Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Targretin (bexarotene) – Produktresumé - L01XX25

Updated on site: 10-Oct-2017

Namn på medicineringTargretin
ATC-kodL01XX25
Ämnebexarotene
TillverkareEisai Ltd

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Targretin 75 mg mjuka kapslar

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje kapsel innehåller 75 mg bexaroten.

Hjälpämnen med känd effekt: sorbitol

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Mjuk kapsel

Gräddvit kapsel som innehåller en flytande suspension och är märkt “Targretin”.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Targretin är indicerat för behandling av vuxna patienter med hudmanifestationer i framskridet stadium av kutant T-cells lymfom (CTCL), som är resistenta mot minst en systemisk behandling.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med bexaroten skall endast inledas och utföras av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med CTCL.

Dosering

Den rekommenderade initialdosen är 300 mg/m2/dag. Initialdosen beräknas enligt kroppsyta på följande sätt:

Initialdosnivå (300 mg/m2/dag)

Antal Targretin-

Kroppsyta (m2)

Total daglig dos

 

(mg/dag)

kapslar om 75 mg

 

 

 

 

 

0,88 – 1,12

1,13 - 1,37

1,38 - 1,62

1,63 - 1,87

1,88 - 2,12

2,13 - 2,37

2,38 - 2,62

 

 

 

Riktlinjer för dosjustering: Dosen på 300 mg/m2/dag kan justeras till 200 mg/m2/dag och därefter till 100 mg/m2/dag, eller utsättas tillfälligt, om detta är nödvändigt på grund av toxicitet. När toxiciteten är under kontroll kan doserna försiktigt justeras uppåt. Med lämplig klinisk övervakning kan enskilda patienter dra nytta av doser på mer än 300 mg/m2/dag. Doser över 650 mg/m2/dag har inte utvärderats

hos patienter med CTCL. Vid kliniska försök administrerades bexaroten i upp till 118 veckor till patienter med CTCL. Behandlingen skall fortsätta så länge patienten har nytta av den.

Pediatrisk population:

Säkerhet och effekt för bexaroten hos barn (under 18 år) har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Äldre patienter:

Av det totala antalet patienter med CTCL som har deltagit vid kliniska försök var 61% 60 år eller äldre, medan 30% var 70 år eller äldre. Inga allmänna skillnader rörande säkerhet observerades mellan patienter över och under 70 år. Större känslighet för bexaroten bland enskilda äldre patienter kan däremot inte uteslutas. Standarddosen skall användas för äldre.

Patienter med nedsatt njurfunktion:

Inga formella studier har utförts på patienter med njurinsufficiens. Kliniska farmakokinetiska uppgifter indikerar att utsöndring av bexaroten och dess metaboliter i urin är en mindre betydelsefull elimineringsväg för substansen. Renalt clearance uppskattades till mindre än 1 ml/minut hos alla studerade patienter. Med hänsyn till att data är begränsade skall dock patienter med nedsatt njurfunktion övervakas noggrant under behandling med bexaroten.

Administreringssätt

Oral användning.

Targretin kapslar skall tillföras som oral, daglig engångsdos vid måltid (se avsnitt 4.5). Kapseln ska inte tuggas.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 Graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder som inte använder effektiva antikonceptionsmedel Pankreatit i anamnesen

Okontrollerad hyperkolesterolemi Okontrollerad hypertriglyceridemi Hypervitaminos A

Okontrollerad sköldkörtelsjukdom Nedsatt leverfunktion

Pågående systemisk infektion

4.4Varningar och försiktighetsmått

Allmänt: Targretin kapslar skall användas med försiktighet till patienter med känd överkänslighet för retinoider. Inga kliniska korsreaktioner har observerats. Patienter som använder bexaroten skall ej ge blod för blodöverföring. Butylhydroxianisol som ingår i Targretin kan irritera slemhinnorna, varför kapslarna måste sväljas hela utan att tuggas.

Lipider: Vid kliniska studier har man identifierat hyperlipidemi som en biverkning förknippad med användning av bexaroten. Bestämning av blodlipider (triglycerider och kolesterol) på fastande mage skall utföras innan behandlingen med bexaroten inleds och varje vecka tills lipidsvaret på bexaroten har fastställts. Svaret kommer vanligtvis inom två till fyra veckor. Därefterbör lipidnivåerna kontrolleras minst 1 gång i månaden. Triglycerider på fastande mage skall vara normala eller normaliseras med lämplig intervention innan behandlingen med bexaroten inleds. Man bör försöka upprätthålla en triglyceridnivå under 4,52 mmol/l för att minska risken för kliniska följdtillstånd. Om halten triglycerider på fastande mage är hög eller ökar under behandlingen, rekommenderas antilipemisk behandling och, om nödvändigt, reducering av bexarotendosen (från 300 mg/m2/dag till 200 mg/m2/dag och vid behov till 100 mg/m2/dag) eller utsättande av behandlingen. Uppgifter från

kliniska studier tyder på att bexarotenkoncentrationen inte påverkas av samtidig administrering av atorvastatin. Samtidig tillförsel av gemfibrozil leder emellertid till väsentliga ökningar av plasmakoncentrationen av bexaroten. Samtidig administrering av gemfibrozil och bexaroten rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5). Ökning av serumkolesterolhalten skall behandlas enligt nuvarande medicinsk praxis.

Pankreatit: Akut pankreatit i samband med förhöjda serumtriglycerider har rapporterats vid kliniska studier. Patienter med CTCL och riskfaktorer för pankreatit (t.ex. tidigare pankreatitepisoder, okontrollerad hyperlipidemi, hög alkoholkonsumtion, okontrollerad diabetes mellitus, gallsjukdom och intag av läkemedel kända för att öka triglyceridnivån eller för att vara förknippade med pankreatisk toxicitet) skall behandlas med bexaroten, endast om potentiella fördelar uppväger riskerna.

Onormal leverfunktionstest (LFT): Förhöjda LFT-värden förknippade med användning av bexaroten har rapporterats. Enligt uppgifter från pågående kliniska försök föll de ökade LFT-värdena inom en månad hos 80% av patienterna efter att dosen minskades eller behandlingen utsattes. LFT-värden skall fastställas innan behandlingen inleds, kontrolleras noga varje vecka under den första månaden och därefter varje månad. Man skall överväga tillfälligt eller permanent utsättande av bexarotenbehandlingen om testvärdena blir högre än tre gånger den övre gränsen för normala värden för SGOT/AST, SGPT/ALT eller bilirubin.

Förändringar uppvisade vid test av sköldkörtelfunktion: Tester av sköldkörtelfunktionen har uppvisat förändringar hos patienter behandlade med bexaroten. Den oftast observerade förändringen är en reversibel minskning av sköldkörtelhormon (totalt tyroxin [total T4]) och tyreoideastimulerande hormon (TSH). Tyreoideafunktionsvärden skall bestämmas innan behandlingen påbörjas och därefter kontrolleras minst varje månad under behandlingen samt vid symptom som tyder på hypotyreoidism. Patienter som använder bexaroten och som har uppvisat symptomatisk hypotyreoidism har behandlats med sköldkörtelhormon varvid symptomen har försvunnit.

Leukopeni: Leukopeni i samband med behandling med bexaroten har rapporterats vid kliniska studier. De flesta fall återställdes när dosen minskades eller behandlingen utsattes. Leukocyträkning med differentialräkning skall utföras innan behandlingen inleds, varje vecka under den första månaden och därefter varje månad.

Anemi: Anemi i samband med behandling med bexaroten har rapporterats vid kliniska studier. Hemoglobin skall bestämmas innan behandlingen inleds, varje vecka under den första månaden och därefter varje månad. Eventuell minskning av hemoglobin skall behandlas enligt nuvarande medicinsk praxis.

Linsgrumling: Efter bexarotenbehandlingen uppvisade somliga patienter tidigare oupptäckt linsgrumling eller förändringar i redan befintlig linsopacitet som var oberoende av behandlingstidens längd och dosnivån.Om hänsyn tas till den höga frekvensen katarakt hos äldre, kunde inget samband mellan behandling med bexaroten och linsgrumling beläggas. Man kan dock inte utesluta möjligheten att behandling med bexaroten över en längre period påverkar uppkomsten av linsgrumling hos människan. Varje patient som behandlas med bexaroten och som känner av synsvårigheter bör därför genomgå lämplig oftalmologisk undersökning.

Vitamin A-tillskott: På grund av förhållandet mellan bexaroten och A-vitamin skall patienter rådas att begränsa intaget av extra vitamin A till 15.000 IE/dag för att undvika eventuell toxisk effekt.

Patienter med diabetes mellitus: Försiktighet skall iakttas vid administrering av bexaroten till patienter som använder insulin, medel som förstärker insulinutsöndring (t.ex. sulfonylureas) eller insulin- sensibiliserande medel (t.ex. tiazolidinedioner). Bexaroten kan nämligen potentiellt förstärka dessa medels verkan och därigenom orsaka hypoglykemi. Inga fall av hypoglykemi i samband med behandling med bexaroten som monoterapi har rapporterats.

Ljuskänslighet: Användning av vissa retinoider har kopplats till ljuskänslighet. Man bör råda patienter att minimera exponeringen för solljus och att undvika solarium under bexarotenbehandlingen, eftersom in vitro uppgifter tyder på att bexaroten möjligen kan ha en ljussensibiliserande verkan.

Perorala antikonceptionsmedel: Bexaroten kan möjligen inducera metaboliserande enzym och därigenom teoretiskt minska effekten av östro-progestiva antikonceptionsmedel. Vid behandling av en kvinna i fertil ålder med bexaroten, krävs därför också ett tillförlitligt icke-hormonellt antikonceptionsmedel, eftersom bexaroten tillhör en terapeutisk klass för vilken risken för missbildningar är hög i människa.

Pediatrisk population:

Targretin rekommenderas inte för användning hos barn (under 18 år).

Då Targretin innehåller en liten mängd sorbitol. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekter av andra substanser på bexaroten: Inga formella studier har utförts för att utvärdera bexarotens interaktioner med andra läkemedel. På grund av bexarotens oxidativa metabolism genom cytokrom P450 3A4 (CYP3A4), kan samtidig tillförsel av andra CYP3A4-substrat såsom ketokonazol, itrakonazol, proteashämmare, klaritromycin och erytromycin teoretiskt leda till förhöjda bexarotenkoncentrationer i plasma. Vidare kan samtidig tillförsel av CYP3A4-inducerare såsom rifampicin, fenytoin, dexametason eller fenobarbital teoretiskt leda till en sänkning av bexarotenkoncentrationer i plasma.

Försiktighet bör iakttas vid kombination med CYP3A4-substrat som har snäv terapeutisk marginal dvs. immunsuppressiva medel (cyklosporin, takrolimus, sirolimus) samt cytotoxiska medel, som metaboliseras av CYP3A4, dvs. cyklofosfamid, etoposid, finasterid, ifosfamid, tamoxifen och vinkaalkaloider.

En populationsanalys av bexarotenkoncentrationer i plasma hos patienter med CTCL visade att samtidig tillförsel av gemfibrozil ledde till väsentligt ökade nivåer. Mekanismen för denna interaktion är okänd. Under liknande förhållanden påverkades bexarotenkoncentrationerna inte av samtidig tillförsel av atorvastatin eller levotyroxin. Samtidig administrering av gemfibrozil och bexaroten rekommenderas inte.

Effekter av bexaroten på andra substanser: Det finns tecken på att bexaroten kan inducera CYP3A4. Upprepad tillförsel av bexaroten kan därför leda till en autoinduktion av dess egen metabolism och, i synnerhet vid dosnivåer över 300 mg/m2/dag, öka nedbrytningshastigheten och minska koncentrationerna i plasma av andra ämnen som metaboliseras av cytokrom P450 3A4, såsom tamoxifen. Bexaroten kan exempelvis minska effekten av perorala antikonceptionsmedel (se avsnitt 4.4 och 4.6).

Bexaroten kan förstärka effekten av insulin, medel som förstärker insulinutsöndringen (t.ex. sulfonylureas), eller insulinsensibiliserande medel (t.ex. tiazolidinedioner), vilket kan resultera i hypoglykemi ( se avsnitt 4.4)

Interaktioner vid laboratorietester: CA125 assay-värden hos patienter med ovariecancer kan förhöjas vid behandling med bexaroten.

Interaktioner med föda: I alla kliniska studier instruerades patienterna att ta Targretin kapslarna tillsammans med eller omedelbart efter en måltid. I en klinisk studie var AUC- och Cmax –värdena för bexaroten i plasma väsentligt högre efter intag av en fettrik måltid än efter intag av glukoslösning. Uppgifter om säkerhet och effekt från kliniska försök är baserade på tillförsel tillsammans med föda och det rekommenderas därför att Targretin administreras med föda.

På grund av bexarotens oxidativa metabolism genom cytokrom P450 3A4, kan grapefruktjuice teoretiskt öka bexarotenkoncentrationen i plasma.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet: Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med bexaroten saknas. Djurstudier har visar reproduktionstoxikologiska effekter. Baserad på jämförelsen mellan djur- och patientexponering för bexaroten har ingen säkerhetsmarginal för human teratogenicitet visats (se avsnitt 5.3). Bexaroten är kontraindicerat vid graviditet (se avsnitt 4.3).

Om detta läkemedel oavsiktligt används under graviditet eller om en patient blir gravid under behandling med läkemedlet, skall patienten informeras om de potentiella riskerna för fostret.

Preventivmetoder hos män och kvinnor: kvinnor i fertil ålder måste använda tillförlitliga antikonceptionsmedel när bexaroten används. Ett negativt, känsligt graviditetstest (t.ex. beta-humant koriont gonadotropin, beta-HCG, i serum) måste erhållas under veckan innan bexarotenbehandlingen inleds. Effektiv kontraception måste tillämpas från tidpunkten för den negativa graviditetstesten tills behandlingen inleds, under behandlingen och i minst en månad efter avslutad behandling. När kontraception måste tillämpas, rekommenderas samtidig användning av två pålitliga metoder. Bexaroten kan möjligen inducera metaboliska enzymer och därigenom teoretiskt minska effekten av östro-progestiva antikonceptionsmedel (se avsnitt 4.5). Om man avser behandla en kvinna i fertil ålder med bexaroten, rekommenderas också ett tillförlitligt icke-hormonellt antikonceptionsmedel. Manliga patienter med sexuella partners som är gravida, eventuellt gravida eller som kan bli gravida, måste använda kondom vid samlag medan de behandlas med bexaroten och i minst en månad efter den sista dosen.

Amning: Det är inte känt huruvida bexaroten utsöndras i modersmjölk. Bexaroten skall inte administreras till ammande kvinnor.

Fertilitet: det finns inga data från människa om bexarotens effekt på fertilitet. Vissa effekter har dokumenterats hos hanhundar (se avsnitt 5.3). Effekter på fertiliteten kan inte uteslutas.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Yrsel och synsvårigheter har emellertid rapporterats hos patienter som tar Targretin. Patienter som får yrsel eller synsvårigheter under behandlingen skall inte framföra fordon eller använda maskiner.

4.8Biverkningar

a.Summering av säkerhetsprofilen:

Säkerheten hos bexaroten har undersökts i kliniska studier med 193 patienter med CTCL, som behandlades med bexaroten i upp till 118 veckor, och 420 patienter med annan cancer än CTCL i andra studier.

Hos 109 patienter med CTCL behandlade med den rekommenderade initialdosen på 300 mg/m2/dag var de oftast rapporterade biverkningarna för Targretin, hyperlipidemi ((huvudsakligen förhöjda triglyceridvärden) 74%), hypotyreoidism (29%), hyperkolesterolemi (28%), huvudvärk (27%), leukopeni (20%), pruritus (20%), asteni (19%), hudutslag (16%), exfoliativ dermatit (15%) och smärta (12%).

b.Tabell över biverkningar:

Följande biverkningar relaterade till Targretin rapporterades under kliniska studier med patienter med CTCL (N=109) behandlade med den rekommenderade initialdosen på 300 mg/m2/dag. Frekvensen

biverkningar klassificeras som mycket vanliga (>1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (>1/1 000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga:

Leukopeni

Vanliga:

Lymfomliknande reaktion, lymfadenopati, hypokrom anemi1,2,3

Mindre vanliga:

Bloddyskrasi, purpura, koagulationsrubbning, ökad koagulationstid2,3, anemi1,

 

trombocytopeni3, trombocytemi, eosinofili1, leukocytos2, lymfocytos

Endokrina systemet

 

Mycket vanliga:

Hypotyreoidism

Vanliga:

Sköldkörtelrubbning

Mindre vanliga:

Hypertyreoidism

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Hyperlipidemi, hyperkolesterolemi

Vanliga:

Viktökning, förhöjt ASAT, förhöjt ALAT, ökad mjölksyredehydrogenas, ökat

 

kreatinin, hypoproteinemi

Mindre vanliga:

Gikt, bilirubinemi1,3, ökat ureakväve i blodet1, minskat högdensitetslipoprotein

 

(HDL)

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga:

Yrsel, hypestesi, insomnia

Mindre vanliga:

Ataxi, neuropati, vertigo, hyperestesi, depression1,2,3, agitation

Ögon

 

Vanliga:

Ögontorrhet, ögonbesvär

Mindre vanliga:

Konstaterad katarakt1,2,3, amblyopi3, synfältsdefekter, sår på kornea, onormal

 

syn1,2,3, blefarit, konjunktivit3

Öron och balansorgan

Vanliga:

Dövhet,

Mindre vanliga:

Öronbesvär

Hjärtat

 

Mindre vanliga:

Takykardi

Blodkärl

 

Vanliga:

Perifert ödem

Mindre vanliga:

Hemorragi, hypertoni, ödem3, vasodilatation1,2,3, åderbråck

Magtarmkanalen

Kräkningar, diarré1,3, illamående3, anorexi1, onormala leverfunktionsvärden,

Vanliga:

 

keilit2, muntorrhet2,3, förstoppning, flatulens

Mindre vanliga:

Pankreatit1,3, leversvikt, gastrointestinal rubbning1

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:

Exfoliativ dermatit, klåda, hudutslag

Vanliga:

Sår, alopeci1, hudhypertrofi, hudnodulus, akne, svettning, torr hud2,3, hudbesvär

Mindre vanliga:

Seröst dränage1, herpes simplex, pustulöst hudutslag, missfärgning av huden3,

 

hårbesvär1, nagelbesvär1,3

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

Skelettsmärta, artralgi, myalgi

Mindre vanliga:

Myasteni1

Njurar och urinvägar

Albuminuri1,3, onormal njurfunktion

Mindre vanliga:

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Smärta, huvudvärk, asteni

Vanliga:

Allergisk reaktion, infektion, köldrysningar1, magsmärta, ändrad hormonnivå1

Mindre vanliga:

Neoplasm, feber1,2,3, cellulit, parasitinfektion, slemhinnerubbning3,

 

ryggsmärta1,2,3, onormalt laboratorietest

1:biverkningar som noterats med ökad frekvens när bexaroten administrerats vid en dos på >300 mg/m2/dag

2:biverkningar som noterats med ökad frekvens när bexaroten administrerats vid en dos på 300 mg/m2/dag till icke-CTCL-cancerpatienter

3:biverkningar som noterats med ökad frekvens när bexaroten administrerats vid en dos på >300 mg/m2/dag (jämfört med administrering till CTCL-patienter vid 300 mg/m2/dag) till icke-CTCL-cancerpatienter

Ytterligare biverkningar som observerats vid användning utanför rekommenderad dos och indikation (dvs hos patienter med CTCL vid en initialdos > 300 mg/m2/dag eller icke-CTCL cancerindikationer):

Nytillkomna biverkningar som observerats: ekkymos, petekier, onormala vita blodkroppar, minskat tromboplastin, onormala erytrocyter, uttorkning, ökad nivå av gonadotropt luteiniseringshormon (GLH), viktminskning, ökat alkaliskt fosfatas, ökat kreatininfosfokinas, ökat lipas, hyperkalcemi, migrän, perifer neurit, parestesi, hypertoni, konfusion, oro, emotionell labilitet, somnolens, minskat libido, nervositet, nattblindhet, nystagmus, tårflödesrubbning, tinnitus, smakförändring, bröstsmärta, arytmi, perifer cirkulationsrubbning, allmänt ödem, hemoptys, dyspné, ökad hosta, sinusit, faryngit, dysfagi, munsår, muntorsk, stomatit, dyspepsi, törst, onormal avföring, eruktation, vesikulobullöst utslag, makulopapulöst utslag, benkramper, hematuri, influensasyndrom, bäckensmärta och kroppsodör.

Enstaka observationer av följande har också rapporterats: benmärgsdepression, minskat protrombin, minskat gonadotropt luteiniseringshormon (GLH), ökat amylas, hyponatremi, hypokalemi, hyperurikemi, hypokolesterolemi, hypolipemi, hypomagnesemi, gångrubbning, stupor, cirkumoral parestesi, onormala tankar, ögonsmärta, hypovolemi, subduralt hematom, hjärtsvikt, palpitation, epistaxis, vaskulär anomali, vaskulär rubbning, blekhet, pneumoni, luftvägsbesvär, lungbesvär, lungsäcksbesvär, kolecystit, leverskada, gulsot, kolestatisk gulsot, melena, kräkningar, laryngism, tenesmus, rinit, aptitökning, gingivit, herpes zoster, psoriasis, furunkulos, kontaktdermatit, seborré, likenoid dermatit, artrit, ledbesvär, urinretention, nedsatt miktionsförmåga, polyuri, nokturi, impotens, onormal miktion, bröstförstoring, karcinom, fotosensitivitetsreaktion, ansiktsödem, sjukdomskänsla, virusinfektion, bukförstoring.

De flesta biverkningar observerades med högre frekvens vid doser över 300 mg/m2/dag. I allmänhet försvann dessa biverkningar utan följdtillstånd när dosen minskades eller läkemedlet utsattes. Bland totalt 810 patienter, inklusive patienter utan malignitet, som behandlades med bexaroten inträffade dock tre allvarliga biverkningar med dödlig utgång (akut pankreatit, subduralt hematom och leversvikt). Av dessa var leversvikt den enda biverkningen som drabbade en CTCL-patient. Man kunde senare fastställa att denna biverkning inte var relaterad till behandlingen med bexaroten.

Hypotyreoidism uppträder i allmänhet 4–8 veckor efter behandlingens inledande. Reaktionen kan vara asymtomatisk och svarar på behandling med tyroxin samt försvinner när behandlingen utsätts.

Bexaroten har inte samma biverkningar som andra orala, icke-retinoida X-receptor- (RXR) selektiva retinoider. På grund av dess huvudsakligen RXR-bindande aktivitet orsakar bexaroten mindre mukokutan, nagel- och hårtoxicitet, artralgi och myalgi, vilka ofta rapporteras i samband med retinoidsyrereceptorbindande medel (RAR).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Inga kliniska fall av överdosering med Targretin har rapporterats. Vid eventuell överdosering skall man ge stödbehandling för de tecken och symptom som patienten uppvisar.

Bexarotendoser på upp till 1000 mg/m2/dag har administrerats vid kliniska studier utan akut toxisk effekt. Enstaka doser på 1500 mg/kg (9000 mg/m2) och 720 mg/kg (14.400 mg/m2) tolererades av råtta respektive hund utan signifikant toxicitet.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: övriga antineoplastiska medel

ATC-kod: L01XX25

Verkningsmekanism

Bexaroten är en syntetisk sammansättning som utövar sin biologiska verkan genom selektiv bindning och aktivering av de tre RXR: , och . När dessa receptorer har aktiverats, fungerar de som transkriptionsfaktorer vilka reglerar processer som till exempel celldifferentiering och -proliferation, apoptos och insulinsensibilisering. Förmågan hos RXR att bilda heterodimer med olika receptorpartner, som är viktiga för cellfunktioner och fysiologin, tyder på att bexarotens biologiska aktiviteter är mer varierande än aktiviteterna hos sammansättningar som aktiverar RAR.

In vitro hämmar bexaroten tillväxten av tumörcellinjer med hematopoetiskt och skvamöst cellursprung. In vivo orsakar bexaroten tumörregression i vissa djurmodeller och förebygger tumörinduktion i andra. Exakt hur bexaroten verkar vid behandling av kutant T-cellslymfom (CTCL) är emellertid okänt.

Klinisk effekt och säkerhet

Bexarotenkapslar utvärderades i kliniska försök med 193 patienter med CTCL av vilka 93 hade refraktär sjukdom på avancerat stadium till tidigare systemisk behandling. Av de 61 patienterna som behandlades med en initialdos på 300 mg/m2/dag, var remissionsfrekvensen 51% (31/61), med 3% kompletta remissioner, enligt global bedömning av läkaren. Behandlingssvaret värderades också genom en kombinerad bedömning av fem kliniska tecken (kroppsyta, erytem, placktjocklek, fjällning och hypo/hyperpigmentation), som också omfattade alla extrakutana CTCL-manifestationer. Remissionsfrekvensen enligt denna kombinerade bedömning var 31% (19/61), med 7% (4/61) kompletta remissioner.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Absorption/dosproportionalitet: Farmakokinetiken var linjär upp till en dos på 650 mg/m2. Terminal halveringstid för elimination var i allmänhet mellan en och tre timmar. Efter upprepad administrering

av en daglig dos på 230 mg/m2, var Cmax och AUC hos vissa patienter mindre än respektive engångsdosvärde. Inga tecken på långvarig ackumulering observerades. Vid den rekommenderade

initiala dagsdosen (300 mg/m2), var farmakokinetiken för bexaroten likartad efter engångsdos och upprepad dosering.

Distribution

Proteinbindning/-distribution: Bexaroten är starkt bundet (>99 %) till plasmaproteiner. Upptaget av bexaroten i organ och vävnader har inte studerats.

Metabolism

Metabolism: Bexarotenmetaboliter i plasma omfattar 6- och 7-hydroxy-bexaroten och 6- och 7-oxo- bexaroten. Studier in vitro tyder på att glukuronidering är en metabolismväg och att cytokrom

P450 3A4 är det viktigaste isoenzymet för bildning av oxidativa metaboliter. Metaboliternas receptorbindning och aktivering av retinoidreceptorer in vitro samt de relativa mängderna av enskilda metaboliter i plasma tyder på att metaboliterna knappt påverkar bexarotens farmakologiska profil avseende aktivering av retinoida receptorer.

Eliminering

Utsöndring: Varken bexaroten eller dess metaboliter elimineras i mätbar mängd i urin. Beräknat renalt clearance av bexaroten är mindre än 1 ml/minut. Utsöndring via njurarna är inte någon betydelsefull eliminationsväg för bexaroten.

Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper

Ålder: Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av data för 232 patienter i åldern ≥65 år och 343 patienter i åldern <65 år, har åldern ingen statistiskt signifikant effekt på bexarotens farmakokinetik.

Kroppsvikt och kön: Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av data för 614 patienter med en vikt mellan 26 och 145 kg, ökade apparent clearance för bexaroten med ökande kroppsvikt. Kön har ingen statistiskt signifikant effekt på bexarotens farmakokinetik.

Etnicitet: Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av data för 540 kaukasiska och 44 svarta patienter, är bexarotens farmakokinetik likartad hos svarta och kaukasier. Det finns inte tillräckliga data för att bedöma eventuella skillnader i bexarotens farmakokinetik för andra etiska grupper.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Bexaroten är inte genotoxiskt. Inga studier av karcinogenicitet har utförts. Fertilitetsstudier har inte genomförts. Hos könsmogna hanhundar har man dock observerat reversibel aspermatogenes (28 dagars studie) och testikulär degeneration (91 dagars studie). När bexaroten administrerades till könsmogna hundar i sex månader uppvisades inga testikulära effekter. Effekter på fertiliteten kan inte uteslutas. I likhet med de flesta retinoider var bexaroten teratogent och embryotoxiskt i djurtester vid en systemisk exponering som kan uppnås kliniskt hos människan. Irreversibel katarakt på linsens bakre område inträffade hos råtta och hund behandlade med bexaroten vid en systemisk exponering som kan uppnås kliniskt hos människan. Etiologin för denna upptäckt är okänd. Man har inte uteslutit att långvarig behandling med bexaroten kan påverka uppkomsten av katarakter hos människan.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll: makrogol polysorbat povidon butylhydroxianisol

Kapselns skal: gelatin

sorbitol- och glycerinblandning (glycerin, sorbitol, sorbitolanhydrider (1,4-sorbitan), mannitol och vatten)

titandioxid (E171)

bläck (propylenglykol (E1520), i SDA-35A-alkohol (etanol och etylacetat), svart järnoxid (E172), polyvinylacetatftalat, renat vatten, isopropylalkohol, makrogol 400, ammoniumhydroxid 28%)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30oC.

Tillslut flaskan väl.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Flaskor av polyetylen med hög täthet och barnsäker tillslutning. Innehåller 100 kapslar

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre Mosquito Way

Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Storbritannien

tel: +44 (0)208 600 1400 fax: +44 (0)208 600 1401

e-mail: EUmedinfo@eisai.net

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/01/178/001

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 29 mars 2001

Datum för förnyat godkännande: 29 mars 2006

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel