

Tamiflu 45 mg hårda kapslar

EU/1/02/222/004

Tamiflu 75 mg hårda kapslar

EU/1/02/222/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 20 juni 2002

Datum för senaste förnyat godkännande: 22 maj 2012

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Tamiflu 6 mg/ml pulver till oral suspension

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml av beredd suspension innehåller oseltamivirfosfat motsvarande 6 mg oseltamivir. En flaska färdigberedd suspension (65 ml) innehåller 390 mg oseltamivir.

Hjälpämnen med känd effekt:

5 ml oseltamivir suspension ger 0,9 g sorbitol.

7,5 ml oseltamivir suspension ger 1,3 g sorbitol.

10 ml oseltamivir suspension ger 1,7 g sorbitol.

12,5 ml oseltamivir suspension ger 2,1 g sorbitol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till oral suspension

Pulvret är ett granulat eller "klumpgranulat" med en vit till ljusgul färg .

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av influensa

Tamiflu är indicerat hos vuxna och barn samt fullgångna nyfödda som uppvisar typiska influensasymtom då influensavirus cirkulerar i samhället. Effekt visats då behandlingen inletts inom två dagar efter symtomen först uppträtt.

Prevention av influensa

Prevention efter exponering hos individer från 1 års ålder efter kontakt med ett kliniskt diagnostiserat influensafall, då influensavirus cirkulerar i samhället.

Den lämpliga användningen av Tamiflu för prevention av influensa ska bestämmas från fall till fall beroende på omständigheterna och populationen som kräver skydd. I exceptionella situationer (t ex i fall då de cirkulerande virusstammarna inte överensstämmer med vaccinets virusstammar, eller vid en pandemi) kan säsongsprevention övervägas hos individer från ett års ålder.

Tamiflu är indicerat för prevention av influensa efter exponering hos spädbarn yngre än 1 år vid utbrott av pandemisk influensa (se avsnitt 5.2).

Tamiflu är inte en ersättning för influensavaccination.

Användningen av antivirala medel för behandling och prevention av influensa bör baseras på grundval av officiella rekommendationer. Beslut angående användandet av oseltamivir för behandling och profylax bör tas med hänsyn till vad som är känt om de cirkulerande influensavirusens karaktär, tillgänglig information om influensavirusläkemedlens känslighetsmönster för varje säsong och sjukdomens påverkan i olika geografiska områden och patientpopulationer (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Tamiflu suspension och Tamiflu hårda kapslar är bioekvivalenta beredningsformer. 75 mg kan administreras antingen som

en 75 mg kapsel eller

en 30 mg kapsel plus en 45 mg kapsel eller

genom att administrera en 30 mg dos plus en 45 mg dos av suspensionen.

Vuxna, ungdomar eller barn (> 40 kg), som kan svälja kapslar, kan använda Tamiflu kapslar.

Behandling

Behandlingen ska inledas så snart som möjligt inom de första två dygnen efter debut av influensasymtomen.

För ungdomar (13-17 års ålder) och vuxna: Den rekommenderade orala dosen är 75 mg oseltamivir två gånger dagligen i 5 dagar.

Pediatrisk population

För småbarn och barn från 1 års ålder: Den rekommenderade dosen av Tamiflu 6 mg/ml oral suspension visas i nedanstående tabell. Tamiflu 30 mg och 45 mg kapslar finns tillgängliga som ett alternativ till den rekommenderade doseringen av Tamiflu 6 mg/ml suspension.

Följande viktjusterade doseringsanvisningar rekommenderas för småbarn och barn från 1 års ålder:

Kroppsvikt

Rekommenderad dos i 5 dagar

Mängd oral suspension som ska dras upp

 

 

i sprutan

10 kg till 15 kg

30 mg två gånger dagligen

5 ml två gånger dagligen

>15 kg till 23 kg

45 mg två gånger dagligen

7,5 ml två gånger dagligen

>23 kg till 40 kg

60 mg två gånger dagligen

10 ml två gånger dagligen

>40 kg

75 mg två gånger dagligen

12,5 ml två gånger dagligen

Barn som väger > 40 kg och som kan svälja kapslar kan behandlas med vuxendoseringen 75 mg kapslar två gånger dagligen i 5 dagar som ett alternativ till den rekommenderade dosen av Tamiflu suspension.

För spädbarn yngre än 1 år: Den rekommenderade dosen för spädbarn i åldern 0 – 12 månader är

3 mg/kg två gånger dagligen. Detta baseras på farmakokinetiska data och säkerhetsdata som indikerar att denna dos till spädbarn i åldern 0 – 12 månader ger plasmakoncentrationer av pro-drug och aktiv metabolit som förväntas vara kliniskt effektiva med en säkerhetsprofil jämförbar med den som ses hos äldre barn och vuxna (se avsnitt 5.2).

En 3 ml oral spruta (med 0,1 ml-markeringar) ska användas för dosering till barn i åldern 0 – 12 månader som behöver 1 ml till 3 ml Tamiflu 6 mg/ml oral suspension. För högre doser ska en 10 ml spruta användas. Följande doseringsanvisningar rekommenderas för behandling av spädbarn under 1 års ålder:

Doseringstabell för oseltamivir till barn under 1 års ålder: 3 mg/kg två gånger dagligen

Kroppsvikt*

Rekommenderad dos i

Mängd oral suspension som

Storlek på

 

5 dagar

ska dras upp i sprutan

doseringssprutan

 

 

 

som ska användas

3 kg

9 mg två gånger

 

3 ml

 

dagligen

1,5 ml två gånger dagligen

 

3,5 kg

10,5 mg två gånger

 

3 ml

 

dagligen

1,8 ml två gånger dagligen

 

4 kg

12 mg två gånger

 

3 ml

 

dagligen

2,0 ml två gånger dagligen

 

4,5 kg

13,5 mg två gånger

 

3 ml

 

dagligen

2,3 ml två gånger dagligen

 

5 kg

15 mg två gånger

 

3 ml

 

dagligen

2,5 ml två gånger dagligen

 

5,5 kg

16,5 mg två gånger

 

3 ml

 

dagligen

2,8 ml två ganger dagligen

 

6 kg

18 mg två gånger

 

3 ml

 

dagligen

3,0 ml två gånger dagligen

 

>6 - 7 kg

21 mg två gånger

 

10 ml

 

dagligen

3,5 ml två gånger dagligen

 

>7 - 8 kg

24 mg två gånger

 

10 ml

 

dagligen

4,0 ml två gånger dagligen

 

>8 - 9 kg

27 mg två gånger

 

10 ml

 

dagligen

4,5 ml två gånger dagligen

 

>9 - 10 kg

30 mg två gånger

 

10 ml

 

dagligen

5,0 ml två gånger dagligen

 

*Tabellen är inte avsedd att innehålla samtliga vikter för denna patientgrupp.

Denna doseringsrekommendation är inte avsedd för prematura spädbarn, dvs de med en postkonceptionell ålder yngre än 36 veckor. För dessa patienter finns begränsade data tillgängliga och en särskild dosering kan behövas beroende på omogna fysiologiska funktioner.

Prevention

Prevention efter exponering

För ungdomar (13-17 års ålder) och vuxna: Den rekommenderade dosen för prevention av influensa efter nära kontakt med en infekterad person 75 mg oseltamivir en gång dagligen i 10 dagar. Preventionen ska påbörjas så snart som möjligt inom två dagar efter exponering.

För småbarn och barn från 1 års ålder: Tamiflu 30 mg och 45 mg kapslar finns tillgängliga som ett alternativ till den rekommenderade doseringen av Tamiflu 6 mg/ml suspension.

Den rekommenderade preventionsdosen av Tamiflu efter exponering är :

Kroppsvikt

Rekommenderad dos i 10 dagar

Mängd oral suspension som ska dras

 

 

upp i sprutan

10 kg till 15 kg

30 mg en gång dagligen

5 ml en gång dagligen

> 15 kg till 23 kg

45 mg en gång dagligen

7,5 ml en gång dagligen

> 23 kg till 40 kg

60 mg en gång dagligen

10 ml en gång dagligen

> 40 kg

75 mg en gång dagligen

12,5 ml en gång dagligen

Barn som väger > 40 kg och som kan svälja kapslar kan få prevention med vuxendoseringen 75 mg kapslar två gånger dagligen i 5 dagar som ett alternativ till den rekommenderade dosen av Tamiflu suspension.

För spädbarn yngre än 1 år: Den rekommenderade profylaxdosen för spädbarn yngre än 12 månader vid ett utbrott av pandemisk influensa är hälften av den rekommenderade dagliga behandlingsdosen. Detta är baserat på kliniska data hos barn >1 år och vuxna som visar att en profylaxdos motsvarande halva dagliga behandlingsdosen är kliniskt effektiv för att förhindra influensa (se avsnitt 5.2 för modellerad exponering).

I händelse av pandemi ska en 3 ml oral spruta (med 0,1 ml-markeringar) användas för dosering till barn under 1 års ålder som behöver 1 ml till 3 ml Tamiflu 6 mg/ml oral suspension. För högre doser ska en 10 ml spruta användas.

Följande doseringsanvisning rekommenderas för spädbarn yngre än 1 år:

Doseringstabell för oseltamivir till barn under 1 års ålder: 3 mg/kg en gång dagligen

Kroppsvikt*

Rekommenderad dos i

Mängd oral suspension som

Storlek på

 

10 dagar

ska dras upp i sprutan

doseringssprutan

 

 

 

som ska användas

3 kg

9 mg en gång dagligen

1,5 ml en gång dagligen

3 ml

3,5 kg

10,5 mg en gång dagligen

1,8 ml en gång dagligen

3 ml

4 kg

12 mg en gång dagligen

2,0 ml en gång dagligen

3 ml

4,5 kg

13,5 mg en gång dagligen

2,3 ml en gång dagligen

3 ml

5 kg

15 mg en gang dagligen

2,5 ml en gang dagligen

3 ml

5,5 kg

16,5 mg en gång dagligen

2,8 ml en gång dagligen

3 ml

6 kg

18 mg en gång dagligen

3,0 ml en gång dagligen

3 ml

>6 - 7 kg

21 mg en gång dagligen

3,5 ml en gång dagligen

10 ml

>7 - 8 kg

24 mg en gång dagligen

4,0 ml en gång dagligen

10 ml

>8 - 9 kg

27 mg en gång dagligen

4,5 ml en gång dagligen

10 ml

>9 - 10 kg

30 mg en gång dagligen

5,0 ml en gång dagligen

10 ml

*Tabellen är inte avsedd att innehålla samtliga vikter för denna patientgrupp.

Denna doseringsrekommendation är inte avsedd för prematura spädbarn, dvs de med en postkonceptionell ålder yngre än 36 veckor. För dessa patienter finns begränsade data tillgängliga och en särskild dosering kan behövas beroende på omogna fysiologiska funktioner.

Prevention under en influensaepidemi i samhället

Prevention under en influensaepidemi har inte studerats på barn under 12 års ålder. Den rekommenderade doseringen för vuxna och ungdomar vid prevention av influensa som cirkulerar i samhället är 75 mg oseltamivir en gång dagligen i upp till 6 veckor.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs varken vid behandling eller prevention hos patienter med nedsatt leverfunktion. Inga studier har utförts med barn med nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Behandling av influensa: Dosjustering rekommenderas för vuxna och ungdomar (13 till 17 års ålder) med måttlig eller gravt nedsatt njurfunktion. Rekommenderade doser visas i tabellen nedan.

Kreatininclearance

Rekommenderad dos vid behandling

> 60 (ml/min)

75 mg två gånger dagligen

> 30 till 60 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapslar) två gånger dagligen

> 10 till 30 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapslar) en gång dagligen

10 (ml/min)

Rekommenderas ej (inga data finns tillgängliga)

Hemodialyspatienter

30 mg efter varje hemodialysbehandling

Peritonealdialyspatienter*

30 mg (suspension eller kapslar) enkeldos

* Data inhämtade från studier hos patienter med kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD) visar att clearance av oseltamivirkarboxylat förväntas bli högre när automatiserad peritonealdialys (APD) används. Behandlingssätt kan bytas från APD till CAPD om det av en nefrolog bedöms som nödvändigt.

Prevention av influensa: Dosjustering rekommenderas för vuxna och ungdomar (13 till 17 års ålder) med måttlig eller gravt nedsatt njurfunktion som visas i tabellen nedan.

Kreatininclearance

Rekommenderad dos vid prevention

> 60 (ml/min)

75 mg en gång dagligen

> 30 till 60 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapslar) en gång dagligen

> 10 till 30 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapslar) varannan dag

10 (ml/min)

Rekommenderas ej (inga data finns tillgängliga)

Hemodialyspatienter

30 mg efter varannan hemodialysbehandling

Peritonealdialyspatienter*

30 mg (suspension eller kapslar) en gång per vecka

* Data inhämtade från studier hos patienter med kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD) visar att clearance av oseltamivirkarboxylat förväntas bli högre när automatiserad peritonealdialys (APD) används. Behandlingssätt kan bytas från APD till CAPD om det av en nefrolog bedöms som nödvändigt.

Det finns otillräckliga kliniska data tillgängliga från spädbarn och barn (12 års ålder och yngre) med nedsatt njurfunktion för att kunna ge några doseringsrekommendationer.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter förutom vid tecken på måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion.

Immunsupprimerade patienter

En längre duration av säsongsprofylax i upp till 12 veckor har utvärderats hos immunsupprimerade patienter (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).

Administreringssätt

För dosering medföljer en 3 ml och 10 ml oral spruta i förpackningen.

Det rekommenderas att Tamiflu oral suspension bereds av en farmaceut innan det ges till patienten (se avsnitt 6.6).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Oseltamivir är effektivt enbart mot sjukdom orsakad av influensavirus. Det finns inget som tyder på att oseltamivir är aktivt mot sjukdom orsakad av något annat än influensavirus (se avsnitt 5.1).

Tamiflu är inte en ersättning för influensavaccination. Användning av Tamiflu ska inte påverka bedömningen av vilka individer som bör få årliga influensavaccinationer. Skyddet mot influensa varar enbart så länge som Tamiflu administreras. Tamiflu ska användas för behandling och prevention av influensa enbart då pålitliga epidemiologiska data indikerar att influensavirus cirkulerar i samhället.

Känsligheten för oseltamivir hos cirkulerande stammar av influensavirus har visat sig vara mycket varierande (se avsnitt 5.1). Förskrivare bör därför beakta den senaste tillgängliga informationen om känslighetsmönstret för oseltamivir hos cirkulerande virus vid beslut om Tamiflu ska användas.

Samtidigt allvarligt tillstånd

Ingen information finns tillgänglig angående säkerhet och effekt av oseltamivir för patienter med något medicinskt tillstånd så allvarligt eller instabilt att det är överhängande risk för inläggning på sjukhus.

Immunsupprimerade patienter

Effekten vid såväl behandling av som profylax mot influensa med oseltamivir hos immunsupprimerade patienter har inte strikt fastställts (se avsnitt 5.1).

Hjärt-/lungsjukdom

Effekten av oseltamivir vid behandling av personer med kronisk hjärtsjukdom och/eller lungsjukdom har inte visats. Ingen skillnad sågs i komplikationsincidensen mellan behandlings- och placebogrupperna i denna population (se avsnitt 5.1).

Pediatrisk population

Det finns för närvarande inga data tillgängliga till stöd för en doseringsrekommendation för prematura spädbarn (< 36 veckors postkonceptionell ålder).

Gravt nedsatt njurfunktion

Dosjustering rekommenderas vid både behandling och prevention hos ungdomar (13 till 17 års ålder) och vuxna med gravt nedsatt njurfunktion. Det finns otillräckliga kliniska data tillgängliga från småbarn och barn (från 1 års ålder) med nedsatt njurfunktion för att kunna ge några doseringsrekommendationer (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Neuropsykiatriska händelser

Neuropsykiatriska händelser har rapporterats vid administrering av Tamiflu hos patienter med influensa, speciellt hos barn och ungdomar. Dessa händelser har också upplevts av patienter med influensa utan administrering av oseltamivir. Patienter bör noggrant monitoreras avseende beteendeförändringar och nyttan av samt risken för fortsatt behandling bör noggrant övervägas för varje patient (se avsnitt 4.8).

Detta läkemedel innehåller sorbitol. Patienter med sällsynta ärftliga problem med fruktosintolerans ska inte ta detta läkemedel.

Sorbitol kan ha en milt laxerande effekt.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Oseltamivirs farmakokinetiska egenskaper, såsom låg proteinbindning och metabolism oberoende av CYP450 och glukuronidas-systemen (se avsnitt 5.2) tyder på att kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner via dessa mekanismer är osannolika.

Probenecid

Ingen dosjustering krävs vid samtidig administrering av probenecid hos patienter med normal njurfunktion. Samtidig administrering av probenecid, en potent hämmare av anjonisk tubulär sekretion, resulterar i en cirka tvåfaldig ökning i exponering för den aktiva metaboliten av oseltamivir.

Amoxicillin

Oseltamivir uppvisar ingen farmakokinetisk interaktion med amoxicillin som elimineras via samma väg, vilket tyder på att oseltamivirs interaktion med anjonisk tubulär sekretion är svag.

Renal elimination

Kliniskt viktiga läkemedelsinteraktioner innefattande kompetitiv hämning av renal tubulär sekretion är osannolika på grund av den kända säkerhetsmarginalen för de flesta av dessa substanser,

eliminationskaraktäristika för den aktiva metaboliten (glomerulär filtration och anjonisk tubulär sekretion) samt utsöndringskapaciteten för dessa vägar. Däremot ska försiktighet iakttas då oseltamivir förskrivs till patienter som tar preparat som utsöndras samma väg och som har ett snävt terapeutiskt fönster (t ex klorpropamid, metotrexat, fenylbutason).

Ytterligare information

Inga farmakokinetiska interaktioner mellan oseltamivir eller den aktiva metaboliten har observerats vid samtidig administrering av oseltamivir och paracetamol, acetylsalicylsyra, cimetidin, antacida (magnesium- och aluminiumhydroxid samt kalciumkarbonat), rimantadin eller warfarin (hos personer stabila på warfarin och utan influensa).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Då ingen kontrollerad klinisk studie avseende användning av oseltamivir hos gravida kvinnor har utförts har data avseende användning vid graviditet samlats in från studier efter marknadsintroduktionen och från observationsstudier (se avsnitt 5.1 ”Behandling av influensa hos gravida kvinnor”, för data från exponering hos gravida kvinnor se avsnitt 5.2). Dessa data tillsammans med djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal/fosterutveckling eller utveckling efter födsel (se avsnitt 5.3). Gravida kvinnor kan använda Tamiflu, efter beaktande av tillgänglig säkerhetsinformation, patogeniteten hos cirkulerande virusstammar av influensa och den gravida kvinnans underliggande allmäntillstånd.

Amning

Hos diande råttor utsöndras oseltamivir och dess aktiva metabolit i mjölk. Mycket begränsad information finns tillgänglig om barn som ammats av mödrar som tagit oseltamivir och om utsöndring av oseltamivir i bröstmjölk. Begränsade data visar att oseltamivir och den aktiva metaboliten spårats i bröstmjölk, emellertid i låga nivåer, vilket skulle resultera i en subteurapeutisk dos till spädbarnet. Med beaktande av denna information, patogeniteten hos cirkulerande virusstammar av influensa och det underliggande allmäntillståndet hos den ammande modern, kan administrering av oseltamivir övervägas om tydlig potentiell nytta finns för den ammande modern.

Fertilitet

Baserat på prekliniska data finns inga tecken på att Tamiflu har någon effekt på fertiliteten hos män eller kvinnor (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Tamiflu har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Tamiflus säkerhetsprofil baseras på data från 6049 vuxna/ungdomar och 1473 barn som behandlats med Tamiflu eller placebo mot influensa, samt på data från 3990 vuxna och 253 barn/ungdomar som fått Tamiflu eller placebo/ingen behandling profylaktiskt mot influensa i kliniska studier. Dessutom har 475 immunsupprimerade patienter (varav 18 barn, av dessa fick 10 Tamiflu och 8 placebo) fått Tamiflu eller placebo profylaktiskt mot influensa.

De vanligaste rapporterade biverkningarna hos vuxna/ungdomar var illamående och kräkningar i behandlingsstudierna och illamående i preventionsstudierna. Majoriteten av dessa biverkningar rapporterades vid ett enstaka tillfälle antingen under den första eller andra behandlingsdagen och gick över spontant inom 1-2 dagar. Bland barn var kräkningar den vanligaste rapporterade biverkningen. Hos majoriteten av patienterna ledde dessa biverkningar inte till att behandlingen med Tamiflu behövde avbrytas.

Följande allvarliga biverkningar har rapporterats i sällsynta fall efter marknadsintroduktionen av oseltamivir: Anafylaktiska reaktioner och anafylaktoida reaktioner, leversjukdomar (fulminant hepatit, leverfunktionsstörningar och gulsot), angioneurotiskt ödem, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, gastrointestinala blödningar och neuropsykiatriska störningar.

(Gällande neuropsykiatriska störningar, se avsnitt 4.4).

Biverkningar redovisade i tabellform

Biverkningarna som redovisas i nedanstående tabeller är indelade i följande kategorier: Mycket vanliga (1/10), Vanliga (1/100 till < 1/10), Mindre vanliga (1/1 000 till < 1/100), Sällsynta

(1/10 000 till < 1/1 000) och Mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningar har delats in i lämplig kategori i tabellerna enligt den poolade analysen från kliniska studier.

Behandling och prevention av influensa hos vuxna och ungdomar:

I behandlings- och preventionsstudier hos vuxna/ungdomar visas i tabell 1 de vanligaste biverkningarna vid rekommenderad dos (75 mg två gånger dagligen i 5 dagar vid behandling och 75 mg en gång dagligen i upp till 6 veckor vid profylax).

Säkerhetsprofilen som rapporterats hos personer som fick rekommenderad dos av Tamiflu för profylax (75 mg en gång dagligen i upp till 6 veckor) var kvalitativt likvärdig med den som setts i behandlingsstudierna, trots en längre duration av dosering i profylaxstudierna.

Tabell 1 Biverkningar i studier där Tamiflu har undersökts för behandling och prevention av influensa hos vuxna och ungdomar eller genom uppföljning efter marknadsintroduktionen

Organsystem

 

Biverkningar enligt frekvens

 

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Infektioner och

 

Bronkit,

 

 

infestationer

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

Nasofaryngit,

 

 

 

 

Övre luftvägs-

 

 

 

 

infektion,

 

 

 

 

Sinuit

 

 

Blodet och

 

 

 

Trombocytopeni

lymfsystemet

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

Överkänslighets-

Anafylaktiska

 

 

 

reaktion

reaktioner,

 

 

 

 

Anafylaktoida

 

 

 

 

reaktioner

Psykiska

 

 

 

Agitation,

störningar

 

 

 

Onormalt beteende,

 

 

 

 

Ångest,

 

 

 

 

Förvirring,

 

 

 

 

Vanföreställningar,

 

 

 

 

Delirium,

 

 

 

 

Hallucinationer,

 

 

 

 

Mardrömmar,

 

 

 

 

Självskador

Centrala och

Huvudvärk

Insomnia

Förändrade

 

perifera

 

 

medvetande-

 

nervsystemet

 

 

nivåer,

 

 

 

 

Konvulsion

 

Ögon

 

 

 

Synrubbning

Hjärtat

 

 

Hjärtarytmi

 

Organsystem

 

Biverkningar enligt frekvens

 

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Andningsvägar,

 

Hosta,

 

 

bröstkorg och

 

Halsont,

 

 

mediastinum

 

Rinorré

 

 

Magtarm-

Illamående

Kräkningar,

 

Gastrointestinala

kanalen

 

Buksmärta

 

blödningar,

 

 

(inklusive smärta

 

Hemorragisk kolit

 

 

i övre delen av

 

 

 

 

buken),

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

Lever och

 

 

Förhöjda

Fulminant hepatit,

gallvägar

 

 

leverenzymer

Leversvikt, Hepatit

Hud och

 

 

Eksem, Dermatit,

Angioneurotiskt

subkutan

 

 

Hudustlag,

ödem,

vävnad

 

 

Urtikaria

Erythema

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

Stevens-Johnsons

 

 

 

 

syndrom,

 

 

 

 

Toxisk epidermal

 

 

 

 

nekrolys

Allmänna

 

Smärta,

 

 

symtom och

 

Yrsel (inklusive

 

 

symtom vid

 

vertigo),

 

 

administrerings-

 

Trötthet,

 

 

stället

 

Pyrexi,

 

 

 

 

Smärta i

 

 

 

 

extremiteterna

 

 

Behandling och prevention av influensa hos barn:

Totalt deltog 1473 barn (inkluderande för övrigt friska barn i åldern 1 – 12 år och barn med astma i åldern 6 – 12 år) i kliniska prövningar med oseltamivir givet för behandling av influensa. Av dessa fick 851 barn behandling med oseltamivir oral suspension. Totalt 158 barn fick rekommenderad dos av Tamiflu en gång dagligen i en profylaxstudie efter exponering i hushåll (n = 99), en 6 veckors pediatrisk säsongsprofylaxstudie (n = 49) och en 12 veckors pediatrisk säsongsprofylaxstudie hos immunsupprimerade personer (n = 10). Tabell 2 nedan visar de mest frekvent rapporterade biverkningarna från kliniska studier utförda på barn.

Tabell 2

Biverkningar i studier där Tamiflu har undersökts för behandling och prevention

 

av influensa hos barn (ålders-/viktbaserad dosering [30 mg till 75 mg en gång om

 

dagen])

 

 

 

 

Organsystem

 

Biverkningar enligt frekvens

 

 

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Infektioner och

 

Otitis media

 

 

infestationer

 

 

 

 

Centrala och

 

Huvudvärk

 

 

perifera

 

 

 

 

 

nervsystemet

 

 

 

 

Ögon

 

 

Konjunktivit

 

 

 

 

 

(inklusive

 

 

 

 

 

ögonrodnad,

 

 

 

 

 

sekretion från ögat

 

 

 

 

 

och ögonsmärta)

 

 

Öron och

 

 

Öronvärk

Sjukdomar i

 

balansorgan

 

 

trumhinnan

 

Andningsvägar,

Hosta,

Rinorré

 

 

bröstkorg och

Nästäppa

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

Magtarmkanalen

Kräkningar

Buksmärta

 

 

 

 

 

(inklusive smärta i

 

 

 

 

 

övre delen av

 

 

 

 

 

buken),

 

 

 

 

 

Dyspepsi,

 

 

 

 

 

Illamående

 

 

Hud och subkutan

 

 

Dermatit

 

vävnad

 

 

 

(inklusive

 

 

 

 

 

allergisk och

 

 

 

 

 

atopisk

 

 

 

 

 

dermatit)

 

Beskrivning av utvalda biverkningar

 

 

 

Psykiska störningar och centrala och perifera nervsystemet

Influensa kan associeras med olika slags neurologiska symtom och beteendesymtom vilka kan inkludera händelser såsom hallucinationer, delirium och onormalt beteende som i vissa fall resulterar i dödlig utgång. Dessa händelser kan inträffa vid uppkomsten av encefalit eller encefalopati men kan inträffa utan tydlig allvarlig sjukdom.

Hos patienter med influensa som har fått Tamiflu, har konvulsioner och delirium (inkluderande symtom såsom förändrade medvetandenivåer, förvirring, onormalt beteende, vanföreställningar, hallucinationer, upprördhet, orolighet, mardrömmar) rapporterats efter marknadsintroduktionen. Ett fåtal resulterande i självskador eller dödliga utgångar. Dessa händelser rapporterades huvudsakligen bland pediatriska patienter och ungdomar och hade ofta en abrupt början och försvann snabbt. Tamiflus medverkan till dessa händelser är okänd. Sådana neuropsykiatriska händelser har också rapporterats hos patienter med influensa som inte tagit Tamiflu.

Lever och gallvägar

Sjukdomar i lever och gallvägar inkluderande hepatit och förhöjda leverenzymer hos patienter med influensaliknande sjukdom. Dessa fall inkluderar fatal fulminant hepatit/leversvikt.

Andra särskilda patientgrupper

Pediatrisk population (spädbarn yngre än ett år)

I två studier med syftet att karakterisera farmakokinetik, farmakodynamik och säkerhetsprofil vid behandling med oseltamivir hos 135 barn under ett års ålder med influensainfektion, var

säkerhetsprofilen jämförbar mellan åldersgrupper med kräkningar, diarré och blöjeksem som de mest frekvent rapporterade biverkningarna (se avsnitt 5.2). Otillräckliga data finns tillgängliga för spädbarn som har postkonceptionell ålder yngre än 36 veckor.

Tillgänglig säkerhetsinformation för oseltamivir som administrerats för behandling av influensa hos spädbarn yngre än ett år från prospektiva och retrospektiva observationsstudier (inkluderande totalt över 2400 spädbarn i den aktuella åldersgruppen), epidemiologiska databassökningar och rapporter efter marknadsintroduktionen tyder på att säkerhetsprofilen hos spädbarn yngre än ett års ålder är jämförbar med säkerhetsprofilen som visats för barn från ett års ålder.

Äldre och patienter med kronisk hjärtsjukdom och/eller sjukdomar i andningsvägarna

Den inkluderade patientgruppen i behandlingsstudierna av influensa innefattar i övrigt friska vuxna/ungdomar och riskpatienter (patienter som har högre risk att utveckla komplikationer associerade med influensa, t.ex. äldre och patienter med kronisk hjärt- eller lungsjukdom). I allmänhet var säkerhetsprofilen för riskpatienterna kvalitativt likvärdig den för i övrigt friska vuxna/ungdomar.

Immunsupprimerade patienter

I en 12 veckors profylaxstudie hos 475 immunsupprimerade patienter, inkluderande 18 barn i 1 till 12 års ålder och äldre, var säkerhetsprofilen hos de 238 patienterna som fick oseltamivir likvärdig med de biverkningar som tidigare observerats i profylaktiska kliniska studier med Tamiflu.

Barn med befintlig bronkialastma

Generellt var biverkningsprofilen hos barn med befintlig bronkialastma kvalitativt likvärdig den hos i övrigt friska barn.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Överdosering med Tamiflu har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen. I de flesta rapporterade fall med överdosering har inga biverkningar rapporterats.

De biverkningar som rapporterats efter överdosering var till sin natur och fördelning överensstämmande med de som observerats vid terapeutisk dosering med Tamiflu, beskrivet i avsnitt 4.8 Biverkningar.

Ingen specifik antidot är känd.

Pediatrisk population

Överdosering har rapporterats oftare för barn än för vuxna och ungdomar. Försiktighet ska iakttas vid beredning av Tamiflu oral suspension och vid administering av Tamiflu-produkter till barn.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, neuraminidashämmare ATC- kod: J05AH02

Oseltamivirfosfat är en pro-drug till den aktiva metaboliten (oseltamivirkarboxylat). Den aktiva metaboliten är en selektiv hämmare av neuraminidasenzymer som finns i influensavirus. Neuraminidasenzymer är glukoproteiner som finns på virionens yta. Viral neuraminidasaktivitet är

viktigt både för viralt inträde i oinfekterade celler och för frisättningen av nybildade viruspartiklar från infekterade celler och för den vidare spridningen av infektiösa virus i kroppen.

Oseltamivirkarboxylat hämmar influensa A och B neuraminidaser in vitro . Oseltamivirfosfat hämmar infektion och replikation av influensavirus in vitro. Oseltamivir som ges oralt hämmar virusreplikation och patogenicitet av influensa A och B in vivo i djurmodeller vid antivirala exponeringar som liknar den som erhölls hos människa vid doseringen 75 mg två gånger dagligen.

Oseltamivirs antivirala aktivitet mot influensa A och B stöds av experimentella provokationsstudier hos friska försökspersoner.

Neuraminidasenzymets IC50-värden för oseltamivir för kliniskt isolerad influensa A låg i intervallet från 0,1 nM till 1,3 nM och var för influensa B 2,6 nM. Högre IC50-värden för influensa B, upp till en median på 8,5 nM, har observerats i publicerade studier.

Kliniska studier:

Behandling av influensainfektion

Denna indikation baseras på kliniska studier av naturligt förekommande influensa där den dominerande infektionen var influensa A.

Oseltamivir är enbart effektivt mot sjukdomar som orsakas av influensavirus. Statistiska analyser presenteras därför enbart för patienter infekterade med influensa. I den poolade behandlingsstudiepopulationen, som inkluderade både influensa-positiva och -negativa patienter (ITT), var den primära effekten reducerad i proportion till antalet influensanegativa personer. I den totala behandlingspopulationen, var influensainfektion bekräftad hos 67 % (intervall 46 till 74 %) av de rekryterade patienterna. Av de äldre personerna var 64 % influensapositiva och av de med kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom var 62 % influensapositiva. I alla fas III behandlingsstudier rekryterades patienterna enbart under perioden då influensa cirkulerade i samhället.

Vuxna och ungdomar från 13 års ålder: Patienterna var inkluderade om de hade rapporterats inom 36 timmar efter symtomdebut, hade feber ≥ 37,8°C tillsammans med minst ett respiratoriskt symtom (hosta, symtom från näsan eller halsont) och minst ett systemiskt symtom (muskelsmärta, frossa/svettningar, sjukdomskänsla, trötthet eller huvudvärk). I en poolad analys av alla influensapositiva vuxna och ungdomar (n = 2413) som ingick i behandlingsstudierna, reducerade oseltamivir 75 mg två gånger dagligen i 5 dagar mediandurationen av influensasjukdom med ungefär en dag från 5,2 dagar (95 % KI 4,9-5,5 dagar) i placebogruppen till 4,2 dagar (95 % KI 4,0-4,4 dagar; p ≤ 0,0001).

Andelen patienter som utvecklade specificerade komplikationer i nedre luftvägarna (främst bronkit) som behandlades med antibiotika reducerades från 12,7 % (135/1063) i placebogruppen till 8,6 % (116/1350) i den oseltamivirbehandlade populationen (p = 0,0012).

Behandling av influensa hos högriskpopulationer: Influensasjukdomens medianduration hos äldre patienter (≥ 65 år) och patienter med kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom som fick oseltamivir 75 mg två gånger dagligen i 5 dagar reducerades inte signifikant. Den totala durationen av feber reducerades med en dag i grupperna som behandlades med oseltamivir. Hos äldre som var influensapositiva, minskade oseltamivir signifikant incidensen av specificerade komplikationer i nedre luftvägarna, (främst bronkit) behandlad med antibiotika från 19 % (52/268) i placebogruppen till 12 % (29/250) i den oseltamivirbehandlade populationen (p = 0,0156).

Hos influensapositiva patienter med kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom var den kombinerade incidensen av komplikationer i nedre luftvägarna (främst bronkit) behandlade med antibiotika 17 % (22/133) i placebogruppen och 14 % (16/118) i den oseltamivirbehandlade populationen (p = 0,5976).

Behandling av influensa hos gravida kvinnor: Inga kontrollerade kliniska studier har genomförts avseende användningen av oseltamivir hos gravida kvinnor. Däremot finns evidens från studier efter marknadsintroduktionen och retrospektiva observationsstudier som visar nyttan av nuvarande doseringsanvisning i denna patientgrupp med lägre morbiditet/mortalitet. Resultat från

farmakokinetiska analyser tyder på en lägre exponering för den aktiva metaboliten, men dosjusteringar för gravida kvinnor vid behandling eller profylax av influensa rekommenderas inte (se avsnitt 5.2, Farmakokinetik, Särskilda patientgrupper).

Behandling av influensa hos barn: I en studie med i övrigt friska barn (65 % influensapositiva) i åldern 1 till 12 år (medelålder 5,3 år) som hade feber (≥ 37,8°C) samt antingen hosta eller snuva var 67 % av de influensapositiva patienterna infekterade med influensa A och 33 % med influensa B. Oseltamivirbehandlingen inleddes inom 48 timmar efter symtomdebut och reducerade tiden till symtomfrihet signifikant (definierad som samtidig återgång till normal hälsa och aktivitet och avklingande av feber, hosta och snuva) med 1,5 dagar (95 % KI 0,6 - 2,2 dagar; p<0,0001) jämfört med placebo. Oseltamivir reducerade incidensen av akut otitis media från 26,5 % (53/200) i placebogruppen till 16 % (29/183) hos barnen som behandlades med oseltamivir (p=0,013).

Den andra studien genomfördes med 334 astmatiska barn av vilka 53,6 % var influensapositiva i åldern 6 till 12 år. I den oseltamivirbehandlade gruppen reducerades inte sjukdomsdurationens mediantid signifikant. Vid dag 6 (sista behandlingsdagen) hade FEV1 ökat med 10,8 % i den oseltamivirbehandlade gruppen jämfört med 4,7 % vid placebo (p = 0,0148) i dennna population.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har frångått kravet att skicka in studieresultat med Tamiflu för alla undergrupper av den pediatriska populationen inom influensa. Se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning.

Indikationen hos spädbarn under 1 års ålder baseras på extrapolering av effektdata från äldre barn och den rekommenderade doseringen baseras på data från farmakokinetiska modeller (se avsnitt 5.2).

Behandling av influensa B-infektion: Sammanlagt 15 % av den influensapositiva populationen var infekterade med influensa B, proportionerna varierar mellan 1 och 33 % i individuella studier. Sjukdomens medianduration hos personer infekterade med influensa B skiljer sig inte signifikant mellan behandlingsgrupperna i individuella studier. Data från 504 influensa B-infekterade personer poolades från alla studier för analys. Oseltamivir reducerade tiden för lindring av alla symtom med 0,7 dagar (95 % KI 0,1-1,6 dagar; p = 0,022) och durationen av feber (≥ 37,8°C), hosta och snuva med en dag (95 % KI 0,4-1,7 dagar; p < 0,001) jämfört med placebo.

Prevention av influensa

Oseltamivirs förmåga att förhindra naturligt förekommande influensasjukdom har visats i en preventionsstudie efter exponering i hushåll, och två säsongers preventionsstudier. Den primära effektparametern för alla dessa studier var incidensen av laboratoriebekräftad influensa.

Virulensen av influensaepidemier är inte förutsägbara och varierar inom en region och från säsong till säsong, vilket medför att antalet som behöver behandlas (NNT) för att förhindra ett fall av influensasjukdom varierar.

Prevention efter exponering: I en studie med personer som kommit i kontakt med ett indexfall av influensa (12,6 % vaccinerade mot influensa) inleddes administrering av oseltamivir 75 mg en gång dagligen inom två dygn efter symtomdebut hos indexfallet och varade i sju dagar. Influensa bekräftades hos 163 av 377 indexfall. Oseltamivir reducerade incidensen av klinisk influensasjukdom signifikant hos kontakterna med bekräftade influensafall från 24/200 (12 %) i placebogruppen till 2/205 (1 %) i oseltamivirgruppen (92 % reduktion, [95 % KI 6-16; p ≤ 0,0001 ]). Antalet som behöver behandlas (NNT) hos kontakterna som verkligen hade influensa var 10 (95 % KI 9-12) och 16 (95 % KI 15-19) av hela populationen (ITT) oavsett infektionsstatus hos indexfallet.

Oseltamivirs förmåga att förhindra naturligt förekommande influensasjukdom har visats i en preventionsstudie efter exponering i hushåll som omfattade vuxna, ungdomar och barn i åldern 1 till 12 år, både som indexfall och som familjekontakter. Den primära effektparametern för denna studie var incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa i hushållet. Oseltamivir-preventionen varade i 10 dagar. I den totala populationen sågs en reduktion i incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa i hushållet från 20 % (27/136) i gruppen som inte fick prevention till 7 % (10/135) i gruppen som fick prevention (62,7 % reduktion [95 % KI 26,0 - 81,2; p= 0,0042 ]). I hushåll med

influensainfekterade indexfall sågs en reduktion av incidensen av influensa från 26 % (23/89) i gruppen som inte fick prevention till 11 % (9/84) i gruppen som fick prevention (58,5 % reduktion, [95 % KI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]).

Enligt en subgruppsanalys av barn i åldern 1 till 12 år var incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa bland barn signifikant reducerad från 19 % (21/211) i gruppen som inte fick prevention till 7 % (7/104) i gruppen som fick prevention (64,4 % reduktion [95 % KI 15,8 - 85,0 p = 0,0188 ]). Bland barnen som inte redan utsöndrade virus före behandlingen reducerades incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa från 21 % (15/70) i gruppen som inte fick prevention till 4 % (2/47) i gruppen som fick prevention (80,1 % reduktion [95 % KI 22,0-94,9 p=0,0206 ]). NNT för den totala barnpopulationen var 9 (95 % KI 7 - 24) och 8 (95 % KI 6, övre gräns kunde inte estimeras) i hela populationen (ITT) respektive i barns kontakter med infekterade indexfall (ITTII).

Prevention efter influensaexponering hos spädbarn yngre än 1 år under en pandemi:

Prevention under en influensapandemi har inte studerats i kontrollerade kliniska prövningar hos barn i åldern 0-12 månader. Se avsnitt 5.2 för modellerad exponering.

Prevention under en influensaepidemi i samhället: I en analys av två poolade studier utförda på ovaccinerade, i övrigt friska vuxna, reducerade oseltamivir 75 mg en gång dagligen administrerat under 6 veckor signifikant incidensen av klinisk influensasjukdom från 25/519 (4,8 %) i placebogruppen till 6/520 (1,2 %) i oseltamivirgruppen (76 % reduktion [95 % KI 1,6 - 5,7; p=0,0006]) under en influensaepidemi i samhället. NNT i denna studie var 28 (95 % KI 24-50). En studie med äldre boende på vårdhem där 80 % av deltagarna hade vaccinerats under studiesäsongen, reducerade oseltamivir 75 mg en gång dagligen givet under sex veckor incidensen signifikant för klinisk influensasjukdom från 12/272 (4,4 %) i placebogruppen till 1/276 (0,4 %) i

oseltamivirgruppen (92 % reduktion [95 % KI 1,5-6,6; p = 0,0015 ]). NNT i denna studie var 25 (95 % KI 23-62).

Profylax av influensa hos immunsupprimerade patienter: En dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie utfördes för säsongsprofylax av influensa hos 475 immunsupprimerade patienter (388 patienter med solid organtransplantation [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 patienter med hematopoetisk stamcellstransplantation [43 placebo; 44 oseltamivir], inga patienter med andra immunsuppressiva tillstånd, inkluderande 18 barn från 1 till 12 års ålder. Den primära effektvariabeln i denna studie var incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa definierad av viruskultur och/eller en fyrfaldig höjning av hemagglutinationshämmande (HAI) antikroppar. Incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa var 2,9 % (7/238) i placebogruppen och 2,1 % (5/237) i oseltamivirgruppen (95 % KI -2,3 % - 4,1 %; p = 0,772).

Specifika studier av riskreduktionen för komplikationer har inte utförts.

Resistens mot oseltamivir

Kliniska studier: Risken för uppkomst av influensavirus med reducerad känslighet eller fullständig resistens mot oseltamivir har undersökts i Roche-sponsrade kliniska studier. Utveckling av oseltamivirresistent virus under behandling var mer vanligt hos barn än hos vuxna med intervallet från mindre än 1% hos vuxna till 18% hos spädbarn yngre än 1 år. Barn som bar på oseltamivirresistent virus utsöndrade viruset generellt under en längre period jämfört med personer med känsliga virus. Behandlingsrelaterad resistens mot oseltamivir påverkade däremot inte behandlingssvar och orsakade ingen förlängning av influensasymtom.

Patientpopulation

Patienter med resistenta mutationer (%)

Fenotypning*

Geno- och fenotypning*

Vuxna och ungdomar

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

Barn (1-12 år)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

Spädbarn (<1år)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

*Komplett genotypning genomfördes inte i alla studier.

Det har hittills inte funnits några tecken på uppkomst av läkemedelsresistens i samband med användning av Tamiflu i kliniska studier som utförts efter exponering (7 dagar), efter exponering inom

hushållets grupper (10 dagar) eller säsongsprevention (42 dagar) av influensa hos immunkompetenta patienter. Ingen resistens observerades vid en 12-veckors profylaktisk studie med immunsupprimerade patienter.

Kliniska data och övervakningsdata: Naturliga mutationer förenat med minskad känslighet för oseltamivir in vitro har upptäckts i influensa A och B virus isolerade från patienter utan exponering för oseltamivir. Resistenta stammar utvalda under behandling med oseltamivir har isolerats från både immunkompetenta och immunsupprimerade patienter. Immunsupprimerade patienter och yngre barn har en högre risk att utveckla oseltamivirresistenta virus under behandling.

Oseltamivirresistenta virus isolerade från patienter behandlade med oseltamivir och oseltamivirresistenta laboratoriestammar av influensavirus har funnits innehålla mutationer i N1 och N2 neuraminidaser. Resistenta mutationer verkar vara specifika virala subtyper. Sedan 2007 har naturligt förekommande resistens associerad med mutationen H275Y i virusstammar av säsongsinfluensan H1N1 detekterats sporadiskt. Känsligheten för oseltamivir och prevalensen av sådana virus förefaller variera beroende på årstid och geografiskt område. Under 2008 hittades H275Y hos > 99 % av cirkulerande H1N1 influensaisolat i Europa. 2009 H1N1 influensan (”svininfluensan”) var nästan konstant oförändrat känslig för oseltamivir med endast sporadiska resistensrapporter i samband med både behandling och prevention.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Generell information

Absorption

Oseltamivir absorberas snabbt från mag-tarm kanalen efter oral administrering av oseltamivirfosfat (prodrug) och blir i stor utsträckning omvandlat av esteraser i framför allt levern till den aktiva metaboliten (oseltamivirkarboxylat). Minst 75 % av en oral dos når den systemiska cirkulationen som aktiv metabolit. Exponeringen av prodrug är mindre än 5 % jämfört med den aktiva metaboliten. Plasma koncentrationerna av både prodrug och aktiv metabolit är proportionella till dosen och påverkas inte av samtidigt födointag.

Distribution

Medelvärdet av distributionsvolymen vid steady state av oseltamivirkarboxylat är ungefär 23 liter för människa, en volym som motsvarar den extracellulära kroppsvätskan. Eftersom neuroaminidas är aktivt extracellulärt, distribueras oseltamivirkarboxylat till alla ställen för influensavirusspridningen.

Bindningen av oseltamivirkarboxylat till humant plasmaprotein är försumbar (cirka 3 %).

Metabolism

Oseltamivir omvandlas i stor utsträckning till oseltamivirkarboxylat av esteraser lokaliserade främst i levern. In-vitro studier visar att varken oseltamivir eller den aktiva metaboliten är ett substrat för, eller en hämmare av, de huvudsakliga isoformerna av cytokrom P450. Inga fas 2-konjugat av någon förening har identifierats in vivo.

Elimination

Absorberat oseltamivir elimineras främst (> 90 %) genom omvandling till oseltamivirkarboxylat. Den metaboliseras inte vidare och elimineras i urinen. Maximala plasmakoncentrationer av oseltamivirkarboxylat minskar med en halveringstid på 6 till 10 timmar för de flesta behandlade. Den aktiva metaboliten elimineras fullständigt via renal utsöndring. Renalt clearance (18,8 l/tim) överstiger glomerulär filtrationshastighet (7,5 l/tim) vilket antyder att utöver glomerulär filtration sker även en tubulär sekretion. Mindre än 20 % av en radioaktivt märkt dos elimineras i faeces.

Andra särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Spädbarn yngre än 1 år: Farmakokinetik, farmakodynamik och säkerhet för Tamiflu har utvärderats i två okontrollerade öppna studier där 135 barn under ett års ålder med influensainfektion inkluderades. För barn under ett års ålder minskar clearance för den aktiva metaboliten (korrigerad för kroppsvikt). Metabolitexponeringar är också mer variabla hos de yngsta spädbarnen. Tillgängliga data tyder på att doseringen 3 mg/kg till spädbarn i åldern 0 - 12 månader ger exponering av prodrug och metabolit som förväntas vara effektivt med en säkerhetsprofil som är jämförbar med den som setts hos äldre barn och vuxna som använder godkänd dosering (se avsnitt 4.1 och 4.2). Rapporterade biverkningar var jämförbara med den etablerade säkerhetsprofilen hos äldre barn

Inga tillgängliga data finns för spädbarn under 1 års ålder avseende prevention efter exponering av influensa. Prevention under en influensaepidemi i samhället har inte studerats hos barn under 12 års ålder.

Prevention efter influensaexponering hos spädbarn yngre än 1 år under en pandemi:

Simulering med doseringen 3 mg/kg en gång dagligen hos spädbarn <1 år visar en exponering i samma intervall eller högre jämfört med dosering en gång dagligen med 75 mg hos vuxna. Exponeringen överskrider inte den för behandling hos spädbarn <1 år (3 mg/kg två gånger dagligen) och förväntas resultera i en jämförbar säkerhetsprofil (se avsnitt 4.8). Inga kliniska studier med profylax hos spädbarn i åldern <1 år har utförts.

Småbarn och barn från 1 års ålder: Farmakokinetiken av oseltamivir har utvärderats i farmakokinetiska enkeldos-studier hos småbarn, barn och ungdomar i åldern 1 till 16 år. Farmakokinetiken vid upprepad dosering har studerats hos ett litet antal barn som ingått i kliniska effektstudier. Yngre barn eliminerade både prodrug och dess aktiva metabolit snabbare än vuxna, vilket resulterade i en lägre exponering för en given mg/kg dos. Doser på 2 mg/kg ger en exponering av oseltamivirkarboxylat som är jämförbar med den som erhålls för vuxna som ges en enkeldos av 75 mg (ungefär 1 mg/kg). Oseltamivirs farmakokinetik för barn och ungdomar från 12 års ålder är jämförbar med den hos vuxna.

Äldre

Exponeringen för den aktiva metaboliten vid steady state var 25 till 35 % högre hos äldre (65 till 78 år) jämfört med vuxna yngre än 65 år som gavs jämförbara doser av oseltamivir.

Halveringstiderna som observerades hos de äldre var jämförbara med de som sågs hos unga vuxna. Baserat på läkemedelsexponeringen och tolerabiliteten krävs ingen dosjustering för äldre patienter, förutom vid tecken på måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance lägre än 60 ml/min) (se avsnitt 4.2).

Nedsatt njurfunktion

Administrering av 100 mg oseltamivirfosfat två gånger dagligen, i fem dagar, till patienter med varierande grad av njurfunktionsnedsättning visade att exponeringen för den aktiva metaboliten är omvänt proportionell till njurfunktion. För dosering se avsnitt 4.2.

Nedsatt leverfunktion

In vitro studier visar att exponeringen för oseltamivir inte förväntas öka signifikant, och inte heller förväntas exponeringen för den aktiva metaboliten att minska signifikant hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Gravida kvinnor

En farmakokinetisk analys av en poolad population tyder på att doseringsanvisningen för Tamiflu som beskrivs i avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt resulterar i lägre exponering (i genomsnitt 30% för samtliga trimestrar) för den aktiva metaboliten hos gravida kvinnor jämfört med kvinnor som inte är gravida. Emellertid förblir den lägre predikterade exponeringen över hämmande koncentrationer (IC95 värden) och är på en terapeutisk nivå för en rad virusstammar av influensa. Dessutom finns evidens från observationsstudier som visar nyttan av nuvarande doseringsanvisning i denna

patientgrupp. Därför rekommenderas inte dosjustering till gravida kvinnor vid behandling eller vid profylax mot influensa (se avsnitt 4.6 Fertilitet, graviditet och amning).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Resultat från konventionella karcinogenicitetsstudier på gnagare visade en trend mot en dosberoende ökning av incidensen av vissa tumörer som är typiska för gnagarstammarna som användes. Vid beaktade av marginalen för exponeringen i relation till den förväntade exponeringen vid användning hos människa, förändrar inte dessa fynd nytta/risk värderingen för Tamiflu vid de godkända indikationerna.

Teratogenicitets-studier har utförts på råtta och kanin vid doser upp till 1500 mg/kg/dag respektive 500 mg/kg/dag. Ingen effekt på fosterutvecklingen observerades. En fertilitetsstudie på råtta med doser upp till 1500 mg/kg/dag visade inga biverkningar på något av könen. I pre- och post-natala råttstudier noterades en förlängd förlossning vid dosen 1500 mg/kg/dag. Säkerhetsmarginalen mellan exponeringen hos människa och den högsta dosen utan effekt (500 mg/kg/dag) hos råtta är 440-faldig för oseltamivir och 40-faldig för den aktiva metaboliten. Exponering av fostren i råtta och kanin var cirka 15 till 20 % jämfört med moderns.

Hos diande råttor utsöndras oseltamivir och dess aktiva metabolit i mjölk. Begränsade data visar att oseltamivir och den aktiva metaboliten utsöndras i bröstmjölk hos människa. Extrapoleringar från djurdata ger värden på 0,01 mg/ml och 0,3 mg/dag för respektive förening.

En potentiell risk för hudsensibilisering med oseltamivir sågs i ett maximeringstest hos marsvin. Cirka 50 % av djuren som behandlades med ren aktiv substans uppvisade erytem efter provokation av de inducerade djuren. Reversibel irritation av kaninögon observerades.

Samtidigt som väldigt höga orala enkeldoser av oseltamivirfosfatsalt, upp till den högsta testade dosen (1 310 mg/kg), inte hade några biverkningar hos vuxna råttor resulterade sådana doser i toxicitet hos juvenila 7 dagar gamla råttungar, inklusive dödsfall. Dessa biverkningar sågs vid doser på 657 mg/kg och högre. Vid 500 mg/kg sågs inga biverkningar, inklusive kronisk behandling (500 mg/kg/dag administrerat från 7 till 21 dagar post partum).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Sorbitol (E420) Natriumdivätecitrat (E331[a]) Xantangummi (E415) Natriumbensoat (E211) Sackarinnatrium (E954) Titandioxid (E171)

Tutti frutti-smakämne (inklusive maltodextriner [majs], propylenglykol, arabiskt gummi E414 och naturidentiska smakämnen [består främst av banan-, ananas- och persikosmak]).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år.

Efter beredning, förvaras vid högst 25°C i 10 dagar.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaringsanvisningar efter beredning, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kartong innehållande en 100 ml bärnstensfärgad glasflaska (med barnsäker skruvkork, ytterdel: polyeten, innerdel: polypropylen, innerhölje: polyeten) med 13 g pulver för oral suspension, en plastadapter (lågdensitetspolyeten), 3 ml plastspruta (0,1 ml gradering) och 10 ml plastspruta (0,5 ml gradering) (cylinder och kolv: polypropylen, silikonbaserad tätningsring) för oral administrering och ett plastmätglas (polypropylen).

Förpackningsstorlek om en flaska.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Det rekommenderas att Tamiflu oral suspension bör beredas av en farmaceut innan det ges till patienten.

Efter beredning med 55 ml vatten räcker den orala suspensionen till totalt 10 doser på 30 mg oseltamivir.

Beredning av oral suspension

1.Knacka försiktigt på flaskan flera gånger för att lossa pulvret.

2.Mät upp 55 ml vatten genom att fylla mätglaset till angiven nivå (mätglaset ingår i förpackningen).

3.Tillsätt dessa 55 ml vatten till flaskan, sätt på korken och skaka den stängda flaskan ordentligt i 15 sekunder.

4.Ta av korken och tryck in flaskadaptern i flaskans hals.

5.Stäng flaskan ordentligt med korken (ovanpå flaskadaptern). Detta säkerställer att flaskadaptern passar i rätt position i flaskan.

Tamiflu pulver för oral suspension ser ut som en ogenomskinlig vit till ljusgul suspension efter beredning.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/02/222/005

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 28 november 2011

Datum för senaste förnyat godkännande: 22 maj 2012

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Tamiflu 12 mg/ml pulver till oral suspension

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml av beredd suspension innehåller oseltamivirfosfat motsvarande 12 mg oseltamivir. En flaska färdigberedd suspension (75 ml) innehåller 900 mg oseltamivir.

Hjälpämnen med känd effekt:

30 mg oseltamivir suspension ger 0,9 g sorbitol.

45 mg oseltamivir suspension ger 1,3 g sorbitol.

60 mg oseltamivir suspension ger 1,7 g sorbitol.

75 mg oseltamivir suspension ger 2,1 g sorbitol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till oral suspension

Pulvret är ett granulat eller "klumpgranulat" med en vit till ljusgul färg .

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av influensa

Tamiflu är indicerat hos vuxna och barn samt fullgångna nyfödda som uppvisar typiska influensasymtom då influensavirus cirkulerar i samhället. Effekt visats då behandlingen inletts inom två dagar efter symtomen först uppträtt.

Prevention av influensa

Prevention efter exponering hos individer från 1 års ålder efter kontakt med ett kliniskt diagnostiserat influensafall, då influensavirus cirkulerar i samhället.

Den lämpliga användningen av Tamiflu för prevention av influensa ska bestämmas från fall till fall beroende på omständigheterna och populationen som kräver skydd. I exceptionella situationer (t ex i fall då de cirkulerande virusstammarna inte överensstämmer med vaccinets virusstammar, eller vid en pandemi) kan säsongsprevention övervägas hos individer från ett års ålder.

Tamiflu är indicerat för prevention av influensa efter exponering hos spädbarn yngre än 1 år vid utbrott av pandemisk influensa (se avsnitt 5.2).

Tamiflu är inte en ersättning för influensavaccination.

Användningen av antivirala medel för behandling och prevention av influensa bör baseras på grundval av officiella rekommendationer. Beslut angående användandet av oseltamivir för behandling och profylax bör tas med hänsyn till vad som är känt om de cirkulerande influensavirusens karaktär, tillgänglig information om influensavirusläkemedlens känslighetsmönster för varje säsong och sjukdomens påverkan i olika geografiska områden och patientpopulationer (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Tamiflu suspension och Tamiflu hårda kapslar är bioekvivalenta beredningsformer. 75 mg kan administreras antingen som

en 75 mg kapsel eller

en 30 mg kapsel plus en 45 mg kapsel eller

genom att administrera en 30 mg dos plus en 45 mg dos av suspensionen.

Vuxna, ungdomar eller barn (> 40 kg), som kan svälja kapslar, kan använda Tamiflu kapslar.

För spädbarn yngre än 1 år: Denna formulering är inte passande för dosering till spädbarn yngre än 1 år. För detaljer, se avsnitt nedan.

Behandling

Behandlingen ska inledas så snart som möjligt inom de första två dygnen efter debut av influensasymtomen.

För ungdomar (13-17 års ålder) och vuxna: Den rekommenderade orala dosen är 75 mg oseltamivir två gånger dagligen i 5 dagar.

Pediatrisk population

För småbarn och barn från 1 års ålder: Den rekommenderade dosen av Tamiflu oral suspension visas i nedanstående tabell. Tamiflu 30 mg och 45 mg kapslar finns tillgängliga som ett alternativ till den rekommenderade doseringen av Tamiflu suspension.

Följande viktjusterade doseringsanvisningar rekommenderas för småbarn och barn från 1 års ålder:

Kroppsvikt

Rekommenderad dos i 5 dagar

10 kg till 15 kg

30 mg två gånger dagligen

>15 kg till 23 kg

45 mg två gånger dagligen

>23 kg till 40 kg

60 mg två gånger dagligen

>40 kg

75 mg två gånger dagligen

Barn som väger > 40 kg och som kan svälja kapslar kan behandlas med vuxendoseringen 75 mg kapslar två gånger dagligen i 5 dagar som ett alternativ till den rekommenderade dosen av Tamiflu suspension.

För spädbarn yngre än 1 år: Denna formulering (Tamiflu 12 mg/ml pulver till oral suspension) är opassande eftersom sprutan som finns i förpackningen (med mg-markeringar) inte är lämplig att använda vid dosjusteringar och användande av sprutor med ml-markeringar kan leda till felaktig dosering. Vid avsaknad av en 6 mg/ml oral suspensions formulering bör apoteksberedningen företrädesvis användas. Se produktresumé för 30 mg, 45 mg och 75 mg kapslar (avsnitt 6.6).

Prevention

Prevention efter exponering

För ungdomar (13-17 års ålder) och vuxna: Den rekommenderade dosen för prevention av influensa efter nära kontakt med en infekterad person 75 mg oseltamivir en gång dagligen i 10 dagar. Preventionen ska påbörjas så snart som möjligt inom två dagar efter exponering.

För småbarn och barn från 1 års ålder: Tamiflu 30 mg och 45 mg kapslar finns tillgängliga som ett alternativ till den rekommenderade doseringen av Tamiflu suspension.

Den rekommenderade preventionsdosen av Tamiflu efter exponering är :

Kroppsvikt

Rekommenderad dos i 10 dagar

10 kg till 15 kg

30 mg en gång dagligen

> 15 kg till 23 kg

45 mg en gång dagligen

> 23 kg till 40 kg

60 mg en gång dagligen

> 40 kg

75 mg en gång dagligen

Barn som väger > 40 kg och som kan svälja kapslar kan få prevention med vuxendoseringen 75 mg kapslar två gånger dagligen i 5 dagar som ett alternativ till den rekommenderade dosen av Tamiflu suspension.

För spädbarn yngre än 1 år: Denna formulering (Tamiflu 12 mg/ml pulver till oral lösning) är opassande eftersom sprutan som finns i förpackningen (med mg-markeringar) inte är lämplig att använda vid dosjusteringar och användande av sprutor med ml-markeringar kan leda till felaktig dosering. Vid avsaknad av en passande formulering (6 mg/ml oral suspension) bör apoteksberedningen företrädesvis användas. Se produktresumé för 30 mg, 45 mg och 75 mg kapslar (avsnitt 4.2).

Prevention under en influensaepidemi i samhället

Prevention under en influensaepidemi har inte studerats hos barn under 12 års ålder. Den rekommenderade doseringen för vuxna och ungdomar vid prevention av influensa som cirkulerar i samhället är 75 mg oseltamivir en gång dagligen i upp till 6 veckor.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs varken vid behandling eller prevention hos patienter med nedsatt leverfunktion. Inga studier har utförts med barn med nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Behandling av influensa: Dosjustering rekommenderas för vuxna och ungdomar (13 till 17 års ålder) med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion. Rekommenderade doser visas i tabellen nedan.

Kreatininclearance

Rekommenderad dos vid behandling

> 60 (ml/min)

75 mg två gånger dagligen

> 30 till 60 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapslar) två gånger

 

dagligen

> 10 till 30 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapslar) en gång

 

dagligen

≤ 10 (ml/min)

Rekommenderas ej (inga data finns tillgängliga)

Hemodialyspatienter

30 mg efter varje hemodialysbehandling

Peritonealdialyspatienter*

30 mg (suspension eller kapslar) enkeldos

*Data inhämtade från studier hos patienter med kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD) visar att clearance av oseltamivirkarboxylat förväntas bli högre när automatiserad peritonealdialys (APD) används. Behandlingssätt kan bytas från APD till CAPD om det av en nefrolog bedöms som nödvändigt.

Prevention av influensa: Dosjustering rekommenderas för vuxna och ungdomar (13 till 17 års ålder) med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion som visas i tabellen nedan.

Kreatininclearance

Rekommenderad dos vid prevention

> 60 (ml/min)

75 mg en gång dagligen

> 30 till 60 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapslar) en gång

 

dagligen

> 10 till 30 (ml/min)

30 mg (suspension eller kapslar) varannan dag

10 (ml/min)

Rekommenderas ej (inga data finns tillgängliga)

Hemodialyspatienter

30 mg efter varannan hemodialysbehandling

Peritonealdialyspatienter*

30 mg (suspension eller kapslar) en gång per

 

vecka

*Data inhämtade från studier hos patienter med kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD) visar att clearance av oseltamivirkarboxylat förväntas bli högre när automatiserad peritonealdialys (APD) används. Behandlingssätt kan bytas från APD till CAPD om det av en nefrolog bedöms som nödvändigt.

Det finns otillräckliga kliniska data tillgängliga från spädbarn och barn (12 års ålder och yngre) med nedsatt njurfunktion för att kunna ge några doseringsrekommendationer.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter förutom vid tecken på måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion.

Immunsupprimerade patienter

En längre duration av säsongsprofylax i upp till 12 veckor har utvärderats hos immunsupprimerade patienter (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).

Administreringssätt

En oral spruta med 30 mg, 45 mg och 60 mg markeringar för dosering medföljer i förpackningen. För korrekt dosering ska endast den orala sprutan som medföljer förpackningen användas (en spruta med ml-markeringar kan inte användas).

Det rekommenderas att Tamiflu oral suspension bereds av en farmaceut innan det ges till patienten (se avsnitt 6.6).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Oseltamivir är effektivt enbart mot sjukdom orsakad av influensavirus. Det finns inget som tyder på att oseltamivir är aktivt mot sjukdom orsakad av något annat än influensavirus (se avsnitt 5.1).

Tamiflu är inte en ersättning för influensavaccination. Användning av Tamiflu ska inte påverka bedömningen av vilka individer som bör få årliga influensavaccinationer. Skyddet mot influensa varar enbart så länge som Tamiflu administreras. Tamiflu ska användas för behandling och prevention av influensa enbart då pålitliga epidemiologiska data indikerar att influensavirus cirkulerar i samhället. Känsligheten för oseltamivir hos cirkulerande stammar av influensavirus har visat sig vara mycket varierande (se avsnitt 5.1). Förskrivare bör därför beakta den senaste tillgängliga informationen om känslighetsmönstret för oseltamivir hos cirkulerande virus vid beslut om Tamiflu ska användas.

Samtidigt allvarligt tillstånd

Ingen information finns tillgänglig angående säkerhet och effekt av oseltamivir för patienter med något medicinskt tillstånd så allvarligt eller instabilt att det är överhängande risk för inläggning på sjukhus.

Immunsupprimerade patienter

Effekten vid såväl behandling av som profylax mot influensa med oseltamivir hos immunsupprimerade patienter har inte strikt fastställts (se avsnitt 5.1).

Hjärt-/lungsjukdom

Effekten av oseltamivir vid behandling av personer med kronisk hjärtsjukdom och/eller lungsjukdom har inte visats. Ingen skillnad sågs i komplikationsincidensen mellan behandlings- och placebogrupperna i denna population (se avsnitt 5.1).

Pediatrisk population

Det finns för närvarande inga data tillgängliga till stöd för en doseringsrekommendation för prematura spädbarn (< 36 veckors postkonceptionell ålder).

Gravt nedsatt njurfunktion

Dosjustering rekommenderas vid både behandling och prevention hos ungdomar (13 till 17 års ålder) och vuxna med gravt nedsatt njurfunktion. Det finns otillräckliga kliniska data tillgängliga från småbarn och barn (från1 års ålder) med nedsatt njurfunktion för att kunna ge några doseringsrekommendationer (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Neuropsykiatriska händelser

Neuropsykiatriska händelser har rapporterats vid administrering av Tamiflu hos patienter med influensa, speciellt hos barn och ungdomar. Dessa händelser har också upplevts av patienter med influensa utan administrering av oseltamivir. Patienter bör noggrant monitoreras avseende beteendeförändringar och nyttan av samt risken för fortsatt behandling bör noggrant övervägas för varje patient (se avsnitt 4.8).

Detta läkemedel innehåller sorbitol. Patienter med sällsynta ärftliga problem med fruktosintolerans ska inte ta detta läkemedel.

Sorbitol kan ha en milt laxerande effekt.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Oseltamivirs farmakokinetiska egenskaper, såsom låg proteinbindning och metabolism oberoende av CYP450 och glukuronidas-systemen (se avsnitt 5.2) tyder på att kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner via dessa mekanismer är osannolika.

Probenecid

Ingen dosjustering krävs vid samtidig administrering av probenecid hos patienter med normal njurfunktion. Samtidig administrering av probenecid, en potent hämmare av anjonisk tubulär sekretion, resulterar i en cirka tvåfaldig ökning i exponering för den aktiva metaboliten av oseltamivir.

Amoxicillin

Oseltamivir uppvisar ingen farmakokinetisk interaktion med amoxicillin som elimineras via samma väg, vilket tyder på att oseltamivirs interaktion med anjonisk tubulär sekretion är svag.

Renal elimination

Kliniskt viktiga läkemedelsinteraktioner innefattande kompetitiv hämning av renal tubulär sekretion är osannolika på grund av den kända säkerhetsmarginalen för de flesta av dessa substanser, eliminationskaraktäristika för den aktiva metaboliten (glomerulär filtration och anjonisk tubulär sekretion) samt utsöndringskapaciteten för dessa vägar. Däremot ska försiktighet iakttas då oseltamivir förskrivs till patienter som tar preparat som utsöndras samma väg och som har ett snävt terapeutiskt fönster (t ex klorpropamid, metotrexat, fenylbutason).

Ytterligare information

Inga farmakokinetiska interaktioner mellan oseltamivir eller den aktiva metaboliten har observerats vid samtidig administrering av oseltamivir och paracetamol, acetylsalicylsyra, cimetidin, antacida

(magnesium- och aluminiumhydroxid samt kalciumkarbonat), rimantadin eller warfarin (hos personer stabila på warfarin och utan influensa).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Då ingen kontrollerad klinisk studie avseende användning av oseltamivir hos gravida kvinnor har utförts har data avseende användning vid graviditet samlats in från studier efter marknadsintroduktionen och från observationsstudier (se avsnitt 5.1 ”Behandling av influensa hos gravida kvinnor”, för data från exponering hos gravida kvinnor se avsnitt 5.2). Dessa data tillsammans med djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal/fosterutveckling eller utveckling efter födsel (se avsnitt 5.3). Gravida kvinnor kan använda Tamiflu, efter beaktande av tillgänglig säkerhetsinformation, patogeniteten hos cirkulerande virusstammar av influensa och den gravida kvinnans underliggande allmäntillstånd.

Amning

Hos diande råttor utsöndras oseltamivir och dess aktiva metabolit i mjölk. Mycket begränsad information finns tillgänglig om barn som ammats av mödrar som tagit oseltamivir och om utsöndring av oseltamivir i bröstmjölk. Begränsade data visar att oseltamivir och den aktiva metaboliten spårats i bröstmjölk, emellertid i låga nivåer, vilket skulle resultera i en subteurapeutisk dos till spädbarnet. Med beaktande av denna information, patogeniteten hos cirkulerande virusstammar av influensa och det underliggande allmäntillståndet hos den ammande modern, kan administrering av oseltamivir övervägas om tydlig potentiell nytta finns för den ammande modern.

Fertilitet

Baserat på prekliniska data finns inga tecken på att Tamiflu har någon effekt på fertiliteten hos män eller kvinnor (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Tamiflu har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Tamiflus säkerhetsprofil baseras på data från 6049 vuxna/ungdomar och 1473 barn som behandlats med Tamiflu eller placebo mot influensa, samt på data från 3990 vuxna/ungdomar och 253 barn som fått Tamiflu eller placebo/ingen behandling profylaktiskt mot influensa i kliniska studier. Dessutom har 475 immunsupprimerade patienter (varav 18 barn, av dessa fick 10 Tamiflu och 8 placebo) fått Tamiflu eller placebo profylaktiskt mot influensa.

De vanligaste rapporterade biverkningarna hos vuxna/ungdomar var illamående och kräkningar i behandlingsstudierna och illamående i preventionsstudierna. Majoriteten av dessa biverkningar rapporterades vid ett enstaka tillfälle antingen under den första eller andra behandlingsdagen och gick över spontant inom 1-2 dagar. Bland barn var kräkningar den vanligaste rapporterade biverkningen. Hos majoriteten av patienterna ledde dessa biverkningar inte till att behandlingen med Tamiflu behövde avbrytas.

Följande allvarliga biverkningar har rapporterats i sällsynta fall efter marknadsintroduktionen av oseltamivir: Anafylaktiska reaktioner och anafylaktoida reaktioner, leversjukdomar (fulminant hepatit, leverfunktionsstörningar och gulsot), angioneurotiskt ödem, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, gastrointestinala blödningar och neuropsykiatriska störningar.

(Gällande neuropsykiatriska störningar, se avsnitt 4.4).

Biverkningar redovisade i tabellform

Biverkningarna som redovisas i nedanstående tabeller är indelade i följande kategorier: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningar har delats in i lämplig kategori i tabellerna enligt den poolade analysen från kliniska studier.

Behandling och prevention av influensa hos vuxna och ungdomar:

I behandlings- och preventionsstudier hos vuxna/ungdomar visas i tabell 1 de vanligaste biverkningarna vid rekommenderad dos (75 mg två gånger dagligen i 5 dagar vid behandling och 75 mg en gång dagligen i upp till 6 veckor vid profylax).

Säkerhetsprofilen som rapporterats hos personer som fick rekommenderad dos av Tamiflu för profylax (75 mg en gång dagligen i upp till 6 veckor) var kvalitativt likvärdig med den som setts i behandlingsstudierna, trots en längre duration av dosering i profylaxstudierna.

Tabell 1

Biverkningar i studier där Tamiflu har undersökts för behandling och prevention

 

av influensa hos vuxna och ungdomar eller genom uppföljning efter

 

marknadsintroduktionen

 

 

 

Organsystem

 

 

Biverkningar enligt frekvens

 

Mycket vanliga

 

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Infektioner och

 

 

Bronkit,

 

 

infestationer

 

 

Herpes simplex,

 

 

 

 

 

 

Nasofaryngit,

 

 

 

 

 

 

Övre luftvägs-

 

 

 

 

 

 

infektion,

 

 

 

 

 

 

Sinuit

 

 

Blodet och

 

 

 

 

 

Trombocytopeni

lymfsystemet

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

Överkänslighets-

Anafylaktiska

 

 

 

 

 

reaktion

reaktioner,

 

 

 

 

 

 

Anafylaktoida

 

 

 

 

 

 

reaktioner

Psykiska

 

 

 

 

 

Agitation,

störningar

 

 

 

 

 

Onormalt beteende,

 

 

 

 

 

 

Ångest,

 

 

 

 

 

 

Förvirring,

 

 

 

 

 

 

Vanföreställningar,

 

 

 

 

 

 

Delirium,

 

 

 

 

 

 

Hallucinationer,

 

 

 

 

 

 

Mardrömmar,

 

 

 

 

 

 

Självskador

Centrala och

Huvudvärk

 

Insomnia

Förändrade

 

perifera

 

 

 

 

medvetande-

 

nervsystemet

 

 

 

nivåer,

 

 

 

 

 

 

Konvulsion

 

Ögon

 

 

 

 

 

Synrubbning

Hjärtat

 

 

 

 

Hjärtarytmi

 

Andningsvägar,

 

 

Hosta,

 

 

bröstkorg och

 

 

Halsont,

 

 

mediastinum

 

 

Rinorré

 

 

Magtarm-

 

Illamående

 

Kräkningar,

 

Gastrointestinala

kanalen

 

 

 

Buksmärta

 

blödningar,

 

 

 

 

(inklusive smärta

 

Hemorragisk kolit

 

 

 

 

i övre delen av

 

 

 

 

 

 

buken),

 

 

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

Lever och

 

 

 

 

Förhöjda

Fulminant hepatit,

gallvägar

 

 

 

 

leverenzymer

Leversvikt, Hepatit

Hud och

 

 

 

 

Eksem, Dermatit,

Angioneurotiskt

subkutan

 

 

 

 

Hudustlag,

ödem,

vävnad

 

 

 

 

Urtikaria

Erythema

 

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsons

 

 

 

 

 

 

syndrom,

 

 

 

 

 

 

Toxisk epidermal

 

 

 

 

 

 

nekrolys

Allmänna

 

 

 

Smärta,

 

 

symtom och

 

 

 

Yrsel (inklusive

 

 

symtom vid

 

 

 

vertigo),

 

 

administrerings-

 

 

Trötthet,

 

 

stället

 

 

 

Pyrexi,

 

 

 

 

 

 

Smärta i

 

 

 

 

 

 

extremiteterna

 

 

Behandling och prevention av influensa hos barn:

Totalt deltog 1473 barn (inkluderande för övrigt friska barn i åldern 1 – 12 år och barn med astma i åldern 6 – 12 år) i kliniska prövningar med oseltamivir givet för behandling av influensa. Av dessa fick 851 barn behandling med oseltamivir oral suspension. Totalt 158 barn fick rekommenderad dos av Tamiflu en gång dagligen i en profylaxstudie efter exponering i hushåll (n = 99), en 6 veckors pediatrisk säsongsprofylaxstudie (n = 49) och en 12 veckors pediatrisk säsongsprofylaxstudie hos immunsupprimerade personer (n = 10). Tabell 2 visar de mest frekvent rapporterade biverkningarna från kliniska studier utförda på barn.

Tabell 2 Biverkningar i studier där Tamiflu har undersökts för behandling och prevention av influensa hos barn (ålders-/viktbaserad dosering [30 mg till 75 mg en gång om dagen])

Organsystem

 

Biverkningar enligt frekvens

 

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Infektioner och

 

Otitis media

 

 

infestationer

 

 

 

 

Centrala och

 

Huvudvärk

 

 

perifera

 

 

 

 

nervsystemet

 

 

 

 

Ögon

 

Konjunktivit

 

 

 

 

(inklusive

 

 

 

 

ögonrodnad,

 

 

 

 

sekretion från ögat

 

 

 

 

och ögonsmärta)

 

 

Öron och

 

Öronvärk

Sjukdomar i

 

balansorgan

 

 

trumhinnan

 

Andningsvägar,

Hosta,

Rinorré

 

 

bröstkorg och

Nästäppa

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

Magtarmkanalen

Kräkningar

Buksmärta

 

 

 

 

(inklusive smärta i

 

 

 

 

övre delen av

 

 

 

 

buken),

 

 

 

 

Dyspepsi,

 

 

 

 

Illamående

 

 

Hud och subkutan

 

 

Dermatit

 

vävnad

 

 

(inklusive

 

 

 

 

allergisk och

 

 

 

 

atopisk

 

 

 

 

dermatit)

 

Beskrivning av utvalda biverkningar

 

 

 

Psykiska störningar och centrala och perifera nervsystemet

Influensa kan associeras med olika slags neurologiska symtom och beteendesymtom vilka kan inkludera händelser såsom hallucinationer, delirium och onormalt beteende som i vissa fall resulterar i dödlig utgång. Dessa händelser kan inträffa vid uppkomsten av encefalit eller encefalopati men kan inträffa utan tydlig allvarlig sjukdom.

Hos patienter med influensa som har fått Tamiflu, har konvulsioner och delirium (inkluderande symtom såsom förändrade medvetandenivåer, förvirring, onormalt beteende, vanföreställningar, hallucinationer, upprördhet, ångest, mardrömmar) rapporterats efter marknadsintroduktionen. Ett fåtal fall resulterande i självskador eller dödliga utgångar. Dessa händelser rapporterades huvudsakligen bland pediatriska patienter och ungdomar och hade ofta en abrupt början och försvann snabbt. Tamiflus medverkan till dessa händelser är okänd. Sådana neuropsykiatriska händelser har också rapporterats hos patienter med influensa som inte tagit Tamiflu.

Lever och gallvägar

Sjukdomar i lever och gallvägar inkluderande hepatit och förhöjda leverenzymer hos patienter med influensaliknande sjukdom. Dessa fall inkluderar fatal fulminant hepatit/leversvikt.

Andra särskilda patientgrupper

Pediatrisk population (spädbarn yngre än ett år)

I två studier med syftet att karakterisera farmakokinetik, farmakodynamik och säkerhetsprofil vid behandling med oseltamivir hos 135 barn under ett års ålder med influensainfektion, var säkerhetsprofilen jämförbar mellan åldersgrupper med kräkningar, diarré och blöjeksem som de mest frekvent rapporterade biverkningarna (se avsnitt 5.2). Otillräckliga data finns tillgängliga för spädbarn som har postkonceptionell ålder yngre än 36 veckor.

Tillgänglig säkerhetsinformation för oseltamivir som administrerats för behandling av influensa hos spädbarn yngre än ett år från prospektiva och retrospektiva observationsstudier (inkluderande totalt över 2400 spädbarn i den aktuella åldersgruppen), epidemiologiska databassökningar och rapporter efter marknadsintroduktionen tyder på att säkerhetsprofilen hos spädbarn yngre än ett års ålder är jämförbar med säkerhetsprofilen som visats för barn från ett års ålder.

Äldre och patienter med kronisk hjärtsjukdom och/eller sjukdomar i andningsvägarna

Den inkluderade patientgruppen i behandlingsstudierna av influensa innefattar i övrigt friska vuxna/ungdomar och riskpatienter (patienter som har högre risk att utveckla komplikationer associerade med influensa, t.ex. äldre och patienter med kronisk hjärt- eller lungsjukdom). I allmänhet var säkerhetsprofilen för riskpatienterna kvalitativt likvärdig den för i övrigt friska vuxna/ungdomar.

Immunsupprimerade patienter

I en 12 veckors profylaxstudie hos 475 immunsupprimerade patienter, inkluderande 18 barn i 1 till 12 års ålder och äldre, var säkerhetsprofilen hos de 238 patienterna som fick oseltamivir likvärdig med de biverkningar som tidigare observerats i profylaktiska kliniska studier med Tamiflu.

Barn med befintlig bronkialastma

Generellt var biverkningsprofilen hos barn med befintlig bronkialastma kvalitativt likvärdig den hos i övrigt friska barn.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Överdosering med Tamiflu har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen. I de flesta rapporterade fall med överdosering har inga biverkningar rapporterats.

De biverkningar som rapporterats efter överdosering var till sin natur och fördelning överensstämmande med de som observerats vid terapeutisk dosering med Tamiflu, beskrivet i avsnitt 4.8 Biverkningar.

Ingen specifik antidot är känd.

Pediatrisk population

Överdosering har rapporterats oftare för barn än för vuxna och ungdomar. Försiktighet ska iakttas vid beredning av Tamiflu oral suspension och vid administering av Tamiflu-produkter till barn.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, neuraminidashämmare ATC- kod: J05AH02

Oseltamivirfosfat är en pro-drug till den aktiva metaboliten (oseltamivirkarboxylat). Den aktiva metaboliten är en selektiv hämmare av neuraminidasenzymer som finns i influensavirus. Neuraminidasenzymer är glukoproteiner som finns på virionens yta. Viral neuraminidasaktivitet är viktigt både för viralt inträde i oinfekterade celler och för frisättningen av nybildade viruspartiklar från infekterade celler och för den vidare spridningen av infektiösa virus i kroppen.

Oseltamivirkarboxylat hämmar influensa A och B neuraminidaser in vitro . Oseltamivirfosfat hämmar infektion och replikation av influensavirus in vitro. Oseltamivir som ges oralt hämmar virusreplikation och patogenicitet av influensa A och B in vivo i djurmodeller vid antivirala exponeringar som liknar den som erhölls hos människa vid doseringen 75 mg två gånger dagligen.

Oseltamivirs antivirala aktivitet mot influensa A och B stöds av experimentella provokationsstudier hos friska försökspersoner.

Neuraminidasenzymets IC50-värden för oseltamivir för kliniskt isolerad influensa A låg i intervallet från 0,1 nM till 1,3 nM och var för influensa B 2,6 nM. Högre IC50-värden för influensa B, upp till en median på 8,5 nM, har observerats i publicerade studier.

Kliniska studier:

Behandling av influensainfektion

Denna indikation baseras på kliniska studier av naturligt förekommande influensa där den dominerande infektionen var influensa A.

Oseltamivir är enbart effektivt mot sjukdomar som orsakas av influensavirus. Statistiska analyser presenteras därför enbart för patienter infekterade med influensa. I den poolade behandlingsstudiepopulationen, som inkluderade både influensa-positiva och -negativa patienter (ITT), var den primära effekten reducerad i proportion till antalet influensanegativa personer. I den totala behandlingspopulationen, var influensainfektion bekräftad hos 67 % (intervall 46 till 74 %) av de rekryterade patienterna. Av de äldre personerna var 64 % influensapositiva och av de med kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom var 62 % influensapositiva. I alla fas III behandlingsstudier rekryterades patienterna enbart under perioden då influensa cirkulerade i samhället.

Vuxna och ungdomar från 13 års ålder: Patienterna var inkluderade om de hade rapporterats inom 36 timmar efter symtomdebut, hade feber 37,8°C tillsammans med minst ett respiratoriskt symtom (hosta, symtom från näsan eller halsont) och minst ett systemiskt symtom (muskelsmärta, frossa/svettningar, sjukdomskänsla, trötthet eller huvudvärk). I en poolad analys av alla influensapositiva vuxna och ungdomar (n = 2413) som ingick i behandlingsstudierna, reducerade oseltamivir 75 mg två gånger dagligen i 5 dagar mediandurationen av influensasjukdom med ungefär en dag från 5,2 dagar (95 % KI 4,9-5,5 dagar) i placebogruppen till 4,2 dagar (95 % KI 4,0-4,4 dagar; p 0,0001).

Andelen patienter som utvecklade specificerade komplikationer i nedre luftvägarna (främst bronkit) som behandlades med antibiotika reducerades från 12,7 % (135/1063) i placebogruppen till 8,6 % (116/1350) i den oseltamivirbehandlade populationen (p = 0,0012).

Behandling av influensa hos högriskpopulationer: Influensasjukdomens medianduration hos äldre patienter (65 år) och patienter med kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom som fick oseltamivir 75 mg två gånger dagligen i 5 dagar reducerades inte signifikant. Den totala durationen av feber reducerades med en dag i grupperna som behandlades med oseltamivir. Hos äldre som var influensapositiva, minskade oseltamivir signifikant incidensen av specificerade komplikationer i nedre luftvägarna,

(främst bronkit) behandlad med antibiotika från 19 % (52/268) i placebogruppen till 12 % (29/250) i den oseltamivirbehandlade populationen (p = 0,0156).

Hos influensapositiva patienter med kronisk hjärt- och/eller lungsjukdom var den kombinerade incidensen av komplikationer i nedre luftvägarna (främst bronkit) behandlade med antibiotika 17 % (22/133) i placebogruppen och 14 % (16/118) i den oseltamivirbehandlade populationen (p = 0,5976).

Behandling av influensa hos gravida kvinnor: Inga kontrollerade kliniska studier har genomförts avseende användningen av oseltamivir hos gravida kvinnor. Däremot finns evidens från studier efter marknadsintroduktionen och retrospektiva observationsstudier som visar nyttan av nuvarande doseringsanvisning i denna patientgrupp med lägre morbiditet/mortalitet. Resultat från farmakokinetiska analyser tyder på en lägre exponering för den aktiva metaboliten, men dosjusteringar för gravida kvinnor vid behandling eller profylax av influensa rekommenderas inte (se avsnitt 5.2, Farmakokinetik, Särskilda patientgrupper).

Behandling av influensa hos barn: I en studie med i övrigt friska barn (65 % influensapositiva) i åldern 1 till 12 år (medelålder 5,3 år) som hade feber (≥ 37,8°C) samt antingen hosta eller snuva var 67 % av de influensapositiva patienterna infekterade med influensa A och 33 % med influensa B. Oseltamivirbehandlingen inleddes inom 48 timmar efter symtomdebut och reducerade tiden till symtomfrihet signifikant (definierad som samtidig återgång till normal hälsa och aktivitet och avklingande av feber, hosta och snuva) med 1,5 dagar (95 % KI 0,6 - 2,2 dagar; p<0,0001) jämfört med placebo. Oseltamivir reducerade incidensen av akut otitis media från 26,5 % (53/200) i placebogruppen till 16 % (29/183) hos barnen som behandlades med oseltamivir (p=0,013).

Den andra studien genomfördes med 334 astmatiska barn av vilka 53,6 % var influensapositiva i åldern 6 till 12 år. I den oseltamivirbehandlade gruppen reducerades inte sjukdomsdurationens mediantid signifikant. Vid dag 6 (sista behandlingsdagen) hade FEV1 ökat med 10,8 % i den oseltamivirbehandlade gruppen jämfört med 4,7 % vid placebo (p = 0,0148) i dennna population.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har frångått kravet att skicka in studieresultat med Tamiflu för alla undergrupper av den pediatriska populationen inom influensa. Se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning.

Indikationen hos spädbarn under 1 års ålder baseras på extrapolering av effektdata från äldre barn och den rekommenderade doseringen baseras på data från farmakokinetiska modeller (se avsnitt 5.2).

Behandling av influensa B-infektion: Sammanlagt 15 % av den influensapositiva populationen var infekterade med influensa B, proportionerna varierar mellan 1 och 33 % i individuella studier. Sjukdomens medianduration hos personer infekterade med influensa B skiljer sig inte signifikant mellan behandlingsgrupperna i individuella studier. Data från 504 influensa B-infekterade personer poolades från alla studier för analys. Oseltamivir reducerade tiden för lindring av alla symtom med 0,7 dagar (95 % KI 0,1-1,6 dagar; p = 0,022) och durationen av feber (≥ 37,8°C), hosta och snuva med en dag (95 % KI 0,4-1,7 dagar; p < 0,001) jämfört med placebo.

Prevention av influensa

Oseltamivirs förmåga att förhindra naturligt förekommande influensasjukdom har visats i en preventionsstudie efter exponering i hushåll, och två säsongers preventionsstudier. Den primära effektparametern för alla dessa studier var incidensen av laboratoriebekräftad influensa.

Virulensen av influensaepidemier är inte förutsägbara och varierar inom en region och från säsong till säsong, vilket medför att antalet som behöver behandlas (NNT) för att förhindra ett fall av influensasjukdom varierar.

Prevention efter exponering: I en studie med personer som kommit i kontakt med ett indexfall av influensa (12,6 % vaccinerade mot influensa) inleddes administrering av oseltamivir 75 mg en gång dagligen inom två dygn efter symtomdebut hos indexfallet och varade i sju dagar. Influensa bekräftades hos 163 av 377 indexfall. Oseltamivir reducerade incidensen av klinisk influensasjukdom signifikant hos kontakterna med bekräftade influensafall från 24/200 (12 %) i placebogruppen till

2/205 (1 %) i oseltamivirgruppen (92 % reduktion, [95 % KI 6-16; p ≤ 0,0001 ]). Antalet som behöver behandlas (NNT) hos kontakterna som verkligen hade influensa var 10 (95 % KI 9-12) och 16 (95 % KI 15-19) av hela populationen (ITT) oavsett infektionsstatus hos indexfallet.

Oseltamivirs förmåga att förhindra naturligt förekommande influensasjukdom har visats i en preventionsstudie efter exponering i hushåll som omfattade vuxna, ungdomar och barn i åldern 1 till 12 år, både som indexfall och som familjekontakter. Den primära effektparametern för denna studie var incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa i hushållet. Oseltamivir-preventionen varade i 10 dagar. I den totala populationen sågs en reduktion i incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa i hushållet från 20 % (27/136) i gruppen som inte fick prevention till 7 % (10/135) i gruppen som fick prevention (62,7 % reduktion [95 % KI 26,0 - 81,2; p= 0,0042 ]). I hushåll med influensainfekterade indexfall sågs en reduktion av incidensen av influensa från 26 % (23/89) i gruppen som inte fick prevention till 11 % (9/84) i gruppen som fick prevention (58,5 % reduktion, [95 % KI 15,6 - 79,6; p = 0,0114]).

Enligt en subgruppsanalys av barn i åldern 1 till 12 år var incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa bland barn signifikant reducerad från 19 % (21/211) i gruppen som inte fick prevention till 7 % (7/104) i gruppen som fick prevention (64,4 % reduktion [95 % KI 15,8 - 85,0 p = 0,0188 ]). Bland barnen som inte redan utsöndrade virus före behandlingen reducerades incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa från 21 % (15/70) i gruppen som inte fick prevention till 4 % (2/47) i gruppen som fick prevention (80,1 % reduktion [95 % KI 22,0-94,9 p=0,0206 ]). NNT för den totala barnpopulationen var 9 (95 % KI 7 - 24) och 8 (95 % KI 6, övre gräns kunde inte estimeras) i hela populationen (ITT) respektive i barns kontakter med infekterade indexfall (ITTII).

Prevention under en influensaepidemi i samhället: I en analys av två poolade studier utförda på ovaccinerade, i övrigt friska vuxna, reducerade oseltamivir 75 mg en gång dagligen administrerat under 6 veckor signifikant incidensen av klinisk influensasjukdom från 25/519 (4,8 %) i placebogruppen till 6/520 (1,2 %) i oseltamivirgruppen (76 % reduktion [95 % KI 1,6 - 5,7; p=0,0006]) under en influensaepidemi i samhället. NNT i denna studie var 28 (95 % KI 24-50). En studie med äldre boende på vårdhem där 80 % av deltagarna hade vaccinerats under studiesäsongen, reducerade oseltamivir 75 mg en gång dagligen givet under sex veckor incidensen signifikant för klinisk influensasjukdom från 12/272 (4,4 %) i placebogruppen till 1/276 (0,4 %) i

oseltamivirgruppen (92 % reduktion [95 % KI 1,5-6,6; p = 0,0015 ]). NNT i denna studie var 25 (95 % KI 23-62).

Profylax av influensa hos immunsupprimerade patienter: En dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie utfördes för säsongsprofylax av influensa hos 475 immunsupprimerade patienter (388 patienter med solid organtransplantation [195 placebo; 193 oseltamivir], 87 patienter med hematopoetisk stamcellstransplantation [43 placebo; 44 oseltamivir], inga patienter med andra immunsuppressiva tillstånd, inkluderande 18 barn från 1 till 12 års ålder. Den primära effektvariabeln i denna studie var incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa definierad av viruskultur och/eller en fyrfaldig höjning av hemagglutinationshämmande (HAI) antikroppar. Incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa var 2,9 % (7/238) i placebogruppen och 2,1 % (5/237) i oseltamivirgruppen (95 % KI -2,3 % - 4,1 %; p = 0,772).

Specifika studier av riskreduktionen för komplikationer har inte utförts.

Resistens mot oseltamivir

Kliniska studier: Risken för uppkomst av influensavirus med reducerad känslighet eller fullständig resistens mot oseltamivir har undersökts i Roche-sponsrade kliniska studier. Utveckling av oseltamivirresistent virus under behandling var mer vanligt hos barn än hos vuxna med intervallet från mindre än 1% hos vuxna till 18% hos spädbarn yngre än 1 år. Barn som bar på oseltamivirresistent virus utsöndrade viruset generellt under en längre period jämfört med personer med känsliga virus. Behandlingsrelaterad resistens mot oseltamivir påverkade däremot inte behandlingssvar och orsakade ingen förlängning av influensasymtom.

Patientpopulation

Patienter med resistenta mutationer (%)

Fenotypning*

Geno- och fenotypning*

Vuxna och ungdomar

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

Barn (1-12 år)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

Spädbarn (<1år)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

*Komplett genotypning genomfördes inte i alla studier.

Det har hittills inte funnits några tecken på uppkomst av läkemedelsresistens i samband med användning av Tamiflu i kliniska studier som utförts efter exponering (7 dagar), efter exponering inom hushållets grupper (10 dagar) eller säsongsprevention (42 dagar) av influensa hos immunkompetenta patienter. Ingen resistens observerades vid en 12-veckors profylaktisk studie med immunsupprimerade patienter.

Kliniska data och övervakningsdata: Naturliga mutationer förenat med minskad känslighet för oseltamivir in vitro har upptäckts i influensa A och B virus isolerade från patienter utan exponering för oseltamivir. Resistenta stammar utvalda under behandling med oseltamivir har isolerats från både immunkompetenta och immunsupprimerade patienter. Immunsupprimerade patienter och yngre barn har en högre risk att utveckla oseltamivirresistenta virus under behandling.

Oseltamivirresistenta virus isolerade från patienter behandlade med oseltamivir och oseltamivirresistenta laboratoriestammar av influensavirus har funnits innehålla mutationer i N1 och N2 neuraminidaser. Resistenta mutationer verkar vara specifika virala subtyper. Sedan 2007 har naturligt förekommande resistens associerad med mutationen H275Y i virusstammar av säsongsinfluensan H1N1 detekterats sporadiskt. Känsligheten för oseltamivir och prevalensen av sådana virus förefaller variera beroende på årstid och geografiskt område. Under 2008 hittades H275Y hos > 99 % av cirkulerande H1N1 influensaisolat i Europa. 2009 H1N1 influensan (”svininfluensan”) var nästan konstant oförändrat känslig för oseltamivir med endast sporadiska resistensrapporter i samband med både behandling och prevention.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Generell information

Absorption

Oseltamivir absorberas snabbt från mag-tarm kanalen efter oral administrering av oseltamivirfosfat (prodrug) och blir i stor utsträckning omvandlat av esteraser i framför allt levern till den aktiva metaboliten (oseltamivirkarboxylat). Minst 75 % av en oral dos når den systemiska cirkulationen som aktiv metabolit. Exponeringen av prodrug är mindre än 5 % jämfört med den aktiva metaboliten. Plasma koncentrationerna av både prodrug och aktiv metabolit är proportionella till dosen och påverkas inte av samtidigt födointag.

Distribution

Medelvärdet av distributionsvolymen vid steady state av oseltamivirkarboxylat är ungefär 23 liter för människa, en volym som motsvarar den extracellulära kroppsvätskan. Eftersom neuroaminidas är aktivt extracellulärt, distribueras oseltamivirkarboxylat till alla ställen för influensavirusspridningen. Bindningen av oseltamivirkarboxylat till humant plasmaprotein är försumbar (cirka 3 %).

Metabolism

Oseltamivir omvandlas i stor utsträckning till oseltamivirkarboxylat av esteraser lokaliserade främst i levern. In-vitro studier visar att varken oseltamivir eller den aktiva metaboliten är ett substrat för, eller en hämmare av, de huvudsakliga isoformerna av cytokrom P450. Inga fas 2-konjugat av någon förening har identifierats in vivo.

Elimination

Absorberat oseltamivir elimineras främst (> 90 %) genom omvandling till oseltamivirkarboxylat. Den metaboliseras inte vidare och elimineras i urinen. Maximala plasmakoncentrationer av oseltamivirkarboxylat minskar med en halveringstid på 6 till 10 timmar för de flesta behandlade. Den

aktiva metaboliten elimineras fullständigt via renal utsöndring. Renalt clearance (18,8 l/tim) överstiger glomerulär filtrationshastighet (7,5 l/tim) vilket antyder att utöver glomerulär filtration sker även en tubulär sekretion. Mindre än 20 % av en radioaktivt märkt dos elimineras i faeces.

Andra särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Spädbarn yngre än 1 år: Farmakokinetik, farmakodynamik och säkerhet för Tamiflu har utvärderats i två okontrollerade öppna studier där 135 barn under ett års ålder med influensainfektion inkluderades. För barn under ett års ålder minskar clearance för den aktiva metaboliten (korrigerad för kroppsvikt). Metabolitexponeringar är också mer variabla hos de yngsta spädbarnen. Tillgängliga data tyder på att doseringen 3 mg/kg till spädbarn i åldern 0 - 12 månader ger exponering av prodrug och metabolit som förväntas vara effektivt med en säkerhetsprofil som är jämförbar med den som setts hos äldre barn och vuxna som använder godkänd dosering (se avsnitt 4.1 och 4.2). Rapporterade biverkningar var jämförbara med den etablerade säkerhetsprofilen hos äldre barn.

Inga tillgängliga data finns för spädbarn under 1 års ålder avseende prevention efter exponering av influensa. Prevention under en influensaepidemi i samhället har inte studerats hos barn under 12 års ålder.

Småbarn och barn från 1 års ålder: Farmakokinetiken av oseltamivir har utvärderats i farmakokinetiska enkeldos-studier hos småbarn, barn och ungdomar i åldern 1 till 16 år. Farmakokinetiken vid upprepad dosering har studerats hos ett litet antal barn som ingått i kliniska effektstudier. Yngre barn eliminerade både prodrug och dess aktiva metabolit snabbare än vuxna, vilket resulterade i en lägre exponering för en given mg/kg dos. Doser på 2 mg/kg ger en exponering av oseltamivirkarboxylat som är jämförbar med den som erhålls för vuxna som ges en enkeldos av 75 mg (ungefär 1 mg/kg). Oseltamivirs farmakokinetik för barn och ungdomar frånr 12 års ålder är jämförbar med den hos vuxna.

Äldre

Exponeringen för den aktiva metaboliten vid steady state var 25 till 35 % högre hos äldre (65 till 78 år) jämfört med vuxna yngre än 65 år som gavs jämförbara doser av oseltamivir.

Halveringstiderna som observerades hos de äldre var jämförbara med de som sågs hos unga vuxna. Baserat på läkemedelsexponeringen och tolerabiliteten krävs ingen dosjustering för äldre patienter, förutom vid tecken på måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance lägre än 60 ml/min) (se avsnitt 4.2).

Nedsatt njurfunktion

Administrering av 100 mg oseltamivirfosfat två gånger dagligen, i fem dagar, till patienter med varierande grad av njurfunktionsnedsättning visade att exponeringen för den aktiva metaboliten är omvänt proportionell till njurfunktion. För dosering se avsnitt 4.2.

Nedsatt leverfunktion

In vitro studier visar att exponeringen för oseltamivir inte förväntas öka signifikant, och inte heller förväntas exponeringen för den aktiva metaboliten att minska signifikant hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Gravida kvinnor

En farmakokinetisk analys av en poolad population tyder på att doseringsanvisningen för Tamiflu som beskrivs i avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt resulterar i lägre exponering (i genomsnitt 30% för samtliga trimestrar) för den aktiva metaboliten hos gravida kvinnor jämfört med kvinnor som inte är gravida. Emellertid förblir den lägre predikterade exponeringen över hämmande koncentrationer (IC95 värden) och är på en terapeutisk nivå för en rad virusstammar av influensa. Dessutom finns evidens från observationsstudier som visar nyttan av nuvarande doseringsanvisning i denna patientgrupp. Därför rekommenderas inte dosjustering till gravida kvinnor vid behandling eller vid profylax mot influensa (se avsnitt 4.6 Fertilitet, graviditet och amning).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Resultat från konventionella karcinogenicitetsstudier på gnagare visade en trend mot en dosberoende ökning av incidensen av vissa tumörer som är typiska för gnagarstammarna som användes. Vid beaktade av marginalen för exponeringen i relation till den förväntade exponeringen vid användning hos människa, förändrar inte dessa fynd nytta/risk värderingen för Tamiflu vid de godkända indikationerna.

Teratogenicitets-studier har utförts på råtta och kanin vid doser upp till 1500 mg/kg/dag respektive 500 mg/kg/dag. Ingen effekt på fosterutvecklingen observerades. En fertilitetsstudie på råtta med doser upp till 1500 mg/kg/dag visade inga biverkningar på något av könen. I pre- och post-natala råttstudier noterades en förlängd förlossning vid dosen 1500 mg/kg/dag. Säkerhetsmarginalen mellan exponeringen hos människa och den högsta dosen utan effekt (500 mg/kg/dag) hos råtta är 480-faldig för oseltamivir och 44-faldig för den aktiva metaboliten. Exponering av fostren i råtta och kanin var cirka 15 till 20 % jämfört med moderns.

Hos diande råttor utsöndras oseltamivir och dess aktiva metabolit i mjölk. Begränsade data visar att oseltamivir och den aktiva metaboliten utsöndras i bröstmjölk hos människa. Extrapoleringar från djurdata ger värden på 0,01 mg/ml och 0,3 mg/dag för respektive förening.

En potentiell risk för hudsensibilisering med oseltamivir sågs i ett maximeringstest hos marsvin. Cirka 50 % av djuren som behandlades med ren aktiv substans uppvisade erytem efter provokation av de inducerade djuren. Reversibel irritation av kaninögon observerades.

Samtidigt som väldigt höga orala enkeldoser av oseltamivirfosfatsalt, upp till den högsta testade dosen (1 310 mg/kg), inte hade några biverkningar hos vuxna råttor resulterade sådana doser i toxicitet hos juvenila 7 dagar gamla råttungar, inklusive dödsfall. Dessa biverkningar sågs vid doser på 657 mg/kg och högre. Vid 500 mg/kg sågs inga biverkningar, inklusive kronisk behandling (500 mg/kg/dag administrerat från 7 till 21 dagar post partum).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Sorbitol (E420) Natriumdivätecitrat (E331[a]) Xantangummi (E415) Natriumbensoat (E211) Sackarinnatrium (E954) Titandioxid (E171)

Tutti frutti-smakämne (inklusive maltodextriner [majs], propylenglykol, arabiskt gummi E414 och naturidentiska smakämnen [består främst av banan-, ananas- och persikosmak]).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år.

Efter beredning, förvaras vid högst 25°C i 10 dagar eller i kylskåp (2°C – 8°C) i 17 dagar.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaringsanvisningar efter beredning, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

100 ml bärnstensfärgad glasflaska (med barnsäker skruvkork av polypropylen, ytterdel: polyeten, innerdel: polypropylen, innerhölje: polyeten) med 30 g pulver för oral suspension, en plastadapter (lågdensitetspolyeten), en plastspruta för oral administrering (30 mg, 45 mg och 60 mg gradering) (cylinder och kolv; polypropylen, silikonbaserad tätningsring) och ett plastmätglas (polypropylen).

Förpackningsstorlek om en flaska.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Det rekommenderas att Tamiflu oral suspension bör beredas av en farmaceut innan det ges till patienten.

Efter beredning med 52 ml vatten räcker den orala suspensionen till totalt 10 doser på 75 mg oseltamivir.

Endast sprutan som finns i förpackningen med doser angivna i mg ska användas. Den kan inte ersättas av en spruta med ml-markeringar.

Beredning av oral suspension

1.Knacka försiktigt på flaskan flera gånger för att lossa pulvret.

2.Mät upp 52 ml vatten genom att fylla mätglaset till angiven nivå (mätglaset ingår i förpackningen).

3.Tillsätt dessa 52 ml vatten till flaskan, sätt på korken och skaka den stängda flaskan ordentligt i 15 sekunder.

4.Ta av korken och tryck in flaskadaptern i flaskans hals.

5.Stäng flaskan ordentligt med korken (ovanpå flaskadaptern). Detta säkerställer att flaskadaptern passar i rätt position i flaskan.

Tamiflu pulver för oral suspension ser ut som en ogenomskinlig vit till ljusgul suspension efter beredning.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/02/222/002

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 20 juni 2002

Datum för senaste förnyat godkännande: 22 maj 2012

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel