Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tandemact (pioglitazone / glimepiride) – Produktresumé - A10BD06

Updated on site: 10-Oct-2017

Namn på medicineringTandemact
ATC-kodA10BD06
Ämnepioglitazone / glimepiride
TillverkareTakeda Pharma A/S

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Tandemact 30 mg/2 mg tabletter

Tandemact 30 mg/4 mg tabletter

Tandemact 45 mg/4 mg tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Tandemact 30 mg/2 mg tabletter

Varje tablett innehåller 30 mg pioglitazon (som hydroklorid) och 2 mg glimepirid.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller ungefär 125 mg laktosmonohydrat (se avsnitt 4.4).

Tandemact 30 mg/4 mg tabletter

Varje tablett innehåller 30 mg pioglitazon (som hydroklorid) och 4 mg glimepirid.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller ungefär 177 mg laktosmonohydrat (se avsnitt 4.4).

Tandemact 45 mg/4 mg tabletter

Varje tablett innehåller 45 mg pioglitazon (som hydroklorid) och 4 mg glimepirid.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller ungefär 214 mg laktosmonohydrat (se avsnitt 4.4).

För fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Tandemact 30 mg/2 mg tabletter

Vit till benvit, rund, konvex och märkt med ”4833 G” i relief på ena sidan och ”30/2” på den andra.

Tandemact 30 mg/4 mg tabletter

Vit till benvit, rund, konvex och märkt med ”4833 G” i relief på ena sidan och ”30/4” på den andra.

Tandemact 45 mg/4 mg tabletter

Vit till benvit, rund, plan och märkt med ”4833 G” i relief på ena sidan och ”45/4” på den andra.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Tandemact är indicerat som andra linjens behandling av vuxna patienter med typ 2-diabetes som uppvisar intolerans mot metformin eller för vilka metformin är kontraindicerat och som redan behandlas med en kombination av pioglitazon och glimepirid.

Efter behandlingsstart med pioglitazon skall patienten kontrolleras efter 3 till 6 månader för att se att effekten av behandlingen är tillfredställande (t.ex. reduktion av HbA1c). Hos patienter som inte responderar tillfredställande skall pioglitazonbehandlingen avslutas. På grund av möjliga risker med långtidsanvändning skall behandlingen utvärderas av läkare med jämna mellanrum för att säkra att effekten av behandlingen kvarstår (se avsnitt 4.4).

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Den rekommenderade dosen av Tandemact är en tablett som tas en gång dagligen.

Om patienten får hypoglykemi skall man reducera Tandemactdosen eller överväga en fri kombinationsbehandling.

Om patienter får pioglitazon i kombination med en annan sulfonureid än glimepirid skall patienterna stabiliseras med en kombination av pioglitazon och glimepirid innan de går över till Tandemact.

Särskild population

Äldre

Läkare skall inleda behandlingen med lägsta tillgängliga dos och dosen skall sedan ökas gradvis, särskilt när pioglitazon används i kombination med insulin (se avsnitt 4.4 Vätskeretention och hjärtsvikt).

Nedsatt njurfunktion

Tandemact skall ej användas till patienter med svåra störningar i njurfunktionen (kreatininclearance < 30 ml/min, se avsnitt 4.3).

Nedsatt leverfunktion

Tandemact skall ej användas till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tandemact för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Tabletterna tas peroralt strax före, eller tillsammans med, det första huvudmålet. Tabletterna skall sväljas med ett glas vatten.

4.3Kontraindikationer

Tandemact är kontraindicerat hos patienter med:

-överkänslighet mot de aktiva substanserna eller något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot andra sulfonureider eller sulfonamider.

-hjärtsvikt eller tidigare kända episoder av hjärtsvikt (NYHA stadium I till IV)

-blåscancer eller tidigare blåscancer

-outredd makroskopisk hematuri

-nedsatt leverfunktion

-diabetes mellitus typ 1

-diabeteskoma

-diabetesketoacidos

-svåra njurfunktionsstörningar (kreatininclearance < 30 ml/min)

-graviditet

-amning (se avsnitt 4.6)

4.4Varningar och försiktighet

Det finns ingen erfarenhet från kliniska prövningar vid användning av andra perorala antidiabetika som tillägg till behandling med Tandemact eller samtidigt administrerat glimepirid och pioglitazon.

Hypoglykemi

När patienten äter sina måltider på oregelbundna tider, eller hoppar över en måltid helt och hållet, kan behandlingen med Tandemact leda till hypoglykemi orsakad av sulfonureidkomponenten. Man kan nästan alltid få snabb kontroll över symtomen genom att omedelbart inta kolhydrater (socker). Konstgjorda sötningsmedel har ingen effekt.

Det är känt från andra sulfonureider att hypoglykemin kan återkomma, även om man vidtar initialt framgångsrika motåtgärder. Svår hypoglykemi eller långvarig hypoglykemi som endast tillfälligt bringas under kontroll med de vanliga sockermängderna, kräver omedelbar medicinsk behandling och ibland sjukhusvård.

Behandling med Tandemact kräver regelbunden övervakning av den glykemiska kontrollen.

Vätskeretention och hjärtsvikt

Pioglitazon kan ge upphov till vätskeretention, vilket kan förvärra eller utlösa hjärtsvikt. Vid behandling av patienter med minst en riskfaktor för utveckling av hjärtsvikt (t.ex. tidigare hjärtinfarkt eller symptomgivande kranskärlssjukdom eller äldre) bör läkaren börja med lägsta tillgängliga dos av pioglitazon och gradvis öka dosen. Patienterna skall observeras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt, viktuppgång och ödem, särskilt de patienter som har nedsatt kardiell reserv. Fall av hjärtsvikt har rapporterats efter godkännande för försäljning, när pioglitazon använts i kombination med insulin eller till patienter med tidigare hjärtsvikt. Eftersom både insulin och pioglitazon kan ge vätskeretention, kan samtidig tillförsel av insulin och Tandemact öka risken för ödem. Efter marknadsintroduktion har fall av perifera ödem och hjärtsvikt rapporterats hos patienter som samtidigt använt pioglitazon och icke-steroida antiinflammatoriska medel inklusive selektiva COX-2 hämmare. Tandemact bör sättas ut om någon försämring av patientens kardiella status uppträder.

En studie av kardiovaskulärt utfall med pioglitazon har genomförts på patienter yngre än 75 år med diabetes mellitus typ 2 och redan befintlig större makrovaskulär sjukdom. Pioglitazon eller placebo gavs under upp till 3,5 år som tillägg till pågående behandling mot diabetes och kardiovaskulär sjukdom. Studien visade en ökning av rapporterna om hjärtsvikt, vilket i denna studie dock ej ledde till någon ökad mortalitet.

Äldre

Kombinationsbehandling med insulin skall övervägas mycket noga till äldre patienter på grund av ökad risk för allvarlig hjärtsvikt.

På grund av åldersrelaterade risker (speciellt blåscancer, frakturer och hjärtsvikt), skall fördelar och risker vägas noga mot varandra både innan uppstart och under behandling av äldre patienter.

Blåscancer

I en metaanalys över kontrollerade kliniska studier rapporterades blåscancer oftare för patienter som fått pioglitazon (19 fall hos 12506 patienter, 0,15 %) jämfört med kontrollgrupperna (7 fall hos 10212 patienter, 0,07 %) HR=2,64 (95 % CI 1,11–6,31), P=0,029). Efter uteslutande av patienter som exponerats för studieläkemedel i mindre än ett år vid diagnostidpunkten för blåscancer kvarstod 7 fall för pioglitazon (0,06 %) och 2 fall (0,02 %) i kontrollgrupperna. Epidemiologiska studier har också antytt att det finns en liten ökad risk för blåscancer hos diabetiker som behandlats med pioglitazon, även om alla studier inte har påvisat någon statistiskt signifikant ökad risk.

Riskfaktorer för blåscancer skall utvärderas innan uppstart med pioglitazonbehandling (riskfaktorer inkluderar ålder, rökvanor, yrkesmässig exponering för vissa kemikalier eller behandling med kemoterapi, t.ex. cyklofosfamid eller tidigare strålning i pelvisregionen). Makroskopisk hematuri skall undersökas innan behandling med pioglitazon startas.

Patienter skall uppmanas att genast söka kontakt med sin läkare om makroskopisk hematuri, eller andra symptom som dysuri eller urinträngningar uppkommer under behandling.

Leverfunktion

Sällsynta fall av förhöjda leverenzymer och hepatocellulär dysfunktion med pioglitazon och glimepirid har rapporterats efter godkännande för försäljning (se avsnitt 4.8). Trots att dödlig utgång har rapporterats i mycket sällsynta fall har inte något orsakssamband fastställts.

Det rekommenderas därför att leverenzymer kontrolleras regelbundet hos patienter som behandlas med Tandemact. Leverenzymer skall kontrolleras före behandlingsstart med Tandemact hos alla patienter. Behandling med Tandemact skall inte påbörjas hos patienter med förhöjda leverenzymvärden (ALAT > 2,5 gånger övre normalgräns) eller med något annat tecken på leversjukdom.

Efter påbörjad behandling med Tandemact rekommenderas regelbunden kontroll av leverenzymer baserat på en klinisk bedömning. Om ALAT-värdet ökar till 3 gånger övre normalgräns under Tandemactbehandlingen, skall förnyad kontroll av leverenzymnivåerna göras så snart som möjligt. Om ALAT-värdet kvarstår på > 3 gånger övre gräns för normalvärdet skall behandlingen avbrytas. Om en patient får symtom på leverdysfunktion, t.ex. oförklarligt illamående, kräkningar, buksmärta, trötthet, anorexi och/eller mörk urin, skall leverenzymerna kontrolleras. Beslut om fortsatt behandling av patienten med Tandemact skall grundas på klinisk bedömning i avvaktan på laboratoriesvar. Om gulsot observeras skall läkemedlet sättas ut.

Viktökning

I de kliniska studierna med pioglitazon och sulfonureid som monoterapi eller i kombination observerades en dosrelaterad viktökning, som kan bero på fettackumulering och i vissa fall vara associerad med vätskeretention. I vissa fall kan viktuppgång vara ett symptom på hjärtsvikt, och vikten bör därför följas noggrant. En del av diabetesbehandlingen utgörs av en kontrollerad diet. Patienten skall tillrådas att strikt följa en kalorikontrollerad diet.

Hematologi

I sällsynta fall har hematologiska förändringar iakttagits i samband glimepiridbehandling (se

avsnitt 4.8). Behandling med Tandemact kräver därför regelbundna hematologiska kontroller (speciellt av leukocyter och trombocyter).

Under behandling med pioglitazon observerades en liten reduktion av hemoglobin (4 % relativ reduktion) och hematokrit (4,1 % relativ reduktion), som följd av hemodilution. Liknande förändringar observerades vid behandling med metformin (hemoglobin 3–4 % och hematokrit 3,6–4,1 %, relativ reduktion) och i lägre grad vid behandling med sulfonureid och insulin (hemoglobin 1–2 % och hematokrit 1–3,2 %, relativ reduktion) hos patienter i kontrollerade jämförande studier med pioglitazon.

Om patienter med G6PD-brist behandlas med sulfonylureamedel kan detta leda till hemolytisk anemi. Eftersom glimepirid tillhör den kemiska gruppen sulfonylurealäkemedel, måste försiktighet iakttas för patienter med G6PD-brist, och ett alternativ av icke-sulfonylureatyp övervägas.

Ögonsjukdomar

Fall av nytt eller förvärrat diabetiskt makulaödem med försämrad synskärpa har rapporterats med tiazolidindioner inklusive pioglitazon, efter godkännande för försäljning. Många av dessa patienter rapporterade samtidigt perifert ödem. Det är oklart huruvida det finns ett direkt samband mellan pioglitazon och makulaödem, men förskrivare bör uppmärksamma möjligheten av makulaödem om patienter rapporterar störningar i synskärpa. En lämplig oftalmologisk undersökning bör övervägas.

Polycystiskt ovariesyndrom

Som en följd av den förstärkta insulinverkan kan behandling med pioglitazon hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom resultera i att ägglossning återkommer. Dessa patienter kan löpa risk för graviditet. Patienterna ska vara medvetna om risken för graviditet och om en patient önskar bli gravid eller blir gravid ska behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.6).

Övrigt

I en sammanslagen analys av biverkningsrapporter avseende benfrakturer från randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar sågs en ökad incidens av benfrakturer hos kvinnor (se avsnitt 4.8).

Den beräknade frakturincidensen var 1,9 frakturer per 100 patientår hos kvinnor behandlade med pioglitazon och 1,1 frakturer per 100 patientår hos kvinnor som behandlades med ett jämförelsepreparat. Den observerade överrisken för frakturer hos pioglitazonbehandlade kvinnor som observerats i detta underlag är därför 0,8 frakturer per 100 patientår med behandling.

Vissa epidemiologiska studier har visat en liknande ökad risk för frakturer hos både män och kvinnor.

Risken för fraktur bör beaktas vid långtidsbehandling av patienter med pioglitazon (se avsnitt 4.8).

Pioglitazon skall användas med försiktighet vid samtidig administrering av CYP450 2C8-hämmare (t.ex. gemfibrozil) eller -inducerare (t.ex. rifampicin). Glykemisk kontroll skall monitoreras noggrant. Ändring av pioglitazondosen inom det rekommenderade dosintervallet eller ändringar i diabetesbehandling skall övervägas (se avsnitt 4.5).

Tabletterna innehåller laktosmonohydrat och bör därför inte ges till patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Det har inte utförts några formella interaktionsstudier med Tandemact. Samtidig användning av de aktiva substanserna till patienter i klinisk användning har dock inte lett till några oväntade interaktioner. Följande uppgifter återger den tillgängliga informationen för de enskilda aktiva substanserna (pioglitazon och glimepirid).

Pioglitazon

Samtidig administrering av pioglitazon och gemfibrozil (en hämmare av CYP450 2C8) har rapporterats resultera i en 3-faldig ökning av AUC för pioglitazon. En minskning av pioglitazondosen kan vara nödvändig, när gemfibrozil ges samtidigt. Noggrann monitorering av den glykemiska kontrollen skall övervägas (se avsnitt 4.4). Samtidig administrering av pioglitazon och rifampicin (en inducerare av CYP450 2C8) har rapporterats resultera i en minskning av AUC för pioglitazon med 54 %. Pioglitazondosen kan behöva ökas när rifampicin ges samtidigt. Noggrann monitorering av den glykemiska kontrollen skall övervägas (se avsnitt 4.4).

Interaktionsstudier har visat att pioglitazon inte har någon relevant effekt vare sig på farmakokinetiken eller farmakodynamiken för digoxin, warfarin, fenprokoumon eller metformin. Samtidig administrering av pioglitazon och sulfonureider tycks inte påverka farmakokinetiken för sulfonureid. Studier på människa tyder på att det inte förekommer någon induktion av det viktigaste inducerbara cytokromet P450, 1A, 2C8/9 och 3A4. In vitro-studier har visat att det inte förekommer någon inhibition av någon subtyp av cytokrom P450. Interaktioner med substanser som metaboliseras av dessa enzymer, t.ex. orala preventivmedel, cyklosporin, kalciumkanalblockerare och HMGCoA-reduktashämmare förväntas inte.

Glimepirid

Om glimepirid tas samtidigt med vissa andra läkemedel kan både oönskade ökningar och minskningar av den hypoglykemiska effekten förekomma. Av denna orsak får andra läkemedel endast tas tillsammans med Tandemact efter rådfrågande (eller ordination) av läkare.

Baserat på erfarenheten av glimepirid och av andra sulfonureider måste följande interaktioner nämnas.

En potentiering av den blodglukossänkande effekten, och således i vissa fall hypoglykemi, kan uppträda när exempelvis någon av följande aktiva substanser tas:

fenylbutazon, azapropazon och oxyfenbutazon insulin och perorala antidiabetika

metformin

salicylater och p-amino-salicylsyra

anabola steroider och manliga könshormoner kloramfenikol

klaritromycin kumarinantikoagulantia disopyramid fenfluramin

fibrater ACE-hämmare fluoxetin allopurinol sympatolytika

cyklo-, tro- och ifosfamider sulfinpyrazon

vissa långverkande sulfonamider tetracykliner

MAO-hämmare kinolonantibiotika probenecid mikonazol

pentoxyfyllin (höga doser parenteralt) tritokvalin

flukonazol

En minskning av den blodglukossänkande effekten och således ett förhöjt blodsocker kan uppträda när exempelvis någon av följande aktiva substanser tas:

östrogener och gestagener, saluretika, tiaziddiuretika,

tyreoideastimulerande medel, glukokortikoider, fentiazinderivat, klorpromazin,

adrenalin och sympatomimetika,

nikotinsyra (höga doser) och nikotinsyraderivat, laxermedel (långvarig användning),

fenytoin, diazoxid,

glukagon, barbiturater och rifampicin, acetozolamid.

H2-antagonister, betablockerare, klonidin och reserpin kan ge antingen en potentiering eller en minskning av den blodglukossänkande effekten.

Under inverkan av sympatikolytiska aktiva substanser, som betablockerare, klonidin, guanetidin och reserpin, kan tecknen på adrenerg motregulation av hypoglykemin reduceras eller utebli.

Alkoholintag kan potentiera eller försvaga den hypoglykemiska effekten av glimepirid på ett oförutsägbart sätt.

Glimepirid kan antingen potentiera eller försvaga effekterna av kumarinderivat.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder/preventivmedelsanvändning hos män och kvinnor

Tandemact rekommenderas inte till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel. Om en patient önskar bli gravid ska behandlingen med Tandemact avbrytas.

Graviditet

Risk kopplad till pioglitazon

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med pioglitazon saknas. Djurstudier av pioglitazon har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Risk kopplad till glimepirid

Det finns otillräcklig data från användningen av glimepirid i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter vilket med största sannolikhet är relaterat till den farmakologiska effekten (hypoglycemi) av glimepirid.

Tandemact är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Om en graviditet inträffar ska behandlingen med Tandemact avbrytas.

Amning

Sulfonylureaderivat som glimepirid passerar över i bröstmjölk. Pioglitazon har påvisats i mjölken från lakterande råttor. Det är inte känt om pioglitazon passerar över i bröstmjölk.

Tandemact är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

I fertilitetsstudier med pioglitazon till djur förekom ingen effekt på parningsaktivitet, befruktning eller fertilitetsindex.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Tandemact har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patientens koncentrations- och reaktionsförmåga kan försämras till följd av hypoglykemi eller hyperglykemi från glimepirid eller exempelvis till följd av synnedsättning. Detta kan innebära en risk i situationer där dessa förmågor är särskilt viktiga (t.ex. vid framförande av fordon eller användning av maskiner).

Patienterna skall instrueras att vidta åtgärder för att undvika hypoglykemi under bilkörning. Detta är särskilt viktigt för dem som har svaga varningssignaler för hypoglykemi eller helt saknar sådana, och för dem som ofta har episoder med hypoglykemi. Under dessa omständigheter bör man överväga om det alls är tillrådligt att köra bil eller använda maskiner.

Patienter som upplever synstörningar ska vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Kliniska prövningar har genomförts med samadministrerat pioglitazon och glimepirid (se avsnitt 5.1). Hypoglykemiska reaktioner uppträder oftast omedelbart på grund av sulfonureidkomponenten i Tandemact. Symptomen kan nästan alltid kontrolleras snabbt genom intag av kolhydrater (socker). Detta är en allvarlig reaktion som kan vara mindre vanligt förekommande (≥ 1/1 000 till < 1/100) (se avsnitt 4.4). Måttlig till svår trombocytopeni, leukopeni, erytrocytopeni, granulocytopeni, agranulocytos, hemolytisk anemi och pancytopeni kan vara sällan förekommande (≥ 1/10 000 till

< 1/1 000) (se avsnitt 4.4). Andra reaktioner som t.ex. benfraktur, viktökning och ödem kan vara vanligt förekommande (≥ 1/100 till < 1/10) (se avsnitt 4.4).

Tabell över biverkningar

En lista på biverkningar som rapporterats i dubbelblinda studier och från erfarenheter efter godkännande för försäljning följer nedan enligt MedDRA:s rekommenderade termer efter organsystemklass och absolut frekvens. Frekvenserna är definierade enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje organsystemklass presenteras biverkningarna efter fallande förekomst följt av fallande allvarlighetsgrad.

Biverkan

 

Biverkansfrekvens

 

 

Pioglitazon

Glimepirid

 

Tandemact

Infektioner och infestationer

 

 

 

 

övre luftvägsinfektion

Vanlig

 

 

vanlig

sinusit

mindre vanlig

 

 

mindre vanlig

Neoplasier; benigna, maligna och

 

 

 

 

ospecificerade (samt cystor och

 

 

 

 

polyper)

 

 

 

 

blåscancer

mindre vanlig

 

 

mindre vanlig

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

förändrad hematologi1

 

sällsynt

 

sällsynt

Immunsystemet

 

 

 

 

allergisk chock2

 

mycket sällsynt

 

mycket sällsynt

allergisk vaskulit2

 

mycket sällsynt

 

mycket sällsynt

överkänslighets- och allergiska

ingen känd

 

 

ingen känd

reaktioner3

frekvens

 

 

frekvens

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

hypoglykemi

 

 

 

mindre vanlig

ökat aptit

 

 

 

mindre vanlig

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

 

yrsel

 

 

 

vanlig

hypestesi

Vanlig

 

 

vanlig

huvudvärk

 

 

 

mindre vanlig

insomnia

mindre vanlig

 

 

mindre vanlig

Ögon

 

 

 

 

synstörning4

Vanlig

 

 

mindre vanlig

makulaödem

ingen känd

 

 

ingen känd

 

frekvens

 

 

frekvens

Öron och balansorgan

 

 

 

 

svindel

 

 

 

mindre vanlig

Biverkan

 

Biverkansfrekvens

 

 

Pioglitazon

Glimepirid

 

Tandemact

Magtarmkanalen5

 

 

 

 

flatulens

 

 

 

vanlig

kräkning

 

mycket sällsynt

 

mycket sällsynt

diarré

 

mycket sällsynt

 

mycket sällsynt

illamående

 

mycket sällsynt

 

mycket sällsynt

buksmärta

 

mycket sällsynt

 

mycket sällsynt

tryck i buken

 

mycket sällsynt

 

mycket sällsynt

mättnadskänsla i magen

 

mycket sällsynt

 

mycket sällsynt

Lever och gallvägar6

 

 

 

 

hepatit

 

mycket sällsynt

 

mycket sällsynt

nedsatt leverfunktion (med kolestas och

 

mycket sällsynt

 

mycket sällsynt

gulsot)

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

svettning

 

 

 

mindre vanlig

överkänslighet för ljus

 

mycket sällsynt

 

mycket sällsynt

urtikaria2

 

ingen känd

 

ingen känd

 

 

frekvens

 

frekvens

klåda2

 

ingen känd

 

ingen känd

 

 

frekvens

 

frekvens

utslag2

 

ingen känd

 

ingen känd

 

 

frekvens

 

frekvens

Muskuloskeletala systemet och

 

 

 

 

bindväv

 

 

 

 

benfraktur7

Vanlig

 

 

vanlig

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

glykosuri

 

 

 

mindre vanlig

proteinuri

 

 

 

mindre vanlig

Allmänna symtom och/eller symtom

 

 

 

 

vid administreringsstället

 

 

 

 

ödem8

 

 

 

vanlig

trötthet

 

 

 

mindre vanlig

Undersökningar

 

 

 

 

viktökning9

Vanlig

vanlig

 

vanlig

ökat laktatdehydrogenas

 

 

 

mindre vanlig

minskade natriumkoncentrationer i serum

 

mycket sällsynt

 

mycket sällsynt

ökat alaninaminotransferas10

ingen känd

 

 

ingen känd

 

frekvens

 

 

frekvens

Beskrivning av valda biverkningar

1Måttlig till svår trombocytopeni, leukopeni, erytrocytopeni, granulocytopeni, agranulocytos, hemolytisk anemi och pancytopeni kan förekomma. Dessa är i allmänhet reversibla då behandlingen avbryts.

2I mycket sällsynta fall kan lindriga överkänslighetsreaktioner utvecklas till allvarliga reaktioner med dyspné, blodtrycksfall och ibland chock. Överkänslighetsreaktioner i huden kan förekomma som klåda, utslag och urtikaria. Korsallergenicitet med sulfonureider, sulfonamider eller relaterade ämnen är möjlig.

3Efter marknadsintroduktion har överkänslighetsreaktioner rapporterats hos patienter som har behandlats med pioglitazon. Dessa reaktioner omfattar anafylaxi, angioödem och urtikaria.

4Synstörningar har främst rapporterats tidigt under behandlingen och är kopplade till förändringarna i blodglukos genom en tillfällig förändring av linsens turgiditet och brytningsindex som ses även med andra hypoglykemiska medel.

5Gastrointestinala besvär är mycket sällsynta och leder sällan till att behandlingen avbryts.

6Förhöjda leverenzymer kan förkomma. I mycket sällsynta fall, kan nedsatt leverfunktion (t.ex. med kolestas och gulsot) utvecklas samt hepatit som kan utvecklas till leversvikt.

7En sammanslagen analys gjordes av biverkningsrapporter avseende benfrakturer från randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar med jämförelsepreparat på över 8 100 patienter i de grupper som behandlades med pioglitazon och 7 400 i de grupper som behandlades med jämförelsepreparat i upp till 3,5 år. En högre frakturincidens observerades hos kvinnor som behandlades med pioglitazon (2,6 %) jämfört med kvinnor som behandlades med jämförelsepreparat (1,7 %). Någon ökning av frakturincidens observerades inte hos män som behandlades med pioglitazon (1,3 %) jämfört med jämförelsepreparat (1,5 %). I den 3,5-åriga PROactive-studien hade 44/870 (5,1 %, 1,0 frakturer per 100 patientår) av de pioglitazonbehandlade kvinnliga patienterna frakturer jämfört med 23/905 (2,5 %, 0,5 frakturer per 100 patientår) av de kvinnliga patienter som behandlades med jämförelsepreparat. Den observerade ökningen av risken för frakturer för kvinnor som behandlades med pioglitazon i denna studie motsvarar därför 0,5 frakturer per 100 patientårs användning. Någon ökning av frakturincidens observerades inte hos män som behandlades med pioglitazon (1,7 %) jämfört med jämförelsepreparat (2,1 %). Efter marknadsintroduktion har frakturer rapporterats hos både manliga och kvinnliga patienter (se avsnitt 4.4).

8Ödem rapporterades hos 6–9 % av patienterna som behandlades med pioglitazon under ett år i kontrollerade kliniska prövningar. Ödemfrekvenserna för jämförelsegrupper (sulfonureid, metformin) var 2–5 %. De rapporterade ödemen var i allmänhet lindriga till måttliga och krävde vanligtvis inte att behandlingen avbröts.

9I prövningar med aktiva jämförelsegrupper som kontroll var den genomsnittliga viktuppgången med pioglitazon givet som monoterapi 2–3 kg under ett år. Detta är jämförbart med vad som sågs i en aktiv jämförelsegrupp som fick sulfonureid. I kombinationsprövningar gav pioglitazon tillsammans med en sulfonureid en genomsnittlig viktuppgång under ett år på 2,8 kg.

10I kliniska prövningar med pioglitazon var förekomsten av ALAT-förhöjningar tre gånger den övre gränsen för normalvärdet lika stor som med placebo men lägre än den som observerades i kontrollgrupper som fick metformin eller sulfonureid. Medelnivåerna av leverenzymer sjönk vid behandling med pioglitazon.

I kontrollerade kliniska prövningar var incidensen av rapporterade fall av hjärtsvikt med pioglitazonbehandling densamma som i behandlingsgrupperna som fick placebo, metformin och sulfonureid, men den var förhöjd vid användning i kombinationsbehandling med insulin. I en utfallsstudie på patienter med redan befintlig större makrovaskulär sjukdom var incidensen av svår hjärtsvikt 1,6 % högre med pioglitazon än med placebo, vid användning som tillägg till behandling som inkluderade insulin. Dock ledde detta inte till en ökning av mortaliteten i studien. I denna studie på patienter som fick pioglitazon och insulin, sågs en större andel patienter med hjärtsvikt i åldersgruppen ≥65 år jämfört med dem under 65 år (9,7 % jämfört med 4,0 %). Hos patienter som fick insulin utan pioglitazon var incidensen av hjärtsvikt 8,2 % hos patienter ≥65 år jämfört med 4,0 % hos patienter under 65 år. Efter marknadsintroduktion av pioglitazon har fall av hjärtsvikt rapporterats och det har rapporterats oftare när pioglitazon användes i kombination med insulin eller till patienter med hjärtsvikt i anamnesen (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

I kliniska studier har patienter intagit pioglitazon i högre doser än den rekommenderade maximala dosen på 45 mg dagligen. Den högsta rapporterade dosen som intagits, 120 mg/dag under fyra dagar, följt av 180 mg/dag under sju dagar, rapporterades inte ha gett upphov till några symtom.

Efter intag av en överdos glimepirid kan hypoglykemi uppträda, som varar från 12 till 72 timmar och som kan återkomma efter en initial normalisering. Symptomen kan eventuellt dröja upp till 24 timmar efter intaget. I allmänhet rekommenderas observation på sjukhus. Illamående, kräkningar och epigastriesmärta kan förekomma. Hypoglykemin kan i allmänhet åtföljas av neurologiska symptom som rastlöshet, tremor, synstörningar, koordinationsproblem, sömnighet, koma och konvulsioner.

Behandlingen av överdosering med Tandemact består främst i att förhindra absorption av glimepirid genom att framkalla kräkning och därefter låta patienten dricka vatten eller läsk med aktivt kol (adsorptionsmedel) och natriumsulfat (laxermedel). Om stora mängder intagits är magsköljning indicerat, följt av aktivt kol och natriumsulfat. I fall av (svår) överdosering är sjukhusinläggning på intensivvårdsavdelning indicerad. Påbörja administrering av glukos så fort som möjligt, vid behov genom en intravenös bolusinjektion av 50 ml av en 50-procentig lösning, följt av infusion av en 10-procentig lösning med strikt övervakning av blodglukosvärdet. Fortsatt behandling skall vara symptomatisk.

Speciellt gäller vid behandling av hypoglykemi hos spädbarn och små barn som av misstag intagit Tandemact att den dos glukos som ges måste kontrolleras noggrant så att man undviker risken att skapa en farlig hyperglykemi. Blodglukosvärdet måste monitoreras noggrant.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Diabetesmedel, kombinationer av orala blodglukossänkande läkemedel, ATC-kod: A10BD06.

Tandemact kombinerar två antihyperglykemiskt aktiva substanser med kompletterande verkningsmekanism för att förbättra den glykemiska kontrollen hos patienter med typ 2 diabetes mellitus: pioglitazon som tillhör klassen tiazolidindioner och glimepirid som är en sulfonureid. Tiazolidindioner verkar främst genom att reducera insulinresistensen och sulfonureider genom att inducera insulinfrisättning från betacellerna i bukspottkörteln.

Pioglitazon

Pioglitazon utövar sannolikt sina effekter genom en minskad insulinresistens. Pioglitazon förefaller fungera genom aktivering av specifika nukleära receptorer (peroxisom-proliferator-aktiverad receptor-gamma; PPAR-gamma), vilket leder till ökad insulinkänslighet i lever-, fett- och skelettmuskelceller hos djur. Behandling med pioglitazon har visat sig reducera glukosproduktionen i levern och öka det perifera omhändertagandet av glukos vid insulinresistens.

Den glykemiska kontrollen i fasta och efter måltid förbättras hos patienter med diabetes mellitus typ 2. Den förbättrade glykemiska kontrollen är förenad med en minskning av plasmainsulinkoncentrationen såväl vid fasta som efter måltid. En klinisk studie där pioglitazon jämfördes med monoterapi med gliclazid förlängdes till två år för att utvärdera tid till behandlingssvikt (definierad som ett värde på HbA1c ≥ 8 % efter de första sex månadernas behandling). Kaplan-Meier-analys visade att tiden till behandlingssvikt var kortare hos patienter som behandlats med gliclazid jämfört med dem som erhållit pioglitazon. Efter två år kvarstod glykemisk kontroll (definierad som HbA1c < 8 %) hos 69 % av de pioglitazon-behandlade patienterna jämfört med 50 % av de gliclazid-behandlade patienterna. I en tvåårig studie, som jämförde pioglitazon och gliclazid i kombination med metformin, var den glykemiska kontrollen, mätt som genomsnittlig förändring av HbA1c från utgångsvärdet, densamma

för båda behandlingsgrupperna efter ett år. Försämringen av HbA1c under det andra året var långsammare med pioglitazon än med gliclazid.

I en placebokontrollerad studie randomiserades patienter, som trots en insulinoptimeringsperiod på tre månader hade inadekvat glykemisk kontroll, till pioglitazon eller placebo under 12 månader. Patienterna som fick pioglitazon hade en genomsnittlig reduktion av HbA1c på 0,45 % jämfört med dem som fortsatte med enbart insulin, och i pioglitazongruppen kunde insulindosen sänkas.

HOMA-analys har visat att pioglitazon både förbättrar betacellfunktionen och ökar insulinkänsligheten. Tvååriga studier har visat att denna effekt bibehålls.

I de ettåriga studierna gav pioglitazon en statistiskt signifikant minskning av albumin/kreatinin-kvoten jämfört med utgångsvärdet.

Pioglitazons effekt (45 mg pioglitazon monoterapi mot placebo) har studerats i en liten studie under 18-veckor på typ 2 diabetiker. Behandling med pioglitazon åtföljdes av en betydande viktökning. Det viscerala fettet minskade signifikant medan det skedde en ökning av extraabdominellt fett. Dylika förändringar i fördelning av kroppsfett vid behandling med pioglitazon har åtföljts av en förbättrad insulinkänslighet. I majoriteten av de kliniska studierna observerades reducerade nivåer av totalplasmatriglycerider och fria fettsyror och ökade HDL-kolesterolnivåer i jämförelse med placebo. En liten men ej kliniskt signifikant ökning av LDL-kolesterolnivåer kunde påvisas. I kliniska studier med en längd upp till två år reducerade pioglitazon totalplasmatriglycerider och fria fettsyror och ökade HDL-kolesterolnivåerna i jämförelse med placebo, metformin eller gliclazid. Pioglitazon gav inte någon statistiskt signifikant ökning av LDL-kolesterolnivåerna jämfört med placebo. Däremot observerades reducerade värden med metformin och gliclazid. I en studie på 20-veckor reducerade pioglitazon, förutom triglycerider vid fasta, även postprandial hypertriglyceridemi genom en effekt på både absorberade och i levern syntetiserade triglycerider. Dessa effekter var oberoende av pioglitazons effekt på glykemi och visade statistiskt signifikant skillnad jämfört med glibenklamid.

I PROactive, en studie av kardiovaskulärt utfall, randomiserades 5 238 patienter med diabetes mellitus typ 2 och befintlig större makrovaskulär sjukdom till pioglitazon eller placebo som tillägg till pågående behandling mot diabetes och hjärtkärlsjukdom, under upp till 3,5 år. Studiepopulationen hade en genomsnittlig ålder på 62 år och de hade i genomsnitt haft diabetes i 9,5 år. Ungefär en tredjedel av patienterna fick insulin i kombination med metformin och/eller en sulfonureid. För att kunna inkluderas i studien skulle patienterna ha haft en eller flera av följande: hjärtinfarkt, stroke, perkutan koronar intervention eller koronar bypassoperation, akut koronarsyndrom, kranskärlssjukdom eller perifer obstruktiv artärsjukdom. Nästan hälften av patienterna hade tidigare haft hjärtinfarkt och cirka 20 % hade haft en stroke. Ungefär hälften av studiepopulationen uppfyllde minst två av de kardiovaskulära inklusionskriterierna. Nästan alla patienter (95 %) stod på olika hjärtkärlläkemedel (beta-blockerare, ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister, kalciumkanalblockerare, nitrater, diuretika, acetylsalicylsyrapreparat, statiner, fibrater).

Trots att studien misslyckades med avseende på sin primära endpoint, som var en sammansatt endpoint bestående av dödsfall oavsett orsak, icke dödlig hjärtinfarkt, stroke, akut koronarsyndrom, större benamputationer, koronar revaskularisering och revaskularisering av ben, tyder resultaten på att det inte finns några långsiktiga kardiovaskulära problem med användning av pioglitazon. Incidensen av ödem, viktuppgång och hjärtsvikt var dock förhöjd. Ingen ökning av mortaliteten i hjärtsvikt iakttogs.

Glimepirid

Glimepirid verkar huvudsakligen genom att stimulera insulinfrisättningen från betacellerna i bukspottkörteln.

Liksom med andra sulfonureider baseras denna effekt på ett ökat svar hos betacellerna på det fysiologiska glukosstimulus. Dessutom verkar glimepirid ha uttalade extrapankreatiska effekter som postulerats även för övriga sulfonureider.

Insulinfrisättning

Sulfonureiderna reglerar insulininsöndringen genom att stänga den ATP-känsliga kaliumkanalen i betacellmembranet. Stängningen av kaliumkanalen inducerar en depolarisation av betacellen och leder

– genom att öppna kalciumkanalerna – till ett ökat inflöde av kalcium i cellen. Detta ger en insulinfrisättning genom exocytos. Glimepirid binder med hög utbyteshastighet till ett membranprotein hos betacellen som är kopplat till den ATP-känsliga kaliumkanalen men som skiljer sig från det vanliga bindningsstället för sulfonureider.

Extrapankreatisk aktivitet

De extrapankreatiska effekterna utgörs till exempel av en förbättrad insulinkänslighet i den perifera vävnaden och ett minskat insulinupptag i levern.

Glukosupptaget i perifer muskulatur och fettväv sker med hjälp av speciella transportproteiner i cellmembranet. Glukostransporten i dessa vävnader är det hastighetsbegränsande steget för glukosanvändning. Glimepirid ökar mycket snabbt antalet aktiva glukostransportmolekyler i plasmamembranen i muskel- och fettceller, vilket leder till ett ökat glukosupptag.

Glimepirid ökar aktiviteten hos det glykosyl-fosfatidylinositol-specifika fosfolipas C, vilket kan vara korrelerat till den inducerade lipogenesen och glykogenesen i isolerade fett- och muskelceller.

Glimepirid hämmar glukosproduktionen i levern genom att öka den intracellulära koncentrationen av fruktos-2,6-bisfosfat, vilket i sin tur hämmar glukoneogenesen.

Allmänt

Hos friska personer är den minsta effektiva perorala dosen cirka 0,6 mg. Effekten av glimepirid är dosberoende och reproducerbar. Det fysiologiska svaret på akut fysisk ansträngning, en minskning av insulininsöndringen, finns fortfarande kvar med glimepirid.

Det förelåg inga signifikanta skillnader i effekten om glimepirid gavs 30 minuter före eller omedelbart före en måltid. Hos diabetespatienter kan man uppnå god metabolisk kontroll under 24 timmar med en enda daglig dos.

Även om hydroxymetaboliten av glimepirid gav en liten men signifikant sänkning av serumglukos hos friska personer, står den endast för en mindre del av den totala effekten.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat för Tandemact för alla grupper av den pediatriska populationen för typ 2-diabetes mellitus (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Tandemact

Studier på frivilliga försökspersoner har visat att Tandemact är bioekvivalent med administrering av pioglitazon och glimepirid som separata tabletter.

Följande uppgifter återspeglar de farmakokinetiska egenskaperna för de enskilda aktiva substanserna i Tandemact.

Pioglitazon

Absorption

Efter peroral tillförsel absorberas pioglitazon snabbt, och maximala plasmakoncentrationer av oförändrat pioglitazon uppnås vanligen 2 timmar efter tillförsel. Proportionella ökningar av

plasmakoncentrationen observerades för doser från 2-60 mg. Steady-state uppnås efter 4-7 dagars dosering. Upprepad dosering leder inte till ackumulering av substansen eller dess metaboliter. Absorptionen påverkas inte av födointag. Den absoluta biotillgängligheten är större än 80 %.

Distribution

Den uppskattade distributionsvolymen hos människa är 0,25 l/kg.

Pioglitazon och alla aktiva metaboliter binds i stor utsträckning till plasmaprotein ( > 99 %).

Metabolism

Pioglitazon metaboliseras i stor utsträckning i levern genom hydroxylering av alifatiska metylengrupper. Detta sker företrädesvis via cytokrom P450 2C8, även om andra isoformer kan vara involverade i mindre grad. Tre av de sex identifierade metaboliterna är aktiva (M-II, M-III och M-IV). Om hänsyn tas till aktivitet, koncentration och proteinbindning bidrar pioglitazon och metabolit M-III lika mycket till effekten. M-IV-metaboliten är under samma förutsättningar ungefär 3 gånger så effektiv som pioglitazon medan M-II:s bidrag till effekten är minimal.

In vitro-studier har inte givit något belägg för att pioglitazon hämmar någon subtyp av cytokrom P450. Det sker ingen induktion av de viktigaste inducerbara P450-isoenzymerna hos människa, 1A, 2C8/9 och 3A4.

Interaktionsstudier har visat att pioglitazon inte har någon relevant effekt vare sig på farmakokinetiken eller på farmakodynamiken för digoxin, warfarin, fenprocoumon och metformin. Samtidig administrering av pioglitazon och gemfibrozil (en hämmare av CYP450 2C8) eller rifampicin (en inducerare av CYP450 2C8) har rapporterats öka respektive minska plasmakoncentrationen av pioglitazon (se avsnitt 4.5).

Eliminering

Efter peroral tillförsel av radioaktivt märkt pioglitazon till människa återfanns märkt substans huvudsakligen i feces (55 %) och en mindre mängd i urin (45 %). Hos djur kan endast en liten mängd oförändrat pioglitazon spåras i urin eller feces. Den genomsnittliga halveringstiden för plasmaeliminering av oförändrat pioglitazon hos människa är 5 till 6 timmar och för alla de aktiva metaboliterna 16 till 23 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Singeldosstudier visar linjäritet för farmakokinetiken inom det terapeutiska dosintervallet.

Äldre

Steady-state-farmakokinetiken är likartad hos patienter över 65 år och hos yngre personer.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion är plasmakoncentrationerna av pioglitazon och dess metaboliter lägre än de som observeras hos patienter med normal njurfunktion, men oral clearance av modersubstansen är likartad. Sålunda är koncentrationen av fri (obunden) pioglitazon oförändrad.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Total plasmakoncentration av pioglitazon är oförändrad, medan distributionsvolymen är förhöjd. Clearance reduceras därför och det föreligger en högre fraktion obunden pioglitazon.

Glimepirid

Absorption

Biotillgängligheten för glimepirid är fullständig efter peroral administrering. Födointag har ingen påverkan av betydelse på absorptionsgraden; det är endast absorptionshastigheten som minskar något. Maximala serumkoncentrationer (Cmax) uppnås cirka 2,5 timmar efter peroralt intag (medelvärde

0,3 µg/ml vid upprepade doser på 4 mg dagligen).

Distribution

Glimepirid har en mycket liten distributionsvolym (cirka 8,8 liter) vilket är ungefär lika med distributionsvolymen för albumin. Substansen har även hög proteinbindning (> 99 %) och låg clearance (cirka 48 ml/min).

Hos djur utsöndras glimepirid i mjölk. Glimepirid överförs till placenta. Passagen genom blodhjärnbarriären är låg.

Metabolism och eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden för den dominerande formen, vilken har betydelse för serumkoncentrationen i samband med multipla doser, är cirka 5–8 timmar. Efter höga doser noterades något längre halveringstider.

Efter en enstaka dos av radioaktivt märkt glimepirid återfanns 58 % av radioaktiviteten i urin och 35 % i feces. Ingen oförändrad substans påvisades i urinen. Två metaboliter – som med största sannolikhet härrör från metabolisering i levern (huvudenzymet är CYP2C9) – identifierades både i

urin och feces: hydroxyderivatet och karboxyderivatet. Efter peroral administrering av glimepirid var de terminala halveringstiderna för dessa metaboliter 3–6 timmar respektive 5–6 timmar.

Jämförelse av enstaka och multipla en gång dagligen-doseringar visade inga signifikanta skillnader i farmakokinetik, och den intraindividuella variabiliteten var mycket låg. Det förekom ingen ackumulering av betydelse.

Farmakokinetiken var likartad hos män och kvinnor, liksom hos yngre och äldre (över 65 år) patienter. Hos patienter med låg kreatininclearance förelåg en tendens för glimepirid-clearance att öka och för de genomsnittliga serumkoncentrationerna att minska, troligen till följd av en snabbare eliminering till följd av en lägre proteinbindning. Den renala eliminationen av de båda metaboliterna var nedsatt.

Totalt sett antas det ej föreligga någon ytterligare risk för ackumulering hos denna patientgrupp.

Farmakokinetiken hos fem icke-diabetiska patienter efter gallvägskirurgi liknade den hos friska personer.

Linjäritet/icke-linjäritet

Det föreligger ett linjärt samband mellan dos och såväl Cmax som AUC (area under tid/koncentrationskurvan).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Inga djurstudier har utförts med den kombinerade produkten Tandemact. Följande data har framkommit under studier utförda på pioglitazon och metformin var för sig.

Pioglitazon

I de toxikologiska studierna observerades genomgående plasmavolymexpansion med åtföljande hemodilution, anemi och reversibel, excentrisk hjärthypertrofi efter upprepad dosering till möss, råttor, hundar och apor. Dessutom sågs ökad deposition och infiltration av fett. Dessa fynd observerades hos alla djurslag vid plasmakoncentrationer ≤ 4 gånger dem som ses vid klinisk exponering. Man såg en påtaglig begränsning av fostertillväxten i djurstudierna med pioglitazon. Denna effekt tillskrivs pioglitazon genom en minskning av den maternella hyperinsulinismen och den ökade insulinresistens som uppstår under graviditet, vilket reducerar tillgången på metaboliska substrat för fostertillväxt.

Pioglitazon visade ingen genotoxisk potential i en omfattande serie av genotoxicitetstester in vivo och in vitro. En ökad incidens av hyperplasi (hon- och handjur) och tumörer (handjur) i urinblåsans epitel var påtaglig hos råttor som behandlats med pioglitazon i upp till 2 år.

Bildning och förekomst av urinvägsstenar med påföljande irritation och hyperplasi har föreslagits vara mekanismen bakom den observerade tumörogena effekten i råtta (handjur). En 24-månaders mekanismstudie i hanråttor kunde visa att administrering av pioglitazon resulterade i en ökad incidens av hyperplastiska förändringar i urinblåsan. Surgörande diet minskade signifikant men upphävde inte incidensen av tumörer. Förekomsten av mikrokristaller förvärrade den hyperplastiska effekten men ansågs inte vara den primära orsaken till hyperplastiska förändringar. Relevansen för människor av de tumörogena fynden i hanråttor är inte känd.

Pioglitazon var inte tumorogen hos möss av något kön. Hyperplasi i urinblåsan observerades inte hos hundar eller apor som behandlats i upp till 12 månader med pioglitazon.

Behandling med två andra tiazolidindioner gav i en djurmodell av familjär adenomatös polypos (FAP) ökad tumörmångfald i kolon. Relevansen av detta fynd är oklar.

Glimepirid

De prekliniska effekter som observerades förekom vid exponeringar som låg så mycket över den maximala humana exponeringen att de har liten relevans för klinisk användning, eller också orsakades de av substansens farmakodynamiska verkan (hypoglykemi). Detta fynd är baserat på gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter. I de sistnämnda (som omfattade embryotoxicitet, teratogenicitet och utvecklingstoxicitet) sågs oönskade effekter som anses vara sekundära till de hypoglykemiska effekter som föreningen inducerar hos moderdjur och avkomma.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Hydroxypropylcellulosa

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Polysorbat 80

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Aluminium/aluminiumtryckförpackningar; förpackningar om 14, 28, 30, 50, 90 eller 98 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/06/366/005

EU/1/06/366/006

EU/1/06/366/007

EU/1/06/366/008

EU/1/06/366/009

EU/1/06/366/010

EU/1/06/366/011

EU/1/06/366/012

EU/1/06/366/013

EU/1/06/366/014

EU/1/06/366/015

EU/1/06/366/016

EU/1/06/366/017

EU/1/06/366/018

EU/1/06/366/019

EU/1/06/366/020

EU/1/06/366/021

EU/1/06/366/022

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 8 januari 2007

Datum för den senaste förnyelsen: 22 mars 2012

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel