Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tarceva (erlotinib) – Produktresumé - L01XE03

Updated on site: 10-Oct-2017

Namn på medicineringTarceva
ATC-kodL01XE03
Ämneerlotinib
TillverkareRoche Registration Limited

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Tarceva 25 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En filmdragerad tablett innehåller 25 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid).

Hjälpämne med känd effekt: Varje filmdragerad tablett innehåller 27,43 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Vita till gulaktiga, runda, bikonvexa tabletter med ”T 25” ingraverat på ena sidan.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Icke-småcellig lungcancer (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC):

Tarceva är indicerat som första linjens behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med EGFR-aktiverande mutationer.

Tarceva är också indicerat för underhållsbehandling hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC med EGFR-aktiverande mutationer och stabil sjukdom efter första linjens kemoterapi.

Tarceva är också indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC som har sviktat på minst en tidigare kemoterapibehandling.

När Tarceva förskrivs bör hänsyn tas till faktorer som är förknippade med förlängd överlevnad.

Någon överlevnadsfördel eller andra kliniskt relevanta effekter av behandlingen har inte påvisats hos patienter med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)-IHC-negativa tumörer (se avsnitt 5.1).

Pankreascancer:

Tarceva i kombination med gemcitabin är indicerat för behandling av patienter med metastaserad pankreascancer.

När Tarceva förskrivs bör hänsyn tas till faktorer som är förknippade med förlängd överlevnad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Ingen överlevnadsfördel kunde visas för patienter med lokalt avancerad sjukdom.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med Tarceva bör ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Patienter med icke-småcellig lungcancer:

Test för EGFR-mutation bör genomföras innan behandling med Tarceva påbörjas hos patienter med avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer som inte tidigare behandlats med kemoterapi.

Den rekommenderade dagliga dosen av Tarceva är 150 mg som tas minst en timma före eller två timmar efter födointag.

Patienter med pankreascancer:

Den rekommenderade dagliga dosen av Tarceva är 100 mg som tas minst en timma före eller två timmar efter födointag, i kombination med gemcitabin (se gemcitabins produktresumé för indikationen pankreascancer).

Hos patienter som inte utvecklar hudutslag (rash) inom de första 4-8 veckornas behandling ska fortsatt behandling med Tarceva utvärderas på nytt (se avsnitt 5.1).

Om dosjustering krävs ska dosen minskas stegvis med 50 mg i taget (se avsnitt 4.4). Tarceva finns tillgängligt i styrkorna 25 mg, 100 mg och 150 mg.

Samtidig användning av substrat och modulatorer för CYP3A4 kan kräva dosjustering (se avsnitt 4.5).

Patienter med nedsatt leverfunktion: Erlotinib elimineras genom levermetabolism och utsöndring via gallan. Även om exponering av erlotinib var likadan hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) jämfört med patienter med adekvat leverfunktion, ska försiktighet iakttas när Tarceva administreras till patienter med nedsatt leverfunktion. Dosreduktion eller avbrytande av behandling med Tarceva ska övervägas om allvarliga biverkningar förekommer. Säkerhet och effekt av erlotinib har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (ASAT/SGOT och ALAT/SGPT >5 x ULN. Användning av Tarceva hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion: Säkerhet och effekt av erlotinib har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion (serumkreatininkoncentration >1,5 gånger den övre normalgränsen). Baserat på farmakokinetiska data tycks inte dosjusteringar vara nödvändiga för patienter med mild eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Användning av Tarceva hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion rekommenderas inte.

Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för erlotinib för patienter under 18 år har inte fastställts. Användning av Tarceva hos barn rekommenderas inte.

Rökare: Cigarettrökning har visats minska exponeringen av erlotinib med 50-60 %. Den maximala tolererade dosen av Tarceva var 300 mg hos patienter med icke-småcellig lungcancer som rökte cigaretter. Effekt och säkerhet över lång tid för en dos som är högre än rekommenderade startdoser har inte fastställts hos patienter som fortsätter att röka cigaretter (se avsnitt 4.5 och 5.2). Därför ska nuvarande rökare rådas att sluta röka, eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib hos rökare är lägre jämfört med hos icke-rökare.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot erlotinib eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Bedömning av EGFR-mutationsstatus

Vid bedömning av EGFR-mutationsstatus hos en patient är det viktigt att en väl validerad och robust metodologi väljs för att undvika falskt negativa eller falskt positiva resultat.

Rökare

Rökare bör rådas att sluta röka eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib hos rökare är lägre jämfört med icke-rökare. Minskningen är troligen av klinisk betydelse (se avsnitt 4.5).

Interstitiell lungsjukdom

Sällsynta fall liknande interstitiell lungsjukdom (ILS), inkluderande dödsfall, har rapporterats hos patienter som behandlats med Tarceva för icke-småcellig lungcancer, pankreascancer eller andra avancerade solida tumörer. I den pivotala studien BR.21 var förekomsten av ILS (0,8 %) densamma för både placebo- och Tarcevagruppen hos patienter med icke-småcellig lungcancer. I en metaanalys av randomiserade kontrollerade kliniska prövningar (exkluderande fas I och enarmade fas II studier på grund av avsaknad av kontrollgrupper) på icke-småcellig lungcancer var incidensen av ILS-liknande händelser 0,9% med Tarceva jämfört med 0,4% hos patienter i kontrollarmarna. I pankreascancerstudien i kombination med gemcitabin, var förekomsten av biverkningar liknande ILS 2,5 % i gruppen som fick Tarceva plus gemcitabin jämfört med 0,4 % i behandlingsgruppen med placebo plus gemcitabin. De diagnoser som rapporterades hos patienter som misstänktes ha biverkningar liknande ILS omfattade pneumonit, strålningspneumonit, överkänslighetspneumonit, interstitiell pneumoni, interstitiell lungsjukdom, obliterativ bronkiolit, lungfibros, akut svår andningsinsufficiens (ARDS), alveolit och lunginfiltration. Symtom startade från ett par dagar till flera månader efter att Tarcevabehandling inletts. Det var vanligt med komplicerande eller bidragande faktorer såsom samtidig eller tidigare kemoterapi, tidigare strålning, etablerad parenkymal lungsjukdom, metastaserad lungsjukdom eller lunginfektioner. En högre förekomst av ILS (cirka 5 % med en dödlighet på 1,5 %) ses hos patienter i studier genomförda i Japan.

Hos patienter som plötsligt utvecklar nya och/eller progressiva och oförklarliga lungsymtom såsom andnöd, hosta och feber, ska behandling med Tarceva avbrytas under diagnostisk utredning. Patienter som samtidigt behandlas med erlotinib och gemcitabin ska noggrant kontrolleras avseende utveckling av biverkningar liknande ILS. Om ILS diagnosticeras, ska Tarceva sättas ut och lämplig behandling påbörjas (se avsnitt 4.8).

Diarré, dehydrering, elektrolytrubbningar och njursvikt

Diarré (inklusive mycket sällsynta fall med dödlig utgång) har uppträtt hos ca 50 % av patienter som behandlats med Tarceva, och måttlig eller svår diarré ska behandlas med t ex loperamid. I vissa fall kan en dosreduktion vara nödvändig. I de kliniska studierna minskades doserna stegvis med 50 mg i taget. Dosreduktioner med 25 mg i taget har inte studerats. Vid svår eller långvarig diarré, illamående, anorexi eller kräkningar förknippade med dehydrering ska behandling med Tarceva avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas för att behandla dehydreringen (se avsnitt 4.8). Sällsynta fall av hypokalemi och njursvikt (inklusive dödsfall) har rapporterats. Vissa fall var sekundära effekter av svår dehydrering pga diarré, kräkningar och/eller anorexi, medan andra komplicerades av samtidig kemoterapibehandling. För svåra eller ihållande fall av diarré, eller för tillstånd som leder till dehydrering, framförallt hos grupper av patienter med försvårande riskfaktorer (särskilt samtidig kemoterapi eller andra behandlingar, symtom eller sjukdomar eller andra predisponerande omständigheter inklusive hög ålder), bör behandling med Tarceva tillfälligt avbrytas och erforderliga åtgärder vidtas för att intensivt rehydrera patienterna intravenöst. Dessutom bör njurfunktion och serumelektrolyter, inklusive kalium, kontrolleras hos patienter med risk för dehydrering.

Hepatit, leversvikt

Sällsynta fall av leversvikt (inklusive dödsfall) har rapporterats under behandling med Tarceva. Komplicerande faktorer har omfattat leversjukdom i anamnesen eller samtidig behandling med levertoxiska läkemedel. Hos sådana patienter bör därför periodisk uppföljning av leverfunktionen övervägas. Behandling med Tarceva ska avbrytas vid allvarliga förändringar av leverfunktionen (se avsnitt 4.8). Användning av Tarceva hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte.

Gastrointestinal perforation

Patienter som behandlas med Tarceva har en ökad risk att utveckla gastrointestinal perforation, vilket observerades som mindre vanligt förekommande (inklusive vissa fall med dödlig utgång). Patienter som samtidigt behandlas med angiogeneshämmare, kortikosteroider, NSAIDs och/eller taxanbaserad kemoterapi eller som tidigare har haft peptiskt ulcus eller divertikulär sjukdom har en ökad risk. Tarceva-behandling ska avbrytas permanent hos patienter som utvecklar gastrointestinal perforation (se avsnitt 4.8).

Bullösa och exfoliativa hudsjukdomar

Bullösa, vesikulära och exfoliativa hudtillstånd har rapporterats, inkluderande mycket sällsynta fall liknande Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys, som i vissa fall var fatala (se avsnitt 4.8). Tarceva-behandling ska avbrytas tillfälligt eller avslutas om patienter utvecklar allvarliga bullösa, vesikulära eller exfoliativa tillstånd. Patienter med bullösa och exfoliativa hudsjukdomar bör testas för hudinfektion och behandlas enligt lokala behandlingsriktlinjer.

Ögonsjukdomar

Patienter som uppvisar tecken och symptom på keratit så som akut eller försämrad; ögoninflammation, tårflöde, ljuskänslighet, dimsyn, ögonsmärta och/eller rött öga ska remitteras omgående till en oftalmologispecialist. Om diagnosen ulcerös keratit bekräftas, ska behandling med Tarceva avbrytas eller avslutas. Om keratit diagnosticeras ska fördelar och risker med fortsatt behandling noga övervägas. Tarceva ska användas med försiktighet hos patienter med tidigare keratit, ulcerativ keratit eller svårt torra ögon. Kontaktlinsanvändning är också en riskfaktor för keratit och ulceration. Mycket sällsynta fall av sår på, eller perforation av hornhinnan har rapporterats vid användning av Tarceva (se avsnitt 4.8).

Interaktioner med andra läkemedel

Potenta inducerare av CYP3A4 kan minska effekten av erlotinib medan potenta hämmare av CYP3A4 kan leda till ökad toxicitet. Samtidig behandling med dessa typer av läkemedel ska undvikas (se avsnitt 4.5).

Andra former av interaktioner

Erlotinib karakteriseras av en minskad löslighet vid pH över 5. Läkemedel som förändrar pH i övre delen av magtarmkanalen, såsom protonpumpshämmare, H2-antagonister och antacida, kan ändra erlotinibs löslighet och därmed dess biotillgänglighet. Det är inte troligt att denna minskade exponering kan kompenseras genom att öka dosen av Tarceva vid samtidig administrering med sådana läkemedel. Kombination av erlotinib med protonpumpshämmare ska undvikas. Effekterna av samtidig administrering av erlotinib med H2-antagonister och antacida är okända; dock är en minskad biotillgänglighet trolig. Samtidig administrering av sådana kombinationer ska därför undvikas (se avsnitt 4.5). Om användning av antacida bedöms vara nödvändig under behandling med Tarceva ska dessa intas minst 4 timmar före eller 2 timmar efter den dagliga dosen av Tarceva.

Tabletterna innehåller laktos och ska inte ges till patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsorption av glukos-galaktos.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Erlotinib och andra CYP-substrat

Erlotinib är en potent hämmare av CYP1A1, och en måttlig hämmare av CYP3A4 och CYP2C8, samt en stark hämmare av glukuronidering med UGT1A1 in vitro.

Den fysiologiska betydelsen av den starka CYP1A1-hämningen är inte känd då CYP1A1 uttrycks i mycket begränsad omfattning i human vävnad.

När erlotinib gavs tillsammans med ciprofloxacin, en måttlig hämmare av CYP1A2, ökade erlotinibs exponering [AUC] signifikant med 39%, medan det inte var någon statistiskt signifikant förändring av Cmax. På liknande sätt ökade exponeringen (AUC) för den aktiva metaboliten med 60 % och Cmax med 48 %. Den kliniska betydelsen av denna ökning har inte fastställts. Försiktighet bör iakttas när ciprofloxacin eller potenta CYP1A2 hämmare (t ex fluvoxamin) kombineras med erlotinib. Om biverkningar som förknippas med erlotinib observeras kan erlotinibdosen reduceras.

Tidigare behandling eller samtidig behandling med Tarceva förändrade inte clearance av de prototypa CYP3A4-substraten midazolam och erytromycin, men verkade minska den orala biotillgängligheten av midazolam med upp till 24 %. En annan klinisk studie visade att erlotinib inte påverkade

farmakokinetiken av CYP3A4/2C8-substratet paklitaxel vid samtidig administrering. Betydelsefulla interaktioner med avseende på clearance av andra CYP3A4-substrat är därför inte troliga.

Hämning av glukuronidering kan orsaka interaktioner med läkemedel som är substrat till UGT1A1 och som enbart elimineras på detta sätt. Patienter med låga nivåer av UGT1A1 eller som har genetiska rubbningar av glukuronideringen (t ex Gilberts sjukdom) kan uppvisa ökade serumkoncentrationer av bilirubin och måste behandlas med försiktighet.

Hos människa metaboliseras erlotinib i levern av levercytokromer, framförallt av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP1A2. Extrahepatisk metabolisering av CYP3A4 i tarm, CYP1A1 i lunga och CYP1B1 i tumörvävnad kan också potentiellt bidra till den metaboliska eliminationen av erlotinib. Interaktioner kan uppträda med aktiva substanser som metaboliseras av, eller som är hämmare eller inducerare av, dessa enzymer.

Potenta hämmare av CYP3A4-aktiviteten minskar metabolismen av erlotinib och ökar erlotinibs plasmakoncentrationer. I en klinisk studie resulterade samtidig administrering av erlotinib och ketokonazol (200 mg peroralt två gånger dagligen i 5 dagar), en potent CYP3A4-hämmare, i en ökning av erlotinibs exponering (86 % av AUC och 69 % av Cmax). Försiktighet ska därför iakttas när erlotinib kombineras med en potent CYP3A4-hämmare, t ex antimykotika av azoltyp (såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), proteashämmare, erytromycin eller klaritromycin. Om nödvändigt bör erlotinibdosen reduceras, framförallt om besvärande biverkningar observeras.

Potenta inducerare av CYP3A4-aktiviteten ökar metabolismen av erlotinib och minskar signifikant erlotinibs plasmakoncentrationer. I en klinisk studie medförde samtidig administrering av erlotinib och rifampicin (600 mg peroralt fyra gånger dagligen i 7 dagar), en potent inducerare av CYP3A4, en minskning av medianvärdet för erlotinibs AUC med 69 %. Samtidig administrering av rifampicin med Tarceva i en singeldos om 450 mg resulterade i en medelexponering av erlotinib (AUC) på 57,5% av den som fås efter en oral singeldos om 150 mg Tarceva utan rifampicin. Samtidig behandling av Tarceva med inducerare av CYP3A4 bör därför undvikas. För patienter som behöver samtidig behandling med Tarceva och en potent inducerare av CYP3A4, såsom rifampicin, bör en dosökning till 300 mg övervägas under noggrann säkerhetsövervakning (som inkluderar njur- och leverfunktion samt serumelektrolyter). Om denna dosering tolereras väl under mer än 2 veckor kan en ytterligare dosökning till 450 mg övervägas under noggrann säkerhetsövervakning. Minskad exponering kan också uppträda med andra inducerare t ex fenytoin, karbamazepin, barbiturater eller johannesört (hypericum perforatum). Försiktighet ska iakttas när dessa aktiva substanser kombineras med erlotinib. Om möjligt ska alternativa behandlingar som saknar potent CYP3A4-inducerande aktivitet övervägas.

Erlotinib och kumarinderiverade antikoagulantia

Interaktion med kumarinderiverade antikoagulantia, inklusive warfarin, som leder till ökad internationell normaliserad kvot (International Normalised Ratio, INR) och blödningshändelser, i vissa fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som får Tarceva. Patienter som behandlas med kumarinderiverade antikoagulantia ska regelbundet kontrolleras avseende några förändringar i protrombintid eller INR.

Erlotinib och statiner

Kombinationen av Tarceva och en statin kan öka risken för statin-inducerad myopati, inklusive rabdomyolys, vilket observerats i sällsynta fall.

Erlotinib och rökare

Resultat från en farmakokinetisk interaktionsstudie indikerade en signifikant 2,8-, 1,5- respektive 9- faldig minskning av AUCinf, Cmax respektive plasmakoncentration 24 timmar efter administrering av Tarceva till rökare jämfört med icke-rökare (se avsnitt 5.2). Patienter som fortfarande röker ska därför uppmuntras att sluta röka så tidigt som möjligt innan behandling med Tarceva inleds eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib annars blir lägre. Den kliniska effekten av den minskade exponeringen har inte formellt utvärderats men är troligen av klinisk betydelse.

Erlotinib och P-glykoproteinhämmare

Erlotinib är ett substrat för P-glykoprotein, som är en transportör av aktiv substans. Samtidig administrering av hämmare av P-glykoprotein, t ex ciklosporin och verapamil, kan leda till förändrad distribution och/eller förändrad elimination av erlotinib. Effekterna av denna interaktion på t ex CNS- toxicitet har inte fastställts. Försiktighet bör iakttas i sådana situationer.

Erlotinib och läkemedel som förändrar pH

Erlotinib karakteriseras av en minskad löslighet vid pH över 5. Läkemedel som förändrar pH i den övre delen av magtarmkanalen kan därför ändra erlotinibs löslighet och därmed dess biotillgänglighet. Vid samtidig administrering av erlotinib med omeprazol, en protonpumpshämmare, minskade erlotinibs exponering [AUC] med 46 % och den maximala koncentrationen [Cmax] med 61 %. Tmax eller halveringstid förändrades inte. Samtidig administrering av Tarceva med 300 mg ranitidin, en H2- receptorantagonist, minskade erlotinibs exponering [AUC] med 33 % och den maximala koncentrationen [Cmax] med 54 %. Det är inte troligt att denna minskade exponering kan kompenseras genom att öka dosen av Tarceva vid samtidig administrering med sådana läkemedel. När Tarceva doserades separat 2 timmar före eller 10 timmar efter 150 mg ranitidin 2 gånger dagligen minskade däremot erlotinibs exponering [AUC] endast med 15 % och den maximala koncentrationen [Cmax] endast med 17 %. Effekten av antacida på erlotinibs absorption har inte studerats, men absorptionen kan försämras och därmed ge lägre plasmanivåer. Sammanfattningsvis ska kombination av erlotinib med protonpumpshämmare undvikas. Om användning av antacida bedöms vara nödvändig under behandling med Tarceva ska dessa intas minst 4 timmar före eller 2 timmar efter den dagliga dosen av Tarceva. Om användning av ranitidin övervägs ska det användas på ett separat sätt, dvs Tarceva måste tas minst 2 timmar innan eller 10 timmar efter ranitidin.

Erlotinib och gemcitabin

I en fas Ib-studie hade gemcitabin inga signifikanta effekter på erlotinibs farmakokinetik och erlotinib hade heller inga signifikanta effekter på gemcitabins farmakokinetik.

Erlotinib och karboplatin/paklitaxel

Erlotinib ökar koncentrationerna av platina. I en klinisk studie ledde samtidig användning av erlotinib med karboplatin och paklitaxel till en ökning av totalt AUC 0-48 för platina med 10,6 %. Även om ökningen var statistiskt signifikant bedöms inte storleken av denna skillnad som kliniskt betydelsefull. I klinisk praxis kan det finnas andra medverkande faktorer, såsom nedsatt njurfunktion, som kan leda till ökad exponering av karboplatin. Karboplatin och paklitaxel hade inga signifikanta effekter på erlotinibs farmakokinetik.

Erlotinib och capecitabin

Capecitabin kan öka koncentrationerna av erlotinib. När erlotinib gavs i kombination med capecitabin erhölls en statistiskt signifikant ökning av erlotinibs AUC och en marginell ökning av Cmax jämfört med värden som observerades i en annan studie där erlotinib gavs ensamt. Erlotinib hade inga signifikanta effekter på farmakokinetiken av capecitabin.

Erlotinib och proteasomhämmare

På grund av verkningsmekanismen kan proteasomhämmare inklusive bortezomib förväntas påverka effekten av EGFR-hämmare inklusive erlotinib. En sådan påverkan stöds av begränsade kliniska data och prekliniska studier som visar nedbrytning av EGFR genom proteasomen.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av erlotinib i gravida kvinnor. Djurstudier har inte visat några tecken på teratogenicitet eller onormalt födande. Däremot kan negativa effekter avseende graviditet inte uteslutas då studier på råtta och kanin har visat en ökad embryonal/fetal dödlighet, (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är inte känd.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor måste rådas att undvika att bli gravida när de behandlas med Tarceva. Tillförlitliga preventivmetoder ska användas under behandling och under minst 2 veckor efter avslutad behandling. Behandling av gravida kvinnor ska endast fortsätta om den potentiella nyttan för modern överväger risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om erlotinib utsöndras i bröstmjölk. På grund av den potentiella risken för skada på barnet ska mödrar rådas att undvika amning under behandling med Tarceva.

Fertilitet

Djurstudier har inte visat några tecken på försämrad fertilitet. Däremot kan negativa effekter avseende fertilitet inte uteslutas då djurstudier har visat effekter på reproduktionsparametrar (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är inte känd.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Erlotinib är dock inte förknippad med påverkan på den mentala förmågan.

4.8Biverkningar

Icke-småcellig lungcancer (Tarceva administrerad som monoterapi):

I en randomiserad dubbelblind studie (BR.21; Tarceva gavs som andra linjens behandling), var hudutslag (”rash”; 75 %) och diarré (54 %) de vanligaste rapporterade biverkningarna. De flesta var av svårighetsgrad 1-2 och hanterbara utan medicinsk åtgärd. Hudutslag och diarré av grad 3-4 uppträdde hos 9 % respektive 6 % av Tarcevabehandlade patienter och vardera biverkan resulterade i avbrytande av studien hos 1 % av patienterna. Dosreduktion på grund av hudutslag eller diarré krävdes hos 6 % respektive 1 % av patienterna. I studie BR.21 var mediantiden till att hudutslag uppträdde 8 dagar, och mediantiden till att diarré uppträdde 12 dagar.

I allmänhet manifesteras hudutslagen som milda till måttliga erytematösa och papulopustulösa hudutslag som kan uppträda eller försämras på solexponerade ytor. För patienter som exponeras för sol, kan skyddande klädsel och/eller användning av solskyddsmedel (t. ex. mineralinnehållande) vara lämpligt.

Biverkningar, som i den pivotala studien BR.21 uppträdde mer frekvent (≥3 %) hos Tarcevabehandlade patienter jämfört med placebogruppen, och hos minst 10 % av patienterna i Tarcevagruppen, sammanfattas i tabell 1 enligt National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Följande termer används för att indela biverkningarna frekvensvis: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10000) inklusive enstaka fallrapporter.

Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna med minskande allvarlighetsgrad.

Tabell 1:

Mycket vanliga biverkningar i studie BR.21

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinib

 

 

Placebo

 

 

 

 

n = 485

 

 

n = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alla

 

 

Alla

 

 

Gradering enligt NCI-CTC

grader

grader

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA föredragen beteckning

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Totalt antal patienter med någon

 

 

 

 

 

 

biverkning

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och infestationer

 

 

 

 

 

 

Infektion*

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

 

 

Anorexi

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Ögon

 

 

 

 

 

 

 

Keratokonjunctivitis sicca

Konjunktivit

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

Dyspné

 

Hosta

 

 

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

Diarré**

 

<1

<1

Illamående

 

Kräkningar

 

<1

Stomatit

 

<1

Buksmärta

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

Hudutslag***

<1

Klåda

 

<1

Torr hud

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid

 

 

 

 

 

 

administreringsstället

 

 

 

 

 

 

Trötthet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Svåra infektioner, med eller utan neutropeni, har omfattat pneumoni, sepsis och cellulit.

**Kan leda till dehydrering, hypokalemi och njursvikt.

***Hudutslag inkluderade dermatitis acneiforme.

I två andra dubbelblinda, randomiserade placebokontrollerade fas III-studier, BO18192 (SATURN) och BO25460 (IUNO), gavs Tarceva som underhållsbehandling efter första linjens kemoterapi. I dessa studier ingick totalt 1532 patienter med avancerad, recidiverande eller metastaserande NSCLC efter första linjens platinabaserad standard-kemoterapi och inga nya säkerhetssignaler identifierades.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos patienter som behandlades med Tarceva i studierna BO18192 och BO25460 var hudutslag och diarré (se tabell 2). Inga grad 4 hudutslag eller diarré observerades i någon av studierna. Avbrytande av behandling av Tarceva pga hudutslag inträffade hos 1% och pga diarré hos <1% av patienterna i studie BO18192 medan inga patienter avbröt behandlingen pga hudutslag eller diarré i BO25460. Dosmodifieringar (avbrytande eller reduktion) pga hudutslag inträffade hos 8,3% och pga diarré hos 3% av patienterna i studie BO18192 och hos 5,6% respektive 2,8% av patienterna i studie BO25460.

Tabell 2. Vanligaste biverkningarna i studierna BO18192 (SATURN) och BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Placebo

Tarceva

 

Placebo

 

n=433

n=445

n=322

 

n=319

 

%

%

%

 

%

Hudutslag, alla

49,2

5,8

39,4

 

10,0

grader

 

 

 

 

 

Grad 3

6,0

5,0

 

1,6

Diarré, alla grader

20,3

4,5

24,2

 

4,4

Grad 3

1,8

2,5

 

0,3

*Population för säkerhetsanalys

In en öppen, randomiserad fas III studie, ML 20650, genomförd på 154 patienter utvärderades säkerheten av Tarceva vid första linjens behandling av NSCLC-patienter med EGFR aktiverande mutationer hos 75 patienter. Inga nya säkerhetssignaler observerades hos dessa patienter.

Den vanligaste biverkningen som sågs hos patienter som behandlats med Tarceva i studie ML 20650 var hudutslag och diarré (80% respektive 57% i alla grader), de flesta var grad 1/2 i allvarlighetsgrad och hanterbara utan medicinsk åtgärd. Hudutslag och diarré av grad 3 förekom hos 9% respektive 4% av patienterna. Hudutslag eller diarré av grad 4 observerades inte. Både hudutslag och diarré ledde till att Tarceva-behandlingen avbröts hos 1% av patienterna. Dosjusteringar (uppehåll eller minskad dos) på grund av hudutslag och diarré krävdes hos 11% respektive 7% av patienterna.

Pankreascancer (Tarceva administrerad tillsammans med gemcitabin):

De vanligaste rapporterade biverkningarna i den pivotala studien PA.3 med pankreascancerpatienter som fick Tarceva 100 mg plus gemcitabin var trötthet, hudutslag och diarré. I behandlingsgruppen med Tarceva plus gemcitabin rapporterades både hudutslag och diarré av grad 3/4 hos vardera 5 % av patienterna. Mediantiden till att hudutslag och diarré uppträdde var 10 dagar respektive 15 dagar. Både hudutslag och diarré resulterade i dosreduktioner hos 2 % av patienterna, och medförde avbrytande av studien hos upp till 1 % av patienterna som fick Tarceva plus gemcitabin.

Biverkningar som uppträdde mer frekvent (≥ 3 %) hos de patienter som behandlades med Tarceva 100 mg plus gemcitabin jämfört med den grupp som fick placebo plus gemcitabin i den pivotala studien PA.3, och hos minst 10 % av patienterna i gruppen som fick Tarceva 100 mg plus gemcitabin, sammanfattas med gradering enligt National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) i tabell 3.

Följande termer används för att indela biverkningarna frekvensvis: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10000) inklusive enstaka fallrapporter.

Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna med minskande allvarlighetsgrad.

Tabell 3:

Mycket vanliga biverkningar i studie PA.3 (100 mg kohort)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinib

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

n = 259

 

 

 

n = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alla

 

 

 

Alla

 

 

Gradering enligt NCI-CTC

grader

 

grader

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA föredragen beteckning

%

%

%

 

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

 

Totalt antal patienter med någon

 

biverkning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och infestationer

 

 

 

 

 

 

 

Infektion*

 

<1

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

 

 

 

Viktminskning

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Psykiska störningar

 

 

 

 

 

 

 

Depression

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

 

 

 

 

Neuropati

 

<1

 

<1

Huvudvärk

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

Hosta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

 

Diarré**

 

<1

 

Stomatit

 

<1

 

Dyspepsi

 

<1

 

<1

Flatulens

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

 

Hudutslag***

 

Alopeci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid

 

 

 

 

 

 

 

administreringsstället

 

 

 

 

 

 

 

Trötthet

 

 

Pyrexi

 

 

Stelhet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Svåra infektioner, med eller utan neutropeni, har omfattat pneumoni, sepsis och cellulit.

**Kan leda till dehydrering, hypokalemi och njursvikt.

***Hudutslag inkluderade dermatitis acneiforme.

Andra observationer:

Säkerhetsutvärderingen av Tarceva baseras på data från fler än 1500 patienter som behandlades med minst en 150 mg dos av Tarceva i monoterapi samt fler än 300 patienter som fick Tarceva 100 mg eller 150 mg i kombination med gemcitabin.

Följande biverkningar har observerats hos patienter som erhöll Tarceva i monoterapi och hos patienter som erhöll Tarceva tillsammans med kemoterapi. Mycket vanliga biverkningar från BR 21 och PA 3- studierna presenteras i tabell 1 och 3, medan andra biverkningar inklusive de från andra studier sammanfattas i tabell 4.

Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna med minskande allvarlighetsgrad.

Tabell 4: Sammanfattning av biverkningar per frekvenskatagori:

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket

 

vanliga

(≥1/100,

(≥1/1,000,

(≥1/10,000,

sällsynta

 

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

(<1/10,000)

Ögon

 

-Keratit

-Förändringar av

 

-Sår

 

 

-Konjunktivit1

ögonfransar 2

 

hornhinnan

 

 

 

 

 

-Perfora-

 

 

 

 

 

tioner av

 

 

 

 

 

hornhinnan

 

 

 

 

 

-Uveit

Andningsvägar,

 

-Epistaxis

-Interstitiell

 

 

bröstkorg och

 

 

lungsjukdom

 

 

mediastinum

 

 

(ILS)3

 

 

Magtarmkanalen

-Diarré7

-Gastro-

-Gastrointestinala

 

 

 

 

intestinal

perforationer7

 

 

 

 

blödning4,7

 

 

 

Lever och

-Onormalt

 

 

-Leversvikt6

 

gallvägar

leverfunk-

 

 

 

 

 

tionstest 5

 

 

 

 

Hud och

 

-Alopeci

-Hirsutism

-Hand-fot-

-Stevens-

subkutan vävnad

 

-Torr hud1

-Förändringar av

syndromet

Johnson

 

 

-Paronyki

ögonbryn

(palmar-

syndrom

 

 

-Follikulit

-Sköra och lösa

plantar

/toxiskt

 

 

-Akne/

naglar

erytrodys-

epidermal

 

 

Akneliknande

-Milda hud-

estesi)

nekrolys7

 

 

dermatit

reaktioner som

 

 

 

 

-Hudsprickor

hyperpigmen-

 

 

 

 

(hudfissurer)

tering

 

 

 

 

 

 

 

 

Njurar och

 

-Njurin-

-Nefrit1

 

 

urinvägar

 

sufficiens1

-Proteinuri1

 

 

1I klinisk studie PA.3.

2Inklusive inåtväxande ögonfransar, ökad tillväxt och förtjockning av ögonfransarna.

3Inklusive dödsfall, hos patienter som behandlats med Tarceva för icke-småcellig lungcancer eller andra avancerade solida tumörer (se avsnitt 4.4). En högre förekomst har observerats hos patienter i Japan (se avsnitt 4.4).

4I kliniska studier har vissa fall förknippats med samtidig användning av warfarin och vissa med samtidig användning av NSAID (se avsnitt 4.5).

5Inklusive förhöjda nivåer av alaninaminotransferas [ALAT], aspartataminotransferas [ASAT] och bilirubin. Dessa var mycket vanliga i den kliniska studien PA.3 och vanliga i studien BR.21. Fallen var övervägande milda eller måttliga i svårighetsgrad, övergående till sin natur eller förknippade med levermetastaser.

6Inklusive dödsfall. Komplicerande faktorer har omfattat leversjukdom i anamnesen eller samtidig behandling med levertoxiska läkemedel (se avsnitt 4.4).

7Inklusive dödsfall (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Symtom

Enstaka orala doser av Tarceva upp till 1000 mg erlotinib hos friska försökspersoner, och upp till 1600 mg hos cancerpatienter, har tolererats. Upprepad dosering två gånger dagligen med 200 mg hos friska försökspersoner tolererades dåligt efter bara några få dagars dosering. Baserat på data från dessa

studier, kan allvarliga biverkningar såsom diarré, hudutslag och möjligen ökad aktivitet av levertransaminaser uppträda vid doser över den rekommenderade dosen.

Behandling

Vid misstänkt överdosering ska behandling med Tarceva avbrytas och symtomatisk behandling påbörjas.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE03

Verkningsmekanism

Erlotinib är en epidermal tillväxtfaktorreceptor/human epidermal tillväxtfaktorreceptor typ 1 (EGFR är även känt som HER1) tyrosinkinashämmare. Erlotinib är en potent hämmare av den intracellulära fosforyleringen av EGFR. EGFR uttrycks på cellytan av normala celler och cancerceller. I prekliniska modeller resulterar hämning av EGFR fosfotyrosin i cellstas och/eller celldöd.

EGFR-mutationer kan leda till att signalsystemvägar för anti-apoptotos och proliferation aktiveras konstitutivt. Erlotinibs kraftfulla effekt som blockerare av EGFR-medierad signalering hos dessa EGFR-mutationspositiva tumörer beror på den starka bindningen av erlotinib till ATP-bindningsstället på den muterade kinasdomänen av EGFR. På grund av att nedströmssignaleringen blockeras, stoppas proliferation i cellerna och celldöd induceras genom cellens inneboende apoptosväg. Tumörregression har observerats i musmodeller vid förstärkt uttryck av dessa EGFR-aktiverande mutationer.

Klinisk effekt

- Första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) för patienter med EGFR- aktiverande mutationer (Tarceva administrerat som monoterapi):

Effekten av Tarceva vid första linjens behandling av patienter med EGFR-aktiverande mutationer vid icke-småcellig lungcancer visades i en randomiserad öppen fas III studie (ML20650, EURTAC). Denna studie genomfördes på kaukasiska patienter med metastaserande eller lokalt avancerad icke- småcellig lungcancer (stadium IIIB och IV) som inte tidigare fått kemoterapi eller någon annan systemisk antitumörbehandling för sin avancerade sjukdom och som visade mutationer i tyrosinkinas- domänen av EGFR (exon 19 deletion eller exon 21 mutation). Patienterna randomiserades 1:1 att få Tarceva 150 mg eller platinabaserad kombinationskemoterapi.

Den primära effektvariabeln var prövarbedömd PFS. Effektresultaten sammanfattas i tabell 5.

Figur 1: Kaplan-Meier kurva för prövarbedömd PFS i studie ML20650 (EURTAC) (sista datum för datainsamling april 2012)

Tabell 5: Effektresultat för Tarceva jämfört med kemoterapi i studie ML20650 (EURTAC)

 

 

Tarceva

Kemoterapi

Hazard Ratio

p-värde

 

 

 

 

(95% KI)

 

Förhandsplanerad

 

n = 77

n = 76

 

 

interimsanalys

Primär

 

 

 

 

(35% mognad av

effektvariabel:

 

 

 

 

överlevnadsdata)

Progressionsfri

 

 

 

 

(n = 153)

överlevnad (PFS,

 

 

 

 

Sista datum för

median i

 

 

 

 

månader)*

 

 

 

 

datainsamling: aug

Prövarbedömd**

9,4

5,2

0,42

p<0,0001

Oberoende

10,4

5,4

[0,27-0,64]

 

 

0,47

p=0,003

 

bedömning**

 

 

[0,27-0,78]

 

 

Bästa

54,5%

10,5%

 

p<0,0001

 

responsfrekvens

 

 

 

 

 

(CR/PR)

 

 

 

 

 

Överlevnad

22,9

18,8

0,80

p=0,4170

 

(månader)

 

 

[0,47-1,37]

 

Explorativ analys

 

n=86

n=87

 

 

(40% mognad av

PFS (median i

9,7

5,2

0,37

p<0,0001

överlevnadsdata)

månader)

 

 

[0,27-0,54]

 

(n=173)

Prövarbedömd

 

 

 

 

Sista datum för

Bästa

58,1%

14,9%

 

p<0,0001

responsfrekvens

 

 

 

 

datainsamling: jan

(CR/PR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Överlevnad

19,3

19,5

1,04

p=0,8702

 

 

(månader)

 

 

[0,65-1,68]

 

Uppdaterad

 

n=86

n=87

 

 

analys

PFS (median i

10,4

5,1

0,34

p<0,0001

(62% mognad av

månader)

 

 

[0,23-0,49]

 

överlevnadsdata)

Överlevnad***

22,9

20,8

0,93

p=0,7149

(n=173)

(månader)

 

 

[0,64-1,36]

 

Sista datum för

 

 

 

 

 

datainsamling:

 

 

 

 

 

april 2012

 

 

 

 

 

CR=komplett respons; PR=partiell respons

*En 58% riskreduktion av sjukdomsprogression eller död observerades

**Övergripande konkordans mellan bedömning av prövare och oberoende kommitté var 70%

***En hög andel crossover observerades med 82% av patienterna i kemoterapigruppen som fick efterföljande behandling med en EGFR tyrosinkinashämmare och alla förutom 2 av dessa patienter fick efterföljande Tarceva.

- Underhållsbehandling av NSCLC efter första linjens kemoterapi (Tarceva administrerat som monoterapi):

Effekt och säkerhet för Tarceva som underhållsbehandling efter första linjens kemoterapi vid NSCLC undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (BO18192, SATURN). Denna studie utfördes med 889 patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC som inte progredierat efter 4 cykler med platinabaserad kombinationskemoterapi. Patienterna randomiserades 1:1 för att få Tarceva 150 mg eller placebo peroralt en gång dagligen till sjukdomsprogression. Den primära effektvariabeln inkluderade progressionsfri överlevnad hos alla patienter. Demografiska data och sjukdomskaraktäristik före behandlingsstart var välbalanserat mellan de två behandlingsgrupperna. Patienter med ECOG PS>1, signifikanta co-morbiditeter i lever eller njure inkluderades inte i studien.

I denna studie visade den totala populationen en fördel för den primära effektvariabeln PFS (HR=0,71 p<0,0001) och den sekundära effektvariabeln OS (HR=0,81 p=0,0088). Den största fördelen observerades emellertid i en fördefinierad explorativ analys hos patienter med EGFR-aktiverande mutationer (n=49) som visade en betydande fördel för PFS (HR=0,10, 95% KI, 0,04 till 0,25; p<0,0001) och en HR för överlevnad på 0,83 (95% KI, 0,34 till 2,02). 67% av patienterna som fick placebo i den EGFR-mutationspositiva subgruppen erhöll en EGFR-TKI i andra eller senare linjens behandling.

Studien BO25460 (IUNO) utfördes på 643 patienter med avancerad NSCLC vars tumörer inte hade en EGFR-aktiverande mutation (exon 19 deletion eller exon 21 L858R mutation) och som inte fått sjukdomsprogression efter fyra cykler med platinabaserad kemoterapi.

Syftet med studien var att jämföra överlevnad vid första linjens underhållsbehandling med erlotinib jämfört med erlotinib administrerat vid tiden för sjukdomsprogression. Studien uppfyllde inte den primära effektvariabeln. Överlevnad med Tarceva i första linjens underhållsbehandling var inte bättre än Tarceva som andra linjes behandling hos patienter vars tumör inte hade en EGFR-aktiverande mutation (HR=1,02, 95% KI, 0,85 till 1,22, p=0,82). Den sekundära effektvariabeln PFS visade ingen skillnad mellan Tarceva och placebo vid underhållsbehandling (HR=0,94, 95% KI, 0,80 till 1,11; p=0,48).

Baserat på data från studien BO25460 (IUNO) rekommenderas inte Tarceva som första linjens underhållsbehandling hos patienter utan en EGFR-aktiverande mutation.

- Behandling av NSCLC efter svikt på minst en tidigare kemoterapiregim (Tarceva administrerat som monoterapi):

Effekten och säkerheten av Tarceva som andra/tredje linjens behandling visades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (BR.21) med 731 patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer som sviktat på minst en kemoterapibehandling. Patienterna randomiserades 2:1 till behandling med Tarceva 150 mg eller placebo oralt en gång dagligen. Studiens effektmått inkluderade överlevnad, progressionsfri överlevnad (PFS), responsfrekvens, responsduration, tid till försämring av lungcancerrelaterade symtom (hosta, dyspné och smärta) och säkerhet. Det primära effektmåttet var överlevnad.

Demografiska karakteristika var väl balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Ungefär två tredjedelar av patienterna var män och ca en tredjedel hade ett värde på ECOG performance status (PS) på 2 vid inklusion i studien och 9 % hade ett ECOG PS på 3 vid inklusion. Nittiotre procent och 92 % av alla patienter i Tarceva- respektive placebogruppen hade tidigare erhållit platinainnehållande behandling och 36 % respektive 37 % av patienterna hade tidigare erhållit taxanbehandling.

Det justerade hazard ratio (HR) för död i Tarcevagruppen jämfört med placebogruppen var 0,73 (95 % konfidensintervall [KI], 0,60 till 0,87) (p = 0,001). Andelen patienter som levde vid 12 månader var 31,2 % för Tarcevagruppen respektive 21,5 % för placebogruppen. Medianöverlevnaden var 6,7

månader i Tarcevagruppen (95 % KI, 5,5 till 7,8 månader) jämfört med 4,7 månader i placebogruppen (95 % KI, 4,1 till 6,3 månader).

Effekten på överlevnad undersöktes för olika patientundergrupper. Tarcevas effekt på överlevnad var jämförbar hos patienter med ett performance status (ECOG) vid studiestart på 2-3 (HR = 0,77, 95% KI 0,6-1,0) eller 0-1 (HR = 0,73, 95 % KI 0,6-0,9), hos manliga patienter (HR = 0,76, 95 % KI 0,6-0,9) eller kvinnliga patienter (HR = 0,80, 95 % KI 0,6-1,1), hos patienter yngre än 65 år (HR = 0,75, 95 % KI 0,6-0,9) eller äldre patienter (HR = 0,79, 95 % KI 0,6-1,0), hos patienter med en tidigare behandling (HR = 0,76, 95 % KI 0,6-1,0) eller fler än en tidigare behandling (HR = 0,75, 95 % KI 0,6- 1,0), hos kaukasiska patienter (HR = 0,79, 95 % KI 0,6-1,0) eller asiatiska patienter (HR = 0,61, 95 % KI 0,4-1,0), hos patienter med adenokarcinom (HR = 0,71, 95 % KI 0,6-0,9) eller skivepitelcancer (HR = 0,67, 95 % KI 0,5-0,9), men inte hos patienter med andra histologier (HR = 1,04, 95 % KI 0,7- 1,5), patienter med sjukdom av stadium IV vid diagnos (HR = 0,92, 95 % KI 0,7-1,2) eller sjukdom lägre än stadium IV vid diagnos (HR = 0,65, 95 % KI 0,5-0,8). Patienter som aldrig hade rökt hade en avsevärt större fördel av erlotinib (HR för överlevnad = 0,42, 95 % KI 0,28-0,64) jämfört med nuvarande eller tidigare rökare (HR = 0,87, 95 % KI 0,71-1,05).

Hos de 45 % av patienterna vars EGFR-uttryck var känt var hazard ratio 0,68 (95 % KI 0,49-0,94) för patienter med EGFR-positiva tumörer och 0,93 (95 % KI 0,63-1,36) för patienter med EGFR-negativa tumörer (bestämt med en standardiserad immunhistokemisk metod [EGFR pharmDx] som definierade EGFR-negativitet som färgning av mindre än 10 % av tumörcellerna). Hos de återstående 55 % av patienterna med okänt EGFR-uttryck var hazard ratio 0,77 (95 % KI 0,61-0,98).

Medianvärdet för PFS var 9,7 veckor i Tarcevagruppen (95 % KI, 8,4 till 12,4 veckor) jämfört med 8,0 veckor i placebogruppen (95 % KI, 7,9 till 8,1 veckor).

Objektiv responsfrekvens med RECIST var 8,9 % (95 % KI, 6,4 till 12,0) i Tarcevagruppen. De första 330 patienterna utvärderades centralt (responsfrekvens 6,2 %); 401 patienter utvärderades av prövaren (responsfrekvens 11,2 %).

Medianvärdet för responsduration var 34,3 veckor, och varierade mellan 9,7 till 57,6+ veckor. Andelen patienter som upplevde komplett respons, partiell respons eller stabil sjukdom var 44,0 % för Tarcevagruppen respektive 25,7 % för placebogruppen (p = 0,004).

En överlevnadsfördel av Tarceva observerades också hos patienter som inte fick något objektivt tumörsvar (med RECIST). Detta verifierades med ett hazard ratio för död på 0,82 (95 % KI, 0,68 till 0,99) för de patienter vars bästa respons var stabil sjukdom eller progredierande sjukdom.

Tarceva medförde symtomförbättringar genom att signifikant förlänga tid till försämring av hosta, dyspné och smärta jämfört med placebo.

- Pankreascancer (Tarceva administrerad tillsammans med gemcitabin i studie PA.3):

Effekt och säkerhet av Tarceva i kombination med gemcitabin som första linjens behandling utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie hos patienter med lokalt avancerad, icke-resecerbar eller metastaserad pankreascancer. Patienter randomiserades till Tarceva eller placebo en gång dagligen enligt ett kontinuerligt schema plus gemcitabin intravenöst

(1000 mg/m2, behandlingscykel 1 – dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 och 43 i en 8-veckorscykel; behandlingscykel 2 och efterföljande cykler – dag 1, 8 och 15 i en 4-veckorscykel [godkänd dosering och doseringsschema vid pankreascancer, se gemcitabins produktresumé]). Tarceva eller placebo intogs oralt en gång dagligen till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. Primärt effektmått var överlevnad.

Demografi och sjukdomskarakteristika för patienterna var vid studiestart likvärdiga mellan de två behandlingsgrupperna, 100 mg Tarceva plus gemcitabin eller placebo plus gemcitabin, förutom en något större andel kvinnor i gruppen erlotinib/gemcitabin jämfört med placebo/gemcitabin:

Vid studiestart

Tarceva

Placebo

Kvinnor

51 %

44 %

ECOG performance status (PS) = 0 vid studiestart

31 %

32 %

ECOG performance status (PS) = 1 vid studiestart

51 %

51 %

ECOG performance status (PS) = 2 vid studiestart

17 %

17 %

Metastaserad sjukdom vid studiestart

77 %

76 %

Överlevnad utvärderades i ”intent-to-treat”-populationen baserad på uppföljande överlevnadsdata. Resultaten presenteras i tabellen nedan (resultaten för patientgrupperna med metastaserad och lokalt avancerad sjukdom är erhållna från en explorativ subgruppsanalys).

 

 

 

 

Tarceva

Placebo

 

 

 

 

 

 

P-

Utfall

 

(mån)

(mån)

 

(mån)

KI av

HR

KI av HR

värde

 

 

 

 

 

Totala patientpopulationen

 

 

 

 

Medianöverlevnad

6,4

6,0

 

0,41

-0,54-1,64

0,82

0,69-0,98

0,028

Medelöverlevnad

8,8

7,6

 

1,16

-0,05-2,34

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patientpopulation med metastaserad sjukdom

 

 

Medianöverlevnad

5,9

5,1

 

0,87

-0,26-1,56

0,80

0,66-0,98

0,029

Medelöverlevnad

8,1

6,7

 

1,43

0,17-2,66

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patientpopulation med lokalt avancerad sjukdom

 

 

Medianöverlevnad

8,5

8,2

 

0,36

-2,43-2,96

0,93

0,65-1,35

0,713

Medelöverlevnad

10,7

10,5

 

0,19

-2,43-2,69

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

 

 

Överlevnad – alla patienter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

överleva

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

 

(95% KI: 0,69, 0,98), p = 0,028

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR = 0,82

 

 

 

 

 

 

att

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sannolikheten

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

Tarceva +

 

 

 

 

 

 

 

0,3

 

 

 

gemcitabin (n = 261)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medianöverlevnad = 6,4 mån

 

 

 

 

 

0,2

 

Placebo +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1

 

gemcitabin (n = 260)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

Medianöverlevnad = 6,0 mån

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Överlevnad (månader)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sannolikheten att överleva

Överlevnad – patienter med fjärrmetastaser

1,0

0,9

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

HR = 0,80

 

 

 

 

 

(95% KI: 0,66, 0,98), p = 0,029

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

Tarceva +

 

 

 

0,3

 

 

gemcitabin (n = 200)

 

 

 

 

Medianöverlevnad = 5,93 mån

 

0,2

 

 

 

 

 

 

0,1

Placebo +

 

 

 

 

 

gemcitabin (n = 197)

 

 

 

 

0,0

Medianöverlevnad = 5,06 mån

 

 

 

 

 

Överlevnad (månader)

 

 

I en ”post-hoc”-analys kan patienter med god klinisk status vid studiestart (låg smärtintensitet, god livskvalitet (QoL) och bra PS) erhålla större fördel av Tarceva. Fördelen påverkas framförallt av låga smärtintensitetspoäng.

I en ”post-hoc”-analys hade patienter som utvecklade hudutslag en längre överlevnad jämfört med patienter som inte utvecklade hudutslag (medelöverlevnad 7,2 månader jämfört med 5 månader, HR:0,61).

90% av patienterna som behandlades med Tarceva utvecklade hudutslag inom de första 44 dagarna. Mediantid för utveckling av hudutslag var 10 dagar.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat med Tarceva för alla undergrupper av den pediatriska populationen inom icke småcelling lungcancer och pankreascancer, (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption: Vid oral administrering uppnås maximala plasmakoncentrationer av erlotinib efter ca 4 timmar. En studie på normala friska frivilliga försökspersoner gav en uppskattning av den absoluta biotillgängligheten till 59 %. Exponeringen efter en oral dos kan ökas av föda.

Distribution: Medelvärdet för den skenbara distributionsvolymen av erlotinib är 232 l och hos människa distribueras erlotinib in i tumörvävnad. I en studie på 4 patienter (3 med icke-småcellig lungcancer och 1 med larynxcancer) som fick dagliga orala doser av 150 mg Tarceva, visade tumörprover från kirurgiska snitt tagna på dag 9 av behandlingen att erlotinibkoncentrationerna i tumör i genomsnitt var 1,185 ng/g av vävnaden. Detta motsvarar ett totalt genomsnitt på 63 % (intervall 5-161 %) av observerade maximala plasmakoncentrationer vid steady-state. De primära aktiva metaboliterna fanns i tumör med genomsnittliga koncentrationer av 160 ng/g vävnad, vilket motsvarade ett totalt genomsnitt på 113 % (intervall 88-130 %) av de observerade maximala plasmakoncentrationerna vid steady-state. Plasmaproteinbindningen är ca 95 %. Erlotinib binds till serumalbumin och alfa-1-syra glykoprotein (AAG).

Metabolism: Hos människa metaboliseras erlotinib i levern av levercytokromer, framförallt av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP1A2. Extrahepatisk metabolism av CYP3A4 i tarm, CYP1A1 i lunga och 1B1 i tumörvävnad bidrar potentiellt till den metaboliska eliminationen av erlotinib.

Det finns tre huvudsakliga metaboliseringsvägar identifierade: 1) O-demetylering av någon av sidokedjorna eller båda, följt av oxidering till karboxylsyror; 2) oxidering av acetylendelen följt av hydrolys till arylkarboxylsyra; och 3) aromatisk hydroxylering av fenyl-acetylendelen. De primära metaboliterna OSI-420 och OSI-413 av erlotinib, vilka produceras genom O-demetylering av någon av sidokedjorna, har jämförbar aktivitet med erlotinib i prekliniska in vitro analyser och in vivo tumörmodeller. I plasma är deras nivåer <10 % av erlotinibs och uppvisar en likvärdig farmakokinetik som erlotinib.

Eliminering: Erlotinib elimineras huvudsakligen som metaboliter via faeces (>90 %) och elimination via njuren svarar endast för en liten mängd (ca 9 %) av en oral dos. Mindre än 2 % av den oralt givna dosen utsöndras som modersubstans. En populationsfarmakokinetisk analys på 591 patienter som enbart fick Tarceva visar ett medelvärde på skenbart clearance på 4,47 l/timme med ett medianvärde för halveringstiden på 36,2 timmar. Tiden för att uppnå plasmakoncentrationer vid steady-state förväntas därför vara ca 7-8 dagar.

Farmakokinetik för särskilda patientgrupper:

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys observerades inget kliniskt signifikant samband mellan skenbart clearance och patientens ålder, kroppsvikt, kön eller etnicitet. Patientfaktorer som korrelerade med erlotinibs farmakokinetik var totalt serumbilirubin, AAG och rökning. Förhöjda serumkoncentrationer av totalt bilirubin och AAG förknippades med ett reducerat clearance av erlotinib. Den kliniska relevansen av dessa skillnader är oklar. Rökare hade dock ett förhöjt clearance av erlotinib. Detta bekräftades i en farmakokinetisk studie där friska försökspersoner som var icke- rökare respektive cigarettrökare fick en oral singeldos av 150 mg erlotinib. Det geometriska medelvärdet för Cmax var 1056 ng/ml hos icke-rökarna och 689 ng/ml hos rökarna och kvoten mellan icke-rökare och rökare var i medeltal 65,2 % (95 % KI: 44,3 till 95,9, p=0,031). Det geometriska medelvärdet för AUC0-inf var 18726 ng•h/ml för icke-rökarna och 6718 ng•h/ml för rökarna och kvoten var i medeltal 35,9 % (95 % KI: 23,7 till 54,3, p<0,0001). Det geometriska medelvärdet för

C24tim var 288 ng/ml för icke-rökarna och 34,8 ng/ml för rökarna och kvoten var i medeltal 12,1 % (95 % KI: 4,82 till 30,2, p=0,0001).

I den pivotala fas III-studienicke-småcellig lungcancer uppnådde nuvarande rökare ett dalvärde i plasmakoncentration vid steady state på 0,65 µg/ml (n=16) vilket var ungefär hälften så mycket som hos tidigare rökare eller patienter som aldrig rökt (1,28 µg/ml, n=108). Denna effekt åtföljdes av en 24 %-ig ökning av skenbar plasmaclearance för erlotinib. I en dos-eskaleringsstudie i fas I hos nuvarande rökande patienter med icke-småcellig lungcancer, visade farmakokinetiska analyser en ökning av erlotinibexponeringen vid steady state som var proportionell mot given dos av Tarceva från 150 mg till den maximalt tolererade dosen 300 mg. Dalvärdet i plasmakoncentration vid steady state var 1,22 µg/ml (n=17) vid dosen 300 mg hos nuvarande rökare i denna studie.

Baserat på resultaten från farmakokinetiska studier bör rökare rådas att sluta röka under behandling med Tarceva eftersom plasmakoncentrationerna annars kan reduceras.

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys föreföll närvaro av opoider medföra en ökning av exponeringen med ca 11 %.

En andra populationsfarmakokinetisk analys utfördes och omfattade erlotinibdata från 204 patienter med pankreascancer som erhöll erlotinib plus gemcitabin. Denna analys visade att de kovariater som påverkade erlotinibs clearance hos patienter från pankreascancerstudien var mycket lika de som sågs i den tidigare farmakokinetiska analysen där erlotinib gavs som monoterapi. Inga nya kovariateffekter identifierades. Samtidig behandling med gemcitabin hade ingen effekt på erlotinibs plasmaclearance.

Pediatrisk population: Det finns inga särskilda studier på pediatriska patienter.

Äldre population: Det finns inga särskilda studier på äldre patienter.

Nedsatt leverfunktion: Erlotinib elimineras till största delen via levern. Hos patienter med solida tumörer och med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var det geometriska medelvärdet för erlotinib AUC0-t och Cmax 27000 ng•h/ml respektive 805 ng/ml jämfört med 29300 ng•h/ml respektive 1090 ng/ml hos patienter med adekvat leverfunktion inklusive patienter med primär levercancer eller levermetastaser. Även om Cmax var statistiskt signifikant lägre hos

patienter med måttligt nedsatt leverfunktion anses denna skillnad inte kliniskt relevant. Det finns inga tillgängliga data på hur gravt nedsatt leverfunktion påverkar erlotinibs farmakokinetik. I populationsfarmakokinetisk analys förknippades förhöjda nivåer av totalt bilirubin med ett långsammare clearance av erlotinib.

Nedsatt njurfunktion: Erlotinib och dess metaboliter utsöndras inte till någon större del via njuren, eftersom mindre än 9 % av en singeldos utsöndras i urinen. I populationsfarmakokinetisk analys observerades inget kliniskt signifikant samband mellan clearance av erlotinib och kreatininclearance, men det finns inga data tillgängliga för patienter med kreatininclearance <15 ml/min.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

De effekter av upprepad dosering som observerades i minst ett djurslag eller studie inkluderade effekter på hornhinnan (atrofi, ulceration), hud (follikulär degeneration och inflammation, rodnad och alopeci), äggstockar (atrofi), lever (levernekros), njure (renal papillär nekros och tubulär utvidgning) och magtarmkanalen (fördröjd magtömning och diarré). Antalet röda blodkroppar var sänkt och antalet vita blodkroppar, framförallt neutrofiler, var förhöjt. Behandlingsrelaterade stegringar av ALAT, ASAT och bilirubin sågs. Dessa fynd observerades vid exponeringar som väl understeg kliniskt relevanta exponeringar.

Baserat på verkningsmekanismen kan erlotinib vara teratogent. Data från reproduktionstoxikologiska tester på råtta och kanin vid doser nära den maximalt tolerabla dosen och/eller maternellt toxiska doser visade reproduktionstoxikologiska effekter (embryotoxicitet på råtta, embryoresorption och fostertoxicitet på kanin) och utvecklingstoxikologiska effekter (minskning av tillväxt och överlevnad hos råtta), men var inte teratogent och påverkade inte fertiliteten. Dessa fynd observerades vid kliniskt relevanta exponeringar.

Erlotinib uppvisade negativa resultat i konventionella genotoxicitetsstudier. Karcinogenicitetsstudier med erlotinib under två år med råtta och mus var negativa upp till exponeringar överstigande human terapeutisk exponering (upp till 2-faldigt respektive 10-faldigt högre, baserat på Cmax och /eller AUC.

En lindrig fototoxisk hudreaktion observerades hos råtta efter UV-strålning.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Natriumstärkelseglykolat Typ A

Natriumlaurylsulfat

Magnesiumstearat (E470b)

Tabletthölje:

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Titandioxid (E171)

Makrogol

Hypromellos (E464)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

4 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

PVC blister täckt med aluminiumfolie innehållande 30 tabletter.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/05/311/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännandet: 19 september 2005

Datum för senaste förnyat godkännande: 2 juli 2010

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Tarceva 100 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En filmdragerad tablett innehåller 100 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid).

Hjälpämne med känd effekt: Varje filmdragerad tablett innehåller 69,21 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Vita till gulaktiga, runda, bikonvexa tabletter med ”T 100” ingraverat på ena sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Icke-småcellig lungcancer (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC):

Tarceva är indicerat som första linjens behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med EGFR-aktiverande mutationer.

Tarceva är också indicerat för underhållsbehandling hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC med EGFR-aktiverande mutationer och stabil sjukdom efter första linjens kemoterapi.

Tarceva är också indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC som har sviktat på minst en tidigare kemoterapibehandling.

När Tarceva förskrivs bör hänsyn tas till faktorer som är förknippade med förlängd överlevnad.

Någon överlevnadsfördel eller andra kliniskt relevanta effekter av behandlingen har inte påvisats hos patienter med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)-IHC-negativa tumörer (se avsnitt 5.1).

Pankreascancer:

Tarceva i kombination med gemcitabin är indicerat för behandling av patienter med metastaserad pankreascancer.

När Tarceva förskrivs bör hänsyn tas till faktorer som är förknippade med förlängd överlevnad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Ingen överlevnadsfördel kunde visas för patienter med lokalt avancerad sjukdom.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Tarceva bör ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Patienter med icke-småcellig lungcancer:

Test för EGFR-mutation bör genomföras innan behandling med Tarceva påbörjas hos patienter med avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer som inte tidigare behandlats med kemoterapi.

Den rekommenderade dagliga dosen av Tarceva är 150 mg som tas minst en timma före eller två timmar efter födointag.

Patienter med pankreascancer:

Den rekommenderade dagliga dosen av Tarceva är 100 mg som tas minst en timma före eller två timmar efter födointag, i kombination med gemcitabin (se gemcitabins produktresumé för indikationen pankreascancer).

Hos patienter som inte utvecklar hudutslag (rash) inom de första 4-8 veckornas behandling ska fortsatt behandling med Tarceva utvärderas på nytt (se avsnitt 5.1).

Om dosjustering krävs ska dosen minskas stegvis med 50 mg i taget (se avsnitt 4.4). Tarceva finns tillgängligt i styrkorna 25 mg, 100 mg och 150 mg.

Samtidig användning av substrat och modulatorer för CYP3A4 kan kräva dosjustering (se avsnitt 4.5).

Patienter med nedsatt leverfunktion: Erlotinib elimineras genom levermetabolism och utsöndring via gallan. Även om exponering av erlotinib var likadan hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) jämfört med patienter med adekvat leverfunktion, ska försiktighet iakttas när Tarceva administreras till patienter med nedsatt leverfunktion. Dosreduktion eller avbrytande av behandling med Tarceva ska övervägas om allvarliga biverkningar förekommer. Säkerhet och effekt av erlotinib har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (ASAT/SGOT och ALAT/SGPT >5 x ULN. Användning av Tarceva hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion: Säkerhet och effekt av erlotinib har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion (serumkreatininkoncentration >1,5 gånger den övre normalgränsen). Baserat på farmakokinetiska data tycks inte dosjusteringar vara nödvändiga för patienter med mild eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Användning av Tarceva hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion rekommenderas inte.

Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för erlotinib för patienter under 18 år har inte fastställts. Användning av Tarceva hos barn rekommenderas inte.

Rökare: Cigarettrökning har visats minska exponeringen av erlotinib med 50-60 %. Den maximala tolererade dosen av Tarceva var 300 mg hos patienter med icke-småcellig lungcancer som rökte cigaretter. Effekt och säkerhet över lång tid för en dos som är högre än rekommenderade startdoser har inte fastställts hos patienter som fortsätter att röka cigaretter (se avsnitt 4.5 och 5.2). Därför ska nuvarande rökare rådas att sluta röka, eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib hos rökare är lägre jämfört med hos icke-rökare.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot erlotinib eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Bedömning av EGFR-mutationsstatus

Vid bedömning av EGFR-mutationsstatus hos en patient är det viktigt att en väl validerad och robust metodologi väljs för att undvika falskt negativa eller falskt positiva resultat.

Rökare

Rökare bör rådas att sluta röka eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib hos rökare är lägre jämfört med icke-rökare. Minskningen är troligen av klinisk betydelse (se avsnitt 4.5).

Interstitiell lungsjukdom

Sällsynta fall liknande interstitiell lungsjukdom (ILS), inkluderande dödsfall, har rapporterats hos patienter som behandlats med Tarceva för icke-småcellig lungcancer, pankreascancer eller andra

avancerade solida tumörer. I den pivotala studien BR.21 var förekomsten av ILS (0,8 %) densamma för både placebo- och Tarcevagruppen hos patienter med icke-småcellig lungcancer. I en metaanalys av randomiserade kontrollerade kliniska prövningar (exkluderande fas I och enarmade fas II studier på grund av avsaknad av kontrollgrupper) på icke-småcellig lungcancer var incidensen av ILS-liknande händelser 0,9% med Tarceva jämfört med 0,4% hos patienter i kontrollarmarna. I pankreascancerstudien i kombination med gemcitabin, var förekomsten av biverkningar liknande ILS 2,5 % i gruppen som fick Tarceva plus gemcitabin jämfört med 0,4 % i behandlingsgruppen med placebo plus gemcitabin. De diagnoser som rapporterades hos patienter som misstänktes ha biverkningar liknande ILS omfattade pneumonit, strålningspneumonit, överkänslighetspneumonit, interstitiell pneumoni, interstitiell lungsjukdom, obliterativ bronkiolit, lungfibros, akut svår andningsinsufficiens (ARDS), alveolit och lunginfiltration. Symtom startade från ett par dagar till flera månader efter att Tarcevabehandling inletts. Det var vanligt med komplicerande eller bidragande faktorer såsom samtidig eller tidigare kemoterapi, tidigare strålning, etablerad parenkymal lungsjukdom, metastaserad lungsjukdom eller lunginfektioner. En högre förekomst av ILS (cirka 5 % med en dödlighet på 1,5 %) ses hos patienter i studier genomförda i Japan.

Hos patienter som plötsligt utvecklar nya och/eller progressiva och oförklarliga lungsymtom såsom andnöd, hosta och feber, ska behandling med Tarceva avbrytas under diagnostisk utredning. Patienter som samtidigt behandlas med erlotinib och gemcitabin ska noggrant kontrolleras avseende utveckling av biverkningar liknande ILS. Om ILS diagnosticeras, ska Tarceva sättas ut och lämplig behandling påbörjas (se avsnitt 4.8).

Diarré, dehydrering, elektrolytrubbningar och njursvikt

Diarré (inklusive mycket sällsynta fall med dödlig utgång) har uppträtt hos ca 50 % av patienter som behandlats med Tarceva, och måttlig eller svår diarré ska behandlas med t ex loperamid. I vissa fall kan en dosreduktion vara nödvändig. I de kliniska studierna minskades doserna stegvis med 50 mg i taget. Dosreduktioner med 25 mg i taget har inte studerats. Vid svår eller långvarig diarré, illamående, anorexi eller kräkningar förknippade med dehydrering ska behandling med Tarceva avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas för att behandla dehydreringen (se avsnitt 4.8). Sällsynta fall av hypokalemi och njursvikt (inklusive dödsfall) har rapporterats. Vissa fall var sekundära effekter av svår dehydrering pga diarré, kräkningar och/eller anorexi, medan andra komplicerades av samtidig kemoterapibehandling. För svåra eller ihållande fall av diarré, eller för tillstånd som leder till dehydrering, framförallt hos grupper av patienter med försvårande riskfaktorer (särskilt samtidig kemoterapi eller andra behandlingar, symtom eller sjukdomar eller andra predisponerande omständigheter inklusive hög ålder), bör behandling med Tarceva tillfälligt avbrytas och erforderliga åtgärder vidtas för att intensivt rehydrera patienterna intravenöst. Dessutom bör njurfunktion och serumelektrolyter, inklusive kalium, kontrolleras hos patienter med risk för dehydrering.

Hepatit, leversvikt

Sällsynta fall av leversvikt (inklusive dödsfall) har rapporterats under behandling med Tarceva. Komplicerande faktorer har omfattat leversjukdom i anamnesen eller samtidig behandling med levertoxiska läkemedel. Hos sådana patienter bör därför periodisk uppföljning av leverfunktionen övervägas. Behandling med Tarceva ska avbrytas vid allvarliga förändringar av leverfunktionen (se avsnitt 4.8). Användning av Tarceva hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte.

Gastrointestinal perforation

Patienter som behandlas med Tarceva har en ökad risk att utveckla gastrointestinal perforation, vilket observerades som mindre vanligt förekommande (inklusive vissa fall med dödlig utgång). Patienter som samtidigt behandlas med angiogeneshämmare, kortikosteroider, NSAIDs och/eller taxanbaserad kemoterapi eller som tidigare har haft peptiskt ulcus eller divertikulär sjukdom har en ökad risk. Tarceva-behandling ska avbrytas permanent hos patienter som utvecklar gastrointestinal perforation (se avsnitt 4.8).

Bullösa och exfoliativa hudsjukdomar

Bullösa, vesikulära och exfoliativa hudtillstånd har rapporterats, inkluderande mycket sällsynta fall liknande Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys, som i vissa fall var fatala (se avsnitt

4.8). Tarceva-behandling ska avbrytas tillfälligt eller avslutas om patienter utvecklar allvarliga bullösa, vesikulära eller exfoliativa tillstånd. Patienter med bullösa och exfoliativa hudsjukdomar bör testas för hudinfektion och behandlas enligt lokala behandlingsriktlinjer.

Ögonsjukdomar

Patienter som uppvisar tecken och symptom på keratit så som akut eller försämrad; ögoninflammation, tårflöde, ljuskänslighet, dimsyn, ögonsmärta och/eller rött öga ska remitteras omgående till en oftalmologispecialist. Om diagnosen ulcerös keratit bekräftas, ska behandling med Tarceva avbrytas eller avslutas. Om keratit diagnosticeras ska fördelar och risker med fortsatt behandling noga övervägas. Tarceva ska användas med försiktighet hos patienter med tidigare keratit, ulcerativ keratit eller svårt torra ögon. Kontaktlinsanvändning är också en riskfaktor för keratit och ulceration. Mycket sällsynta fall av sår på eller perforation av hornhinnan har rapporterats vid användning av Tarceva (se avsnitt 4.8).

Interaktioner med andra läkemedel

Potenta inducerare av CYP3A4 kan minska effekten av erlotinib medan potenta hämmare av CYP3A4 kan leda till ökad toxicitet. Samtidig behandling med dessa typer av läkemedel ska undvikas (se avsnitt 4.5).

Andra former av interaktioner

Erlotinib karakteriseras av en minskad löslighet vid pH över 5. Läkemedel som förändrar pH i övre delen av magtarmkanalen, såsom protonpumpshämmare, H2-antagonister och antacida, kan ändra erlotinibs löslighet och därmed dess biotillgänglighet. Det är inte troligt att denna minskade exponering kan kompenseras genom att öka dosen av Tarceva vid samtidig administrering med sådana läkemedel. Kombination av erlotinib med protonpumpshämmare ska undvikas. Effekterna av samtidig administrering av erlotinib med H2-antagonister och antacida är okända; dock är en minskad biotillgänglighet trolig. Samtidig administrering av sådana kombinationer ska därför undvikas (se avsnitt 4.5). Om användning av antacida bedöms vara nödvändig under behandling med Tarceva ska dessa intas minst 4 timmar före eller 2 timmar efter den dagliga dosen av Tarceva.

Tabletterna innehåller laktos och ska inte ges till patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsorption av glukos-galaktos.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Erlotinib och andra CYP-substrat

Erlotinib är en potent hämmare av CYP1A1, och en måttlig hämmare av CYP3A4 och CYP2C8, samt en stark hämmare av glukuronidering med UGT1A1 in vitro.

Den fysiologiska betydelsen av den starka CYP1A1-hämningen är inte känd då CYP1A1 uttrycks i mycket begränsad omfattning i human vävnad.

När erlotinib gavs tillsammans med ciprofloxacin, en måttlig hämmare av CYP1A2, ökade erlotinibs exponering [AUC] signifikant med 39%, medan det inte var någon statistiskt signifikant förändring av Cmax. På liknande sätt ökade exponeringen (AUC) för den aktiva metaboliten med 60% och Cmax med 48%. Den kliniska betydelsen av denna ökning har inte fastställts. Försiktighet bör iakttas när ciprofloxacin eller potenta CYP1A2 hämmare (t ex fluvoxamin) kombineras med erlotinib. Om biverkningar som förknippas med erlotinib observeras kan erlotinibdosen reduceras.

Tidigare behandling eller samtidig behandling med Tarceva förändrade inte clearance av de prototypa CYP3A4-substraten midazolam och erytromycin, men verkade minska den orala biotillgängligheten av midazolam med upp till 24%. En annan klinisk studie visade att erlotinib inte påverkade farmakokinetiken av CYP3A4/2C8-substratet paklitaxel vid samtidig administrering. Betydelsefulla interaktioner med avseende på clearance av andra CYP3A4-substrat är därför inte troliga.

Hämning av glukuronidering kan orsaka interaktioner med läkemedel som är substrat till UGT1A1 och som enbart elimineras på detta sätt. Patienter med låga nivåer av UGT1A1 eller som har genetiska rubbningar av glukuronideringen (t ex Gilberts sjukdom) kan uppvisa ökade serumkoncentrationer av bilirubin och måste behandlas med försiktighet.

Hos människa metaboliseras erlotinib i levern av levercytokromer, framförallt av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP1A2. Extrahepatisk metabolisering av CYP3A4 i tarm, CYP1A1 i lunga och CYP1B1 i tumörvävnad kan också potentiellt bidra till den metaboliska eliminationen av erlotinib. Interaktioner kan uppträda med aktiva substanser som metaboliseras av, eller som är hämmare eller inducerare av, dessa enzymer.

Potenta hämmare av CYP3A4-aktiviteten minskar metabolismen av erlotinib och ökar erlotinibs plasmakoncentrationer. I en klinisk studie resulterade samtidig administrering av erlotinib och ketokonazol (200 mg peroralt två gånger dagligen i 5 dagar), en potent CYP3A4-hämmare, i en ökning av erlotinibs exponering (86 % av AUC och 69 % av Cmax). Försiktighet ska därför iakttas när erlotinib kombineras med en potent CYP3A4-hämmare, t ex antimykotika av azoltyp (såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), proteashämmare, erytromycin eller klaritromycin. Om nödvändigt bör erlotinibdosen reduceras, framförallt om besvärande biverkningar observeras.

Potenta inducerare av CYP3A4-aktiviteten ökar metabolismen av erlotinib och minskar signifikant erlotinibs plasmakoncentrationer. I en klinisk studie medförde samtidig administrering av erlotinib och rifampicin (600 mg peroralt fyra gånger dagligen i 7 dagar), en potent inducerare av CYP3A4, en minskning av medianvärdet för erlotinibs AUC med 69 %. Samtidig administrering av rifampicin med Tarceva i en singeldos om 450 mg resulterade i en medelexponering av erlotinib (AUC) på 57,5% av den som fås efter en oral singeldos om 150 mg Tarceva utan rifampicin. Samtidig behandling av Tarceva med inducerare av CYP3A4 bör därför undvikas. För patienter som behöver samtidig behandling med Tarceva och en potent inducerare av CYP3A4, såsom rifampicin, bör en dosökning till 300 mg övervägas under noggrann säkerhetsövervakning (som inkluderar njur- och leverfunktion samt serumelektrolyter). Om denna dosering tolereras väl under mer än 2 veckor kan en ytterligare dosökning till 450 mg övervägas under noggrann säkerhetsövervakning. Minskad exponering kan också uppträda med andra inducerare t ex fenytoin, karbamazepin, barbiturater eller johannesört (hypericum perforatum). Försiktighet ska iakttas när dessa aktiva substanser kombineras med erlotinib. Om möjligt ska alternativa behandlingar som saknar potent CYP3A4-inducerande aktivitet övervägas.

Erlotinib och kumarinderiverade antikoagulantia

Interaktion med kumarinderiverade antikoagulantia, inklusive warfarin, som leder till ökad internationell normaliserad kvot (International Normalised Ratio, INR) och blödningshändelser, i vissa fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som får Tarceva. Patienter som behandlas med kumarinderiverade antikoagulantia ska regelbundet kontrolleras avseende några förändringar i protrombintid eller INR.

Erlotinib och statiner

Kombinationen av Tarceva och en statin kan öka risken för statin-inducerad myopati, inklusive rabdomyolys, vilket observerats i sällsynta fall.

Erlotinib och rökare

Resultat från en farmakokinetisk interaktionsstudie indikerade en signifikant 2,8-, 1,5- respektive 9- faldig minskning av AUCinf, Cmax respektive plasmakoncentration 24 timmar efter administrering av Tarceva till rökare jämfört med icke-rökare (se avsnitt 5.2). Patienter som fortfarande röker ska därför uppmuntras att sluta röka så tidigt som möjligt innan behandling med Tarceva inleds eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib annars blir lägre. Den kliniska effekten av den minskade exponeringen har inte formellt utvärderats men är troligen av klinisk betydelse.

Erlotinib och P-glykoproteinhämmare

Erlotinib är ett substrat för P-glykoprotein, som är en transportör av aktiv substans. Samtidig administrering av hämmare av P-glykoprotein, t ex ciklosporin och verapamil, kan leda till förändrad

distribution och/eller förändrad elimination av erlotinib. Effekterna av denna interaktion på t ex CNS- toxicitet har inte fastställts. Försiktighet bör iakttas i sådana situationer.

Erlotinib och läkemedel som förändrar pH

Erlotinib karakteriseras av en minskad löslighet vid pH över 5. Läkemedel som förändrar pH i den övre delen av magtarmkanalen kan därför ändra erlotinibs löslighet och därmed dess biotillgänglighet. Vid samtidig administrering av erlotinib med omeprazol, en protonpumpshämmare, minskade erlotinibs exponering [AUC] med 46 % och den maximala koncentrationen [Cmax] med 61 %. Tmax eller halveringstid förändrades inte. Samtidig administrering av Tarceva med 300 mg ranitidin, en H2- receptorantagonist, minskade erlotinibs exponering [AUC] med 33 % och den maximala koncentrationen [Cmax] med 54 %. Det är inte troligt att denna minskade exponering kan kompenseras genom att öka dosen av Tarceva vid samtidig administrering med sådana läkemedel. När Tarceva doserades separat 2 timmar före eller 10 timmar efter 150 mg ranitidin 2 gånger dagligen minskade däremot erlotinibs exponering [AUC] endast med 15 % och den maximala koncentrationen [Cmax] endast med 17 %. Effekten av antacida på erlotinibs absorption har inte studerats, men absorptionen kan försämras och därmed ge lägre plasmanivåer. Sammanfattningsvis ska kombination av erlotinib med protonpumpshämmare undvikas. Om användning av antacida bedöms vara nödvändig under behandling med Tarceva ska dessa intas minst 4 timmar före eller 2 timmar efter den dagliga dosen av Tarceva. Om användning av ranitidin övervägs ska det användas på ett separat sätt, dvs Tarceva måste tas minst 2 timmar innan eller 10 timmar efter ranitidin.

Erlotinib och gemcitabin

I en fas Ib-studie hade gemcitabin inga signifikanta effekter på erlotinibs farmakokinetik och erlotinib hade heller inga signifikanta effekter på gemcitabins farmakokinetik.

Erlotinib och karboplatin/paklitaxel

Erlotinib ökar koncentrationerna av platina. I en klinisk studie ledde samtidig användning av erlotinib med karboplatin och paklitaxel till en ökning av totalt AUC 0-48 för platina med 10,6 %. Även om ökningen var statistiskt signifikant bedöms inte storleken av denna skillnad som kliniskt betydelsefull. I klinisk praxis kan det finnas andra medverkande faktorer, såsom nedsatt njurfunktion, som kan leda till ökad exponering av karboplatin. Karboplatin och paklitaxel hade inga signifikanta effekter på erlotinibs farmakokinetik.

Erlotinib och capecitabin

Capecitabin kan öka koncentrationerna av erlotinib. När erlotinib gavs i kombination med capecitabin erhölls en statistiskt signifikant ökning av erlotinibs AUC och en marginell ökning av Cmax jämfört med värden som observerades i en annan studie där erlotinib gavs ensamt. Erlotinib hade inga signifikanta effekter på farmakokinetiken av capecitabin.

Erlotinib och proteasomhämmare

På grund av verkningsmekanismen kan proteasomhämmare inklusive bortezomib förväntas påverka effekten av EGFR-hämmare inklusive erlotinib. En sådan påverkan stöds av begränsade kliniska data och prekliniska studier som visar nedbrytning av EGFR genom proteasomen.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av erlotinib i gravida kvinnor. Djurstudier har inte visat några tecken på teratogenicitet eller onormalt födande. Däremot kan negativa effekter avseende graviditet inte uteslutas då studier på råtta och kanin har visat en ökad embryonal/fetal dödlighet, (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är inte känd.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor måste rådas att undvika att bli gravida när de behandlas med Tarceva. Tillförlitliga preventivmetoder ska användas under behandling och under minst 2 veckor efter avslutad behandling. Behandling av gravida kvinnor ska endast fortsätta om den potentiella nyttan för modern överväger risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om erlotinib utsöndras i bröstmjölk. På grund av den potentiella risken för skada på barnet ska mödrar rådas att undvika amning under behandling med Tarceva.

Fertilitet

Djurstudier har inte visat några tecken på försämrad fertilitet. Däremot kan negativa effekter avseende fertilitet inte uteslutas då djurstudier har visat effekter på reproduktionsparametrar (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är inte känd.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Erlotinib är dock inte förknippad med påverkan på den mentala förmågan.

4.8 Biverkningar

Icke-småcellig lungcancer (Tarceva administrerad som monoterapi):

I en randomiserad dubbelblind studie (BR.21; Tarceva gavs som andra linjens behandling), var hudutslag (”rash”; 75 %) och diarré (54 %) de vanligaste rapporterade biverkningarna. De flesta var av svårighetsgrad 1-2 och hanterbara utan medicinsk åtgärd. Hudutslag och diarré av grad 3-4 uppträdde hos 9 % respektive 6 % av Tarcevabehandlade patienter och vardera biverkan resulterade i avbrytande av studien hos 1 % av patienterna. Dosreduktion på grund av hudutslag eller diarré krävdes hos 6 % respektive 1 % av patienterna. I studie BR.21 var mediantiden till att hudutslag uppträdde 8 dagar, och mediantiden till att diarré uppträdde 12 dagar.

I allmänhet manifesteras hudutslagen som milda till måttliga erytematösa och papulopustulösa hudutslag som kan uppträda eller försämras på solexponerade ytor. För patienter som exponeras för sol, kan skyddande klädsel och/eller användning av solskyddsmedel (t. ex. mineralinnehållande) vara lämpligt.

Biverkningar, som i den pivotala studien BR.21 uppträdde mer frekvent (≥3 %) hos Tarcevabehandlade patienter jämfört med placebogruppen, och hos minst 10 % av patienterna i Tarcevagruppen, sammanfattas i tabell 1 enligt National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Följande termer används för att indela biverkningarna frekvensvis: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10000) inklusive enstaka fallrapporter.

Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna med minskande allvarlighetsgrad.

Tabell 1:

Mycket vanliga biverkningar i studie BR.21

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinib

 

 

Placebo

 

 

 

 

n = 485

 

 

n = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alla

 

 

 

Alla

 

 

Gradering enligt NCI-CTC

grader

 

grader

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA föredragen beteckning

%

%

 

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

 

Totalt antal patienter med någon

 

 

 

 

 

 

 

biverkning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och infestationer

 

 

 

 

 

 

 

Infektion*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

 

 

 

Anorexi

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ögon

 

 

 

 

 

 

 

 

Keratokonjunctivitis sicca

 

Konjunktivit

<1

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

Dyspné

 

 

Hosta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

 

Diarré**

 

 

<1

<1

Illamående

 

Kräkningar

 

<1

Stomatit

 

<1

 

Buksmärta

 

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

 

Hudutslag***

 

<1

Klåda

 

<1

 

Torr hud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom

 

 

 

 

 

 

 

vid administreringsstället

 

 

 

 

 

 

 

Trötthet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Svåra infektioner, med eller utan neutropeni, har omfattat pneumoni, sepsis och cellulit.

**Kan leda till dehydrering, hypokalemi och njursvikt.

***Hudutslag inkluderade dermatitis acneiforme.

I två andra dubbelblinda, randomiserade placebokontrollerade fas III-studier, BO18192 (SATURN) och BO25460 (IUNO), gavs Tarceva som underhållsbehandling efter första linjens kemoterapi. I dessa studier ingick totalt 1532 patienter med avancerad, recidiverande eller metastaserande NSCLC efter första linjens platinabaserad standard-kemoterapi och inga nya säkerhetssignaler identifierades.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos patienter som behandlades med Tarceva i studierna BO18192 och BO25460 var hudutslag och diarré (se tabell 2). Inga grad 4 hudutslag eller diarré observerades i någon av studierna. Avbrytande av behandling av Tarceva pga hudutslag inträffade hos 1% och pga diarré hos <1% av patienterna i studie BO18192 medan inga patienter avbröt behandlingen pga hudutslag eller diarré i BO25460. Dosmodifieringar (avbrytande eller reduktion) pga hudutslag inträffade hos 8,3% och pga diarré hos 3% av patienterna i studie BO18192 och hos 5,6% respektive 2,8% av patienterna i studie BO25460.

Tabell 2. Vanligaste biverkningarna i studierna BO18192 (SATURN) och BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Placebo

Tarceva

 

Placebo

 

n=433

n=445

n=322

 

n=319

 

%

%

%

 

%

Hudutslag, alla

49,2

5,8

39,4

 

10,0

grader

 

 

 

 

 

Grad 3

6,0

5,0

 

1,6

Diarré, alla grader

20,3

4,5

24,2

 

4,4

Grad 3

1,8

2,5

 

0,3

*Population för säkerhetsanalys

In en öppen, randomiserad fas III studie, ML 20650, genomförd på 154 patienter utvärderades säkerheten av Tarceva vid första linjens behandling av NSCLC-patienter med EGFR aktiverande mutationer hos 75 patienter. Inga nya säkerhetssignaler observerades hos dessa patienter.

Den vanligaste biverkningen som sågs hos patienter som behandlats med Tarceva i studie ML 20650 var hudutslag och diarré (80% respektive 57% i alla grader), de flesta var grad 1/2 i allvarlighetsgrad och hanterbara utan medicinsk åtgärd. Hudutslag och diarré av grad 3 förekom hos 9% respektive 4% av patienterna. Hudutslag eller diarré av grad 4 observerades inte. Både hudutslag och diarré ledde till att Tarceva-behandlingen avbröts hos 1% av patienterna. Dosjusteringar (uppehåll eller minskad dos) på grund av hudutslag och diarré krävdes hos 11% respektive 7% av patienterna.

Pankreascancer (Tarceva administrerad tillsammans med gemcitabin):

De vanligaste rapporterade biverkningarna i den pivotala studien PA.3 med pankreascancerpatienter som fick Tarceva 100 mg plus gemcitabin var trötthet, hudutslag och diarré. I behandlingsgruppen med Tarceva plus gemcitabin rapporterades både hudutslag och diarré av grad 3/4 hos vardera 5 % av patienterna. Mediantiden till att hudutslag och diarré uppträdde var 10 dagar respektive 15 dagar. Både hudutslag och diarré resulterade i dosreduktioner hos 2 % av patienterna, och medförde avbrytande av studien hos upp till 1 % av patienterna som fick Tarceva plus gemcitabin.

Biverkningar som uppträdde mer frekvent (≥ 3 %) hos de patienter som behandlades med Tarceva 100 mg plus gemcitabin jämfört med den grupp som fick placebo plus gemcitabin i den pivotala studien PA.3, och hos minst 10 % av patienterna i gruppen som fick Tarceva 100 mg plus gemcitabin, sammanfattas med gradering enligt National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) i Tabell 3.

Följande termer används för att indela biverkningarna frekvensvis: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10000) inklusive enstaka fallrapporter.

Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna med minskande allvarlighetsgrad.

Tabell 3:

Mycket vanliga biverkningar i studie PA.3 (100 mg kohort)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinib

 

 

Placebo

 

 

 

 

n = 259

 

 

n = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alla

 

 

Alla

 

 

Gradering enligt NCI-CTC

grader

grader

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA föredragen beteckning

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Totalt antal patienter med någon

biverkning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och infestationer

 

 

 

 

 

 

Infektion*

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

 

 

Viktminskning

<1

 

 

 

 

 

 

 

Psykiska störningar

 

 

 

 

 

 

Depression

<1

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

 

 

 

Neuropati

 

<1

<1

Huvudvärk

<1

 

 

 

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

Hosta

 

 

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

Diarré**

 

<1

Stomatit

 

<1

Dyspepsi

 

<1

<1

Flatulens

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

Hudutslag***

Alopeci

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom

 

 

 

 

 

 

vid administreringsstället

 

 

 

 

 

 

Trötthet

 

Pyrexi

 

Stelhet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Svåra infektioner, med eller utan neutropeni, har omfattat pneumoni, sepsis och cellulit.

**Kan leda till dehydrering, hypokalemi och njursvikt.

***Hudutslag inkluderade dermatitis acneiforme.

Andra observationer:

Säkerhetsutvärderingen av Tarceva baseras på data från fler än 1500 patienter som behandlades med minst en 150 mg dos av Tarceva i monoterapi samt fler än 300 patienter som fick Tarceva 100 mg eller 150 mg i kombination med gemcitabin.

Följande biverkningar har observerats hos patienter som erhöll Tarceva i monoterapi och hos patienter som erhöll Tarceva tillsammans med kemoterapi. Mycket vanliga biverkningar från BR 21 och PA 3- studierna presenteras i tabell 1 och 3, medan andra biverkningar inklusive de från andra studier sammanfattas i tabell 4.

Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna med minskande allvarlighetsgrad.

Tabell 4: Sammanfattning av biverkningar per frekvenskatagori:

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket

 

vanliga

(≥1/100,

(≥1/1,000,

(≥1/10,000,

sällsynta

 

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

(<1/10,000)

Ögon

 

-Keratit

-Förändringar av

 

-Sår

 

 

-Konjunktivit1

ögonfransar 2

 

hornhinnan

 

 

 

 

 

-Perfora-

 

 

 

 

 

tioner av

 

 

 

 

 

hornhinnan

 

 

 

 

 

-Uveit

Andningsvägar,

 

-Epistaxis

-Interstitiell

 

 

bröstkorg och

 

 

lungsjukdom

 

 

mediastinum

 

 

(ILS)3

 

 

Magtarmkanalen

-Diarré7

-Gastro-

-Gastrointestinala

 

 

 

 

intestinal

perforationer7

 

 

 

 

blödning4,7

 

 

 

Lever och

-Onormalt

 

 

-Leversvikt6

 

gallvägar

leverfunk-

 

 

 

 

 

tionstest 5

 

 

 

 

Hud och

 

-Alopeci

-Hirsutism

-Hand-fot-

-Stevens-

subkutan vävnad

 

-Torr hud1

-Förändringar av

syndromet

Johnson

 

 

-Paronyki

ögonbryn

(palmar-

syndrom

 

 

-Follikulit

-Sköra och lösa

plantar

/toxiskt

 

 

-Akne/

naglar

erytrodys-

epidermal

 

 

Akneliknande

-Milda hud-

estesi)

nekrolys7

 

 

dermatit

reaktioner som

 

 

 

 

-Hudsprickor

hyperpigmen-

 

 

 

 

(hudfissurer)

tering

 

 

 

 

 

 

 

 

Njurar och

 

-Njurin-

-Nefrit1

 

 

urinvägar

 

sufficiens1

-Proteinuri1

 

 

1I klinisk studie PA.3.

2Inklusive inåtväxande ögonfransar, ökad tillväxt och förtjockning av ögonfransarna.

3Inklusive dödsfall, hos patienter som behandlats med Tarceva för icke-småcellig lungcancer eller andra avancerade solida tumörer (se avsnitt 4.4). En högre förekomst har observerats hos patienter i Japan (se avsnitt 4.4).

4I kliniska studier har vissa fall förknippats med samtidig användning av warfarin och vissa med samtidig användning av NSAID (se avsnitt 4.5).

5Inklusive förhöjda nivåer av alaninaminotransferas [ALAT], aspartataminotransferas [ASAT] och bilirubin. Dessa var mycket vanliga i den kliniska studien PA.3 och vanliga i studien BR.21. Fallen var övervägande milda eller måttliga i svårighetsgrad, övergående till sin natur eller förknippade med levermetastaser.

6Inklusive dödsfall. Komplicerande faktorer har omfattat leversjukdom i anamnesen eller samtidig behandling med levertoxiska läkemedel (se avsnitt 4.4).

7Inklusive dödsfall (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Symtom

Enstaka orala doser av Tarceva upp till 1000 mg erlotinib hos friska försökspersoner, och upp till 1600 mg hos cancerpatienter, har tolererats. Upprepad dosering två gånger dagligen med 200 mg hos

friska försökspersoner tolererades dåligt efter bara några få dagars dosering. Baserat på data från dessa studier, kan allvarliga biverkningar såsom diarré, hudutslag och möjligen ökad aktivitet av levertransaminaser uppträda vid doser över den rekommenderade dosen.

Behandling

Vid misstänkt överdosering ska behandling med Tarceva avbrytas och symtomatisk behandling påbörjas.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE03

Verkningsmekanism

Erlotinib är en epidermal tillväxtfaktorreceptor/human epidermal tillväxtfaktorreceptor typ 1 (EGFR är även känt som HER1) tyrosinkinashämmare. Erlotinib är en potent hämmare av den intracellulära fosforyleringen av EGFR. EGFR uttrycks på cellytan av normala celler och cancerceller. I prekliniska modeller resulterar hämning av EGFR fosfotyrosin i cellstas och/eller celldöd.

EGFR-mutationer kan leda till att signalsystemvägar för anti-apoptotos och proliferation aktiveras konstitutivt. Erlotinibs kraftfulla effekt som blockerare av EGFR-medierad signalering hos dessa EGFR-mutationspositiva tumörer beror på den starka bindningen av erlotinib till ATP-bindningsstället på den muterade kinasdomänen av EGFR. På grund av att nedströmssignaleringen blockeras, stoppas proliferation i cellerna och celldöd induceras genom cellens inneboende apoptosväg. Tumörregression har observerats i musmodeller vid förstärkt uttryck av dessa EGFR-aktiverande mutationer.

Klinisk effekt

- Första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) för patienter med EGFR- aktiverande mutationer (Tarceva administrerat som monoterapi):

Effekten av Tarceva vid första linjens behandling av patienter med EGFR-aktiverande mutationer vid icke-småcellig lungcancer visades i en randomiserad öppen fas III studie (ML20650, EURTAC). Denna studie genomfördes på kaukasiska patienter med metastaserande eller lokalt avancerad icke- småcellig lungcancer (stadium IIIB och IV) som inte tidigare fått kemoterapi eller någon annan systemisk antitumörbehandling för sin avancerade sjukdom och som visade mutationer i tyrosinkinas- domänen av EGFR (exon 19 deletion eller exon 21 mutation). Patienterna randomiserades 1:1 att få Tarceva 150 mg eller platinabaserad kombinationskemoterapi.

Den primära effektvariabeln var prövarbedömd PFS. Effektresultaten sammanfattas i tabell 5.

Figur 1: Kaplan-Meier kurva för prövarbedömd PFS i studie ML20650 (EURTAC) (sista datum för datainsamling april 2012)

Tabell 5: Effektresultat för Tarceva jämfört med kemoterapi i studie ML20650 (EURTAC)

 

 

Tarceva

Kemoterapi

Hazard Ratio

p-värde

 

 

 

 

(95% KI)

 

Förhandsplanerad

 

n = 77

n = 76

 

 

interimsanalys

Primär

 

 

 

 

(35% mognad av

effektvariabel:

 

 

 

 

överlevnadsdata)

Progressionsfri

 

 

 

 

(n = 153)

överlevnad (PFS,

 

 

 

 

Sista datum för

median i

 

 

 

 

månader)*

 

 

 

 

datainsamling: aug

Prövarbedömd**

9,4

5,2

0,42

p<0,0001

Oberoende

10,4

5,4

[0,27-0,64]

 

 

0,47

p=0,003

 

bedömning**

 

 

[0,27-0,78]

 

 

Bästa

54,5%

10,5%

 

p<0,0001

 

responsfrekvens

 

 

 

 

 

(CR/PR)

 

 

 

 

 

Överlevnad

22,9

18,8

0,80

p=0,4170

 

(månader)

 

 

[0,47-1,37]

 

Explorativ analys

 

n=86

n=87

 

 

(40% mognad av

PFS (median i

9,7

5,2

0,37

p<0,0001

överlevnadsdata)

månader)

 

 

[0,27-0,54]

 

(n=173)

Prövarbedömd

 

 

 

 

Sista datum för

Bästa

58,1%

14,9%

 

p<0,0001

responsfrekvens

 

 

 

 

datainsamling: jan

(CR/PR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Överlevnad

19,3

19,5

1,04

p=0,8702

 

 

(månader)

 

 

[0,65-1,68]

 

Uppdaterad

 

n=86

n=87

 

 

analys

PFS (median i

10,4

5,1

0,34

p<0,0001

(62% mognad av

månader)

 

 

[0,23-0,49]

 

överlevnadsdata)

Överlevnad***

22,9

20,8

0,93

p=0,7149

(n=173)

(månader)

 

 

[0,64-1,36]

 

Sista datum för

 

 

 

 

 

datainsamling:

 

 

 

 

 

april 2012

 

 

 

 

 

CR=komplett respons; PR=partiell respons

*En 58% riskreduktion av sjukdomsprogression eller död observerades

**Övergripande konkordans mellan bedömning av prövare och oberoende kommitté var 70%

***En hög andel crossover observerades med 82% av patienterna i kemoterapigruppen som fick efterföljande behandling med en EGFR tyrosinkinashämmare och alla förutom 2 av dessa patienter fick efterföljande Tarceva.

- Underhållsbehandling av NSCLC efter första linjens kemoterapi (Tarceva administrerat som monoterapi):

Effekt och säkerhet för Tarceva som underhållsbehandling efter första linjens kemoterapi vid NSCLC undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (BO18192, SATURN). Denna studie utfördes med 889 patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC som inte progredierat efter 4 cykler med platinabaserad kombinationskemoterapi. Patienterna randomiserades 1:1 för att få Tarceva 150 mg eller placebo peroralt en gång dagligen till sjukdomsprogression. Den primära effektvariabeln inkluderade progressionsfri överlevnad hos alla patienter. Demografiska data och sjukdomskaraktäristik före behandlingsstart var välbalanserat mellan de två behandlingsgrupperna. Patienter med ECOG PS>1, signifikanta co-morbiditeter i lever eller njure inkluderades inte i studien.

I denna studie visade den totala populationen en fördel för den primära effektvariabeln PFS (HR=0,71 p<0,0001) och den sekundära effektvariabeln OS (HR=0,81 p=0,0088). Den största fördelen observerades emellertid i en fördefinierad explorativ analys hos patienter med EGFR-aktiverande mutationer (n=49) som visade en betydande fördel för PFS (HR=0,10, 95% KI, 0,04 till 0,25; p<0,0001) och en HR för överlevnad på 0,83 (95% KI, 0,34 till 2,02). 67% av patienterna som fick placebo i den EGFR-mutationspositiva subgruppen erhöll en EGFR-TKI i andra eller senare linjens behandling.

Studien BO25460 (IUNO) utfördes på 643 patienter med avancerad NSCLC vars tumörer inte hade en EGFR-aktiverande mutation (exon 19 deletion eller exon 21 L858R mutation) och som inte fått sjukdomsprogression efter fyra cykler med platinabaserad kemoterapi.

Syftet med studien var att jämföra överlevnad vid första linjens underhållsbehandling med erlotinib jämfört med erlotinib administrerat vid tiden för sjukdomsprogression. Studien uppfyllde inte den primära effektvariabeln. Överlevnad med Tarceva i första linjens underhållsbehandling var inte bättre än Tarceva som andra linjes behandling hos patienter vars tumör inte hade en EGFR-aktiverande mutation (HR=1,02, 95% KI, 0,85 till 1,22, p=0,82). Den sekundära effektvariabeln PFS visade ingen skillnad mellan Tarceva och placebo vid underhållsbehandling (HR=0,94, 95% KI, 0,80 till 1,11; p=0,48).

Baserat på data från studien BO25460 (IUNO) rekommenderas inte Tarceva som första linjens underhållsbehandling hos patienter utan en EGFR-aktiverande mutation.

- Behandling av NSCLC efter svikt på minst en tidigare kemoterapiregim (Tarceva administrerat som monoterapi):

Effekten och säkerheten av Tarceva som andra/tredje linjens behandling visades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (BR.21) med 731 patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer som sviktat på minst en kemoterapibehandling. Patienterna randomiserades 2:1 till behandling med Tarceva 150 mg eller placebo oralt en gång dagligen. Studiens effektmått inkluderade överlevnad, progressionsfri överlevnad (PFS), responsfrekvens, responsduration, tid till försämring av lungcancerrelaterade symtom (hosta, dyspné och smärta) och säkerhet. Det primära effektmåttet var överlevnad.

Demografiska karakteristika var väl balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Ungefär två tredjedelar av patienterna var män och ca en tredjedel hade ett värde på ECOG performance status (PS) på 2 vid inklusion i studien och 9 % hade ett ECOG PS på 3 vid inklusion. Nittiotre procent och 92 % av alla patienter i Tarceva- respektive placebogruppen hade tidigare erhållit platinainnehållande behandling och 36 % respektive 37 % av patienterna hade tidigare erhållit taxanbehandling.

Det justerade hazard ratio (HR) för död i Tarcevagruppen jämfört med placebogruppen var 0,73 (95 % konfidensintervall [KI], 0,60 till 0,87) (p = 0,001). Andelen patienter som levde vid 12 månader var 31,2 % för Tarcevagruppen respektive 21,5 % för placebogruppen. Medianöverlevnaden var 6,7 månader i Tarcevagruppen (95 % KI, 5,5 till 7,8 månader) jämfört med 4,7 månader i placebogruppen (95 % KI, 4,1 till 6,3 månader).

Effekten på överlevnad undersöktes för olika patientundergrupper. Tarcevas effekt på överlevnad var jämförbar hos patienter med ett performance status (ECOG) vid studiestart på 2-3 (HR = 0,77, 95 % KI 0,6-1,0) eller 0-1 (HR = 0,73, 95 % KI 0,6-0,9), hos manliga patienter (HR = 0,76, 95 % KI 0,6- 0,9) eller kvinnliga patienter (HR = 0,80, 95 % KI 0,6-1,1), hos patienter yngre än 65 år (HR = 0,75, 95 % KI 0,6-0,9) eller äldre patienter (HR = 0,79, 95 % KI 0,6-1,0), hos patienter med en tidigare behandling (HR = 0,76, 95 % KI 0,6-1,0) eller fler än en tidigare behandling (HR = 0,75, 95 % KI 0,6- 1,0), hos kaukasiska patienter (HR = 0,79, 95 % KI 0,6-1,0) eller asiatiska patienter (HR = 0,61, 95 % KI 0,4-1,0), hos patienter med adenokarcinom (HR = 0,71, 95 % KI 0,6-0,9) eller skivepitelcancer (HR = 0,67, 95 % KI 0,5-0,9), men inte hos patienter med andra histologier (HR = 1,04, 95 % KI 0,7- 1,5), patienter med sjukdom av stadium IV vid diagnos (HR = 0,92, 95 % KI 0,7-1,2) eller sjukdom lägre än stadium IV vid diagnos (HR = 0,65, 95 % KI 0,5-0,8). Patienter som aldrig hade rökt hade en

avsevärt större fördel av erlotinib (HR för överlevnad = 0,42, 95 % KI 0,28-0,64) jämfört med nuvarande eller tidigare rökare (HR = 0,87, 95 % KI 0,71-1,05).

Hos de 45 % av patienterna vars EGFR-uttryck var känt var hazard ratio 0,68 (95 % KI 0,49-0,94) för patienter med EGFR-positiva tumörer och 0,93 (95 % KI 0,63-1,36) för patienter med EGFR-negativa tumörer (bestämt med en standardiserad immunhistokemisk metod [EGFR pharmDx] som definierade EGFR-negativitet som färgning av mindre än 10 % av tumörcellerna). Hos de återstående 55 % av patienterna med okänt EGFR-uttryck var hazard ratio 0,77 (95 % KI 0,61-0,98).

Medianvärdet för PFS var 9,7 veckor i Tarcevagruppen (95 % KI, 8,4 till 12,4 veckor) jämfört med 8,0 veckor i placebogruppen (95 % KI, 7,9 till 8,1 veckor).

Objektiv responsfrekvens med RECIST var 8,9 % (95 % KI, 6,4 till 12,0) i Tarcevagruppen. De första 330 patienterna utvärderades centralt (responsfrekvens 6,2 %); 401 patienter utvärderades av prövaren (responsfrekvens 11,2 %).

Medianvärdet för responsduration var 34,3 veckor, och varierade mellan 9,7 till 57,6+ veckor. Andelen patienter som upplevde komplett respons, partiell respons eller stabil sjukdom var 44,0 % för Tarcevagruppen respektive 25,7 % för placebogruppen (p = 0,004).

En överlevnadsfördel av Tarceva observerades också hos patienter som inte fick något objektivt tumörsvar (med RECIST). Detta verifierades med ett hazard ratio för död på 0,82 (95 % KI, 0,68 till 0,99) för de patienter vars bästa respons var stabil sjukdom eller progredierande sjukdom.

Tarceva medförde symtomförbättringar genom att signifikant förlänga tid till försämring av hosta, dyspné och smärta jämfört med placebo.

- Pankreascancer (Tarceva administrerad tillsammans med gemcitabin i studie PA.3):

Effekt och säkerhet av Tarceva i kombination med gemcitabin som första linjens behandling utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie hos patienter med lokalt avancerad, icke-resecerbar eller metastaserad pankreascancer. Patienter randomiserades till Tarceva eller placebo en gång dagligen enligt ett kontinuerligt schema plus gemcitabin intravenöst

(1000 mg/m2, behandlingscykel 1 – dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 och 43 i en 8-veckorscykel; behandlingscykel 2 och efterföljande cykler – dag 1, 8 och 15 i en 4-veckorscykel [godkänd dosering och doseringsschema vid pankreascancer, se gemcitabins produktresumé]). Tarceva eller placebo intogs oralt en gång dagligen till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. Primärt effektmått var överlevnad.

Demografi och sjukdomskarakteristika för patienterna var vid studiestart likvärdiga mellan de två behandlingsgrupperna, 100 mg Tarceva plus gemcitabin eller placebo plus gemcitabin, förutom en något större andel kvinnor i gruppen erlotinib/gemcitabin jämfört med placebo/gemcitabin:

Vid studiestart

Tarceva

Placebo

Kvinnor

51%

44%

ECOG performance status (PS) = 0 vid studiestart

31%

32%

ECOG performance status (PS) = 1 vid studiestart

51%

51%

ECOG performance status (PS) = 2 vid studiestart

17%

17%

Metastaserad sjukdom vid studiestart

77%

76%

Överlevnad utvärderades i ”intent-to-treat”-populationen baserad på uppföljande överlevnadsdata. Resultaten presenteras i tabellen nedan (resultaten för patientgrupperna med metastaserad och lokalt avancerad sjukdom är erhållna från en explorativ subgruppsanalys).

 

 

 

 

Tarceva

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

P-

Utfall

 

(mån)

(mån)

 

(mån)

KI av

HR

KI av HR

värde

 

 

 

 

 

Totala patientpopulationen

 

 

 

 

 

Medianöverlevnad

6,4

6,0

 

0,41

-0,54-1,64

0,82

0,69-0,98

0,028

Medelöverlevnad

8,8

7,6

 

1,16

-0,05-2,34

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patientpopulation med metastaserad sjukdom

 

 

Medianöverlevnad

5,9

5,1

 

0,87

-0,26-1,56

0,80

0,66-0,98

0,029

Medelöverlevnad

8,1

6,7

 

1,43

0,17-2,66

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patientpopulation med lokalt avancerad sjukdom

 

 

Medianöverlevnad

8,5

8,2

 

0,36

-2,43-2,96

0,93

0,65-1,35

0,713

Medelöverlevnad

10,7

10,5

 

0,19

-2,43-2,69

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

 

 

Överlevnad – alla patienter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

överleva

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

 

(95% KI: 0,69, 0,98), p = 0,028

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR = 0,82

 

 

 

 

 

 

 

att

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sannolikheten

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

Tarceva +

 

 

 

 

 

 

 

 

0,3

 

 

 

gemcitabin (n = 261)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medianöverlevnad = 6,4 mån

 

 

 

 

 

 

0,2

 

Placebo +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1

 

gemcitabin (n = 260)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

Medianöverlevnad = 6,0 mån

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Överlevnad (månader)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sannolikheten att överleva

Överlevnad – patienter med fjärrmetastaser

1,0

0,9

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

HR = 0,80

 

 

 

 

 

(95% KI: 0,66, 0,98), p = 0,029

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

Tarceva +

 

 

 

0,3

 

 

gemcitabin (n = 200)

 

 

 

 

Medianöverlevnad = 5,93 mån

 

0,2

 

 

 

 

 

 

0,1

Placebo +

 

 

 

 

 

gemcitabin (n = 197)

 

 

 

 

0,0

Medianöverlevnad = 5,06 mån

 

 

 

 

 

Överlevnad (månader)

 

 

I en ”post-hoc”-analys kan patienter med god klinisk status vid studiestart (låg smärtintensitet, god livskvalitet (QoL) och bra PS) erhålla större fördel av Tarceva. Fördelen påverkas framförallt av låga smärtintensitetspoäng.

I en ”post-hoc”-analys hade patienter som utvecklade hudutslag en längre överlevnad jämfört med patienter som inte utvecklade hudutslag (medelöverlevnad 7,2 månader jämfört med 5 månader, HR:0,61).

90% av patienterna som behandlades med Tarceva utvecklade hudutslag inom de första 44 dagarna. Mediantid för utveckling av hudutslag var 10 dagar.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat med Tarceva för alla undergrupper av den pediatriska populationen inom icke småcelling lungcancer och pankreascancer, (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption: Vid oral administrering uppnås maximala plasmakoncentrationer av erlotinib efter ca 4 timmar. En studie på normala friska frivilliga försökspersoner gav en uppskattning av den absoluta biotillgängligheten till 59 %. Exponeringen efter en oral dos kan ökas av föda.

Distribution: Medelvärdet för den skenbara distributionsvolymen av erlotinib är 232 l och hos människa distribueras erlotinib in i tumörvävnad. I en studie på 4 patienter (3 med icke-småcellig lungcancer och 1 med larynxcancer) som fick dagliga orala doser av 150 mg Tarceva, visade tumörprover från kirurgiska snitt tagna på dag 9 av behandlingen att erlotinibkoncentrationerna i tumör i genomsnitt var 1,185 ng/g av vävnaden. Detta motsvarar ett totalt genomsnitt på 63 % (intervall 5-161 %) av observerade maximala plasmakoncentrationer vid steady-state. De primära aktiva metaboliterna fanns i tumör med genomsnittliga koncentrationer av 160 ng/g vävnad, vilket motsvarade ett totalt genomsnitt på 113 % (intervall 88-130 %) av de observerade maximala plasmakoncentrationerna vid steady-state. Plasmaproteinbindningen är ca 95 %. Erlotinib binds till serumalbumin och alfa-1-syra glykoprotein (AAG).

Metabolism: Hos människa metaboliseras erlotinib i levern av levercytokromer, framförallt av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP1A2. Extrahepatisk metabolism av CYP3A4 i tarm, CYP1A1 i lunga och 1B1 i tumörvävnad bidrar potentiellt till den metaboliska eliminationen av erlotinib.

Det finns tre huvudsakliga metaboliseringsvägar identifierade: 1) O-demetylering av någon av sidokedjorna eller båda, följt av oxidering till karboxylsyror; 2) oxidering av acetylendelen följt av hydrolys till arylkarboxylsyra; och 3) aromatisk hydroxylering av fenyl-acetylendelen. De primära metaboliterna OSI-420 och OSI-413 av erlotinib, vilka produceras genom O-demetylering av någon av sidokedjorna, har jämförbar aktivitet med erlotinib i prekliniska in vitro analyser och in vivo tumörmodeller. I plasma är deras nivåer <10 % av erlotinibs och uppvisar en likvärdig farmakokinetik som erlotinib.

Eliminering: Erlotinib elimineras huvudsakligen som metaboliter via faeces (>90 %) och elimination via njuren svarar endast för en liten mängd (ca 9 %) av en oral dos. Mindre än 2 % av den oralt givna dosen utsöndras som modersubstans. En populationsfarmakokinetisk analys på 591 patienter som enbart fick Tarceva visar ett medelvärde på skenbart clearance på 4,47 l/timme med ett medianvärde för halveringstiden på 36,2 timmar. Tiden för att uppnå plasmakoncentrationer vid steady-state förväntas därför vara ca 7-8 dagar.

Farmakokinetik för särskilda patientgrupper:

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys observerades inget kliniskt signifikant samband mellan skenbart clearance och patientens ålder, kroppsvikt, kön eller etnicitet. Patientfaktorer som korrelerade med erlotinibs farmakokinetik var totalt serumbilirubin, AAG och rökning. Förhöjda serumkoncentrationer av totalt bilirubin och AAG förknippades med ett reducerat clearance av erlotinib. Den kliniska relevansen av dessa skillnader är oklar. Rökare hade dock ett förhöjt clearance av erlotinib. Detta bekräftades i en farmakokinetisk studie där friska försökspersoner som var icke- rökare respektive cigarettrökare fick en oral singeldos av 150 mg erlotinib. Det geometriska medelvärdet för Cmax var 1056 ng/ml hos icke-rökarna och 689 ng/ml hos rökarna och kvoten mellan icke-rökare och rökare var i medeltal 65,2 % (95 % KI: 44,3 till 95,9, p=0,031). Det geometriska medelvärdet för AUC0-inf var 18726 ng•h/ml för icke-rökarna och 6718 ng•h/ml för rökarna och kvoten var i medeltal 35,9 % (95 % KI: 23,7 till 54,3, p<0,0001). Det geometriska medelvärdet för

C24tim var 288 ng/ml för icke-rökarna och 34,8 ng/ml för rökarna och kvoten var i medeltal 12,1 % (95 % KI: 4,82 till 30,2, p=0,0001).

I den pivotala fas III-studienicke-småcellig lungcancer uppnådde nuvarande rökare ett dalvärde i plasmakoncentration vid steady state på 0,65 µg/ml (n=16) vilket var ungefär hälften så mycket som hos tidigare rökare eller patienter som aldrig rökt (1,28 µg/ml, n=108). Denna effekt åtföljdes av en 24 %-ig ökning av skenbar plasmaclearance för erlotinib. I en dos-eskaleringsstudie i fas I hos nuvarande rökande patienter med icke-småcellig lungcancer, visade farmakokinetiska analyser en ökning av erlotinibexponeringen vid steady state som var proportionell mot given dos av Tarceva från 150 mg till den maximalt tolererade dosen 300 mg. Dalvärdet i plasmakoncentration vid steady state var 1,22 µg/ml (n=17) vid dosen 300 mg hos nuvarande rökare i denna studie.

Baserat på resultaten från farmakokinetiska studier bör rökare rådas att sluta röka under behandling med Tarceva eftersom plasmakoncentrationerna annars kan reduceras.

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys föreföll närvaro av opoider medföra en ökning av exponeringen med ca 11 %.

En andra populationsfarmakokinetisk analys utfördes och omfattade erlotinibdata från 204 patienter med pankreascancer som erhöll erlotinib plus gemcitabin. Denna analys visade att de kovariater som påverkade erlotinibs clearance hos patienter från pankreascancerstudien var mycket lika de som sågs i den tidigare farmakokinetiska analysen där erlotinib gavs som monoterapi. Inga nya kovariateffekter identifierades. Samtidig behandling med gemcitabin hade ingen effekt på erlotinibs plasmaclearance.

Pediatrisk population: Det finns inga särskilda studier på pediatriska patienter.

Äldre population: Det finns inga särskilda studier på äldre patienter.

Nedsatt leverfunktion: Erlotinib elimineras till största delen via levern. Hos patienter med solida tumörer och med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var det geometriska medelvärdet för erlotinib AUC0-t och Cmax 27000 ng•h/ml respektive 805 ng/ml jämfört med 29300 ng•h/ml respektive 1090 ng/ml hos patienter med adekvat leverfunktion inklusive patienter med primär levercancer eller levermetastaser. Även om Cmax var statistiskt signifikant lägre hos

patienter med måttligt nedsatt leverfunktion anses denna skillnad inte kliniskt relevant.Det finns inga tillgängliga data på hur gravt nedsatt leverfunktion påverkar erlotinibs farmakokinetik. I populationsfarmakokinetisk analys förknippades förhöjda nivåer av totalt bilirubin med ett långsammare clearance av erlotinib.

Nedsatt njurfunktion: Erlotinib och dess metaboliter utsöndras inte till någon större del via njuren, eftersom mindre än 9 % av en singeldos utsöndras i urinen. I populationsfarmakokinetisk analys observerades inget kliniskt signifikant samband mellan clearance av erlotinib och kreatininclearance, men det finns inga data tillgängliga för patienter med kreatininclearance <15 ml/min.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

De effekter av upprepad dosering som observerades i minst ett djurslag eller studie inkluderade effekter på hornhinnan (atrofi, ulceration), hud (follikulär degeneration och inflammation, rodnad och alopeci), äggstockar (atrofi), lever (levernekros), njure (renal papillär nekros och tubulär utvidgning) och magtarmkanalen (fördröjd magtömning och diarré). Antalet röda blodkroppar var sänkt och antalet vita blodkroppar, framförallt neutrofiler, var förhöjt. Behandlingsrelaterade stegringar av ALAT, ASAT och bilirubin sågs. Dessa fynd observerades vid exponeringar som väl understeg kliniskt relevanta exponeringar.

Baserat på verkningsmekanismen kan erlotinib vara teratogent. Data från reproduktionstoxikologiska tester på råtta och kanin vid doser nära den maximalt tolerabla dosen och/eller maternellt toxiska doser visade reproduktionstoxikologiska effekter (embryotoxicitet på råtta, embryoresorption och fostertoxicitet på kanin) och utvecklingstoxikologiska effekter (minskning av tillväxt och överlevnad hos råtta), men var inte teratogent och påverkade inte fertiliteten. Dessa fynd observerades vid kliniskt relevanta exponeringar.

Erlotinib uppvisade negativa resultat i konventionella genotoxicitetsstudier. Karcinogenicitetsstudier med erlotinib under två år med råtta och mus var negativa upp till exponeringar överstigande human terapeutisk exponering (upp till 2-faldigt respektive 10-faldigt högre, baserat på Cmax och /eller AUC.

En lindrig fototoxisk hudreaktion observerades hos råtta efter UV-strålning.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Natriumstärkelseglykolat Typ A

Natriumlaurylsulfat

Magnesiumstearat (E470b)

Tabletthölje:

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Titandioxid (E171)

Makrogol

Hypromellos (E464)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC blister täckt med aluminiumfolie innehållande 30 tabletter.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/05/311/002

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännandet: 19 september 2005

Datum för senaste förnyat godkännande: 2 juli 2010

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Tarceva 150 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En filmdragerad tablett innehåller 150 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid).

Hjälpämne med känd effekt: Varje filmdragerad tablett innehåller 103,82 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Vita till gulaktiga, runda, bikonvexa tabletter med ”T 150” ingraverat på ena sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Icke-småcellig lungcancer (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC):

Tarceva är indicerat som första linjens behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med EGFR-aktiverande mutationer.

Tarceva är också indicerat för underhållsbehandling hos patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC med EGFR-aktiverande mutationer och stabil sjukdom efter första linjens kemoterapi.

Tarceva är också indicerat för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC som har sviktat på minst en tidigare kemoterapibehandling.

När Tarceva förskrivs bör hänsyn tas till faktorer som är förknippade med förlängd överlevnad.

Någon överlevnadsfördel eller andra kliniskt relevanta effekter av behandlingen har inte påvisats hos patienter med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)-IHC-negativa tumörer (se avsnitt 5.1).

Pankreascancer:

Tarceva i kombination med gemcitabin är indicerat för behandling av patienter med metastaserad pankreascancer.

När Tarceva förskrivs bör hänsyn tas till faktorer som är förknippade med förlängd överlevnad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Ingen överlevnadsfördel kunde visas för patienter med lokalt avancerad sjukdom.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Tarceva bör ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Patienter med icke-småcellig lungcancer:

Test för EGFR-mutation bör genomföras innan behandling med Tarceva påbörjas hos patienter med avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer som inte tidigare behandlats med kemoterapi.

Den rekommenderade dagliga dosen av Tarceva är 150 mg som tas minst en timma före eller två timmar efter födointag.

Patienter med pankreascancer:

Den rekommenderade dagliga dosen av Tarceva är 100 mg som tas minst en timma före eller två timmar efter födointag, i kombination med gemcitabin (se gemcitabins produktresumé för indikationen pankreascancer).

Hos patienter som inte utvecklar hudutslag (rash) inom de första 4-8 veckornas behandling ska fortsatt behandling med Tarceva utvärderas på nytt (se avsnitt 5.1).

Om dosjustering krävs ska dosen minskas stegvis med 50 mg i taget (se avsnitt 4.4). Tarceva finns tillgängligt i styrkorna 25 mg, 100 mg och 150 mg.

Samtidig användning av substrat och modulatorer för CYP3A4 kan kräva dosjustering (se avsnitt 4.5).

Patienter med nedsatt leverfunktion: Erlotinib elimineras genom levermetabolism och utsöndring via gallan. Även om exponering av erlotinib var likadan hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) jämfört med patienter med adekvat leverfunktion, ska försiktighet iakttas när Tarceva administreras till patienter med nedsatt leverfunktion. Dosreduktion eller avbrytande av behandling med Tarceva ska övervägas om allvarliga biverkningar förekommer. Säkerhet och effekt av erlotinib har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (ASAT/SGOT och ALAT/SGPT >5 x ULN. Användning av Tarceva hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion: Säkerhet och effekt av erlotinib har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion (serumkreatininkoncentration >1,5 gånger den övre normalgränsen). Baserat på farmakokinetiska data tycks inte dosjusteringar vara nödvändiga för patienter med mild eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Användning av Tarceva hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion rekommenderas inte.

Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för erlotinib för patienter under 18 år har inte fastställts. Användning av Tarceva hos barn rekommenderas inte.

Rökare: Cigarettrökning har visats minska exponeringen av erlotinib med 50-60 %. Den maximala tolererade dosen av Tarceva var 300 mg hos patienter med icke-småcellig lungcancer som rökte cigaretter. Effekt och säkerhet över lång tid för en dos som är högre än rekommenderade startdoser har inte fastställts hos patienter som fortsätter att röka cigaretter (se avsnitt 4.5 och 5.2). Därför ska nuvarande rökare rådas att sluta röka, eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib hos rökare är lägre jämfört med hos icke-rökare.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot erlotinib eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Bedömning av EGFR-mutationsstatus

Vid bedömning av EGFR-mutationsstatus hos en patient är det viktigt att en väl validerad och robust metodologi väljs för att undvika falskt negativa eller falskt positiva resultat.

Rökare

Rökare bör rådas att sluta röka eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib hos rökare är lägre jämfört med icke-rökare. Minskningen är troligen av klinisk betydelse (se avsnitt 4.5).

Interstitiell lungsjukdom

Sällsynta fall liknande interstitiell lungsjukdom (ILS), inkluderande dödsfall, har rapporterats hos patienter som behandlats med Tarceva för icke-småcellig lungcancer, pankreascancer eller andra

avancerade solida tumörer. I den pivotala studien BR.21 var förekomsten av ILS (0,8 %) densamma för både placebo- och Tarcevagruppen hos patienter med icke-småcellig lungcancer. I en metaanalys av randomiserade kontrollerade kliniska prövningar (exkluderande fas I och enarmade fas II studier på grund av avsaknad av kontrollgrupper) på icke-småcellig lungcancer var incidensen av ILS-liknande händelser 0,9% med Tarceva jämfört med 0,4% hos patienter i kontrollarmarna. I pankreascancerstudien i kombination med gemcitabin, var förekomsten av biverkningar liknande ILS 2,5 % i gruppen som fick Tarceva plus gemcitabin jämfört med 0,4 % i behandlingsgruppen med placebo plus gemcitabin. De diagnoser som rapporterades hos patienter som misstänktes ha biverkningar liknande ILS omfattade pneumonit, strålningspneumonit, överkänslighetspneumonit, interstitiell pneumoni, interstitiell lungsjukdom, obliterativ bronkiolit, lungfibros, akut svår andningsinsufficiens (ARDS), alveolit och lunginfiltration. Symtom startade från ett par dagar till flera månader efter att Tarcevabehandling inletts. Det var vanligt med komplicerande eller bidragande faktorer såsom samtidig eller tidigare kemoterapi, tidigare strålning, etablerad parenkymal lungsjukdom, metastaserad lungsjukdom eller lunginfektioner. En högre förekomst av ILS (cirka 5 % med en dödlighet på 1,5 %) ses hos patienter i studier genomförda i Japan.

Hos patienter som plötsligt utvecklar nya och/eller progressiva och oförklarliga lungsymtom såsom andnöd, hosta och feber, ska behandling med Tarceva avbrytas under diagnostisk utredning. Patienter som samtidigt behandlas med erlotinib och gemcitabin ska noggrant kontrolleras avseende utveckling av biverkningar liknande ILS. Om ILS diagnosticeras, ska Tarceva sättas ut och lämplig behandling påbörjas (se avsnitt 4.8).

Diarré, dehydrering, elektrolytrubbningar och njursvikt

Diarré (inklusive mycket sällsynta fall med dödlig utgång) har uppträtt hos ca 50 % av patienter som behandlats med Tarceva, och måttlig eller svår diarré ska behandlas med t ex loperamid. I vissa fall kan en dosreduktion vara nödvändig. I de kliniska studierna minskades doserna stegvis med 50 mg i taget. Dosreduktioner med 25 mg i taget har inte studerats. Vid svår eller långvarig diarré, illamående, anorexi eller kräkningar förknippade med dehydrering ska behandling med Tarceva avbrytas och lämpliga åtgärder vidtas för att behandla dehydreringen (se avsnitt 4.8). Sällsynta fall av hypokalemi och njursvikt (inklusive dödsfall) har rapporterats. Vissa fall var sekundära effekter av svår dehydrering pga diarré, kräkningar och/eller anorexi, medan andra komplicerades av samtidig kemoterapibehandling. För svåra eller ihållande fall av diarré, eller för tillstånd som leder till dehydrering, framförallt hos grupper av patienter med försvårande riskfaktorer (särskilt samtidig kemoterapi eller andra behandlingar, symtom eller sjukdomar eller andra predisponerande omständigheter inklusive hög ålder), bör behandling med Tarceva tillfälligt avbrytas och erforderliga åtgärder vidtas för att intensivt rehydrera patienterna intravenöst. Dessutom bör njurfunktion och serumelektrolyter, inklusive kalium, kontrolleras hos patienter med risk för dehydrering.

Hepatit, leversvikt

Sällsynta fall av leversvikt (inklusive dödsfall) har rapporterats under behandling med Tarceva. Komplicerande faktorer har omfattat leversjukdom i anamnesen eller samtidig behandling med levertoxiska läkemedel. Hos sådana patienter bör därför periodisk uppföljning av leverfunktionen övervägas. Behandling med Tarceva ska avbrytas vid allvarliga förändringar av leverfunktionen (se avsnitt 4.8). Användning av Tarceva hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas inte.

Gastrointestinal perforation

Patienter som behandlas med Tarceva har en ökad risk att utveckla gastrointestinal perforation, vilket observerades som mindre vanligt förekommande (inklusive vissa fall med dödlig utgång). Patienter som samtidigt behandlas med angiogeneshämmare, kortikosteroider, NSAIDs och/eller taxanbaserad kemoterapi eller som tidigare har haft peptiskt ulcus eller divertikulär sjukdom har en ökad risk. Tarceva-behandling ska avbrytas permanent hos patienter som utvecklar gastrointestinal perforation (se avsnitt 4.8).

Bullösa och exfoliativa hudsjukdomar

Bullösa, vesikulära och exfoliativa hudtillstånd har rapporterats, inkluderande mycket sällsynta fall liknande Stevens-Johnsons syndrom/toxisk epidermal nekrolys, som i vissa fall var fatala (se avsnitt

4.8). Tarceva-behandling ska avbrytas tillfälligt eller avslutas om patienter utvecklar allvarliga bullösa, vesikulära eller exfoliativa tillstånd. Patienter med bullösa och exfoliativa hudsjukdomar bör testas för hudinfektion och behandlas enligt lokala behandlingsriktlinjer.

Ögonsjukdomar

Patienter som uppvisar tecken och symptom på keratit så som akut eller försämrad; ögoninflammation, tårflöde, ljuskänslighet, dimsyn, ögonsmärta och/eller rött öga ska remitteras omgående till en oftalmologispecialist. Om diagnosen ulcerös keratit bekräftas, ska behandling med Tarceva avbrytas eller avslutas. Om keratit diagnosticeras ska fördelar och risker med fortsatt behandling noga övervägas. Tarceva ska användas med försiktighet hos patienter med tidigare keratit, ulcerativ keratit eller svårt torra ögon. Kontaktlinsanvändning är också en riskfaktor för keratit och ulceration. Mycket sällsynta fall av sår på eller perforation av hornhinnan har rapporterats vid användning av Tarceva (se avsnitt 4.8).

Interaktioner med andra läkemedel

Potenta inducerare av CYP3A4 kan minska effekten av erlotinib medan potenta hämmare av CYP3A4 kan leda till ökad toxicitet. Samtidig behandling med dessa typer av läkemedel ska undvikas (se avsnitt 4.5).

Andra former av interaktioner

Erlotinib karakteriseras av en minskad löslighet vid pH över 5. Läkemedel som förändrar pH i övre delen av magtarmkanalen, såsom protonpumpshämmare, H2-antagonister och antacida, kan ändra erlotinibs löslighet och därmed dess biotillgänglighet. Det är inte troligt att denna minskade exponering kan kompenseras genom att öka dosen av Tarceva vid samtidig administrering med sådana läkemedel. Kombination av erlotinib med protonpumpshämmare ska undvikas. Effekterna av samtidig administrering av erlotinib med H2-antagonister och antacida är okända; dock är en minskad biotillgänglighet trolig. Samtidig administrering av sådana kombinationer ska därför undvikas (se avsnitt 4.5). Om användning av antacida bedöms vara nödvändig under behandling med Tarceva ska dessa intas minst 4 timmar före eller 2 timmar efter den dagliga dosen av Tarceva.

Tabletterna innehåller laktos och ska inte ges till patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsorption av glukos-galaktos.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Erlotinib och andra CYP-substrat

Erlotinib är en potent hämmare av CYP1A1, och en måttlig hämmare av CYP3A4 och CYP2C8, samt en stark hämmare av glukuronidering med UGT1A1 in vitro.

Den fysiologiska betydelsen av den starka CYP1A1-hämningen är inte känd då CYP1A1 uttrycks i mycket begränsad omfattning i human vävnad.

När erlotinib gavs tillsammans med ciprofloxacin, en måttlig hämmare av CYP1A2, ökade erlotinibs exponering [AUC] signifikant med 39 %, medan det inte var någon statistiskt signifikant förändring av Cmax. På liknande sätt ökade exponeringen (AUC) för den aktiva metaboliten med 60 % och Cmax med 48%. Den kliniska betydelsen av denna ökning har inte fastställts. Försiktighet bör iakttas när ciprofloxacin eller potenta CYP1A2 hämmare (t ex fluvoxamin) kombineras med erlotinib. Om biverkningar som förknippas med erlotinib observeras kan erlotinibdosen reduceras.

Tidigare behandling eller samtidig behandling med Tarceva förändrade inte clearance av de prototypa CYP3A4-substraten midazolam och erytromycin, men verkade minska den orala biotillgängligheten av midazolam med upp till 24%. En annan klinisk studie visade att erlotinib inte påverkade farmakokinetiken av CYP3A4/2C8-substratet paklitaxel vid samtidig administrering. Betydelsefulla interaktioner med avseende på clearance av andra CYP3A4-substrat är därför inte troliga.

Hämning av glukuronidering kan orsaka interaktioner med läkemedel som är substrat till UGT1A1 och som enbart elimineras på detta sätt. Patienter med låga nivåer av UGT1A1 eller som har genetiska rubbningar av glukuronideringen (t ex Gilberts sjukdom) kan uppvisa ökade serumkoncentrationer av bilirubin och måste behandlas med försiktighet.

Hos människa metaboliseras erlotinib i levern av levercytokromer, framförallt av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP1A2. Extrahepatisk metabolisering av CYP3A4 i tarm, CYP1A1 i lunga och CYP1B1 i tumörvävnad kan också potentiellt bidra till den metaboliska eliminationen av erlotinib. Interaktioner kan uppträda med aktiva substanser som metaboliseras av, eller som är hämmare eller inducerare av, dessa enzymer.

Potenta hämmare av CYP3A4-aktiviteten minskar metabolismen av erlotinib och ökar erlotinibs plasmakoncentrationer. I en klinisk studie resulterade samtidig administrering av erlotinib och ketokonazol (200 mg peroralt två gånger dagligen i 5 dagar), en potent CYP3A4-hämmare, i en ökning av erlotinibs exponering (86 % av AUC och 69 % av Cmax). Försiktighet ska därför iakttas när erlotinib kombineras med en potent CYP3A4-hämmare, t ex antimykotika av azoltyp (såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), proteashämmare, erytromycin eller klaritromycin. Om nödvändigt bör erlotinibdosen reduceras, framförallt om besvärande biverkningar observeras.

Potenta inducerare av CYP3A4-aktiviteten ökar metabolismen av erlotinib och minskar signifikant erlotinibs plasmakoncentrationer. I en klinisk studie medförde samtidig administrering av erlotinib och rifampicin (600 mg peroralt fyra gånger dagligen i 7 dagar), en potent inducerare av CYP3A4, en minskning av medianvärdet för erlotinibs AUC med 69 %. Samtidig administrering av rifampicin med Tarceva i en singeldos om 450 mg resulterade i en medelexponering av erlotinib (AUC) på 57,5% av den som fås efter en oral singeldos om 150 mg Tarceva utan rifampicin. Samtidig behandling av Tarceva med inducerare av CYP3A4 bör därför undvikas. För patienter som behöver samtidig behandling med Tarceva och en potent inducerare av CYP3A4, såsom rifampicin, bör en dosökning till 300 mg övervägas under noggrann säkerhetsövervakning (som inkluderar njur- och leverfunktion samt serumelektrolyter). Om denna dosering tolereras väl under mer än 2 veckor kan en ytterligare dosökning till 450 mg övervägas under noggrann säkerhetsövervakning. Minskad exponering kan också uppträda med andra inducerare t ex fenytoin, karbamazepin, barbiturater eller johannesört (hypericum perforatum). Försiktighet ska iakttas när dessa aktiva substanser kombineras med erlotinib. Om möjligt ska alternativa behandlingar som saknar potent CYP3A4-inducerande aktivitet övervägas.

Erlotinib och kumarinderiverade antikoagulantia

Interaktion med kumarinderiverade antikoagulantia, inklusive warfarin, som leder till ökad internationell normaliserad kvot (International Normalised Ratio, INR) och blödningshändelser, i vissa fall med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som får Tarceva. Patienter som behandlas med kumarinderiverade antikoagulantia ska regelbundet kontrolleras avseende några förändringar i protrombintid eller INR.

Erlotinib och statiner

Kombinationen av Tarceva och en statin kan öka risken för statin-inducerad myopati, inklusive rabdomyolys, vilket observerats i sällsynta fall.

Erlotinib och rökare

Resultat från en farmakokinetisk interaktionsstudie indikerade en signifikant 2,8-, 1,5- respektive 9- faldig minskning av AUCinf, Cmax respektive plasmakoncentration 24 timmar efter administrering av Tarceva till rökare jämfört med icke-rökare (se avsnitt 5.2). Patienter som fortfarande röker ska därför uppmuntras att sluta röka så tidigt som möjligt innan behandling med Tarceva inleds eftersom plasmakoncentrationer av erlotinib annars blir lägre. Den kliniska effekten av den minskade exponeringen har inte formellt utvärderats men är troligen av klinisk betydelse.

Erlotinib och P-glykoproteinhämmare

Erlotinib är ett substrat för P-glykoprotein, som är en transportör av aktiv substans. Samtidig administrering av hämmare av P-glykoprotein, t ex ciklosporin och verapamil, kan leda till förändrad

distribution och/eller förändrad elimination av erlotinib. Effekterna av denna interaktion på t ex CNS- toxicitet har inte fastställts. Försiktighet bör iakttas i sådana situationer.

Erlotinib och läkemedel som förändrar pH

Erlotinib karakteriseras av en minskad löslighet vid pH över 5. Läkemedel som förändrar pH i den övre delen av magtarmkanalen kan därför ändra erlotinibs löslighet och därmed dess biotillgänglighet. Vid samtidig administrering av erlotinib med omeprazol, en protonpumpshämmare, minskade erlotinibs exponering [AUC] med 46 % och den maximala koncentrationen [Cmax] med 61 %. Tmax eller halveringstid förändrades inte. Samtidig administrering av Tarceva med 300 mg ranitidin, en H2- receptorantagonist, minskade erlotinibs exponering [AUC] med 33 % och den maximala koncentrationen [Cmax] med 54 %. Det är inte troligt att denna minskade exponering kan kompenseras genom att öka dosen av Tarceva vid samtidig administrering med sådana läkemedel. När Tarceva doserades separat 2 timmar före eller 10 timmar efter 150 mg ranitidin 2 gånger dagligen minskade däremot erlotinibs exponering [AUC] endast med 15 % och den maximala koncentrationen [Cmax] endast med 17 %. Effekten av antacida på erlotinibs absorption har inte studerats, men absorptionen kan försämras och därmed ge lägre plasmanivåer. Sammanfattningsvis ska kombination av erlotinib med protonpumpshämmare undvikas. Om användning av antacida bedöms vara nödvändig under behandling med Tarceva ska dessa intas minst 4 timmar före eller 2 timmar efter den dagliga dosen av Tarceva. Om användning av ranitidin övervägs ska det användas på ett separat sätt, dvs Tarceva måste tas minst 2 timmar innan eller 10 timmar efter ranitidin.

Erlotinib och gemcitabin

I en fas Ib-studie hade gemcitabin inga signifikanta effekter på erlotinibs farmakokinetik och erlotinib hade heller inga signifikanta effekter på gemcitabins farmakokinetik.

Erlotinib och karboplatin/paklitaxel

Erlotinib ökar koncentrationerna av platina. I en klinisk studie ledde samtidig användning av erlotinib med karboplatin och paklitaxel till en ökning av totalt AUC 0-48 för platina med 10,6%. Även om ökningen var statistiskt signifikant bedöms inte storleken av denna skillnad som kliniskt betydelsefull. I klinisk praxis kan det finnas andra medverkande faktorer, såsom nedsatt njurfunktion, som kan leda till ökad exponering av karboplatin. Karboplatin och paklitaxel hade inga signifikanta effekter på erlotinibs farmakokinetik.

Erlotinib och capecitabin

Capecitabin kan öka koncentrationerna av erlotinib. När erlotinib gavs i kombination med capecitabin erhölls en statistiskt signifikant ökning av erlotinibs AUC och en marginell ökning av Cmax jämfört med värden som observerades i en annan studie där erlotinib gavs ensamt. Erlotinib hade inga signifikanta effekter på farmakokinetiken av capecitabin.

Erlotinib och proteasomhämmare

På grund av verkningsmekanismen kan proteasomhämmare inklusive bortezomib förväntas påverka effekten av EGFR-hämmare inklusive erlotinib. En sådan påverkan stöds av begränsade kliniska data och prekliniska studier som visar nedbrytning av EGFR genom proteasomen.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av erlotinib i gravida kvinnor. Djurstudier har inte visat några tecken på teratogenicitet eller onormalt födande. Däremot kan negativa effekter avseende graviditet inte uteslutas då studier på råtta och kanin har visat en ökad embryonal/fetal dödlighet, (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är inte känd.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor måste rådas att undvika att bli gravida när de behandlas med Tarceva. Tillförlitliga preventivmetoder ska användas under behandling och under minst 2 veckor efter avslutad behandling. Behandling av gravida kvinnor ska endast fortsätta om den potentiella nyttan för modern överväger risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om erlotinib utsöndras i bröstmjölk. På grund av den potentiella risken för skada på barnet ska mödrar rådas att undvika amning under behandling med Tarceva.

Fertilitet

Djurstudier har inte visat några tecken på försämrad fertilitet. Däremot kan negativa effekter avseende fertilitet inte uteslutas då djurstudier har visat effekter på reproduktionsparametrar (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är inte känd.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Erlotinib är dock inte förknippad med påverkan på den mentala förmågan.

4.8 Biverkningar

Icke-småcellig lungcancer (Tarceva administrerad som monoterapi):

I en randomiserad dubbelblind studie (BR.21; Tarceva gavs som andra linjens behandling), var hudutslag (”rash”; 75 %) och diarré (54 %) de vanligaste rapporterade biverkningarna. De flesta var av svårighetsgrad 1-2 och hanterbara utan medicinsk åtgärd. Hudutslag och diarré av grad 3-4 uppträdde hos 9 % respektive 6 % av Tarcevabehandlade patienter och vardera biverkan resulterade i avbrytande av studien hos 1 % av patienterna. Dosreduktion på grund av hudutslag eller diarré krävdes hos 6 % respektive 1 % av patienterna. I studie BR.21 var mediantiden till att hudutslag uppträdde 8 dagar, och mediantiden till att diarré uppträdde 12 dagar.

I allmänhet manifesteras hudutslagen som milda till måttliga erytematösa och papulopustulösa hudutslag som kan uppträda eller försämras på solexponerade ytor. För patienter som exponeras för sol, kan skyddande klädsel och/eller användning av solskyddsmedel (t. ex. mineralinnehållande) vara lämpligt.

Biverkningar, som i den pivotala studien BR.21 uppträdde mer frekvent (≥3 %) hos Tarcevabehandlade patienter jämfört med placebogruppen, och hos minst 10 % av patienterna i Tarcevagruppen, sammanfattas i tabell 1 enligt National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Följande termer används för att indela biverkningarna frekvensvis: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10000) inklusive enstaka fallrapporter.

Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna med minskande allvarlighetsgrad.

Tabell 1:

Mycket vanliga biverkningar i studie BR.21

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinib

 

 

Placebo

 

 

 

 

n = 485

 

 

n = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alla

 

 

 

Alla

 

 

Gradering enligt NCI-CTC

grader

 

grader

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA föredragen beteckning

%

%

 

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

 

Totalt antal patienter med någon

 

 

 

 

 

 

 

biverkning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och infestationer

 

 

 

 

 

 

 

Infektion*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

 

 

 

Anorexi

 

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ögon

 

 

 

 

 

 

 

 

Keratokonjunctivitis sicca

 

Konjunktivit

<1

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

 

Dyspné

 

 

Hosta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

 

Diarré**

 

 

<1

<1

Illamående

 

Kräkningar

 

<1

Stomatit

 

<1

 

Buksmärta

 

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

 

Hudutslag***

 

<1

Klåda

 

<1

 

Torr hud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom

 

 

 

 

 

 

 

vid administreringsstället

 

 

 

 

 

 

 

Trötthet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Svåra infektioner, med eller utan neutropeni, har omfattat pneumoni, sepsis och cellulit.

**Kan leda till dehydrering, hypokalemi och njursvikt.

***Hudutslag inkluderade dermatitis acneiforme.

I två andra dubbelblinda, randomiserade placebokontrollerade fas III-studier, BO18192 (SATURN) och BO25460 (IUNO), gavs Tarceva som underhållsbehandling efter första linjens kemoterapi. I dessa studier ingick totalt 1532 patienter med avancerad, recidiverande eller metastaserande NSCLC efter första linjens platinabaserad standard-kemoterapi och inga nya säkerhetssignaler identifierades.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos patienter som behandlades med Tarceva i studierna BO18192 och BO25460 var hudutslag och diarré (se tabell 2). Inga grad 4 hudutslag eller diarré observerades i någon av studierna. Avbrytande av behandling av Tarceva pga hudutslag inträffade hos 1% och pga diarré hos <1% av patienterna i studie BO18192 medan inga patienter avbröt behandlingen pga hudutslag eller diarré i BO25460. Dosmodifieringar (avbrytande eller reduktion) pga hudutslag inträffade hos 8,3% och pga diarré hos 3% av patienterna i studie BO18192 och hos 5,6% respektive 2,8% av patienterna i studie BO25460.

Tabell 2. Vanligaste biverkningarna i studierna BO18192 (SATURN) och BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Placebo

Tarceva

 

Placebo

 

n=433

n=445

n=322

 

n=319

 

%

%

%

 

%

Hudutslag, alla

49,2

5,8

39,4

 

10,0

grader

 

 

 

 

 

Grad 3

6,0

5,0

 

1,6

Diarré, alla grader

20,3

4,5

24,2

 

4,4

Grad 3

1,8

2,5

 

0,3

*Population för säkerhetsanalys

In en öppen, randomiserad fas III studie, ML 20650, genomförd på 154 patienter utvärderades säkerheten av Tarceva vid första linjens behandling av NSCLC-patienter med EGFR aktiverande mutationer hos 75 patienter. Inga nya säkerhetssignaler observerades hos dessa patienter.

Den vanligaste biverkningen som sågs hos patienter som behandlats med Tarceva i studie ML 20650 var hudutslag och diarré (80% respektive 57% i alla grader), de flesta var grad 1/2 i allvarlighetsgrad och hanterbara utan medicinsk åtgärd. Hudutslag och diarré av grad 3 förekom hos 9% respektive 4% av patienterna. Hudutslag eller diarré av grad 4 observerades inte. Både hudutslag och diarré ledde till att Tarceva-behandlingen avbröts hos 1% av patienterna. Dosjusteringar (uppehåll eller minskad dos) på grund av hudutslag och diarré krävdes hos 11% respektive 7% av patienterna.

Pankreascancer (Tarceva administrerad tillsammans med gemcitabin):

De vanligaste rapporterade biverkningarna i den pivotala studien PA.3 med pankreascancerpatienter som fick Tarceva 100 mg plus gemcitabin var trötthet, hudutslag och diarré. I behandlingsgruppen med Tarceva plus gemcitabin rapporterades både hudutslag och diarré av grad 3/4 hos vardera 5 % av patienterna. Mediantiden till att hudutslag och diarré uppträdde var 10 dagar respektive 15 dagar. Både hudutslag och diarré resulterade i dosreduktioner hos 2 % av patienterna, och medförde avbrytande av studien hos upp till 1 % av patienterna som fick Tarceva plus gemcitabin.

Biverkningar som uppträdde mer frekvent (≥ 3 %) hos de patienter som behandlades med Tarceva 100 mg plus gemcitabin jämfört med den grupp som fick placebo plus gemcitabin i den pivotala studien PA.3, och hos minst 10 % av patienterna i gruppen som fick Tarceva 100 mg plus gemcitabin, sammanfattas med gradering enligt National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) i tabell 3.

Följande termer används för att indela biverkningarna frekvensvis: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10000) inklusive enstaka fallrapporter.

Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna med minskande allvarlighetsgrad.

Tabell 3:

Mycket vanliga biverkningar i studie PA.3 (100 mg kohort)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erlotinib

 

 

Placebo

 

 

 

 

n = 259

 

 

n = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alla

 

 

Alla

 

 

Gradering enligt NCI-CTC

grader

grader

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA föredragen beteckning

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Totalt antal patienter med någon

biverkning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infektioner och infestationer

 

 

 

 

 

 

Infektion*

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

 

 

Viktminskning

<1

 

 

 

 

 

 

 

Psykiska störningar

 

 

 

 

 

 

Depression

<1

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

 

 

 

Neuropati

 

<1

<1

Huvudvärk

<1

 

 

 

 

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

 

Hosta

 

 

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

Diarré**

 

<1

Stomatit

 

<1

Dyspepsi

 

<1

<1

Flatulens

 

<1

 

 

 

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

Hudutslag***

Alopeci

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom

 

 

 

 

 

 

vid administreringsstället

 

 

 

 

 

 

Trötthet

 

Pyrexi

 

Stelhet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Svåra infektioner, med eller utan neutropeni, har omfattat pneumoni, sepsis och cellulit.

**Kan leda till dehydrering, hypokalemi och njursvikt.

***Hudutslag inkluderade dermatitis acneiforme.

Andra observationer:

Säkerhetsutvärderingen av Tarceva baseras på data från fler än 1500 patienter som behandlades med minst en 150 mg dos av Tarceva i monoterapi samt fler än 300 patienter som fick Tarceva 100 mg eller 150 mg i kombination med gemcitabin.

Följande biverkningar har observerats hos patienter som erhöll Tarceva i monoterapi och hos patienter som erhöll Tarceva tillsammans med kemoterapi. Mycket vanliga biverkningar från BR 21 och PA 3- studierna presenteras i tabell 1 och 3, medan andra biverkningar inklusive de från andra studier sammanfattas i tabell 4.

Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna med minskande allvarlighetsgrad.

Tabell 4: Sammanfattning av biverkningar per frekvenskatagori:

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Mycket

 

vanliga

(≥1/100,

(≥1/1,000,

(≥1/10,000,

sällsynta

 

(≥1/10)

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

(<1/10,000)

Ögon

 

-Keratit

-Förändringar av

 

-Sår

 

 

-Konjunktivit1

ögonfransar 2

 

hornhinnan

 

 

 

 

 

-Perfora-

 

 

 

 

 

tioner av

 

 

 

 

 

hornhinnan

 

 

 

 

 

-Uveit

Andningsvägar,

 

-Epistaxis

-Interstitiell

 

 

bröstkorg och

 

 

lungsjukdom

 

 

mediastinum

 

 

(ILS)3

 

 

Magtarmkanalen

-Diarré7

-Gastro-

-Gastrointestinala

 

 

 

 

intestinal

perforationer7

 

 

 

 

blödning4,7

 

 

 

Lever och

-Onormalt

 

 

-Leversvikt6

 

gallvägar

leverfunk-

 

 

 

 

 

tionstest 5

 

 

 

 

Hud och

 

-Alopeci

-Hirsutism

-Hand-fot-

-Stevens-

subkutan vävnad

 

-Torr hud1

- Förändringar av

syndromet

Johnson

 

 

-Paronyki

ögonbryn

(palmar-

syndrom

 

 

-Follikulit

- Sköra och lösa

plantar

/toxiskt

 

 

-Akne/

naglar

erytrodys-

epidermal

 

 

Akneliknande

- Milda hud-

estesi)

nekrolys7

 

 

dermatit

reaktioner som

 

 

 

 

-Hudsprickor

hyperpigmen-

 

 

 

 

(hudfissurer)

tering

 

 

 

 

 

 

 

 

Njurar och

 

-Njurin-

-Nefrit1

 

 

urinvägar

 

sufficiens1

-Proteinuri1

 

 

1I klinisk studie PA.3.

2Inklusive inåtväxande ögonfransar, ökad tillväxt och förtjockning av ögonfransarna.

3Inklusive dödsfall, hos patienter som behandlats med Tarceva för icke-småcellig lungcancer eller andra avancerade solida tumörer (se avsnitt 4.4). En högre förekomst har observerats hos patienter i Japan (se avsnitt 4.4).

4I kliniska studier har vissa fall förknippats med samtidig användning av warfarin och vissa med samtidig användning av NSAID (se avsnitt 4.5).

5Inklusive förhöjda nivåer av alaninaminotransferas [ALAT], aspartataminotransferas [ASAT] och bilirubin. Dessa var mycket vanliga i den kliniska studien PA.3 och vanliga i studien BR.21. Fallen var övervägande milda eller måttliga i svårighetsgrad, övergående till sin natur eller förknippade med levermetastaser.

6Inklusive dödsfall. Komplicerande faktorer har omfattat leversjukdom i anamnesen eller samtidig behandling med levertoxiska läkemedel (se avsnitt 4.4).

7Inklusive dödsfall (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Symtom

Enstaka orala doser av Tarceva upp till 1000 mg erlotinib hos friska försökspersoner, och upp till 1600 mg hos cancerpatienter, har tolererats. Upprepad dosering två gånger dagligen med 200 mg hos friska försökspersoner tolererades dåligt efter bara några få dagars dosering. Baserat på data från dessa

studier, kan allvarliga biverkningar såsom diarré, hudutslag och möjligen ökad aktivitet av levertransaminaser uppträda vid doser över den rekommenderade dosen.

Behandling

Vid misstänkt överdosering ska behandling med Tarceva avbrytas och symtomatisk behandling påbörjas.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE03

Verkningsmekanism

Erlotinib är en epidermal tillväxtfaktorreceptor/human epidermal tillväxtfaktorreceptor typ 1 (EGFR är även känt som HER1) tyrosinkinashämmare. Erlotinib är en potent hämmare av den intracellulära fosforyleringen av EGFR. EGFR uttrycks på cellytan av normala celler och cancerceller. I prekliniska modeller resulterar hämning av EGFR fosfotyrosin i cellstas och/eller celldöd.

EGFR-mutationer kan leda till att signalsystemvägar för anti-apoptotos och proliferation aktiveras konstitutivt. Erlotinibs kraftfulla effekt som blockerare av EGFR-medierad signalering hos dessa EGFR-mutationspositiva tumörer beror på den starka bindningen av erlotinib till ATP-bindningsstället på den muterade kinasdomänen av EGFR. På grund av att nedströmssignaleringen blockeras, stoppas proliferation i cellerna och celldöd induceras genom cellens inneboende apoptosväg. Tumörregression har observerats i musmodeller vid förstärkt uttryck av dessa EGFR-aktiverande mutationer.

Klinisk effekt

- Första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) för patienter med EGFR- aktiverande mutationer (Tarceva administrerat som monoterapi):

Effekten av Tarceva vid första linjens behandling av patienter med EGFR-aktiverande mutationer vid icke-småcellig lungcancer visades i en randomiserad öppen fas III studie (ML20650, EURTAC). Denna studie genomfördes på kaukasiska patienter med metastaserande eller lokalt avancerad icke- småcellig lungcancer (stadium IIIB och IV) som inte tidigare fått kemoterapi eller någon annan systemisk antitumörbehandling för sin avancerade sjukdom och som visade mutationer i tyrosinkinas- domänen av EGFR (exon 19 deletion eller exon 21 mutation). Patienterna randomiserades 1:1 att få Tarceva 150 mg eller platinabaserad kombinationskemoterapi.

Den primära effektvariabeln var prövarbedömd PFS. Effektresultaten sammanfattas i tabell 5.

Figur 1: Kaplan-Meier kurva för prövarbedömd PFS i studie ML20650 (EURTAC) (sista datum för datainsamling april 2012)

Tabell 5: Effektresultat för Tarceva jämfört med kemoterapi i studie ML20650 (EURTAC)

 

 

Tarceva

Kemoterapi

Hazard Ratio

p-värde

 

 

 

 

(95% KI)

 

Förhandsplanerad

 

n = 77

n = 76

 

 

interimsanalys

Primär

 

 

 

 

(35% mognad av

effektvariabel:

 

 

 

 

överlevnadsdata)

Progressionsfri

 

 

 

 

(n = 153)

överlevnad (PFS,

 

 

 

 

Sista datum för

median i

 

 

 

 

månader)*

 

 

 

 

datainsamling: aug

Prövarbedömd**

9,4

5,2

0,42

p<0,0001

Oberoende

10,4

5,4

[0,27-0,64]

 

 

0,47

p=0,003

 

bedömning**

 

 

[0,27-0,78]

 

 

Bästa

54,5%

10,5%

 

p<0,0001

 

responsfrekvens

 

 

 

 

 

(CR/PR)

 

 

 

 

 

Överlevnad

22,9

18,8

0,80

p=0,4170

 

(månader)

 

 

[0,47-1,37]

 

Explorativ analys

 

n=86

n=87

 

 

(40% mognad av

PFS (median i

9,7

5,2

0,37

p<0,0001

överlevnadsdata)

månader)

 

 

[0,27-0,54]

 

(n=173)

Prövarbedömd

 

 

 

 

Sista datum för

Bästa

58,1%

14,9%

 

p<0,0001

responsfrekvens

 

 

 

 

datainsamling: jan

(CR/PR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Överlevnad

19,3

19,5

1,04

p=0,8702

 

 

(månader)

 

 

[0,65-1,68]

 

Uppdaterad

 

n=86

n=87

 

 

analys

PFS (median i

10,4

5,1

0,34

p<0,0001

(62% mognad av

månader)

 

 

[0,23-0,49]

 

överlevnadsdata)

Överlevnad***

22,9

20,8

0,93

p=0,7149

(n=173)

(månader)

 

 

[0,64-1,36]

 

Sista datum för

 

 

 

 

 

datainsamling:

 

 

 

 

 

april 2012

 

 

 

 

 

CR=komplett respons; PR=partiell respons

*En 58% riskreduktion av sjukdomsprogression eller död observerades

**Övergripande konkordans mellan bedömning av prövare och oberoende kommitté var 70%

***En hög andel crossover observerades med 82% av patienterna i kemoterapigruppen som fick efterföljande behandling med en EGFR tyrosinkinashämmare och alla förutom 2 av dessa patienter fick efterföljande Tarceva.

- Underhållsbehandling av NSCLC efter första linjens kemoterapi (Tarceva administrerat som monoterapi):

Effekt och säkerhet för Tarceva som underhållsbehandling efter första linjens kemoterapi vid NSCLC undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (BO18192, SATURN). Denna studie utfördes med 889 patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC som inte progredierat efter 4 cykler med platinabaserad kombinationskemoterapi. Patienterna randomiserades 1:1 för att få Tarceva 150 mg eller placebo peroralt en gång dagligen till sjukdomsprogression. Den primära effektvariabeln inkluderade progressionsfri överlevnad hos alla patienter. Demografiska data och sjukdomskaraktäristik före behandlingsstart var välbalanserat mellan de två behandlingsgrupperna. Patienter med ECOG PS>1, signifikanta co-morbiditeter i lever eller njure inkluderades inte i studien.

I denna studie visade den totala populationen en fördel för den primära effektvariabeln PFS (HR=0,71 p<0,0001) och den sekundära effektvariabeln OS (HR=0,81 p=0,0088). Den största fördelen observerades emellertid i en fördefinierad explorativ analys hos patienter med EGFR-aktiverande mutationer (n=49) som visade en betydande fördel för PFS (HR=0,10, 95% KI, 0,04 till 0,25; p<0,0001) och en HR för överlevnad på 0,83 (95% KI, 0,34 till 2,02). 67% av patienterna som fick placebo i den EGFR-mutationspositiva subgruppen erhöll en EGFR-TKI i andra eller senare linjens behandling.

Studien BO25460 (IUNO) utfördes på 643 patienter med avancerad NSCLC vars tumörer inte hade en EGFR-aktiverande mutation (exon 19 deletion eller exon 21 L858R mutation) och som inte fått sjukdomsprogression efter fyra cykler med platinabaserad kemoterapi.

Syftet med studien var att jämföra överlevnad vid första linjens underhållsbehandling med erlotinib jämfört med erlotinib administrerat vid tiden för sjukdomsprogression. Studien uppfyllde inte den primära effektvariabeln. Överlevnad med Tarceva i första linjens underhållsbehandling var inte bättre än Tarceva som andra linjes behandling hos patienter vars tumör inte hade en EGFR-aktiverande mutation (HR=1,02, 95% KI, 0,85 till 1,22, p=0,82). Den sekundära effektvariabeln PFS visade ingen skillnad mellan Tarceva och placebo vid underhållsbehandling (HR=0,94, 95% KI, 0,80 till 1,11; p=0,48).

Baserat på data från studien BO25460 (IUNO) rekommenderas inte Tarceva som första linjens underhållsbehandling hos patienter utan en EGFR-aktiverande mutation.

- Behandling av NSCLC efter svikt på minst en tidigare kemoterapiregim (Tarceva administrerat som monoterapi):

Effekten och säkerheten av Tarceva som andra/tredje linjens behandling visades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (BR.21) med 731 patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer som sviktat på minst en kemoterapibehandling. Patienterna randomiserades 2:1 till behandling med Tarceva 150 mg eller placebo oralt en gång dagligen. Studiens effektmått inkluderade överlevnad, progressionsfri överlevnad (PFS), responsfrekvens, responsduration, tid till försämring av lungcancerrelaterade symtom (hosta, dyspné och smärta) och säkerhet. Det primära effektmåttet var överlevnad.

Demografiska karakteristika var väl balanserade mellan de två behandlingsgrupperna. Ungefär två tredjedelar av patienterna var män och ca en tredjedel hade ett värde på ECOG performance status (PS) på 2 vid inklusion i studien och 9 % hade ett ECOG PS på 3 vid inklusion. Nittiotre procent och 92 % av alla patienter i Tarceva- respektive placebogruppen hade tidigare erhållit platinainnehållande behandling och 36 % respektive 37 % av patienterna hade tidigare erhållit taxanbehandling.

Det justerade hazard ratio (HR) för död i Tarcevagruppen jämfört med placebogruppen var 0,73 (95 % konfidensintervall [KI], 0,60 till 0,87) (p = 0,001). Andelen patienter som levde vid 12 månader var 31,2 % för Tarcevagruppen respektive 21,5 % för placebogruppen. Medianöverlevnaden var 6,7 månader i Tarcevagruppen (95 % KI, 5,5 till 7,8 månader) jämfört med 4,7 månader i placebogruppen (95 % KI, 4,1 till 6,3 månader).

Effekten på överlevnad undersöktes för olika patientundergrupper. Tarcevas effekt på överlevnad var jämförbar hos patienter med ett performance status (ECOG) vid studiestart på 2-3 (HR = 0,77, 95 % KI 0,6-1,0) eller 0-1 (HR = 0,73, 95 % KI 0,6-0,9), hos manliga patienter (HR = 0,76, 95 % KI 0,6- 0,9) eller kvinnliga patienter (HR = 0,80, 95 % KI 0,6-1,1), hos patienter yngre än 65 år (HR = 0,75, 95 % KI 0,6-0,9) eller äldre patienter (HR = 0,79, 95 % KI 0,6-1,0), hos patienter med en tidigare behandling (HR = 0,76, 95 % KI 0,6-1,0) eller fler än en tidigare behandling (HR = 0,75, 95 % KI 0,6- 1,0), hos kaukasiska patienter (HR = 0,79, 95 % KI 0,6-1,0) eller asiatiska patienter (HR = 0,61, 95 % KI 0,4-1,0), hos patienter med adenokarcinom (HR = 0,71, 95 % KI 0,6-0,9) eller skivepitelcancer (HR = 0,67, 95 % KI 0,5-0,9), men inte hos patienter med andra histologier (HR = 1,04, 95 % KI 0,7- 1,5), patienter med sjukdom av stadium IV vid diagnos (HR = 0,92, 95 % KI 0,7-1,2) eller sjukdom lägre än stadium IV vid diagnos (HR = 0,65, 95 % KI 0,5-0,8). Patienter som aldrig hade rökt hade en

avsevärt större fördel av erlotinib (HR för överlevnad = 0,42, 95 % KI 0,28-0,64) jämfört med nuvarande eller tidigare rökare (HR = 0,87, 95 % KI 0,71-1,05).

Hos de 45 % av patienterna vars EGFR-uttryck var känt var hazard ratio 0,68 (95 % KI 0,49-0,94) för patienter med EGFR-positiva tumörer och 0,93 (95 % KI 0,63-1,36) för patienter med EGFR-negativa tumörer (bestämt med en standardiserad immunhistokemisk metod [EGFR pharmDx] som definierade EGFR-negativitet som färgning av mindre än 10 % av tumörcellerna). Hos de återstående 55 % av patienterna med okänt EGFR-uttryck var hazard ratio 0,77 (95 % KI 0,61-0,98).

Medianvärdet för PFS var 9,7 veckor i Tarcevagruppen (95 % KI, 8,4 till 12,4 veckor) jämfört med 8,0 veckor i placebogruppen (95 % KI, 7,9 till 8,1 veckor).

Objektiv responsfrekvens med RECIST var 8,9 % (95 % KI, 6,4 till 12,0) i Tarcevagruppen. De första 330 patienterna utvärderades centralt (responsfrekvens 6,2 %); 401 patienter utvärderades av prövaren (responsfrekvens 11,2 %).

Medianvärdet för responsduration var 34,3 veckor, och varierade mellan 9,7 till 57,6+ veckor. Andelen patienter som upplevde komplett respons, partiell respons eller stabil sjukdom var 44,0 % för Tarcevagruppen respektive 25,7 % för placebogruppen (p = 0,004).

En överlevnadsfördel av Tarceva observerades också hos patienter som inte fick något objektivt tumörsvar (med RECIST). Detta verifierades med ett hazard ratio för död på 0,82 (95 % KI, 0,68 till 0,99) för de patienter vars bästa respons var stabil sjukdom eller progredierande sjukdom.

Tarceva medförde symtomförbättringar genom att signifikant förlänga tid till försämring av hosta, dyspné och smärta jämfört med placebo.

- Pankreascancer (Tarceva administrerad tillsammans med gemcitabin i studie PA.3):

Effekt och säkerhet av Tarceva i kombination med gemcitabin som första linjens behandling utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie hos patienter med lokalt avancerad, icke-resecerbar eller metastaserad pankreascancer. Patienter randomiserades till Tarceva eller placebo en gång dagligen enligt ett kontinuerligt schema plus gemcitabin intravenöst

(1000 mg/m2, behandlingscykel 1 – dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 och 43 i en 8-veckorscykel; behandlingscykel 2 och efterföljande cykler – dag 1, 8 och 15 i en 4-veckorscykel [godkänd dosering och doseringsschema vid pankreascancer, se gemcitabins produktresumé]). Tarceva eller placebo intogs oralt en gång dagligen till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. Primärt effektmått var överlevnad.

Demografi och sjukdomskarakteristika för patienterna var vid studiestart likvärdiga mellan de två behandlingsgrupperna, 100 mg Tarceva plus gemcitabin eller placebo plus gemcitabin, förutom en något större andel kvinnor i gruppen erlotinib/gemcitabin jämfört med placebo/gemcitabin:

Vid studiestart

Tarceva

Placebo

Kvinnor

51 %

44 %

ECOG performance status (PS) = 0 vid studiestart

31 %

32 %

ECOG performance status (PS) = 1 vid studiestart

51 %

51 %

ECOG performance status (PS) = 2 vid studiestart

17 %

17 %

Metastaserad sjukdom vid studiestart

77 %

76 %

Överlevnad utvärderades i ”intent-to-treat”-populationen baserad på uppföljande överlevnadsdata. Resultaten presenteras i tabellen nedan (resultaten för patientgrupperna med metastaserad och lokalt avancerad sjukdom är erhållna från en explorativ subgruppsanalys).

 

 

 

 

Tarceva

Placebo

 

(mån)

 

 

 

 

 

P-

Utfall

 

(mån)

(mån)

 

KI av

HR

KI av HR

värde

 

 

 

 

 

Totala patientpopulationen

 

 

 

 

 

Medianöverlevnad

6,4

6,0

 

0,41

-0,54-1,64

0,82

0,69-0,98

0,028

Medelöverlevnad

8,8

7,6

 

1,16

-0,05-2,34

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patientpopulation med metastaserad sjukdom

 

 

Medianöverlevnad

5,9

5,1

 

0,87

-0,26-1,56

0,80

0,66-0,98

0,029

Medelöverlevnad

8,1

6,7

 

1,43

0,17-2,66

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patientpopulation med lokalt avancerad sjukdom

 

 

Medianöverlevnad

8,5

8,2

 

0,36

-2,43-2,96

0,93

0,65-1,35

0,713

Medelöverlevnad

10,7

10,5

 

0,19

-2,43-2,69

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0

 

 

Överlevnad – alla patienter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

överleva

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

 

(95% KI: 0,69, 0,98), p = 0,028

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR = 0,82

 

 

 

 

 

 

 

att

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sannolikheten

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

Tarceva +

 

 

 

 

 

 

 

 

0,3

 

 

 

gemcitabin (n = 261)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medianöverlevnad = 6,4 mån

 

 

 

 

 

 

0,2

 

Placebo +

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1

 

gemcitabin (n = 260)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

Medianöverlevnad = 6,0 mån

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Överlevnad (månader)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sannolikheten att överleva

Överlevnad – patienter med fjärrmetastaser

1,0

0,9

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

HR = 0,80

 

 

 

 

 

(95% KI: 0,66, 0,98), p = 0,029

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

Tarceva +

 

 

 

0,3

 

 

gemcitabin (n = 200)

 

 

 

 

Medianöverlevnad = 5,93 mån

 

0,2

 

 

 

 

 

 

0,1

Placebo +

 

 

 

 

 

gemcitabin (n = 197)

 

 

 

 

0,0

Medianöverlevnad = 5,06 mån

 

 

 

 

 

Överlevnad (månader)

 

 

I en ”post-hoc”-analys kan patienter med god klinisk status vid studiestart (låg smärtintensitet, god livskvalitet (QoL) och bra PS) erhålla större fördel av Tarceva. Fördelen påverkas framförallt av låga smärtintensitetspoäng.

I en ”post-hoc”-analys hade patienter som utvecklade hudutslag en längre överlevnad jämfört med patienter som inte utvecklade hudutslag (medelöverlevnad 7,2 månader jämfört med 5 månader, HR:0,61).

90% av patienterna som behandlades med Tarceva utvecklade hudutslag inom de första 44 dagarna. Mediantid för utveckling av hudutslag var 10 dagar.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat med Tarceva för alla undergrupper av den pediatriska populationen inom icke småcelling lungcancer och pankreascancer, (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption: Vid oral administrering uppnås maximala plasmakoncentrationer av erlotinib efter ca 4 timmar. En studie på normala friska frivilliga försökspersoner gav en uppskattning av den absoluta biotillgängligheten till 59 %. Exponeringen efter en oral dos kan ökas av föda.

Distribution: Medelvärdet för den skenbara distributionsvolymen av erlotinib är 232 l och hos människa distribueras erlotinib in i tumörvävnad. I en studie på 4 patienter (3 med icke-småcellig lungcancer och 1 med larynxcancer) som fick dagliga orala doser av 150 mg Tarceva, visade tumörprover från kirurgiska snitt tagna på dag 9 av behandlingen att erlotinibkoncentrationerna i tumör i genomsnitt var 1,185 ng/g av vävnaden. Detta motsvarar ett totalt genomsnitt på 63 % (intervall 5-161 %) av observerade maximala plasmakoncentrationer vid steady-state. De primära aktiva metaboliterna fanns i tumör med genomsnittliga koncentrationer av 160 ng/g vävnad, vilket motsvarade ett totalt genomsnitt på 113 % (intervall 88-130 %) av de observerade maximala plasmakoncentrationerna vid steady-state. Plasmaproteinbindningen är ca 95 %. Erlotinib binds till serumalbumin och alfa-1-syra glykoprotein (AAG).

Metabolism: Hos människa metaboliseras erlotinib i levern av levercytokromer, framförallt av CYP3A4 och i mindre utsträckning av CYP1A2. Extrahepatisk metabolism av CYP3A4 i tarm, CYP1A1 i lunga och 1B1 i tumörvävnad bidrar potentiellt till den metaboliska eliminationen av erlotinib.

Det finns tre huvudsakliga metaboliseringsvägar identifierade: 1) O-demetylering av någon av sidokedjorna eller båda, följt av oxidering till karboxylsyror; 2) oxidering av acetylendelen följt av hydrolys till arylkarboxylsyra; och 3) aromatisk hydroxylering av fenyl-acetylendelen. De primära metaboliterna OSI-420 och OSI-413 av erlotinib, vilka produceras genom O-demetylering av någon av sidokedjorna, har jämförbar aktivitet med erlotinib i prekliniska in vitro analyser och in vivo tumörmodeller. I plasma är deras nivåer <10 % av erlotinibs och uppvisar en likvärdig farmakokinetik som erlotinib.

Eliminering: Erlotinib elimineras huvudsakligen som metaboliter via faeces (>90 %) och elimination via njuren svarar endast för en liten mängd (ca 9 %) av en oral dos. Mindre än 2 % av den oralt givna dosen utsöndras som modersubstans. En populationsfarmakokinetisk analys på 591 patienter som enbart fick Tarceva visar ett medelvärde på skenbart clearance på 4,47 l/timme med ett medianvärde för halveringstiden på 36,2 timmar. Tiden för att uppnå plasmakoncentrationer vid steady-state förväntas därför vara ca 7-8 dagar.

Farmakokinetik för särskilda patientgrupper:

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys observerades inget kliniskt signifikant samband mellan skenbart clearance och patientens ålder, kroppsvikt, kön eller etnicitet. Patientfaktorer som korrelerade

med erlotinibs farmakokinetik var totalt serumbilirubin, AAG och rökning. Förhöjda serumkoncentrationer av totalt bilirubin och AAG förknippades med ett reducerat clearance av erlotinib. Den kliniska relevansen av dessa skillnader är oklar. Rökare hade dock ett förhöjt clearance av erlotinib. Detta bekräftades i en farmakokinetisk studie där friska försökspersoner som var icke- rökare respektive cigarettrökare fick en oral singeldos av 150 mg erlotinib. Det geometriska medelvärdet för Cmax var 1056 ng/ml hos icke-rökarna och 689 ng/ml hos rökarna och kvoten mellan icke-rökare och rökare var i medeltal 65,2 % (95 % KI: 44,3 till 95,9, p=0,031). Det geometriska medelvärdet för AUC0-inf var 18726 ng•h/ml för icke-rökarna och 6718 ng•h/ml för rökarna och kvoten var i medeltal 35,9 % (95 % KI: 23,7 till 54,3, p<0,0001). Det geometriska medelvärdet för

C24tim var 288 ng/ml för icke-rökarna och 34,8 ng/ml för rökarna och kvoten var i medeltal 12,1 % (95 % KI: 4,82 till 30,2, p=0,0001).

I den pivotala fas III-studienicke-småcellig lungcancer uppnådde nuvarande rökare ett dalvärde i plasmakoncentration vid steady state på 0,65 µg/ml (n=16) vilket var ungefär hälften så mycket som hos tidigare rökare eller patienter som aldrig rökt (1,28 µg/ml, n=108). Denna effekt åtföljdes av en 24 %-ig ökning av skenbar plasmaclearance för erlotinib. I en dos-eskaleringsstudie i fas I hos nuvarande rökande patienter med icke-småcellig lungcancer, visade farmakokinetiska analyser en ökning av erlotinibexponeringen vid steady state som var proportionell mot given dos av Tarceva från 150 mg till den maximalt tolererade dosen 300 mg. Dalvärdet i plasmakoncentration vid steady state var 1,22 µg/ml (n=17) vid dosen 300 mg hos nuvarande rökare i denna studie.

Baserat på resultaten från farmakokinetiska studier bör rökare rådas att sluta röka under behandling med Tarceva eftersom plasmakoncentrationerna annars kan reduceras.

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys föreföll närvaro av opoider medföra en ökning av exponeringen med ca 11 %.

En andra populationsfarmakokinetisk analys utfördes och omfattade erlotinibdata från 204 patienter med pankreascancer som erhöll erlotinib plus gemcitabin. Denna analys visade att de kovariater som påverkade erlotinibs clearance hos patienter från pankreascancerstudien var mycket lika de som sågs i den tidigare farmakokinetiska analysen där erlotinib gavs som monoterapi. Inga nya kovariateffekter identifierades. Samtidig behandling med gemcitabin hade ingen effekt på erlotinibs plasmaclearance.

Pediatrisk population: Det finns inga särskilda studier på pediatriska patienter.

Äldre population: Det finns inga särskilda studier på äldre patienter.

Nedsatt leverfunktion: Erlotinib elimineras till största delen via levern. Hos patienter med solida tumörer och med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 7-9) var det geometriska medelvärdet för erlotinib AUC0-t och Cmax 27000 ng•h/ml respektive 805 ng/ml jämfört med 29300 ng•h/ml respektive 1090 ng/ml hos patienter med adekvat leverfunktion inklusive patienter med primär levercancer eller levermetastaser. Även om Cmax var statistiskt signifikant lägre hos

patienter med måttligt nedsatt leverfunktion anses denna skillnad inte kliniskt relevant.Det finns inga tillgängliga data på hur gravt nedsatt leverfunktion påverkar erlotinibs farmakokinetik. I populationsfarmakokinetisk analys förknippades förhöjda nivåer av totalt bilirubin med ett långsammare clearance av erlotinib.

Nedsatt njurfunktion: Erlotinib och dess metaboliter utsöndras inte till någon större del via njuren, eftersom mindre än 9 % av en singeldos utsöndras i urinen. I populationsfarmakokinetisk analys observerades inget kliniskt signifikant samband mellan clearance av erlotinib och kreatininclearance, men det finns inga data tillgängliga för patienter med kreatininclearance <15 ml/min.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

De effekter av upprepad dosering som observerades i minst ett djurslag eller studie inkluderade effekter på hornhinnan (atrofi, ulceration), hud (follikulär degeneration och inflammation, rodnad och alopeci), äggstockar (atrofi), lever (levernekros), njure (renal papillär nekros och tubulär utvidgning)

och magtarmkanalen (fördröjd magtömning och diarré). Antalet röda blodkroppar var sänkt och antalet vita blodkroppar, framförallt neutrofiler, var förhöjt. Behandlingsrelaterade stegringar av ALAT, ASAT och bilirubin sågs. Dessa fynd observerades vid exponeringar som väl understeg kliniskt relevanta exponeringar.

Baserat på verkningsmekanismen kan erlotinib vara teratogent. Data från reproduktionstoxikologiska tester på råtta och kanin vid doser nära den maximalt tolerabla dosen och/eller maternellt toxiska doser visade reproduktionstoxikologiska effekter (embryotoxicitet på råtta, embryoresorption och fostertoxicitet på kanin) och utvecklingstoxikologiska effekter (minskning av tillväxt och överlevnad hos råtta), men var inte teratogent och påverkade inte fertiliteten. Dessa fynd observerades vid kliniskt relevanta exponeringar.

Erlotinib uppvisade negativa resultat i konventionella genotoxicitetsstudier. Karcinogenicitetsstudier med erlotinib under två år med råtta och mus var negativa upp till exponeringar överstigande human terapeutisk exponering (upp till 2-faldigt respektive 10-faldigt högre, baserat på Cmax och /eller AUC.

En lindrig fototoxisk hudreaktion observerades hos råtta efter UV-strålning.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Natriumstärkelseglykolat Typ A

Natriumlaurylsulfat

Magnesiumstearat (E470b)

Tabletthölje:

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Titandioxid (E171)

Makrogol

Hypromellos (E464)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC blister täckt med aluminiumfolie innehållande 30 tabletter.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/05/311/003

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännandet: 19 september 2005

Datum för senaste förnyat godkännande: 2 juli 2010

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel