Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasigna (nilotinib) – Produktresumé - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Namn på medicineringTasigna
ATC-kodL01XE08
Ämnenilotinib
TillverkareNovartis Europharm Ltd

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Tasigna 150 mg hårda kapslar

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En hård kapsel innehåller 150 mg nilotinib (som hydrokloridmonohydrat).

Hjälpämne(n) med känd effekt

En hård kapsel innehåller 117,08 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel

Vitt till gulaktigt pulver i röda, ogenomskinliga, hårda gelatinkapslar, storlek 1, med svart axial prägling ”NVR/BCR”.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Tasigna är indicerat för behandling av vuxna patienter med nydiagnostiserad Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandlingen bör inledas av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av patienter med KML.

Dosering

Rekommenderad dos av Tasigna är 300 mg två gånger dagligen. Behandlingen bör fortsätta så länge som den är till nytta för patienten.

För dosen 400 mg en gång dagligen (se dosjustering nedan) finns hårda kapslar om 200 mg.

Om en dos glöms bort bör patienten inte ta en extra dos utan endast ta nästa föreskrivna dos.

Patienter med Philadelphiakromosompositiv KML i kronisk fas som behandlats med Tasigna som förstahandsbehandling och har uppnått en varaktig djup molekylär repons (MR4,5)

Utsättning av behandling kan övervägas hos patienter med Philadelphia kromosom positiv (Ph +) KML i kronisk fas som behandlats med Tasigna 300 mg två gånger dagligen under minst 3 år och haft ett kvarstående/varaktigt djupt molekylärt svar i minst ett år precis innan behandlingen avslutas. Utsättning av behandlingen med Tasigna ska inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med KML (se avsnitt 4.4 och 5.1).

För de patienter som bedömdes lämpliga att avbryta sin behandling med Tasigna måste nivåerna av BCR-ABL transkript och fullständig blodstatus med differentialräkning kontrolleras månatligen under ett år och därefter var 6:e vecka under det andra året och var 12:e vecka därefter. Kontroller av nivåer av BCR-ABL-transkript måste utföras med ett kvantitativt diagnostiskt test validerat för att mäta molekylära svarsnivåer på den Internationella skalan (IS) med en känslighet på minst MR4,5 (BCR- ABL/ABL ≤0,0032 % IS).

För patienter som förlorar MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) men inte MMR (MMR=BCR- ABL/ABL ≤0,1 % IS) under den behandlingsfria perioden ska nivåerna av BCR-ABL transkript kontrolleras varannan vecka till dess att de återgår till ett intervall mellan MR4 och MR4,5. Patienter som bibehåller BCR-ABL nivåer mellan MMR och MR4 under minst 4 på varandra följande mätningar kan återgå till det ursprungliga schemat för uppföljning.

Patienter som förlorar MMR måste återuppta behandingen inom 4 veckor från det att det blev känt att förlust av remissionen inträffat. Behandlingen med Tasigna ska återinsättas med 300 mg två gånger dagligen eller med en reducerad dos om 400 mg en gång dagligen om patienten hade reducerat dosen innan behandlingen sattes ut. Nivåerna av BCR-ABL transkript ska kontrolleras månatligen till dess att MMR återetableras och därefter var 12:e vecka hos patienter som återupptar behandlingen med Tasigna (se avsnitt 4.4).

Dosjustering eller modifiering

Tasigna kan behöva utsättas temporärt och/eller dosen behöva minskas vid hematologisk toxicitet (neutropeni, trombocytopeni) som inte är relaterad till den bakomliggande leukemin (se Tabell 1).

Tabell 1 Dosjustering vid neutropeni och trombocytopeni

Nydiagnostiserad

ANC* <1,0 x 109/l och/eller

1.

Behandling med Tasigna måste avbrytas

KML i kronisk fas

trombocyter <50 x 109/l

och blodvärden övervakas.

vid dosen 300 mg

 

2.

Behandling måste återupptas inom

två gånger dagligen

 

2 veckor med tidigare dosering vid ANC

 

 

>1,0 x 109/l och/eller trombocyter >50 x 109/l.

 

 

3.

Om de låga blodvärdena kvarstår, kan

 

 

minskning av dosen till 400 mg en gång dagligen

 

 

vara nödvändig.

*ANC = absolut neutrofiltal

 

 

Om kliniskt signifikant, måttlig eller svår icke-hematologisk toxicitet utvecklas, bör behandlingen avbrytas och återupptas med 400 mg en gång dagligen så snart som toxiciteten försvunnit. Om kliniskt lämpligt bör återupptrappning av dosen till 300 mg två gånger dagligen övervägas.

Förhöjda serumlipaser: Vid förhöjda serumlipasvärden grad 3-4 skall dosen minskas till 400 mg en gång dagligen eller avbrytas. Serumlipasnivåer skall kontrolleras månatligen eller när kliniskt indicerat (se avsnitt 4.4).

Förhöjda bilirubinvärden och levertransaminaser: Vid förhöjda bilirubin- och levertransaminasvärden grad 3-4, skall dosen minskas till 400 mg en gång dagligen eller avbrytas. Nivån på bilirubin och levertransaminaser skall kontrolleras månatligen eller när kliniskt indicerat.

Särskilda populationer Äldre

Cirka 12 % av försökspersonerna i den kliniska studien var 65 år eller äldre. Inga större skillnader sågs vad gäller säkerhet och effekt hos patienter ≥65 år, jämfört med vuxna i åldern 18-65 år.

Nedsatt njurfunktion

Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion.

Eftersom nilotinib och dess metaboliter inte utsöndras via njurarna, förväntas inte någon nedgång i totalt kroppsclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion har en måttlig effekt på nilotinibs farmakokinetik. Dosjustering anses inte nödvändig för patienter med nedsatt leverfunktion. Dock skall försiktighet iakttas vid behandling av patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Nedsatt hjärtfunktion

I kliniska studier har patienter med okontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom (t ex nyligen inträffad hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt, instabil angina eller kliniskt signifikant bradykardi) uteslutits. Försiktighet skall iakttas vid behandling av patienter med relevanta hjärtsjukdomar (se avsnitt 4.4).

Ökningar i serumnivåerna av totalkolesterol har rapporterats vid behandling med Tasigna (se avsnitt 4.4). En bestämning av lipidprofiler bör göras före behandlingsstart med Tasigna, och bedömning 3 och 6 månader efter start av behandling och åtminstone årligen under långvarig behandling.

Ökningar i blodglukosnivån har rapporterats vid behandling med Tasigna (se avsnitt 4.4). En bedömning av blodglukosnivån bör göras före behandlingsstart med Tasigna och kontrolleras under behandling.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tasigna för barn, från nyfödda till mindre än 18 år gamla har ännu inte fastställts (se avsnitt 5.1). Beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt rekommenderas inte användning till barn.

Administreringssätt

Tasigna bör tas två gånger dagligen med cirka 12 timmars mellanrum och skall inte tas tillsammans med måltid. De hårda kapslarna bör sväljas hela tillsammans med ett glas vatten. Mat skall inte intas under 2 timmar närmast före och minst en timme efter dosintag.

För patienter som inte kan svälja hårda kapslar kan innehållet i den hårda kapseln blandas med

1 tesked mosat äpple, och därefter tas omedelbart. Högst 1 tesked mosat äpple och inget annat än äpple får användas (se avsnitten 4.4 och 5.2).

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Benmärgshämning

Behandling med Tasigna förknippas med trombocytopeni, neutropeni och anemi (grad 3-4 enligt National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Fullständig blodbild skall tas varannan vecka under de första 2 månaderna och sedan varje månad, eller när det är kliniskt indicerat. Benmärgshämningen var i allmänhet reversibel och hanterades vanligen genom temporär utsättning av Tasigna eller genom dosminskning (se avsnitt 4.2).

QT-förlängning

Tasigna har visat sig förlänga ventrikulär repolarisation i hjärtat på ett koncentrationsberoende sätt vid mätning av QT-intervall med EKG.

I Fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas, som fick 300 mg nilotinib två gånger dagligen, var förlängningen i det genomsnittliga, tidsberäknade QTcF-intervallet vid steady state 6 msek. Ingen patient hade ett QTcF-värde om >480 msek. Inga episoder av ”torsade de pointes” observerades.

I en studie på friska frivilliga med exponeringar som var jämförbara med dem som setts hos patienter var den genomsnittliga tidsberäknade QTcF-förlängningen, med avdrag för placebo, 7 msek

(CI±4 msek). Ingen försöksperson hade ett QTcF >450 msek. Inga kliniskt relevanta arytmier sågs heller under prövningens gång. Framförallt sågs inga episoder av ”torsade de pointes” (tillfälligt eller varaktigt).

Signifikant förlängning av QT-intervallet kan inträffa när nilotinib tas på ett olämpligt sätt med starka CYP3A4-hämmare och/eller läkemedel med känd potential för QT-förlängning, och/eller föda (se avsnitt 4.5). Hypokalemi och hypomagnesemi kan ytterligare förstärka denna effekt. Förlängning av QT-intervallet kan utsätta patienter för dödlig risk.

Tasigna skall användas med försiktighet till patienter som har eller löper signifikant risk att utveckla QTc-förlängning, som dem:

-med medfödd, lång QT-förlängning

-med okontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom inklusive nyligen inträffad hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt, instabil angina eller klinisk signifikant bradykardi.

-som tar läkemedel mot arytmier eller andra substanser som leder till QT-förlängning. Noggrann monitorering av effekt på QTc-intervallet är tillrådligt och ett EKG rekommenderas före inledande av behandling med Tasigna och när kliniskt indicerat. Hypokalemi eller hypomagnesemi måste åtgärdas före behandling med Tasigna och monitoreras tidvis under behandlingen.

Plötslig död

Plötslig död har i mindre vanliga fall (0,1 till 1 %) rapporterats hos KML-patienter i kronisk eller accelererad fas, med resistens eller intolerans mot imatinib, och med tidigare medicinsk historia av hjärtsjukdom eller signifikanta kardiella riskfaktorer. Komorbiditet utöver den underliggande maligniteten var också vanligt förekommande liksom annan samtidig medicinering. Avvikelser i ventrikulär repolarisation kan också ha varit en bidragande faktor. Inga fall av plötslig död har rapporterats i Fas III-studien på nydiagnostiserade patienter med KML i kronisk fas.

Vätskeretention och ödem

Svåra former av vätskeretention såsom pleurautgjutning, lungödem och perikardiell utgjutning var mindre vanligt förekommande (0,1 till 1 %) i en fas III-studie på nydiagnostiserade KML-patienter. Liknande händelser observerades i rapporter efter marknadsintroduktion. Oväntad snabb viktuppgång bör utredas noggrant. Vid tecken på svår vätskeretention vid behandling med nilotinib bör etiologin utredas och patienter bli behandlade därefter (se avsnitt 4.2 för instruktioner vid hantering av icke- hematologisk toxicitet).

Kardiovaskulära händelser

Kardiovaskulära händelser har rapporterats i en randomiserad fas III-studie på nydiagnostiserade KML-patienter samt observerats i rapporter efter marknadsintroduktion. I denna kliniska studie med en behandlingstid på 60,5 månader (median), inkluderade grad 3-4 kardiovaskulära händelser perifer arteriell ocklusiv sjukdom (1,4 % och 1,1 % vid 300 mg respektive 400 mg nilotinib två gånger dagligen), ischemisk hjärtsjukdom (2,2 % och 6,1 % vid 300 mg respektive 400 mg nilotinib två gånger dagligen) och ischemiska cerebrovaskulära händelser (1,1 % och 2,2 % vid 300 mg respektive 400 mg nilotinib två gånger dagligen). Patienter bör rådas att omedelbart söka läkarvård vid akuta tecken eller symtom på kardiovaskulära händelser. Kardiovaskulär status bör utvärderas och kardiovaskulära riskfaktorer bör övervakas och hanteras aktivt hos patienter enligt standardiserade riktlinjer vid behandling med Tasigna. Lämplig behandling bör ordineras för att hantera kardiovaskulära riskfaktorer (se avsnitt 4.2 för instruktioner vid hantering av icke-hematologisk toxicitet).

Hepatit B-reaktivering

Hos kroniska bärare av hepatit B virus har reaktivering av hepatit B förekommit efter att dessa patienter fått BCR-ABL tyrosinkinashämmare. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd.

Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med Tasigna påbörjas. Specialister på leversjukdomar och på behandling av hepatit B bör konsulteras innan behandling påbörjas hos patienter som testats positivt för hepatit B-serologi (inräknat dem med aktiv sjukdom) och vid patienter som testas positivt för HBV-infektion under behandlingen. Bärare av HBV som behöver behandling med Tasigna ska följas noga avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.8).

Särskild övervakning av Ph+ KML patienter i kronisk fas och som har uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar

Förutsättningar för utsättning av behandling

För lämpliga patienter som bekräftats uttrycka de typiska BCR-ABL transkripten e13a2/b2a2 eller e14a2/b3a2 kan man överväga att avbryta behandlingen. Patienterna måste ha typiska BCR-ABL transkript för att möjliggöra kvantifiering av BCR-ABL, utvärdering av djupet av det molekylära svaret och fastställande av en eventuell förlust av molekylär remission efter att behandlingen med Tasigna avbrutits.

Övervakning av patienter som avbrutit behandling

Frekvent övervakning av nivåer av BCR-ABL-transkript hos patienter som är lämpade för att avsluta behandlingen måste utföras med ett kvantitativt diagnostiskt test validerat för att mäta molekylära svarsnivåer med en känslighet på minst MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS). Nivåer av BCR- ABL-transkript skall bedömas innan och under den behandlingsfria perioden (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Förlust av betydande molekylärt svar (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) eller konstaterad förlust av MR4 (förlust av MR4 (=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) konstaterad vid två på varandra följande mätningar med minst fyra veckor emellan innebär återupptagande av behandlingen inom 4 veckor från det att det blev känt att förlusten av remissionen inträffat. Molekylär relaps kan förekomma under den behandlingsfria perioden och långtidsdata är ännu inte tillgängliga. Det är därför avgörande att frekvent övervakning av nivåerna av BCR-ABL-transkript och fullständig blodstatus med differentialräkning utförs för att upptäcka eventuell förlust av remission (se avsnitt 4.2). För patienter som inte uppnått MMR tre månader efter återinsatt behandling ska mutationstest av BCR-ABL kinasdomän utföras.

Laboratorietester och monitorering

Blodlipider

I en fas III-studie på nydiagnosticerade KML-patienter, visade 1,1 % av patienterna som behandlats med 400 mg nilotinib två gånger dagligen en grad 3-4 ökning av totalkolesterol; emellertid observerades ingen grad 3-4 ökning i gruppen som fått 300 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att lipidprofilen bestäms före behandlingsstart med Tasigna, utvärderas 3 och 6 månader efter start av behandling och åtminstone årligen under långvarig behandling (se

avsnitt 4.2). Om en HMG-CoA reduktasinhibitor (ett lipidsänkande medel) behövs, se avsnitt 4.5, innan behandling påbörjas eftersom vissa HMG-CoA reduktasinhibitorer också metaboliseras av CYP3A4-systemet.

Blodglukos

I en fas III-studie på nydiagnosticerade KML-patienter, visade 6,9 % respektive 7,2 % av patienterna som behandlats med 400 mg nilotinib respektive 300 mg nilotinib två gånger dagligen en grad 3-4 ökning av blodglukos. Det rekommenderas att blodglukosnivån bedöms före behandlingsstart med Tasigna och monitoreras under behandling, när kliniskt indicerat (se avsnitt 4.2). Om provresultaten motiverar behandling bör läkaren följa lokala standarder för praxis och behandlingsriktlinjer.

Interaktioner med andra läkemedel

Administrering av Tasigna tillsammans med medel som är kraftiga hämmare av CYP3A4 (inklusive men inte begränsat till ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycin, telitromycin, ritonavir) bör undvikas. Om behandling med något av dessa medel skulle bli nödvändigt, rekommenderas att behandlingen med Tasigna om möjligt avbryts (se avsnitt 4.5). Om behandlingen inte kan avbrytas tillfälligt, skall patienten monitoreras noggrant vad avser förlängning av QT-intervallet (se avsnitten 4.2, 4.5 och 5.2).

Samtidig användning av Tasigna och läkemedel som är potenta inducerare av CYP3A4 (t ex fenytoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört) minskar sannolikt exponeringen för nilotinib i kliniskt relevant utsträckning. För patienter som får Tasigna skall därför alternativt läkemedel med mindre risk för CYP3A4-inducering väljas vid samtidig administrering (se avsnitt 4.5).

Påverkan från föda

Nilotinibs biotillgänglighet ökar vid intag tillsammans med måltid. Tasigna skall inte tas tillsammans med måltid (se avsnitten 4.2 och 4.5), utan bör tas 2 timmar efter måltid. Måltid ska inte intas förrän tidigast minst en timme efter dosintag. Grapefruktjuice och annan föda som är känd för att hämma CYP3A4 skall undvikas. För patienter som inte kan svälja hårda kapslar kan innehållet i den hårda kapseln blandas med 1 tesked mosat äpple, och därefter tas omedelbart. Högst 1 tesked mosat äpple och inget annat än mosat äpple får användas (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion har en måttlig effekt på nilotinibs farmakokinetik. Singeldosadministrering av 200 mg nilotinib resulterade i ökningar i AUC med 35 %, 35 % och 19 % hos försökspersoner med mild, måttlig respektive svårt nedsatt leverfunktion, jämfört med en kontrollgrupp bestående av försökspersoner med normal leverfunktion. Förutspådd Cmax av nilotinib vid steady-state visade en ökning på 29 %, 18 % respektive 22 %. I kliniska studier har patienter med alanintransaminas (ALAT) och/eller aspartattransaminas (ASAT) >2,5 (eller >5 om relaterat till sjukdomen) gånger övre normalgränsen och/eller totalt bilirubin >1,5 gånger övre normalgränsen uteslutits. Nilotinib metaboliseras främst genom levern. Patienter med nedsatt leverfunktion kan därför ha ökad exponering för nilotinib och försiktighet bör iakttas vid behandling (se avsnitt 4.2).

Serumlipas

Förhöjt serumlipasvärde har observerats. Försiktighet rekommenderas hos patienter med pankreatit i anamnesen. Om de förhöjda lipasvärdena åtföljs av buksymtom skall behandlingen med Tasigna avbrytas och lämpliga diagnostiska åtgärder övervägas för att utesluta pankreatit.

Total gastrektomi

Biotillgängligheten av nilotinib kan vara reducerad hos patienter med total gastrektomi (se avsnitt 5.2). Mer frekvent uppföljning av dessa patienter bör övervägas.

Tumörlyssyndrom

På grund av en eventuell förekomst av tumörlyssyndrom (TLS) rekommenderas korrigering av dehydrering, om klinisk signifikant, samt behandling av höga urinsyranivåer före insättning av Tasigna (se avsnitt 4.8).

Laktos

Tasigna hårda kapslar innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Om kliniskt indicerat, kan Tasigna ges i kombination med hematopoetiska tillväxtfaktorer såsom erytropoetin eller granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF). Om kliniskt indicerat, kan det ges tillsammans med hydroxyurea eller anagrelid.

Nilotinib metaboliseras främst i levern och är också ett substrat för multidrog-effluxpumpen, P-glykoprotein (Pgp). Absorption och åtföljande eliminering av systemiskt absorberat nilotinib kan därför påverkas av substanser som påverkar CYP3A4 och/eller Pgp.

Substanser som kan öka serumkoncentrationerna av nilotinib

Samtidig administrering av nilotinib med imatinib (ett substrat och moderator av Pgp och CYP3A4) påvisade en svagt hämmande effekt på CYP3A4 och/eller Pgp. AUC för imatinib ökade med 18 % till 39 % och AUC för nilotinib ökade med 18 % till 40 %. Dessa förändringar saknar sannolikt klinisk betydelse.

Exponering för nilotinib hos friska försökspersoner ökade 3-faldigt vid samtidig behandling med den kraftiga CYP3A4-hämmaren ketokonazol. Samtidig behandling med kraftiga CYP3A4-hämmare, inklusive ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromycin och telitromycin bör därför undvikas (se avsnitt 4.4). Ökad exponering för nilotinib kan också förväntas med måttliga CYP3A4- hämmare. Alternativ samtidig behandling med läkemedel med ingen eller minimal CYP3A4-hämning bör övervägas.

Substanser som kan minska serumkoncentrationerna av nilotinib

Rifampicin, en potent inducerare av CYP3A4, minskar Cmax för nilotinib med 64 % och minskar nilotinibs AUC med 80 %. Rifampicin och nilotinib skall inte användas samtidigt.

Samtidig administrering av andra läkemedel som inducerar CYP3A4 (t ex fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört) minskar sannolikt på samma sätt exponeringen för nilotinib i kliniskt relevant utsträckning. Hos patienter där CYP3A4-inducerare är indicerat, skall alternativa läkemedel med mindre risk för enzyminduktion väljas.

Nilotinib har pH-beroende löslighet med lägre löslighet vid högre pH. Hos friska frivilliga som fått esomeprazol 40 mg en gång dagligen under 5 dagar var pH i magen påfallande förhöjt, men absorptionen av nilotinib var bara något minskad (27 % minskning av Cmax och 34 % minskning av AUC0-∞). Nilotinib kan användas tillsammans med esomeprazol eller andra protonpumpshämmare om det behövs.

I en studie med friska frivilliga, observerades ingen signifikant skillnad i nilotinibs farmakokinetik när en enkel 400 mg dos av Tasigna administrerades 10 timmar efter och 2 timmar före famotidin. Således, när samtidig användning med en H2-blockerare är nödvändig, så kan det administreras ungefär 10 timmar innan och ungefär 2 timmar efter dosen av Tasigna.

I samma studie som ovan, ändrades inte nilotinibs farmakonkinetik vid administrering av en antacid (aluminium hydroxid/magnesium hydroxid/simetikon) 2 timmar innan eller efter en enkel 400 mg dos av Tasigna. Således, om nödvändigt, så kan en antacida administreras ungefär 2 timmar före eller ungefär 2 timmar efter dosen av Tasigna.

Substanser som kan få förändrad systemisk koncentration på grund av nilotinib

In vitro är nilotinib en relativt stark hämmare av CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 och UGT1A1, med lägst Ki-värde för CYP2C9 (Ki = 0,13 mikroM).

En läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga med engångsdos 25 mg warfarin, ett känsligt CYP2C9 substrat, och 800 mg nilotinib resulterade inte i någon förändring av warfarins farmakokinetiska parametrar eller farmakodynamik mätt i protrombintid (PT) och international normalised ratio (INR). Steady-statedata saknas. Studien tyder på att en klinisk betydelsefull

läkemedelsinteraktion mellan nilotinib och warfarin är mindre sannolik vid en dos upp till 25 mg warfarin. På grund av avsaknad av steady-statedata rekommenderas kontroll av farmakodynamiska markörer för warfarin (INR eller PT) vid påbörjad behandling med nilotinib (åtminstone under de två första veckorna).

Hos KML patienter ökade nilotinib, 400 mg administrerat två gånger dagligen under 12 dagar, den systemiska exponeringen (AUC och Cmax) av oralt midazolam (ett substrat till CYP3A4) 2,6-faldigt respektive 2,0-faldigt. Nilotinib är en moderat CYP3A4 inhibitor. Som ett resultat av detta kan den systemiska exponeringen av andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. vissa HMG-CoA reduktasinhibitorer) öka vid samtidig administrering av nilotinib. Adekvat monitorering och dosjustering kan vara nödvändig för läkemedel som är CYP3A4-substrat och har ett smalt terapeutiskt index (inklusive men ej begränsat till alfentanil, cyclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus och takrolimus) vid samtidig administrering med nilotinib.

Antiarytmiska läkemedel och andra substanser som kan förlänga QT-intervallet

Nilotinib bör användas med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla förlängning av QT- intervallet, inklusive de patienter som tar antiarytmiläkemedel, såsom amiodaron, disopyramid, prokainamid, kinidin och sotalol eller andra läkemedel som kan leda till QT-förlängning, såsom klorokin, halofantrin, klaritromycin, haloperidol, metadon och moxifloxacin (se avsnitt 4.4).

Interaktioner med föda

Absorptionen och biotillgängligheten av Tasigna ökar om det tas tillsammans med måltid, vilket ger högre serumkoncentrationer (se avsnitten 4.2, 4.4 och 5.2). Grapefruktjuice och annan föda som är känd för att hämma CYP3A4 skall undvikas.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda en mycket effektiv preventivmetod under behandling med Tasigna och upp till två veckor efter avslutad behandling.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av nilotinib i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Tasigna skall endast användas under graviditet om kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med nilotinib. Om det används under graviditet måste patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Om en kvinna som behandlas med nilotinib överväger graviditet, kan avbrytande av behandlingen övervägas baserat på de kriterier för avbrytande av behandlingen som beskrivs i avsnitt 4.2 och 4.4. Det finns en begränsad mängd data om graviditeter hos patienter under försök till behandlingsfri remission (TFR). Om graviditet planeras under TFR-fasen måste patienten informeras om ett eventuellt behov av att påbörja behandling med Tasigna under graviditeten (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Amning

Det är okänt om nilotinib utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska djurdata har visat att nilotinib utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Tasigna ska inte användas under amning.

Fertilitet

Djurstudier visade ingen effekt på fertiliteten hos han- och honråttor (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter som upplever yrsel, trötthet, försämrad syn eller andra negativa effekter som eventuellt kan påverka förmågan att säkert framföra fordon eller använda maskiner bör avstå från dessa aktiviteter så länge som effekten kvarstår (se avsnitt 4.8).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De data som beskrivs nedan speglar den exponering för Tasigna som 279 patienter utsatts för i en randomiserad Fas III-studie på patienter med nydiagnostiserad Ph+KML i kronisk fas, som fått behandling om 300 mg nilotinib två gånger dagligen. Exponeringsduration (median) var 60,5 månader (0,1-70,8 månaders intervall). Säkerhetsinformation från en studie på patienter med KML som behandlats med Tasigna som förstahandsbehandling redovisas också.

De vanligast förekommande (≥10 %), icke-hematologiska, biverkningarna var utslag, pruritus, huvudvärk, illamående, trötthet, alopeci,myalgi och smärta i övre delen av buken. De flesta av dessa biverkningar var lätta till måttliga. Förstoppning, hudtorrhet, asteni, muskelkramp, diarré, artralgi, buksmärta, kräkningar, och perifert ödem var mindre vanligt förekommande (<10 % och ≥5 %), lätta till måttliga, hanterbara och krävde generellt ingen dosreduktion.

Utveckling av hematologisk toxicitet som en följd av behandlingen inkluderar myelosuppression: trombocytopeni (18 %), neutropeni (15 %) och anemi (8 %). Biokemiska biverkningar inkluderar förhöjt alaninaminotrasferas (24 %), hyperbilirubinemi (16 %), förhöjt aspartataminotransferas (12 %), förhöjt lipas (11 %), förhöjda nivåer av bilirubin i blodet (10 %), hyperglykemi (4 %), hyperkolesterolemi (3 %) och hypertriglyceridemi (<1 %). Pleurautgjutning och perikardiell utgjutning, oavsett orsakssamband, inträffade hos 2 % respektive <1 %, av patienterna som fick Tasigna 300 mg två gånger dagligen. Gastrointestinal blödning rapporterades hos 3 % av dessa patienter, oavsett orsakssamband.

Förlängningen i det genomsnittliga, tidsberäknade QTcF-intervallet vid steady state var 6 msek. Ingen patient hade ett absolut QTcF-värde om >500 msek under behandling med studieläkemedlet. En ökning av QTcF om mer än 60 msek sågs hos <1 % av patienterna under behandling med studieläkemedlet. Ingen plötslig död eller episoder av ”torsade de pointes” (övergående eller bestående) observerades. Någon minskning av genomsnittlig vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) sågs inte vid något tillfälle under behandlingen. Ingen patient hade ett LVEF-värde om <45 % under behandlingen, ej heller en absolut minskning av LVEF om mer än 15 %.

Avbruten behandling på grund av biverkningar observerades hos 10 % av patienterna.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna är ordnade efter frekvens enligt följande definition: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Vanligast rapporterade biverkningarna i kliniska studier av Tasigna

De icke-hematologiska biverkningar (exklusive onormala laboratorievärden) som rapporterats hos minst 5 % av patienterna som behandlades med 300 mg nilotinib två gånger dagligen i den randomiserade Fas III studien framgår av Tabell 2.

Tabell 2 Icke-hematologiska biverkningar (≥5 % av alla patienter)*

Organsystem

Frekvens

Biverkning

Alla grader

Grad

 

 

 

 

 

 

 

%

%

Centrala och perifera

Mycket

Huvudvärk

nervsystemet

vanliga

 

 

 

Magtarmkanalen

Mycket

Illamående

<1

 

vanliga

 

 

 

 

Mycket

Smärta i övre delen av

 

vanliga

buken

 

 

 

Vanliga

Förstoppning

 

Vanliga

Diarré

<1

 

Vanliga

Buksmärta

 

Vanliga

Kräkningar

 

Vanliga

Dyspepsi

Hud och subkutan vävnad

Mycket

Utslag

<1

 

vanliga

 

 

 

 

Mycket

Pruritus

<1

 

vanliga

 

 

 

 

Mycket

Alopeci

 

vanliga

 

 

 

 

Vanliga

Torr hud

Muskuloskeletala systemet och

Mycket

Myalgi

<1

bindväv

vanliga

 

 

 

 

Vanliga

Muskelspasm

 

Vanliga

Artralgi

<1

 

Vanliga

Värk i extremiteterna

<1

Allmänna symtom och/eller

Mycket

Trötthet

symtom vid

vanliga

 

 

 

administreringsstället

 

 

 

 

 

Vanliga

Asteni

<1

 

Vanliga

Perifert ödem

<1

*Procenttalen är avrundade till heltal för presentation i denna tabell. Dock används procenttal med en decimal för att identifiera termer med en frekvens på minst 5 % samt för att klassificera termer enligt frekvenskategorierna.

Följande biverkningar har rapporterats i Fas III-studie av Tasigna i mindre frekvens än 5 %. Vad gäller onormala laboratorievärden har mycket vanliga händelser ( 1/10), som inte är upptagna i Tabell 2, också rapporterats. Dessa biverkningar är omnämnda med hänsyn till klinisk relevans och presenteras i fallande allvarlighetsgrad inom varje kategori enligt följande definition: mycket vanliga

(≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Infektioner och infestationer:

Vanliga: follikulit, övre luftvägsinfektion (inkluderande faryngit, nasofaryngit, rinit).

Ingen känd frekvens: herpes virusinfektion, oral candidainfektion, subkutan abscess, anal abscess, tinea pedis, hepatit B-reaktivering.

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper):

Vanliga: hudpapillom.

Ingen känd frekvens: oral papillom, paraproteinemi.

Blodet och lymfsystemet:

Vanliga: leukopeni, eosinofili, lymfopeni.

Mindre vanliga: pancytopeni.

Ingen känd frekvens: febril neutropeni.

Immunsystemet:

Ingen känd frekvens: överkänslighet.

Endokrina systemet:

Ingen känd frekvens: sekundär hyperparatyreoidism.

Metabolism och nutrition:

Mycket vanliga: hypofosfatemi (inkluderande minskande halter av fosfater i blodet).

Vanliga: diabetes mellitus, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyceridemi, hyperglykemi, minskad aptit, hypokalcemi, hypokalemi.

Mindre vanliga: hyperkalemi, dyslipidemi, gikt.

Ingen känd frekvens: hyperurikemi, hypoglykemi, aptitstörning.

Psykiska störningar:

Vanliga: insomnia, depression, oro.

Ingen känd frekvens: amnesi, dysfori.

Centrala och perifera nervsystemet:

Vanliga: yrsel, hypoestesi, perifer neuropati.

Mindre vanliga: ischemisk stroke, cerebral infarkt, migrän, parestesi.

Ingen känd frekvens: cerebrovaskulär händelse, stenos i arteria basilaris, synkope, tremor, letargi, dysestesi, restless legs, hyperestesi.

Ögon:

Vanliga: ögonpruritus, konjunktivit, torra ögon (inkluderande xeroftalmi).

Mindre vanliga: ögonlocksödem, fotopsi, konjunktival blödning, hyperemi (skleral, konjunktival, okulär).

Ingen känd frekvens: periorbitalt ödem, blefarit, ögonsmärta, korioretinopati, allergisk konjunktivit, sjukdom på ögonytan, dimsyn.

Öron och balansorgan:

Vanliga: vertigo.

Hjärtat*:

Vanliga: angina pectoris, arytmi (inklusive atrioventrikulärblock, takykardi, förmaksflimmer, ventrikulär extrasystole, bradykardi), förlängt EKG-QT, palpitationer, hjärtinfarkt.

Mindre vanliga: hjärtsvikt, cyanos.

Ingen känd frekvens: minskning av ejektionsfraktion, perikardiell utgjutning, perikardit, diastolisk dysfunktion, vänstersidigt grenblock.

*rapporterat i behandlingsarmarna 300 mg två gånger dagligen och/eller 400 mg två gånger dagligen i fas III studie

Blodkärl:

Vanliga: hypertoni, flushing.

Mindre vanliga: claudicatio intermittens, perifer arteriell ocklusiv sjukdom, arteriell skleros. Ingen känd frekvens: hematom, perifer artärstenos.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Vanliga: dyspné, hosta.

Mindre vanliga: pleurautgjutning.

Ingen känd frekvens: ansträngningsdyspné, pleurit, epistaxis, smärta i (mun)svalget.

Magtarmkanalen:

Vanliga: utspänd buk, magbesvär, dysgeusi, väderspänning. Mindre vanliga: pankreatit, gastrit, känslighet i tänderna.

Ingen känd frekvens: esofagus sår, magsår, esofagal smärta, stomatit, muntorrhet, enterokolit, hemorrojder, hiatus hernia, rektal blödning, gingivit.

Lever och gallvägar:

Mycket vanliga: hyperbilirubinemi (inkluderande ökning av bilirubinhalten i blodet). Vanliga: onormal leverfunktion.

Mindre vanliga: gulsot.

Ingen känd frekvens: toxisk hepatit.

Hud och subkutan vävnad:

Vanliga: erytem, hyperhidros, kontusion, akne, dermatit (inkluderande allergisk, exfolierande och akneiform), nattliga svettningar, eksem.

Mindre vanliga: läkemedelsutslag, hudsmärta.

Ingen känd frekvens: erythema multiforme, urtikaria, blåsor, hudcystor, sebaceus hyperplasi, ansiktssvullnad, hudatrofi, hudhypertrofi, hudexfoliation, hudhyperpigmentering, hudmissfärgning, hyperkeratos, psoriasis.

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Vanliga: benvärk, ryggvärk, muskelsvaghet.

Mindre vanliga: muskuloskeletal värk, värk i flanken.

Njurar och urinvägar:

Ingen känd frekvens: dysuri, pollakisuri, kromaturi.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Mindre vanliga: erektil dysfunktion.

Ingen känd frekvens: gynekomasti, bröstinduration, menorragi, svullna bröstvårtor.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Vanliga: pyrexi, bröstsmärta (inkluderande icke kardiell bröstsmärta), bröstbesvär.

Mindre vanliga: smärta, frossa, känsla av kroppstemperaturförändringar (inkluderande värmekänsla, köldkänsla), sjukdomskänsla.

Ingen känd frekvens: ansiktsödem, lokaliserat ödem.

Undersökningar:

Mycket vanliga: ökat alaninaminotransferas, ökat aspartataminotransferas, ökat lipas, förhöjt lipoprotein (inkluderande VLDL och HDL), förhöjt totalkolesterol, förhöjda triglycerider i blodet. Vanliga: minskat hemoglobin, ökat blodamylas, ökat alkaliskt fosfatas i blod, ökat gamma- glutamyltransferas, viktökning, ökat blodinsulin, minskat antal globuliner.

Ingen känd frekvens: ökat blodparatyreoideahormon, minskat blodinsulin, minskat insulin C-peptid, viktnedgång.

Kliniskt relevanta eller allvarliga avvikelser från rutinvärdena vid hematologiska eller biokemiska laboratorietester framgår av Tabell 3.

Tabell 3

Onormala laboratorievärden grad 3/4*

 

 

 

 

 

 

 

 

n=279

 

 

 

(%)

Hematologiska parametrar

 

 

Myelosuppression

 

 

- Neutropeni

 

- Trombocytopeni

 

- Anemi

 

 

Biokemiska parametrar

 

 

- Förhöjt kreatinin

 

- Förhöjt lipas

 

- Förhöjt SGOT (ASAT)

 

- Förhöjt SGPT (ALAT)

 

- Hypofosfatemi

 

- Förhöjt totalbilirubin

 

- Förhöjt glukos

 

- Förhöjt kolesterol (total)

 

- Förhöjda triglycerider

 

*Procenttal med en decimals precision används och avrundas till heltal vid presentation i tabellen.

Utsättning av behandlingen hos patienter med Ph+ KML i kronisk fas som har uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar

Efter avslutad behandling med Tasigna inom ramen för ett försök till behandlingsfri remission (TFR) kan patienterna uppleva muskuloskeletala symptom oftare än innan utsättande av behandlingen, t ex myalgi, smärta i extremiteter, ledvärk, skelettsmärta , ryggsmärta eller muskuloskeletal smärta.

I en fas II-studie på nydiagnostiserade patienter med Ph+ KML i kronisk fas (N=190) rapporterades muskuloskeletala symtom hos 24,7 % av patienterna under året efter utsatt behandling kontra 16,3 % under det senaste året på behandling med Tasigna.

Beskrivning av valda biverkningar

Hepatit B-reaktivering

Hepatit B-reaktivering har rapporterats i samband med BCR-ABL TKI. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd (se avsnitt 4.4).

Efter introduktion på marknaden

Följande biverkningar härstammar från introduktion på marknaden via spontana fallrapporter, fall rapporterade i litteraturen, expanded access program och andra kliniska studier än de globalt registrerade studierna. Eftersom dessa biverkningar har rapporterats frivilligt från en population av okänd storlek, har det inte alltid varit möjligt att på ett tillförlitligt sätt fastställa deras frekvens eller kausalsamband med nilotinibbehandlingen.

Frekvens: sällsynta: Fall av tumörlyssyndrom har rapporterats hos patienter som behandlats med Tasigna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Enstaka rapporter med avsiktlig överdosering med nilotinib har rapporterats där ett okänt antal Tasigna hårda kapslar har intagits i kombination med alkohol och andra medicinska produkter. Händelser inkluderade neutropeni, kräkningar och dåsighet. Inga förändringar av EKG eller hepatotoxicitet rapporterades. Utfallet rapporterades som återhämtande.

Vid överdosering bör patienten övervakas och lämplig understödjande behandling insättas.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE08

Nilotinib är en potent hämmare av ABL-tyrosinkinasaktiviteten hos BCR-ABL-onkoprotein, både i cellinjer och i primära Philadelphiakromosompositiva leukemiceller. Substansen binds med hög affinitet till ATP-bindningsstället på ett sådant sätt att den kraftigt hämmar vildtyps-BCR-ABL och bibehåller aktiviteten mot 32/33 imatinibresistenta, mutanta former av BCR-ABL. Som en följd av denna biokemiska aktivitet hämmar nilotinib proliferationen selektivt och inducerar apoptos i cellinjer och primära leukemiceller från patienter med Philadelphiakromosompositiv KML. I musmodeller av KML minskar nilotinib, givet som enda medel, tumörbördan och förlänger överlevnaden efter peroral administrering.

Nilotinib har liten eller ingen effekt på majoriteten av andra proteinkinaser som undersökts, inklusive Src, utom på PDGF, KIT- och efrinreceptorkinaser, som hämmas vid koncentrationer inom det område som uppnås efter peroral administrering av de terapeutiska doser som rekommenderas vid behandling av KML (se Tabell 4).

Tabell 4 Nilotinibs kinasprofil (fosforylering IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Kliniska studier på nydiagnostiserade patienter med KML i kronisk fas

En öppen, multicenter, randomiserad studie i Fas III har genomförts för att fastställa effekten hos nilotinib, jämfört med imatinib, hos 846 vuxna patienter med cytogenetiskt bekräftad, nyligen diagnostiserad Philadelphiakromosompositiv KML i kronisk fas. Patienterna befann sig inom sex månader efter diagnos och var tidigare obehandlade, förutom med hydroxyurea och/eller anagrelid. Patienterna randomiserades 1:1:1 till att få antingen nilotinib 300 mg två gånger dagligen (n=282), nilotinib 400 mg två gånger dagligen (n=281) eller imatinib 400 mg en gång dagligen (n=283). Randomiseringen stratifierades enligt Sokal risk score vid tiden för diagnosen.

Karakteristika vid baslinjen balanserades väl mellan de tre behandlingsarmarna. Medianåldern var 47 år i båda nilotinibarmarna och 46 år i imatinibarmen, och 12,8 %, 10,0 % och 12,4 % av patienterna var ≥65 år i behandlingsarmen för nilotinib 300 mg två gånger dagligen, nilotinib 400 mg två gånger dagligen respektive imatinib 400 mg en gång dagligen. Det fanns något fler manliga än kvinnliga patienter (56,0 %, 62,3 % och 55,8 % för nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 400 mg två gånger dagligen respektive imatinib 400 mg en gång dagligen). Mer än 60 % av patienterna var kaukasier och 25 % var asiater.

Tidpunkten för den primära dataanalysen var när alla 846 patienterna hade fullföljt 12 månaders behandling (eller tidigare om behandlingen utsatts). Efterföljande analyser reflekterar när patienterna hade fullföljt 24, 36, 48, 60 och 72 månader av behandling (eller tidigare om behandlingen utsatts). Mediantiden för behandling var cirka 70 månader i de grupper som behandlades med nilotinib och 64 månader i imanitib gruppen. Den faktiska mediandosen var 593 mg/dag för nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 772 mg/dag för nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 400 mg/dag för imatinib 400 mg en gång dagligen. Studien pågår.

Det primära effektmåttet var betydande molekylärt svar (MMR) efter 12 månader. MMR definierades som ≤0,1 % BCR-ABL/ABL % enligt den internationella skalan (IS) som uppmätts genom RQ-PCR, vilket motsvarar en logminskning om ≥3 av BCR-ABL-återgivningen från den standardiserade baslinjen. MMR-frekvensen vid 12 månader var statistiskt signifikant högre för nilotinib 300 mg två gånger dagligen, jämfört med imatinib 400 mg en gång dagligen (44,3 % mot 22,3 %, p<0,0001). MMR-frekvensen vid 12 månader var även statistiskt signifikant högre för nilotinib 400 mg två gånger dagligen, jämfört med imatinib 400 mg en gång dagligen (42,7 % mot 22,3 %, p<0,0001).

MMR-frekvenserna vid 3, 6, 9 och 12 månader var 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % och 44,3 % för nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % och 42,7 % för nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % och 22,3 % för imatinib 400 mg en gång dagligen.

MMR-frekvensen vid 12, 24, 36, 48, 60 och 72 månader presenteras i Tabell 5.

Tabell 5 Betydande molekylärt svar (MMR)

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg två gånger

400 mg två gånger

400 mg en gång

 

dagligen

dagligen

dagligen

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

MMR vid 12 månader

 

 

 

Svarsfrekvens (95 % KI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR vid 24 månader

 

 

 

Svarsfrekvens (95 % KI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR vid 36 månader2

 

 

 

Svarsfrekvens (95 % KI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR vid 48 månader3

 

 

 

Svarsfrekvens (95 % KI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR vid 60 månader4

 

 

 

Svarsfrekvens (95 % KI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR vid 72 månader5

 

 

 

Svarsfrekvens (95% CI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenzsel (CMH)-test p-värde för svarsfrekvens (mot imatinib 400 mg) <0,0001

2Enbart patienter som medverkade i MMR vid en specifik tidpunkt är inkluderade för den givna tidpunkten. Totalt var 199 (35,2 %) av alla patienter inte utvärderbara för MMR vid 36 månader (87 i nilotinib-gruppen på 300 mg två gånger dagligen och 112 i imatinib-gruppen) på grund av missad/icke-utvärderbar PCR-bedömning (n=17), atypiska transkripter vid baslinjen (n=7), eller utsättning före tidpunkten på 36 månader (n=175).

3Enbart patienter som uppnått MMR vid en specifik tidpunkt är inkluderade för den givna tidpunkten. Totalt var 305 (36,1 %) av alla patienter inte utvärderbara för MMR vid 48 månader (98 i nilotinib- gruppen på 300 mg två gånger dagligen, 88 i nilotinib-gruppen på 400 mg två gånger dagligen och

119i imatinib-gruppen) på grund av missad/icke-utvärderbar PCR-bedömning (n=18), atypiska transkripter vid baslinjen (n=8), eller utsättning före tidpunkten på 48 månader (n=279).

4Enbart patienter som uppnått MMR vid en specifik tidpunkt är inkluderade för den givna tidpunkten. Totalt var 322 (38,1%) av alla patienter inte utvärderbara för MMR vid 60 månader (99 i nilotinib- gruppen på 300 mg två gånger dagligen, 93 i nilotinib-gruppen på 400 mg två gånger dagligen och

130i imatinib-gruppen) på grund av missad/icke-utvärderbar PCR-bedömning (n=9), atypiska transkripter vid baslinjen (n=8), eller utsättning före tidpunkten på 60 månader (n=305).

5Enbart patienter som uppnått MMR vid en specifik tidpunkt är inkluderade för den givna tidpunkten. Totalt var 395 (46,7%) av alla patienter inte utvärderbara för MMR vid 72 månader (130 i nilotinib- gruppen på 300 mg två gånger dagligen, 110 i nilotinib-gruppen på 400 mg två gånger dagligen och

155i imatinib-gruppen) på grund av missad/icke-utvärderbar PCR-bedömning (n=25), atypiska transkripter vid baslinjen (n=8), eller utsättning före tidpunkten på 72 månader (n=362).

MMR-frekvensen vid olika tidpunkter (inklusive patienter som uppnådde MMR vid eller före dessa tidpunkter) presenteras i den kumulativa incidensen av MMR (se Figur 1).

Figur 1

%

 

MMR,

av

incidens

Kumulativ

 

 

 

 

Kumulativ incidens av MMR

Tasigna 300 mg två gånger dagligen (n=282) Tasigna 400 mg två gånger dagligen (n=281) Imatinib 400 mg en gang dagligen (n=283)

 

Vid 2 år

Vid 3 år

 

 

 

71 %; P < ,0001

73 %; P < ,0001

 

 

Vid 1 år

 

70 %; P < ,0001

55 %; P < ,0001

61 %;

 

P < ,0001

 

51 %;

 

 

 

P < ,0001

 

53 %

 

44 %

 

27 %

 

 

Vid 4 år

Vid 5 år

Vid 6 år

 

 

 

76 %; P < ,0001

77 %; P < ,0001

79 %; P < ,0001

 

 

 

 

77 %; P < ,0001

77 %; P < ,0001

 

 

73 %; P < ,0001

 

 

 

60 %

61 %

 

 

56 %

 

 

Månader efter randomisering

För alla Sokal-riskgrupperna, förblev MMR-svarsfrekvenserna vid alla tidpunkter genomgående högre i de två nilotinib-grupperna än i imatinib-gruppen.

I en retrospektiv analys uppnådde 91 % (234/258) av patienterna med nilotinib 300 mg två gånger dagligen BCR-ABL nivåer ≤10 % vid 3 månaders behandling jämfört med 67 % (176/264) av patienterna med imatinib 400 mg en gång dagligen. Patienter med BCR-ABL nivåer ≤10 % vid

3 månaders behandling uppvisar en högre total överlevnad vid 72 månader jämfört med dem som inte uppnådde denna molekulära svarsnivå (94,5 % respektive 77,1 % [p=0,0005]).

Baserat på Kaplan-Meier-analysen av tiden till första MMR var sannolikheten för att uppnå MMR vid olika tidpunkter högre för både nilotinib 300 mg och 400 mg två gånger dagligen, jämfört med imatinib 400 mg en gång dagligen (HR=2,17 och stratifierad logrankning p<0,0001 mellan nilotinib 300 mg två gånger dagligen och imatinib 400 mg en gång dagligen, HR=1,88 och stratifierad logrankning p<0,0001 mellan nilotinib 400 mg två gånger dagligen och imatinib 400 mg en gång dagligen).

Andelen patienter som uppnådde ett molekylärt svar om ≤0,01 % och ≤0,0032 % enligt IS vid olika tidpunkter presenteras i Tabell 6 och andelen patienter som uppnådde ett molekylärt svar om ≤0,01 % och ≤0,0032 % enligt IS vid olika tidpunkter presenteras i Figurerna 2 och 3. Molekylärt svar om

≤0,01 % och ≤0,0032 % enligt IS svarar mot en ≥4 logminskning respektive ≥4,5 logminskning av BCR-ABL-transkripter från en standardiserad baslinje.

Tabell 6 Andelen patienter med molekylärt svar om ≤0,01 % (4 logminskning) och ≤0,0032 % (4,5 logminskning)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinib

 

300 mg två gånger

400 mg två gånger

400 mg en gång dagligen

 

 

dagligen

dagligen

 

n=283

 

 

n=282

 

n=281

 

(%)

 

 

(%)

 

(%)

 

 

 

 

≤0,01 %

 

≤0,0032%

≤0,01 %

 

≤ 0,0032 %

≤0,01 %

 

≤0,0032 %

Vid 12 månader

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

Vid 24 månader

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

Vid 36 månader

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

Vid 48 månader

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

Vid 60 månader

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

Vid 72 månader

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Figur 2 Kumulativ incidens av molekylärt svar om≤0.01 % (4-log reduktion)

 

Tasigna 300 mg två gånger dagligen (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skalan),

 

Tasigna 400 mg två gånger dagligen (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg en gång dagligen (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4

≤0.01% på den Internationella

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 5 år

 

 

Vid 6 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kumulativ incidens av MR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 4 år

 

66 %; P < ,0001

67 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 3 år

 

56 %; P < ,0001

63 %;

 

65 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50 %; P < ,0001

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 2 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 1 år

 

 

 

 

 

50 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

39 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44 %;

 

 

 

 

 

 

43 %

 

20 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

42 %

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33 %;

 

 

 

32 %

 

 

 

 

 

 

15 %; P < ,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

26 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(BCR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Månader Efter Randomisering

Figur 3 Kumulativ incidens av molekylärt svar om ≤0,0032 % (4.5 log reduktion)

 

Tasigna 300 mg två gånger dagligen (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

,%

 

Tasigna 400 mg två gånger dagligen (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

Skalan)

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg en gång dagligen (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

den Internationella

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

incidens av MR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 6 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 5 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54 %; P < ,0001

56 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 4 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

40 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 3 år

52 %;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kumulativ

≤0.0032% på

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

Vid 1 år

 

Vid 2 år

 

32 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37 %;

 

 

 

 

 

 

 

25 %; P < ,0001

 

 

 

31 %

 

 

 

11 %; P < ,0001

 

 

 

P = ,0002

 

33 %

 

 

 

 

 

 

28 %;

 

 

 

 

 

 

7 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = ,0003

23 %

 

 

 

 

 

-ABL

1 %

 

19 %;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = ,0006

 

 

15 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(BCR

 

 

 

9 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Månader Efter Randomisering

Baserat på Kaplan-Meier skattning av varaktigheten av första MMR var andelen patienter som bibehöll svar under 72 månader av de som uppnått MMR 92,5 % (95 % KI: 88,6-96,4 %) i gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 92,2 % (95 % KI: 88,5-95,9 %) i gruppen nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 88,0 % (95 % KI: 83,0-93,1 %) i gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen.

Fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR) definierades som 0 % Ph+-metafaser i benmärg, baserat på ett minimum om 20 utvärderade metafaser. Bästa CCyR-frekvens vid 12 månader (inkluderande patienter som uppnådde CCyR vid eller före 12 månaderstidpunkten som svarare) var statistiskt högre för både nilotinib 300 mg och 400 mg två gånger dagligen, jämfört med imatinib 400 mg en gång dagligen, se Tabell 7.

CCyR-frekvens vid 24 månader (inkluderande patienter som uppnådde CCyR vid eller före

24 månaderstidpunkten) var statistiskt högre för både gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen och 400 mg två gånger dagligen jämfört med gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen.

Tabell 7 Bästa fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg två gånger

400 mg två gånger

400 mg en gång

 

dagligen

dagligen

dagligen

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Vid 12 månader

 

 

 

Svar (95 % KI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Inget svar

19,9

22,1

35,0

CMH test-p-värde för svarsfrekvens

<0,0001

0,0005

 

(mot imatinib 400 mg en gång

 

 

 

dagligen)

 

 

 

Vid 24 månader

 

 

 

Svar (95 % KI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Inget svar

13,1

15,3

23,0

CMH test-p-värde för svarsfrekvens

0,0018

0,0160

 

(mot imatinib 400 mg en gång

 

 

 

dagligen)

 

 

 

Baserat på Kaplan-Meier skattning var andelen patienter som bibehöll svar under 72 månader av de som uppnådde CCyR 99,1 % (95 % KI: 97,9-100 %) i gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 98,7 % (95 % KI: 97,1-100 %) i gruppen nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 97,0 % (95 % KI: 94,7-99,4 %) i gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen.

Progression till accelererad fas (AP) eller blastkris (BK) under behandling definieras som tiden från randomisering till första dokumenterade sjukdomsprogressionen till accelererad fas eller blastkris eller KML-relaterad död. Progression till accelererad fas eller blastkris under behandlingen sågs hos totalt 17 patienter: 2 patienter som fick nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 3 patienter som fick nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 12 patienter som fick imatinib 400 mg en gång dagligen. Beräknad frekvens patienter som var fri från progression till accelererad fas eller blastkris vid

72 månader var 99,3 %, 98,7 % respektive 95,2 % (HR=0,1599 och stratifierat log-rank p=0,0059 mellan nilotinib 300 mg två gånger dagligen och imatinib en gång dagligen, HR=0,2457 och stratifierat log-rank p=0,0185 mellan nilotinib 400 mg två gånger dagligen och imatinib en gång dagligen). Inga nya händelser av progression till AP/BK har rapporterats sedan 2-årsanalysen.

Vid inkluderande av klonal evolution som kriterium för progression progredierade totalt 25 patienter till accelererad fas eller blastkris efter behandling vid avbrytande (3 i gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 5 i gruppen nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 17 i gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen). Beräknad frekvens patienter som var fri från progression till accelererad fas eller blastkris inkluderande klonal evolution vid 72 månader var 98,7%, 97,9 % respektive 93,2 % (HR=0,1626 och stratifierat log-rank p=0,0009 mellan nilotinib 300 mg två gånger dagligen och imatinib en gång dagligen, HR=0,2848 och stratifierat log-rank p=0,0085 mellan nilotinib 400 mg två gånger dagligen och imatinib en gång dagligen).

Totalt 55 patienter avled under behandling och under uppföljningen efter avslutad behandling (21 i gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 11 i gruppen nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 23 i gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen). Tjugosex (26) av dessa 55 dödsfall var relaterade till KML (6 i gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 4 i gruppen nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 16 i gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen). Beräknad frekvens patienter som levde vid 72 månader var 91,6 %, 95,8 % respektive 91,4 % (HR=0,8934 och stratifierat log-rank p=0,7085 mellan nilotinib 300 mg två gånger dagligen och imatinib, HR=0,4632 och stratifierat log-rank p=0,0314 mellan nilotinib 400 mg två gånger dagligen och imatinib). För enbart händelsen KML- relaterad död var beräknad frekvens total överlevnad vid 72 månader 97,7 %, 98,5 % respektive

93,9 % (HR=0,3694och stratifierat log-rank p=0,0302 mellan nilotinib 300 mg två gånger dagligen och imatinib, HR=0,2433 och stratifierat log-rank p=0,0061 mellan nilotinib 400 mg två gånger dagligen och imatinib).

Utsättande av behandling hos patienter med nydiagnosticerad Ph+ KML i kronisk fas som har uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar

I en öppen, enarmad studie inkluderades 215 vuxna patienter med Ph+ KML i kronisk fas som behandlats med nilotinib i första linjen under ≥2 år och som uppnått MR4,5 mätt med MolecularMD MRDx™ BCR-ABL test. Patienterna fick fortsätta behandlingen med nilotinib under ytterligare

52 veckor (nilotinib konsolideringsfas). Av de 215 patienterna gick 190 (88,4 %) in i fasen behandlingsfri remission (TFR) efter att de uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar under konsolideringsfasen, deifierat av följande kriterier:

-de 4 sista kvartalsmätningarna (tagna var 12:e vecka) var minst MR4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS), och bibehölls under ett år

-den sista mätningen var MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS)

-inte mer än två mätningar med utfall mellan MR4 och MR4,5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS).

Det primära effektmåttet var andelen patienter i MMR 48 veckor efter att den behandlingsfria fasen startat (patienter som behövt återuppta behandlingen ansågs vara non-responders). Av de

190 patienter som gick in i den behandlingsfria fasen var 98 patienter (51,6 % [95 % CI: 44,2; 58,9]) i MMR efter 48 veckor.

Åttioåtta patienter (46,3 %) avbröt den behandlingsfria fasen på grund av förlust av MMR och 1 (0,5 %), 1 (0,5 %), och 3 patienter (1,6 %) på grund av dödsfall av okänd orsak, läkarens beslut respektive patientens beslut. Av dessa 88 patienter återstartade 86 behandling med nilotinib och

2 patienter avbröt studien. Åttiofem av de 86 patienterna (98,8 %) återfick MMR (en patient beslutade själv att avbryta studien) och 76 patienter (88,4 %) återfick MR4,5 vid tidpunkten för cut-off.

Kaplan-Meier (KM)-beräkning av mediantiden av behandling med nilotinib för att återfå MMR och MR4,5 var 7,9 (95 % CI: 5,1; 8,0) respektive 13,1 veckor (95 % CI: 12,3; 15,7). KM beräkning av frekvensen av MMR och MR4,5 vid 24 veckor efter återinsättande var 98,8 % (95 % CI: 94,2; 99,9) respektive 90,9 % (95 % CI: 83,2; 96,0).

KM beräkning av median behandlingsfri överlevnad (treatment free survival, TFS) har ännu inte uppnåtts (figur 4); 99 av 190 patienter (52,1%) hade inte en TFS händelse.

Figur 4 Kaplan-Meier kurva för behandlingsfri överlevnad efter start av TFR (Full Analysis Set)

Behandlingsfri överlevnad (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pat

Händelse

Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Censorerade observationer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I riskzon: Händelser

 

Tid efter TFR (veckor)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Tasigna för pediatriska patienter, från födsel till under 18 år som behandlas för Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Maximala koncentrationer av nilotinib uppnås 3 timmar efter peroral administrering. Nilotinibs absorption efter peroral administrering var cirka 30 %. Den absoluta biotillgängligheten för nilotinib har inte fastställts. Vid jämförelse med en oral dryckeslösning (pH 1,2 till 1,3), så är den relativa biotillgängligheten för nilotinib kapsel ungefär 50 %. Hos friska frivilliga ökar nilotinibs Cmax och AUC i serum med 112 % respektive 82 %, då Tasigna ges tillsammans med måltid, jämfört med vid fasta. Administrering av Tasigna 30 minuter eller 2 timmar efter måltid ökade nilotinibs biotillgänglighet med 29 % respektive 15 % (se avsnitten 4.2, 4.4 och 4.5).

Absorptionen av nilotinib (relativ biotillgänglighet) kan reduceras med ca 48 % och 22 % hos patienter med total gastrektomi respektive partiell gastrektomi.

Distribution

Nilotinibs blod-plasma-kvot är 0,71. Baserat på in vitro-studier är plasmaproteinbindningen cirka 98 %.

Metabolism

De främsta metaboliseringsvägarna som identifierats hos friska försökspersoner är oxidering och hydroxylering. Nilotinib är den största cirkulerande komponenten i serum. Ingen av metaboliterna bidrar signifikant till nilotinibs farmakologiska aktivitet. Nilotinib metaboliseras primärt av CYP3A4, med eventuellt mindre bidrag från CYP2C8.

Eliminering

Efter en engångsdos av radioaktivt märkt nilotinib till friska försökspersoner eliminerades mer än 90 % av dosen inom 7 dagar, huvudsakligen i feces (94 % av dosen). Omärkt nilotinib svarade för 69 % av dosen.

Apparent eliminationshalveringstid, som fastställts från farmakokinetiken vid multipla doser som doserats en gång dagligen var cirka 17 timmar. De interindividuella variationerna hos nilotinibs farmakokinetik var måttliga till höga.

Linjäritet/icke-linjäritet

Exponeringen för nilotinib vid steady state var dosberoende, med mindre än dosproportionerliga ökningar av den systemiska exponeringen vid högre dosnivåer än 400 mg, givet en gång dagligen. Daglig systemisk exponering för nilotinib 400 mg två gånger dagligen vid steady state var 35 % högre än med 800 mg en gång dagligen. Systemisk exponering (AUC) av nilotinib vid steady state vid en dosnivå om 400 mg två gånger dagligen var cirka 13,4 % högre än vid en dosnivå om 300 mg två gånger dagligen. De genomsnittliga dal- och maxkoncentrationerna av nilotinib över 12 månader var cirka 15,7 % och 14,8 % högre efter 400 mg två gånger dagligen, jämfört med 300 mg två gånger dagligen. Exponeringen för nilotinib ökade inte relevant när dosen ökades från 400 mg två gånger dagligen till 600 mg två gånger dagligen.

Steady state uppnåddes i huvudsak efter 8 dagar. Vid dosering en gång dagligen sågs en 2-faldig ökning av serumexponeringen för nilotinib mellan den första dosen och steady state. Vid dosering två gånger dagligen var ökningen 3,8-faldig.

Biotillgänglighet/bioekvivalens studier

En engångsdos om 400 mg nilotinib, med 2 hårda kapslar à 200 mg, där innehållet i varje hård kapsel blandades med 1 tesked mosat äpple, visade sig vara bioekvivalent med en engångsdos om 2 intakta hårda kapslar à 200 mg.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Nilotinib har utvärderats i studier av säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, genotoxicitet, reproduktionstoxicitet, fototoxicitet och karcinogenicitet (råttor och möss).

Nilotinib påverkade inte det centrala nervsystemet eller andningsfunktionen. Kardiella säkerhetsstudier in vitro har visat prekliniska tecken på QT-förlängning, baserat på blockad av hERG- strömmarna och förlängning av aktionspotentialens duration i isolerade kaninhjärtan, på grund av nilotinib. Ingen effekt sågs vid EKG-mätningar på hund eller apa, som fick behandling i upp till

39 veckor, eller i en särskild telemetristudie på hund.

I toxicitetsstudier vid upprepad dosering på hund i upp till 4 veckor och på cynomolgusapa i upp till 9 månader visades att levern var främsta målorgan för toxicitet på grund av nilotinib. Förändringarna inkluderade ökning av alaninaminotransferas- och alkaliskt fosfatasaktiviteten samt histopatologiska fynd (huvudsakligen sinusoidalcell- eller Kupffer-cellhyperplasi/hypertrofi, gallvägshyperplasi och periportal fibros). I allmänhet var förändringarna i den kliniska kemin helt reversibla efter en 4- veckors återhämtningsperiod, och de histologiska förändringarna visade partiell reversibilitet. Exponeringar för de lägsta dosnivåerna, då levereffekterna sågs, var lägre än exponeringen hos människa vid en dos om 800 mg/dag. Endast mindre leverförändringar sågs hos mus eller råtta som behandlades i upp till 26 veckor. Huvudsakligen reversibla ökningar i kolesterolnivåerna sågs hos råtta, hund och apa.

Genotoxicitetsstudier på bakteriesystem in vitro och på mammaliesystem in vitro och in vivo, med och utan metabolisk aktivering, visade inga tecken på mutagen potential hos nilotinib.

I den 2-åriga karcinogenicitetsstudien på råtta var målorganet för icke-neoplastiska förändringar livmodern (dilatation, vaskulär utvidgning, endotelcellshyperplasi, inflammation och/eller epitelhyperplasi). Det fanns inga tecken på karcinogenicitet vid administrering av nilotinib 5, 15 och 40 mg/kg/dag. Exponering (i form av AUC) vid den högsta dosnivån motsvarade ungefär 2 till

3 gånger daglig human steady state exponering (baserat på AUC) för nilotinib vid dosen 800 mg/dag.

I 26-veckors Tg.rasH2 karcinogenicitetsstudien på mus, i vilken nilotinib administrerades i doser om 30, 100 och 300 mg/kg/dag upptäcktes hudpapillom/carcinom vid 300 mg/kg motsvarande cirka 30 till 40 gånger (baserat på AUC) den humana exponeringen av den högsta godkända dosen om 800 mg/dag (administrerat som 400 mg två gånger dagligen). No-Observed-Effect-Level för neoplastiska hudförändringar var 100 mg/kg/dag vilket motsvarar cirka 10 till 20 gånger den humana exponeringen av den högsta godkända dosen om 800 mg/dag (givet som 400 mg två gånger dagligen). De huvudsakliga målorganen för icke-neoplastiska förändringar var huden (epidermal hyperplasi), växande tänder (degeneration/atrofi av emaljorganet i övre framtänderna och inflammation i tandköttet/odontogena epitel i framtänderna) och tymus (ökad incidens och/eller svårighetsgrad av minskat antal lymfocyter).

Nilotinib inducerade inte teratogenicitet, men visade embryo- och fostertoxicitet vid doser som också visade maternell toxicitet. Ökad förlust efter implantation observerades i såväl fertilitetsstudien, som inkluderade behandling av både hon- och handjur, som embryotoxicitetsstudien, som inkluderade behandling av hondjur. Embryodödlighet och fostereffekter (huvudsakligen minskad fostervikt, för tidig sammanväxning av ansiktsbenen (sammansmält maxilla/zygomaticus) viscerala och skeletala variationer) hos råtta samt ökad resorption av foster och skeletala variationer hos kanin har setts i embryotoxicitetsstudier. Vid en studie på pre- och postnatal utveckling hos råtta orsakade exponering för nilotinib till mödrarna minskad födelsevikt med tillhörande förändringar i fysiska utvecklings- parametrar samt även minskad parning och fertilitet hos avkomman. Exponeringen för nilotinib hos hondjur vid NOAEL (nivån för ingen observerad toxisk effekt) var i allmänhet mindre eller likvärdig den hos människa vid 800 mg/dag.

I en juvenil utvecklingsstudie gavs nilotinib via oral sondmatning till unga råttor från den första veckan post partum upp till unga vuxna (dag 70 post partum) i doser om 2, 6 och 20 mg/kg/dag. Förutom standardparametrarna för studien utvärderades de utvecklingsmässiga milstolparna, CNS- effekter, parning och fertilitet. Baserat på en minskning av kroppsvikten hos båda könen samt en fördröjd preputial separering hos handjur (vilket kan associeras med viktminskningen), ansågs NOEL- nivån hos unga råttor vara 6 mg/kg/dag. De unga djuren utvecklade ingen ökad känslighet mot nilotinib, jämfört med vuxna djur. Toxicitetsprofilen hos unga råttor var också jämförbar med den som sågs hos vuxna råttor.

Inga effekter noterades på spermieantal/motilitet eller på fertilitet hos han- och honråttor upp till högsta testade dos, ungefär 5 gånger den rekommenderade dosen hos människa.

Nilotinib visades kunna absorbera ljuset inom UV-B- och UV-A-området och distribueras in i huden. Fototoxisk potential har påvisats in vitro, men inga effekter in vivo. Risken för fotosensibilisering hos patienter på grund av nilotinib anses därför mycket låg.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Innehåll hård kapsel

Laktosmonohydrat

Krospovidon

Poloxamer 188

Kisel, kolloidal vattenfri

Magnesiumstearat

Skal hård kapsel

Gelatin

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

Trycksvärta

Shellack

Svart järnoxid (E172)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Blister av PVC/PVDC/Alu.

Tasigna tillhandahålls i följande förpackningsstorlekar:

Enhetsförpackningar innehållande 28 hårda kapslar (7 endagarsblister, varje innehållande 4 hårda kapslar) eller 40 hårda kapslar (5 blister, varje innehållande 8 hårda kapslar).

Multipelförpackningar innehållande 112 (4 paket om 28) hårda kapslar, 120 (3 paket om 40) hårda kapslar eller 392 (14 paket om 28) hårda kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 19 november 2007

Datum för den senaste förnyelsen: 19 november 2012

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Tasigna 200 mg hårda kapslar

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En hård kapsel innehåller 200 mg nilotinib (som hydrokloridmonohydrat).

Hjälpämne(n) med känd effekt

En hård kapsel innehåller 156,11 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel

Vitt till gulaktigt pulver i ljusgula, ogenomskinliga, hårda gelatinkapslar, storlek 0, med röd axial prägling ”NVR/TKI”.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Tasigna är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

-nydiagnostiserad Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas,

-Philadelphiakromosompositiv KML i kronisk och accelererad fas, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling där imatinib ingått. Det finns inga effektdata tillgängliga för patienter med KML i blastkris.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen bör inledas av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av patienter med KML.

Dosering

Rekommenderad dos av Tasigna är:

-300 mg två gånger dagligen till nydiagnostiserade patienter med KML i kronisk fas,

-400 mg två gånger dagligen till patienter med KML i kronisk eller accelererad fas, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling.

Behandlingen bör fortsätta så länge som den är till nytta för patienten.

För dosen 300 mg två gånger dagligen finns hårda kapslar om 150 mg.

Om en dos glöms bort bör patienten inte ta en extra dos utan endast ta nästa föreskrivna dos.

Patienter med Philadelphiakromosompositiv KML i kronisk fas som behandlats med Tasigna som förstahandsbehandling och har uppnått en varaktig djup molekylär repons (MR4,5)

Utsättning av behandling kan övervägas hos patienter med Philadelphia kromosom positiv (Ph +) KML i kronisk fas som behandlats med Tasigna 300 mg två gånger dagligen under minst 3 år och haft ett kvarstående/varaktigt djupt molekylärt svar i minst ett år precis innan behandlingen avslutas. Utsättning av behandlingen med Tasigna ska inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med KML (se avsnitt 4.4 och 5.1).

För de patienter som bedömdes lämpliga att avbryta sin behandling med Tasigna måste nivåerna av BCR-ABL transkript och fullständig blodstatus med differentialräkning kontrolleras månatligen under ett år och därefter var 6:e vecka under det andra året och var 12:e vecka därefter. Kontroller av nivåer av BCR-ABL-transkript måste utföras med ett kvantitativt diagnostiskt test validerat för att mäta molekylära svarsnivåer på den Internationella skalan (IS) med en känslighet på minst MR4,5 (BCR- ABL/ABL ≤0,0032 % IS).

För patienter som förlorar MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) men inte MMR (MMR=BCR- ABL/ABL ≤0,1 % IS) under den behandlingsfria perioden ska nivåerna av BCR-ABL transkript kontrolleras varannan vecka till dess att de återgår till ett intervall mellan MR4 och MR4,5. Patienter som bibehåller BCR-ABL nivåer mellan MMR och MR4 under minst 4 på varandra följande mätningar kan återgå till det ursprungliga schemat för uppföljning.

Patienter som förlorar MMR måste återuppta behandingen inom 4 veckor från det att det blev känt att förlust av remissionen inträffat. Behandlingen med Tasigna ska återinsättas med 300 mg två gånger dagligen eller med en reducerad dos om 400 mg en gång dagligen om patienten hade reducerat dosen innan behandlingen sattes ut. Nivåerna av BCR-ABL transkript ska kontrolleras månatligen till dess att MMR återetableras och därefter var 12:e vecka hos patienter som återupptar behandlingen med Tasigna (se avsnitt 4.4).

Patienter med Philadelphiakromosompositiv KML i kronisk fas som uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar (MR4,5) med Tasigna efter tidigare behandling med imatinib

Utsättning av behandling kan övervägas hos patienter med Philadelphiakromosompositiv (Ph+) KML i kronisk fas som behandlats med Tasigna i minst 3 år om de haft ett kvarstående djupt molekylärt svar i minst ett år precis innan behandlingen sätts ut. Utsättning av behandlingen med Tasigna ska inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med KML (se avsnitt 4.4 och 5.1).

För patienter som avbryter behandlingen med Tasigna måste nivåerna av BCR-ABL transkript och fullständigt blodstatus med differentialräkning kontrolleras månatligen under ett år och därefter var 6:e vecka under det andra året och var 12:e vecka därefter. Kontroller av nivåer av BCR-ABL- transkript måste utföras med ett kvantitativt diagnostiskt test validerat för att mäta molekylära svarsnivåer på den Internationella skalan (IS) med en känslighet på minst MR4,5 (BCR-ABL/ABL

≤0,0032 % IS).

Patienter med bekräftad förlust av MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) under den behandlingsfria perioden (förlust av MR4 konstaterad vid två på varandra följande mätningar med minst fyra veckor emellan) eller förlust av betydande molekylärt svar (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) måste återuppta behandlingen inom 4 veckor från det att det blev känt att förlust av remissionen inträffat. Behandling med Tasigna ska återinsättas med antingen 300 mg eller 400 mg två gånger om dagen. Nivåerna av BCR-ABL transkript ska kontrolleras månatligen till dess att tidigare betydande molekylärt svar eller MR4 nivån återetableras och därefter var 12:e vecka hos patienter som återupptar behandlingen med Tasigna (se avsnitt 4.4).

Dosjustering eller modifiering

Tasigna kan behöva utsättas temporärt och/eller dosen behöva minskas vid hematologisk toxicitet (neutropeni, trombocytopeni) som inte är relaterad till den bakomliggande leukemin (se Tabell 1).

Tabell 1 Dosjustering vid neutropeni och trombocytopeni

Nydiagnostiserad

ANC* <1,0 x 109/l och/eller

1.

Behandling med Tasigna måste avbrytas och

KML i kronisk fas

trombocyter <50 x 109/l

 

blodvärdena övervakas.

vid dosen 300 mg

 

2.

Behandling måste återupptas inom 2 veckor

två gånger dagligen

 

 

med tidigare dosering vid ANC >1,0 x 109/l

och KML i kronisk

 

 

och/eller trombocyter >50 x 109/l.

fas, med resistens

 

3.

Om de låga blodvärdena kvarstår, kan

eller intolerans mot

 

 

minskning av dosen till 400 mg en gång

imatinib, vid dosen

 

 

dagligen vara nödvändig.

400 mg två gånger

 

 

 

dagligen

 

 

 

KML i accelererad

ANC* <0,5 x 109/l och/eller

1.

Behandling med Tasigna måste avbrytas och

fas, med resistens

trombocyter <10 x 109/l

 

blodvärdena övervakas.

eller intolerans mot

 

2.

Behandling måste återupptas inom 2 veckor

imatinib, vid dosen

 

 

med tidigare dosering vid ANC >1,0 x 109/l

400 mg två gånger

 

 

och/eller trombocyter >20 x 109/l.

dagligen

 

3.

Om de låga blodvärdena kvarstår, kan

 

 

 

minskning av dosen till 400 mg en gång

 

 

 

dagligen vara nödvändig.

*ANC = absolut neutrofiltal

 

 

Om kliniskt signifikant, måttlig eller svår icke-hematologisk toxicitet utvecklas, bör behandlingen avbrytas och återupptas med 400 mg en gång dagligen så snart som toxiciteten försvunnit. Om kliniskt lämpligt bör återupptrappning av dosen till startdosen 300 mg två gånger dagligen hos nydiagnostiserade patienter med KML i kronisk fas eller till 400 mg två gånger dagligen hos patienter med KML i kronisk och accelererad fas, med resistens eller intolerans mot imatinib, övervägas.

Förhöjda serumlipaser: Vid förhöjda serumlipasvärden grad 3-4 skall dosen minskas till 400 mg en gång dagligen eller avbrytas. Serumlipasnivåer skall kontrolleras månatligen eller när kliniskt indicerat (se avsnitt 4.4).

Förhöjda bilirubinvärden och levertransaminaser: Vid förhöjda bilirubin och levertransaminasvärden grad 3-4, skall dosen minskas till 400 mg en gång dagligen eller avbrytas. Nivån på bilirubin och levertransaminaser skall kontrolleras månatligen eller när kliniskt indicerat.

Särskilda populationer Äldre

Cirka 12 % av försökspersonerna i Fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas och cirka 30 % av försökspersonerna i Fas II-studien på patienter med KML i kronisk och accelererad fas, med resistens eller intolerans mot imatinib, var 65 år eller äldre. Inga större skillnader sågs vad gäller säkerhet och effekt hos patienter ≥65 år, jämfört med vuxna i åldern 18-65 år.

Nedsatt njurfunktion

Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion.

Eftersom nilotinib och dess metaboliter inte utsöndras via njurarna, förväntas inte någon nedgång i totalt kroppsclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion har en måttlig effekt på nilotinibs farmakokinetik. Dosjustering anses inte nödvändig för patienter med nedsatt leverfunktion. Dock skall försiktighet iakttas vid behandling av patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Nedsatt hjärtfunktion

I kliniska studier har patienter med okontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom (t ex nyligen inträffad hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt, instabil angina eller kliniskt signifikant bradykardi) uteslutits. Försiktighet skall iakttas vid behandling av patienter med relevanta hjärtsjukdomar (se avsnitt 4.4).

Ökningar i serumnivåerna av totalkolesterol har rapporterats vid behandling med Tasigna (se avsnitt 4.4). En bestämning av lipidprofiler bör göras före behandlingsstart med Tasigna, och bedömning 3 och 6 månader efter start av behandling och åtminstone årligen under långvarig behandling.

Ökningar i blodglukosnivån har rapporterats vid behandling med Tasigna (se avsnitt 4.4). En bedömning av blodglukosnivån bör göras före behandlingsstart med Tasigna och kontrolleras under behandling.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tasigna för barn, från nyfödda till mindre än 18 år gamla har ännu inte fastställts (se avsnitt 5.1). Beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt rekommenderas inte användning till barn.

Administreringssätt

Tasigna bör tas två gånger dagligen med cirka 12 timmars mellanrum och skall inte tas tillsammans med måltid. De hårda kapslarna bör sväljas hela tillsammans med ett glas vatten. Mat skall inte intas under 2 timmar före och minst en timme efter dosintag.

För patienter som inte kan svälja hårda kapslar kan innehållet i den hårda kapseln blandas med

1 tesked mosat äpple, och därefter tas omedelbart. Högst 1 tesked mosat äpple och inget annat än äpple får användas (se avsnitten 4.4 och 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Benmärgshämning

Behandling med Tasigna förknippas med trombocytopeni, neutropeni och anemi (grad 3-4 enligt National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Detta inträffar oftare hos KML-patienter som tidigare visat resistens eller intolerans mot imatinib, särskilt patienter med KML i accelererad fas. Fullständig blodbild skall tas varannan vecka under de första 2 månaderna och sedan varje månad, eller när det är kliniskt indicerat. Benmärgshämningen var i allmänhet reversibel och hanterades vanligen genom temporär utsättning av Tasigna eller genom dosminskning (se avsnitt 4.2).

QT-förlängning

Tasigna har visat sig förlänga ventrikulär repolarisation i hjärtat på ett koncentrationsberoende sätt vid mätning av QT-intervall med EKG.

I Fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas, som fick 300 mg nilotinib två gånger dagligen, var förlängningen i det genomsnittliga, tidsberäknade QTcF-intervallet vid steady state 6 msek. Ingen patient hade ett QTcF-värde om >480 msek. Inga episoder av ”torsade de pointes” observerades.

I Fas II-studienKML-patienter i den kroniska och accelererade fasen, som visat resistens och intolerans mot imatinib och som fick 400 mg nilotinib två gånger dagligen, var förlängningen i det genomsnittliga, tidsberäknade QTcF-intervallet vid steady state 5 msek respektive 8 msek. Ett QTcF- värde om >500 msek sågs hos <1 % av dessa patienter. Inga episoder av ”torsade de pointes” observerades i kliniska prövningar.

I en studie på friska frivilliga med exponeringar som var jämförbara med dem som setts hos patienter var den genomsnittliga tidsberäknade QTcF-förlängningen, med avdrag för placebo, 7 msek

(CI±4 msek) Ingen försöksperson hade ett QTcF >450 msek. Inga kliniskt relevanta arytmier sågs heller under prövningens gång. Framförallt sågs inga episoder av ”torsade de pointes” (tillfälligt eller varaktigt).

Signifikant förlängning av QT-intervallet kan inträffa när nilotinib tas på ett olämpligt sätt med starka CYP3A4-hämmare och/eller läkemedel med känd potential för QT-förlängning, och/eller föda (se avsnitt 4.5). Hypokalemi och hypomagnesemi kan ytterligare förstärka denna effekt. Förlängning av QT-intervallet kan utsätta patienter för dödlig risk.

Tasigna skall användas med försiktighet till patienter som har eller löper signifikant risk att utveckla QTc-förlängning, som dem:

-med medfödd, lång QT-förlängning

-med okontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom inklusive nyligen inträffad hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt, instabil angina eller klinisk signifikant bradykardi.

-som tar läkemedel mot arytmier eller andra substanser som leder till QT-förlängning. Noggrann monitorering av effekt på QTc-intervallet är tillrådligt och ett EKG rekommenderas före inledande av behandling med Tasigna och när kliniskt indicerat. Hypokalemi eller hypomagnesemi måste åtgärdas före behandling med Tasigna och monitoreras tidvis under behandlingen.

Plötslig död

Plötslig död har i mindre vanliga fall (0,1 till 1 %) rapporterats hos KML-patienter i kronisk eller accelererad fas, med resistens eller intolerans mot imatinib, och med tidigare medicinsk historia av hjärtsjukdom eller signifikanta kardiella riskfaktorer. Komorbiditet utöver den underliggande maligniteten var också vanligt förekommande liksom annan samtidig behandling. Avvikelser i ventrikulär repolarisation kan också ha varit en bidragande faktor. Inga fall av plötslig död har rapporterats i Fas III-studien på nydiagnostiserade patienter med KML i kronisk fas.

Vätskeretention och ödem

Svåra former av vätskeretention såsom pleurautgjutning, lungödem och perikardiell utgjutning var mindre vanligt förekommande (0,1 till 1 %) i en fas III-studie på nydiagnostiserade KML-patienter. Liknande händelser observerades i rapporter efter marknadsintroduktion. Oväntad snabb viktuppgång bör utredas noggrant. Vid tecken på svår vätskeretention vid behandling med nilotinib bör etiologin utredas och patienter bli behandlade därefter (se avsnitt 4.2 för instruktioner vid hantering av icke- hematologisk toxicitet).

Kardiovaskulära händelser

Kardiovaskulära händelser har rapporterats i en randomiserad fas III-studie på nydiagnostiserade KML-patienter samt observerats i rapporter efter marknadsintroduktion. I denna kliniska studie med en behandlingstid på 60,5 månader (median), inkluderade grad 3-4 kardiovaskulära händelser perifer arteriell ocklusiv sjukdom (1,4 % och 1,1 % vid 300 mg respektive 400 mg nilotinib två gånger dagligen), ischemisk hjärtsjukdom (2,2 % och 6,1 % vid 300 mg respektive 400 mg nilotinib två gånger dagligen) och ischemiska cerebrovaskulära händelser (1,1 % och 2,2 % vid 300 mg respektive 400 mg nilotinib två gånger dagligen). Patienter bör rådas att omedelbart söka läkarvård vid akuta tecken eller symtom på kardiovaskulära händelser. Kardiovaskulär status bör utvärderas och kardiovaskulära riskfaktorer bör övervakas och hanteras aktivt hos patienter enligt standardiserade riktlinjer vid behandling med Tasigna. Lämplig behandling bör ordineras för att hantera kardiovaskulära riskfaktorer (se avsnitt 4.2 för instruktioner vid hantering av icke-hematologisk toxicitet).

Hepatit B-reaktivering

Hos kroniska bärare av hepatit B virus har reaktivering av hepatit B förekommit efter att dessa patienter fått BCR-ABL tyrosinkinashämmare. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd.

Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med Tasigna påbörjas. Specialister på leversjukdomar och på behandling av hepatit B bör konsulteras innan behandling påbörjas hos patienter som testats positivt för hepatit B-serologi (inräknat dem med aktiv sjukdom) och vid patienter som testas positivt för HBV-infektion under behandlingen. Bärare av HBV som behöver behandling med Tasigna ska följas noga avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.8).

Särskild övervakning av Ph+ KML patienter i kronisk fas och som har uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar

Förutsättningar för utsättning av behandling

För lämpliga patienter som bekräftats uttrycka de typiska BCR-ABL transkripten e13a2/b2a2 eller e14a2/b3a2 kan man överväga att avbryta behandlingen. Patienterna måste ha typiska BCR-ABL transkript för att möjliggöra kvantifiering av BCR-ABL, utvärdering av djupet av det molekylära svaret och fastställande av en eventuell förlust av molekylär remission efter att behandlingen med Tasigna avbrutits.

Övervakning av patienter som avbrutit behandling

Frekvent övervakning av nivåer av BCR-ABL-transkript hos patienter som är lämpade för att avsluta behandlingen måste utföras med ett kvantitativt diagnostiskt test validerat för att mäta molekylära svarsnivåer med en känslighet på minst MR4,5 (MR4,5=BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS). Nivåer av BCR-ABL-transkript skall bedömas innan och under den behandlingsfria perioden (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Förlust av betydande molekylärt svar (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) eller konstaterad förlust av MR4 (förlust av MR4 (=BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) konstaterad vid två på varandra följande mätningar med minst fyra veckor emellan innebär återupptagande av behandlingen inom 4 veckor från det att det blev känt att förlusten av remissionen inträffat. Molekylär relaps kan förekomma under den behandlingsfria perioden och långtidsdata är ännu inte tillgängliga. Det är därför avgörande att frekvent övervakning av nivåerna av BCR-ABL-transkript och fullständig blodstatus med differentialräkning utförs för att upptäcka eventuell förlust av remission (se avsnitt 4.2). För patienter som inte uppnått MMR tre månader efter återinsatt behandling ska mutationstest av BCR-ABL kinasdomän utföras.

Laboratorietester och monitorering

Blodlipider

I en fas III-studie på nydiagnosticerade KML-patienter, visade 1,1 % av patienterna som behandlats med 400 mg nilotinib två gånger dagligen en grad 3-4 ökning av totalkolesterol; emellertid observerades ingen grad 3-4 ökning i gruppen som fått 300 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att lipidprofilen bestäms före behandlingsstart med Tasigna , utvärderas 3 och 6 månader efter start av behandling och åtminstone årligen under långvarig behandling (se avsnitt 4.2). Om en HMG-CoA reduktasinhibitor (ett lipidsänkande medel) behövs, se avsnitt 4.5, innan

behandling påbörjas eftersom vissa HMG-CoA reduktasinhibitorer också metaboliseras av CYP3A4- systemet.

Blodglukos

I en fas III-studie på nydiagnosticerade KML-patienter, visade 6,9 % respektive 7,2 % av patienterna som behandlats med 400 mg nilotinib respektive 300 mg nilotinib två gånger dagligen en grad 3-4 ökning av blodglukos. Det rekommenderas att blodglukosnivån bedöms före behandlingsstart med Tasigna och monitoreras under behandling, när kliniskt indicerat (se avsnitt 4.2). Om provresultaten motiverar behandling bör läkaren följa lokala standarder för praxis och behandlingsriktlinjer.

Interaktioner med andra läkemedel

Administrering av Tasigna tillsammans med medel som är kraftiga hämmare av CYP3A4 (inklusive men inte begränsat till ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycin, telitromycin, ritonavir) bör undvikas. Om behandling med något av dessa medel skulle bli nödvändigt, rekommenderas att behandlingen med Tasigna om möjligt avbryts (se avsnitt 4.5). Om behandlingen inte kan avbrytas tillfälligt, skall patienten monitoreras noggrant vad avser förlängning av QT-intervallet (se avsnitten 4.2, 4.5 och 5.2).

Samtidig användning av Tasigna och läkemedel som är potenta inducerare av CYP3A4 (t ex fenytoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört) minskar sannolikt exponeringen för nilotinib i kliniskt relevant utsträckning. För patienter som får Tasigna skall därför alternativt läkemedel med mindre risk för CYP3A4-inducering väljas vid samtidig administrering (se avsnitt 4.5).

Påverkan från föda

Nilotinibs biotillgänglighet ökar vid intag tillsammans med måltid. Tasigna skall inte tas tillsammans med måltid (se avsnitten 4.2 och 4.5), utan bör tas 2 timmar efter måltid. Måltid ska inte intas förrän tidigast minst en timme efter dosintag. Grapefruktjuice och annan föda som är känd för att hämma CYP3A4 skall undvikas. För patienter som inte kan svälja hårda kapslar kan innehållet i den hårda kapseln blandas med 1 tesked mosat äpple, och därefter tas omedelbart. Högst 1 tesked mosat äpple och inget annat än mosat äpple får användas (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion har en måttlig effekt på nilotinibs farmakokinetik. Singeldosadministrering av 200 mg nilotinib resulterade i ökningar i AUC med 35 %, 35 % och 19 % hos försökspersoner med mild, måttlig respektive svårt nedsatt leverfunktion, jämfört med en kontrollgrupp bestående av försökspersoner med normal leverfunktion. Förutspådd Cmax av nilotinib vid steady-state visade en ökning på 29 %, 18 % respektive 22 %. I kliniska studier har patienter med alanintransaminas (ALAT) och/eller aspartattransaminas (ASAT) >2,5 (eller >5 om relaterat till sjukdomen) gånger övre normalgränsen och/eller totalt bilirubin >1,5 gånger övre normalgränsen uteslutits. Nilotinib metaboliseras främst genom levern. Patienter med nedsatt leverfunktion kan därför ha ökad exponering för nilotinib och försiktighet bör iakttas vid behandling (se avsnitt 4.2).

Serumlipas

Förhöjt serumlipasvärde har observerats. Försiktighet rekommenderas hos patienter med pankreatit i anamnesen. Om de förhöjda lipasvärdena åtföljs av buksymtom skall behandlingen med Tasigna avbrytas och lämpliga diagnostiska åtgärder övervägas för att utesluta pankreatit.

Total gastrektomi

Biotillgängligheten av nilotinib kan vara reducerad hos patienter med total gastrektomi (se avsnitt 5.2). Mer frekvent uppföljning av dessa patienter bör övervägas.

Tumörlyssyndrom

På grund av en eventuell förekomst av tumörlyssyndrom (TLS) rekommenderas korrigering av dehydrering, om klinisk signifikant, samt behandling av höga urinsyranivåer före insättning av Tasigna (se avsnitt 4.8).

Laktos

Tasigna hårda kapslar innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Om kliniskt indicerat, kan Tasigna ges i kombination med hematopoetiska tillväxtfaktorer såsom erytropoetin eller granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF). Om kliniskt indicerat, kan det ges tillsammans med hydroxyurea eller anagrelid.

Nilotinib metaboliseras främst i levern och är också ett substrat för multidrog-effluxpumpen, P-glykoprotein (Pgp). Absorption och åtföljande eliminering av systemiskt absorberat nilotinib kan därför påverkas av substanser som påverkar CYP3A4 och/eller Pgp.

Substanser som kan öka serumkoncentrationerna av nilotinib

Samtidig administrering av nilotinib med imatinib (ett substrat och moderator av Pgp och CYP3A4) påvisade en svagt hämmande effekt på CYP3A4 och/eller Pgp. AUC för imatinib ökade med 18 % till 39 % och AUC för nilotinib ökade med 18 % till 40 %. Dessa förändringar saknar sannolikt klinisk betydelse.

Exponering för nilotinib hos friska försökspersoner ökade 3-faldigt vid samtidig behandling med den kraftiga CYP3A4-hämmaren ketokonazol. Samtidig behandling med kraftiga CYP3A4-hämmare, inklusive ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromycin och telitromycin bör därför undvikas (se avsnitt 4.4). Ökad exponering för nilotinib kan också förväntas med måttliga CYP3A4- hämmare. Alternativ samtidig behandling med läkemedel med ingen eller minimal CYP3A4-hämning bör övervägas.

Substanser som kan minska serumkoncentrationerna av nilotinib

Rifampicin, en potent inducerare av CYP3A4, minskar Cmax för nilotinib med 64 % och minskar nilotinibs AUC med 80 %. Rifampicin och nilotinib skall inte användas samtidigt.

Samtidig administrering av andra läkemedel som inducerar CYP3A4 (t ex fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört) minskar sannolikt på samma sätt exponeringen för nilotinib i kliniskt relevant utsträckning. Hos patienter där CYP3A4-inducerare är indicerat, skall alternativa läkemedel med mindre risk för enzyminduktion väljas.

Nilotinib har pH-beroende löslighet med lägre löslighet vid högre pH. Hos friska frivilliga som fått esomeprazol 40 mg en gång dagligen under 5 dagar var pH i magen påfallande förhöjt, men absorptionen av nilotinib var bara något minskad (27 % minskning av Cmax och 34 % minskning av AUC0-∞). Nilotinib kan användas tillsammans med esomeprazol eller andra protonpumpshämmare om det behövs.

I en studie med friska frivilliga, observerades ingen signifikant skillnad i nilotinibs farmakokinetik när en enkel 400 mg dos av Tasigna administrerades 10 timmar efter och 2 timmar före famotidin. Således, när samtidig användning med en H2-blockerare är nödvändig, så kan det administreras ungefär 10 timmar innan och ungefär 2 timmar efter dosen av Tasigna.

I samma studie som ovan, ändrades inte nilotinibs farmakonkinetik vid administrering av en antacid (aluminium hydroxid/magnesium hydroxid/simetikon) 2 timmar innan eller efter en enkel 400 mg dos av Tasigna. Således, om nödvändigt, så kan en antacida administreras ungefär 2 timmar före eller ungefär 2 timmar efter dosen av Tasigna.

Substanser som kan få förändrad systemisk koncentration på grund av nilotinib

In vitro är nilotinib en relativt stark hämmare av CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 och UGT1A1, med lägst Ki-värde för CYP2C9 (Ki = 0,13 mikroM).

En läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga med engångsdos 25 mg warfarin, ett känsligt CYP2C9 substrat, och 800 mg nilotinib resulterade inte i någon förändring av warfarins farmakokinetiska parametrar eller farmakodynamik mätt i protrombintid (PT) och international normalised ratio (INR). Steady-statedata saknas. Studien tyder på att en klinisk betydelsefull läkemedelsinteraktion mellan nilotinib och warfarin är mindre sannolik vid en dos upp till 25 mg warfarin. På grund av avsaknad av steady-statedata rekommenderas kontroll av farmakodynamiska markörer för warfarin (INR eller PT) vid påbörjad behandling med nilotinib (åtminstone under de två första veckorna).

Hos KML patienter ökade nilotinib, 400 mg administrerat två gånger dagligen under 12 dagar, den systemiska exponeringen (AUC och Cmax) av oralt midazolam (ett substrat till CYP3A4) 2,6-faldigt respektive 2,0-faldigt. Nilotinib är en moderat CYP3A4 inhibitor. Som ett resultat av detta kan den systemiska exponeringen av andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 (t.ex. vissa HMG-CoA reduktasinhibitorer) öka vid samtidig administrering av nilotinib. Adekvat monitorering och dosjustering kan vara nödvändig för läkemedel som är CYP3A4-substrat och har ett smalt terapeutiskt index (inklusive men ej begränsat till alfentanil, cyclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus och takrolimus) vid samtidig administrering med nilotinib.

Antiarytmiska läkemedel och andra substanser som kan förlänga QT-intervallet

Nilotinib bör användas med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla förlängning av QT- intervallet, inklusive de patienter som tar antiarytmiläkemedel, såsom amiodaron, disopyramid, prokainamid, kinidin och sotalol eller andra läkemedel som kan leda till QT-förlängning, såsom klorokin, halofantrin, klaritromycin, haloperidol, metadon och moxifloxacin (se avsnitt 4.4).

Interaktioner med föda

Absorptionen och biotillgängligheten av Tasigna ökar om det tas tillsammans med måltid, vilket ger högre serumkoncentrationer (se avsnitten 4.2, 4.4 och 5.2). Grapefruktjuice och annan föda som är känd för att hämma CYP3A4 skall undvikas.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda en mycket effektiv preventivmetod under behandling med Tasigna och upp till två veckor efter avslutad behandling.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av nilotinib i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Tasigna skall endast användas under graviditet om kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med nilotinib. Om det används under graviditet måste patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Om en kvinna som behandlas med nilotinib överväger graviditet, kan avbrytande av behandlingen övervägas baserat på de kriterier för avbrytande av behandlingen som beskrivs i avsnitt 4.2 och 4.4. Det finns en begränsad mängd data om graviditeter hos patienter under försök till behandlingsfri remission (TFR). Om graviditet planeras under TFR-fasen måste patienten informeras om ett eventuellt behov av att påbörja behandling med Tasigna under graviditeten (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Amning

Det är okänt om nilotinib utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga toxikologiska djurdata har visat att nilotinib utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Tasigna ska inte användas under amning.

Fertilitet

Djurstudier visade ingen effekt på fertiliteten hos han- och honråttor (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter som upplever yrsel, trötthet, försämrad syn eller andra negativa effekter som eventuellt kan påverka förmågan att säkert framföra fordon eller använda maskiner bör avstå från dessa aktiviteter så länge som effekten kvarstår (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De data som beskrivs nedan speglar den exponering för Tasigna som totalt 717 patienter utsatts för i en randomiserad Fas III-studie på patienter med nydiagnostiserad Ph+KML i kronisk fas, som fått behandling med den rekommenderade dosen om 300 mg två gånger dagligen (n=279) samt från en öppen multicenterstudie i Fas II på KML-patienter i kronisk fas (n=321) och i accelererad fas (n=137), med resistens eller intolerans mot imatinib, som fått behandling med den rekommenderade dosen om 400 mg två gånger dagligen. Säkerhetsinformation från två studier där behandlingen med Tasigna avslutats redovisas också.

Hos patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas

Exponeringsduration (median) var 60,5 månader (0,1-70,8 månaders intervall).

De vanligast förekommande (≥10 %), icke-hematologiska, biverkningarna var utslag, pruritus, huvudvärk, illamående, trötthet, alopeci, myalgi och smärta i övre delen av buken. De flesta av dessa biverkningar var lätta till måttliga. Förstoppning, hudtorrhet, asteni, muskelkramp, diarré, artralgi, buksmärta, kräkningar, och perifert ödem var mindre vanligt förekommande (<10 % och ≥5 %), lätta till måttliga, hanterbara och krävde generellt ingen dosreduktion.

Utveckling av hematologisk toxicitet som en följd av behandlingen inkluderar myelosuppression: trombocytopeni (18 %), neutropeni (15 %) och anemi (8 %). Biokemiska biverkningar inkluderar förhöjt alaninaminotrasferas (24 %), hyperbilirubinemi (16 %), förhöjt aspartataminotransferas (12 %), förhöjt lipas (11 %), förhöjda nivåer av bilirubin i blodet (10 %), hyperglykemi (4 %), hyperkolesterolemi (3 %) och hypertriglyceridemi (<1 %). Pleurautgjutning och perikardiell utgjutning, oavsett orsakssamband, inträffade hos 2 % respektive <1 %, av patienterna som fick Tasigna 300 mg två gånger dagligen. Gastrointestinal blödning rapporterades hos 3 % av dessa patienter, oavsett orsakssamband.

Förlängningen i det genomsnittliga, tidsberäknade QTcF-intervallet vid steady state var 6 msek. Ingen patient hade ett absolut QTcF-värde om >500 msek under behandling med studieläkemedlet. En ökning av QTcF om mer än 60 msek sågs hos <1 % av patienterna under behandling med studieläkemedlet. Ingen plötslig död eller episoder av ”torsade de pointes” (övergående eller bestående) observerades. Någon minskning av genomsnittlig vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) sågs inte vid något tillfälle under behandlingen. Ingen patient hade ett LVEF-värde om <45 % under behandlingen, ej heller en absolut minskning av LVEF om mer än 15 %.

Avbruten behandling på grund av biverkningar observerades hos 10 % av patienterna

Hos patienter med KML i kronisk och accelererad fas, med resistens eller intolerans mot imatinib

De data som beskrivs nedan speglar den exponering för Tasigna som 458 patienter utsatts för i en öppen multicenter Fas II-studie på patienter med imatinib-resistent eller intolerant KML i kronisk fas (n=321) och accelererad fas (n=137) behandlad med rekommenderad dos på 400 mg två gånger dagligen.

De vanligast förekommande (≥10 %), icke-hematologiska, läkemedelsrelaterade biverkningarna var utslag, klåda, illamående, trötthet, huvudvärk, kräkningar, myalgi, förstoppning och diarré. De flesta av dessa biverkningar var lätta till måttligt svåra. Alopeci, muskelspasm, minskad aptit, anorexi, artralgi, buksmärta, skelettsmärta, perifert ödem, asteni, smärta i övre delen av buken, torr hud, erytem och värk i extremiteterna var mindre vanligt förekommande (<10 % och ≥5 %) och lätta till måttligt svåra (Grad 1 eller 2). Hos 16 % av patienterna i kronisk fas och hos 10 % av patienterna i accelererad fas utsattes behandlingen på grund av biverkningar.

Utveckling av hematologisk toxicitet som en följd av behandlingen inkluderar myelosuppression: trombocytopeni (31 %), neutropeni (17 %) och anemi (14 %). Pleurautgjutning och perikardiell utgjutning, liksom komplikationer av vätskeretention, inträffade hos <1 % av patienterna som fick Tasigna. Hjärtsvikt observerades hos <1 % av patienterna. Gastrointestinal- och CNS-blödning rapporterades hos 1 % respektive <1 % av patienterna.

Ett QTcF-värde överstigande 500 msek sågs hos <1 % av patienterna. Inga episoder av ”torsade de pointes” (tillfälligt eller varaktigt) observerades.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna är ordnade efter frekvens enligt följande definition: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Vanligast rapporterade biverkningarna i kliniska studier av Tasigna

De icke-hematologiska biverkningar (exklusive onormala laboratorievärden) som rapporterats hos minst 5 % av patienterna i kliniska studier av Tasigna som ligger till grund för de godkända indikationerna framgår av Tabell 2.

Tabell 2 Icke-hematologiska biverkningar (≥5 % av alla patienter) *

 

Nydiagnostiserad KML i

KML i kronisk och accelererad fas, med resistens

 

kronisk fas

 

 

eller intolerans mot imatinib

 

300 mg två gånger dagligen

 

400 mg två gånger dagligen

 

 

 

n=279

 

 

 

 

n=458

 

 

 

 

60-månadersanalys

 

 

24-månadersanalys

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KML i

KML i

Organsystem/

Frekvens

 

Alla

Grad

Frekvens

 

Alla

Grad

kronisk

accelererad

Biverkning

 

 

grader

 

 

grader

fas

fas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n=321

n=137

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

%

 

%

%

%

 

%

Metabolism och nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minskad

Vanliga

 

Vanliga

 

<1

<1

 

aptit**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

 

 

 

 

 

Huvudvärk

Mycket

 

Mycket

 

 

<1

 

vanliga

 

 

 

vanliga

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Illamående

Mycket

 

<1

Mycket

 

<1

<1

 

<1

 

vanliga

 

 

 

vanliga

 

 

 

 

 

 

Förstoppning

Vanliga

 

Mycket

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

vanliga

 

 

 

 

 

 

Diarré

Vanliga

 

<1

Mycket

 

 

<1

 

 

 

 

 

vanliga

 

 

 

 

 

 

Kräkningar

Vanliga

 

Mycket

 

<1

<1

 

 

 

 

 

 

vanliga

 

 

 

 

 

 

Smärta i övre

Mycket

 

Vanliga

 

<1

<1

 

delen av buken

vanliga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Buksmärta

Vanliga

 

Vanliga

 

<1

<1

 

<1

Dyspepsi

Vanliga

 

Vanliga

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Utslag

Mycket

 

<1

Mycket

 

 

 

vanliga

 

 

 

vanliga

 

 

 

 

 

 

Pruritus

Mycket

 

<1

Mycket

 

<1

<1

 

 

vanliga

 

 

 

vanliga

 

 

 

 

 

 

Alopeci

Mycket

 

Vanliga

 

 

 

vanliga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Torr hud

Vanliga

 

Vanliga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erytem

Vanliga

 

Vanliga

 

<1

<1

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Myalgi

Mycket

<1

Mycket

<1

<1

<1

 

vanliga

 

 

vanliga

 

 

 

 

Muskelspasm

Vanliga

Vanliga

<1

<1

Artralgi

Vanliga

<1

Vanliga

<1

Skelettsmärta

Vanliga

Vanliga

<1

<1

Smärta i

Vanliga

<1

Vanliga

<1

<1

<1

extremiteterna

 

 

 

 

 

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

 

 

Trötthet

Mycket

Mycket

<1

 

vanliga

 

 

vanliga

 

 

 

 

Asteni

Vanliga

<1

Vanliga

<1

<1

Ödem, perifert

Vanliga

Vanliga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Procenttalen är avrundade till heltal för presentation i denna tabell. Dock används procenttal med en decimal för att identifiera termer med en frekvens på minst 5 % samt för att klassificera termer enligt frekvenskategorierna.

**inkluderar även anorexi

Följande biverkningar har rapporterats hos patienter i kliniska studier av Tasigna som ligger till grund för de godkända indikationerna i mindre frekvens än 5 %. Vad gäller onormala laboratorievärden har mycket vanliga biverkningar som inte är upptagna i Tabell 2, också rapporterats. Dessa biverkningar är omnämnda med hänsyn till klinisk relevans.

Infektioner och infestationer:

Vanliga: follikulit, övre luftvägsinfektion (inkluderande faryngit, nasofaryngit, rinit). Mindre vanliga: lunginflammation, urinvägsinfektion, gastroenterit, bronkit, herpes simplex, candidainfektion (inkluderande oral candidainfektion).

Ingen känd frekvens: sepsis, subkutan abscess, anal abscess, furunkel, tinea pedis, hepatit B- reaktivering.

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper):

Vanliga: hudpapillom.

Ingen känd frekvens: oral papillom, paraproteinemi.

Blodet och lymfsystemet:

Vanliga: leukopeni, eosinofili, febril neutropeni, pancytopeni, lymfopeni.

Mindre vanliga: trombocytemi, leukocytos.

Immunsystemet:

Ingen känd frekvens: överkänslighet.

Endokrina systemet:

Mindre vanliga: hypertyreos, hypotyreos.

Ingen känd frekvens: sekundär hyperparatyreoidism, tyreoidit.

Metabolism och nutrition:

Mycket vanliga: hypofosfatemi (inkluderande minskande halter av fosfater i blodet).

Vanliga: elektrolytobalans (inklusive hypomagnesemi, hyperkalemi, hypokalemi, hyponatremi, hypokalcemi, hyperkalcemi, hyperfosfatemi), diabetes mellitus, hyperglykemi, hypercholesterolaemia, hyperlipidemi, hypertriglyceridemi.

Mindre vanliga: dehydrering, ökad aptit, gikt, dyslipidemi. Ingen känd frekvens: hyperurikemi, gikt, hypoglykemi.

Psykiska störningar:

Vanliga: depression, insomnia, oro.

Ingen känd frekvens: desorientering, förvirringstillstånd, amnesi, dysfori.

Centrala och perifera nervsystemet:

Vanliga: yrsel, perifer neuropati, hypoestesi, parestesi.

Mindre vanliga: intrakraniell blödning, ischemisk stroke, transitorisk ischemisk attack, cerebral infarkt, migrän, medvetandeförlust (inklusive synkope), tremor, uppmärksamhetsstörning, hyperestesi. Ingen känd frekvens: cerebrovaskulär händelse, hjärnödem, opticusneurit, letargi, dysestesi, restless legs.

Ögon:

Vanliga: ögonblödning, periorbitalt ödem, ögonpruritus, konjunktivit, torra ögon (inkluderande xeroftalmi).

Mindre vanliga: synnedsättning, dimsyn, konjunktival blödning, reducerad synskärpa, ögonlocksödem, fotopsi, hyperemi (skleral, konjunktival, okulär), ögonirritation.

Ingen känd frekvens: papillödem, korioretinopati, diplopi, fotofobi, ögonsvullnad, blefarit, ögonsmärta, allergisk konjunktivit, sjukdom på ögonytan.

Öron och balansorgan:

Vanliga: vertigo.

Ingen känd frekvens: försämrad hörsel, öronsmärta, tinnitus.

Hjärtat:

Vanliga: angina pectoris, arytmi (inklusive atrioventrikulärt block, hjärtfladder, extrasystole, takykardi, förmaksflimmer, bradykardi), palpitationer, förlängt EKG-QT.

Mindre vanliga: hjärtsvikt, hjärtinfarkt, koronarartärsjukdom, hjärtblåsljud, perikardiell utgjutning, cyanos.

Ingen känd frekvens: ventrikulär dysfunktion, perikardit, minskad ejektionsfraktion.

Blodkärl:

Vanliga: hypertoni, flushing, perifer artärstenos.

Mindre vanliga: hypertensiv kris, periferal arteriell ocklusiv sjukdom, claudicatio intermittens, arteriell stenos i lem, hematom, arteriell skleros.

Ingen känd frekvens: hemorragisk chock, hypotoni, trombos.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Vanliga: dyspné, ansträngningsdyspné, epistaxis, hosta, dysfoni.

Mindre vanliga: lungödem, pleurautgjutning, interstitiell lungsjukdom, pleurasmärta, pleurit, ont i svalg/strupe, halsirritation.

Ingen känd frekvens: pulmonell hypertension, väsande andning, smärta i (mun)svalget.

Magtarmkanalen:

Vanliga: pankreatit, magbesvär, utspänd buk, dysgeusi, väderspänning.

Mindre vanliga: gastrointestinal blödning, melena, munsår, gastroesofagal reflux, stomatit, esofagal smärta, muntorrhet, gastrit, känslighet i tänderna.

Ingen känd frekvens: gastrointestinalt sår med perforation, retroperitoneal blödning, hematemes, magsår, ulcerös esofagit, subileus, enterokolit, hemorrojder, hiatus hernia, rektal blödning, gingivit.

Lever och gallvägar:

Mycket vanliga: hyperbilirubinemi (inkluderande ökning av bilirubinhalten i blodet). Vanliga: onormal leverfunktion.

Mindre vanliga: hepatotoxicitet, toxisk hepatit, gulsot. Ingen känd frekvens: kolestas, hepatomegali.

Hud och subkutan vävnad:

Vanliga: nattliga svettningar, eksem, urtikaria, hyperhidros, kontusion, akne, dermatit (inkluderande allergisk, exfolierande och akneiform).

Mindre vanliga: exfoliativt utslag, läkemedelsutslag, hudsmärta, ekkymos, ansiktssvullnad.

Ingen känd frekvens: erythema multiforme, erytema nodosum, hudsår, palmar-plantar erytrodysestesi syndrom, petekier, ljuskänslighet, blåsor, hudcystor, sebaceus hyperplasi, hudatrofi, hudmissfärgning, hudexfoliation, hudhyperpigmentering, hudhypertrofi, hyperkeratos, psoriasis.

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Vanliga: muskuloskeletal bröstsmärta, muskuloskeletal smärta, ryggvärk, flanksmärta, nacksmärta, muskelsvaghet.

Mindre vanliga: muskuloskeletal stelhet, svullna leder. Ingen känd frekvens: artrit.

Njurar och urinvägar:

Vanliga: pollakisuri.

Mindre vanliga: dysuri, urinträngningar, nykturi.

Ingen känd frekvens: njursvikt, hematuri, urininkontinens, kromaturi.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Mindre vanliga: ont i brösten, gynekomasti, erektil dysfunktion.

Ingen känd frekvens: bröstinduration, menorragi, svullna bröstvårtor.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Vanliga: bröstsmärta (inkluderande icke kardiell bröstsmärta), smärta pyrexi, bröstbesvär, sjukdomskänsla.

Mindre vanliga: ansiktsödem, gravitationsödem, influensaliknande sjukdom, frossa, känsla av kroppstemperaturförändringar (inkluderande värmekänsla, köldkänsla).

Ingen känd frekvens: lokaliserat ödem.

Undersökningar:

Mycket vanliga: ökat alaninaminotransferas, ökat aspartataminotransferas, ökat lipas, förhöjt lipoprotein (inkluderande VLDL och HDL), förhöjt totaltkolesterol, förhöjda triglycerider i blodet. Vanliga: minskat hemoglobin, ökat blodamylas, ökat alkaliskt fosfatas i blod, ökat gamma- glutamyltransferas, ökat blodkreatininfosfokinas, viktnedgång, viktökning, ökat blodinsulin, minskat antal globuliner.

Mindre vanliga: ökat blodlaktathydrogenas, minskat blodglukos, ökat blodurea.

Ingen känd frekvens: ökat troponin, ökat okonjugerat blodbilirubin, minskat blodinsulin, minskat insulin C-peptid, ökat blodparatyreoideahormon.

Kliniskt relevanta eller allvarliga avvikelser från rutinvärdena vid hematologiska eller biokemiska laboratorietester framgår av Tabell 3.

Tabell 3 Onormala laboratorievärden grad 3/4*

 

Nydiagnostiserad

KML i kronisk och accelererad

 

KML i kronisk fas

fas, med resistens eller

 

300 mg två gånger

intolerans mot imatinib

 

dagligen

400 mg två gånger dagligen

 

 

 

 

 

 

KML kronisk

KML

 

 

fas

accelererad fas

 

n=279

n=321

n=137

 

(%)

(%)

(%)

Hematologiska parametrar

 

 

 

Myelosuppression

 

 

 

Neutropeni

Trombocytopeni

Anemi

Biokemiska parametrar

 

 

 

Förhöjt kreatinin

<1

Förhöjt lipas

Förhöjt SGOT (ASAT)

Förhöjt SGPT (ALAT)

Hypofosfatemi

Förhöjt totalbilirubin

Förhöjt glukos

Förhöjt kolesterol (total)

**

**

Förhöjda triglycerider

**

**

*Procenttal med en decimals precision används och avrundas till heltal vid presentation i tabellen. **Icke insamlade parametrar

Utsättning av behandlingen hos patienter med Ph+ KML i kronisk fas som har uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar

Efter avslutad behandling med Tasigna inom ramen för ett försök till behandlingsfri remission (TFR) kan patienterna uppleva muskuloskeletala symptom oftare än innan utsättande av behandlingen, t ex myalgi, smärta i extremiteter, ledvärk, skelettsmärta , ryggsmärta eller muskuloskeletal smärta.

I en fas II-studie på nydiagnostiserade patienter med Ph+ KML i kronisk fas (N=190) rapporterades muskuloskeletala symtom hos 24,7 % av patienterna under året efter utsatt behandling kontra 16,3 % under det senaste året på behandling med Tasigna.

I en fas II-studie på patienter med Ph+ KML i kronisk fas som behandlades med Tasigna efter tidigare behandling med imatinib (N=126) rapporterades muskuloskeletala symtom hos 42,1 %av patienterna under året efter utsatt behandling kontra 14,3 % under det senaste året på behandling med Tasigna.

Beskrivning av valda biverkningar

Plötslig död

Plötslig död har i mindre vanliga fall (0,1 till 1 %) rapporterats i kliniska prövningar och/eller uppföljande studieprogram med Tasigna hos patienter med KML i kronisk eller accelererad fas, med resistens eller intolerans mot imatinib, med tidigare medicinsk historia av hjärtsjukdom eller signifikanta kardiella riskfaktorer (se avsnitt 4.4).

Hepatit B-reaktivering

Hepatit B-reaktivering har rapporterats i samband med BCR-ABL TKI. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd (se avsnitt 4.4).

Efter introduktion på marknaden

Följande biverkningar härstammar från introduktion på marknaden via spontana fallrapporter, fall rapporterade i litteraturen, expanded access program och andra kliniska studier än de globalt registrerade studierna. Eftersom dessa biverkningar har rapporterats frivilligt från en population av okänd storlek, har det inte alltid varit möjligt att på ett tillförlitligt sätt fastställa deras frekvens eller kausalsamband med nilotinibbehandlingen.

Frekvens: sällsynta: Fall av tumörlyssyndrom har rapporterats hos patienter som behandlats med Tasigna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Enstaka rapporter med avsiktlig överdosering med nilotinib har rapporterats där ett okänt antal Tasigna hårda kapslar har intagits i kombination med alkohol och andra medicinska produkter. Händelser inkluderade neutropeni, kräkningar och dåsighet. Inga förändringar av EKG eller hepatotoxicitet rapporterades. Utfallet rapporterades som återhämtande.

Vid överdosering bör patienten övervakas och lämplig understödjande behandling insättas.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE08

Nilotinib är en potent hämmare av ABL-tyrosinkinasaktiviteten hos BCR-ABL-onkoprotein, både i cellinjer och i primära Philadelphiakromosompositiva leukemiceller. Substansen binds med hög affinitet till ATP-bindningsstället på ett sådant sätt att den kraftigt hämmar vildtyps-BCR-ABL och bibehåller aktiviteten mot 32/33 imatinibresistenta, mutanta former av BCR-ABL. Som en följd av denna biokemiska aktivitet hämmar nilotinib proliferationen selektivt och inducerar apoptos i cellinjer och primära leukemiceller från patienter med Philadelphiakromosompositiv KML. I musmodeller av KML minskar nilotinib, givet som enda medel, tumörbördan och förlänger överlevnaden efter peroral administrering.

Nilotinib har liten eller ingen effekt på majoriteten av andra proteinkinaser som undersökts, inklusive Src, utom på PDGF, KIT- och efrinreceptorkinaser, som hämmas vid koncentrationer inom det område som uppnås efter peroral administrering av de terapeutiska doser som rekommenderas vid behandling av KML (se Tabell 4).

Tabell 4 Nilotinibs kinasprofil (fosforylering IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Kliniska studier på nydiagnostiserade patienter med KML i kronisk fas

En öppen, multicenter, randomiserad studie i Fas III har genomförts för att fastställa effekten hos nilotinib, jämfört med imatinib, hos 846 vuxna patienter med cytogenetiskt bekräftad, nyligen diagnostiserad Philadelphiakromosompositiv KML i kronisk fas. Patienterna befann sig inom sex månader efter diagnos och var tidigare obehandlade, förutom med hydroxyurea och/eller anagrelid. Patienterna randomiserades 1:1:1 till att få antingen nilotinib 300 mg två gånger dagligen (n=282), nilotinib 400 mg två gånger dagligen (n=281) eller imatinib 400 mg en gång dagligen (n=283). Randomiseringen stratifierades enligt Sokal risk score vid tiden för diagnosen.

Karakteristika vid baslinjen balanserades väl mellan de tre behandlingsarmarna. Medianåldern var 47 år i båda nilotinibarmarna och 46 år i imatinibarmen, och 12,8 %, 10,0 % och 12,4 % av patienterna var ≥65 år i behandlingsarmen för nilotinib 300 mg två gånger dagligen, nilotinib 400 mg två gånger dagligen respektive imatinib 400 mg en gång dagligen. Det fanns något fler manliga än kvinnliga patienter (56,0 %, 62,3 % och 55,8 % för nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 400 mg två gånger dagligen respektive imatinib 400 mg en gång dagligen). Mer än 60 % av patienterna var kaukasier och 25 % var asiater.

Tidpunkten för den primära dataanalysen var när alla 846 patienterna hade fullföljt 12 månaders behandling (eller tidigare om behandlingen utsatts). Efterföljande analyser reflekterar när patienterna hade fullföljt 24, 36, 48, 60 och 72 månader av behandling (eller tidigare om behandlingen utsatts). Mediantiden för behandling var cirka 70 månader i de grupper som behandlades med nilotinib och 64 månader i imatinibgruppen. Den faktiska mediandosen var 593 mg/dag för nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 772 mg/dag för nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 400 mg/dag för imatinib 400 mg en gång dagligen. Studien pågår.

Det primära effektmåttet var betydande molekylärt svar (MMR) efter 12 månader. MMR definierades som ≤0,1 % BCR-ABL/ABL % enligt den internationella skalan (IS) som uppmätts genom RQ-PCR, vilket motsvarar en logminskning om ≥3 av BCR-ABL-återgivningen från den standardiserade baslinjen. MMR-frekvensen vid 12 månader var statistiskt signifikant högre för nilotinib 300 mg två gånger dagligen, jämfört med imatinib 400 mg en gång dagligen (44,3 % mot 22,3 %, p<0,0001). MMR-frekvensen vid 12 månader var även statistiskt signifikant högre för nilotinib 400 mg två gånger dagligen, jämfört med imatinib 400 mg en gång dagligen (42,7 % mot 22,3 %, p<0,0001).

MMR-frekvenserna vid 3, 6, 9 och 12 månader var 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % och 44,3 % för nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % och 42,7 % för nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % och 22,3 % för imatinib 400 mg en gång dagligen.

MMR-frekvensen vid 12, 24, 36, 48, 60 och 72 månader presenteras i Tabell 5.

Tabell 5 Betydande molekylärt svar (MMR)

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg två gånger

400 mg två gånger

400 mg en gång

 

dagligen

dagligen

dagligen

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

MMR vid 12 månader

 

 

 

Svarsfrekvens (95 % KI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR vid 24 månader

 

 

 

Svarsfrekvens (95 % KI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR vid 36 månader2

 

 

 

Svarsfrekvens (95 % KI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR vid 48 månader3

 

 

 

Svarsfrekvens (95 % KI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR vid 60 månader4

 

 

 

Svarsfrekvens (95 % KI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR vid 72 månader5

 

 

 

Svarsfrekvens (95% CI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenzsel (CMH)-test p-värde för svarsfrekvens (mot imatinib 400 mg) <0,0001

2Enbart patienter som medverkade i MMR vid en specifik tidpunkt är inkluderade för den givna tidpunkten. Totalt var 199 (35,2 %) av alla patienter inte utvärderbara för MMR vid 36 månader (87 i nilotinib-gruppen på 300 mg två gånger dagligen och 112 i imatinib-gruppen) på grund av missad/icke-utvärderbar PCR-bedömning (n=17), atypiska transkripter vid baslinjen (n=7), eller utsättning före tidpunkten på 36 månader (n=175).

3Enbart patienter som uppnått MMR vid en specifik tidpunkt är inkluderade för den givna tidpunkten. Totalt var 305 (36,1 %) av alla patienter inte utvärderbara för MMR vid 48 månader (98 i nilotinib- gruppen på 300 mg två gånger dagligen, 88 i nilotinib-gruppen på 400 mg två gånger dagligen och

119i imatinib-gruppen) på grund av missad/icke-utvärderbar PCR-bedömning (n=18), atypiska transkripter vid baslinjen (n=8), eller utsättning före tidpunkten på 48 månader (n=279).

4Enbart patienter som uppnått MMR vid en specifik tidpunkt är inkluderade för den givna tidpunkten. Totalt var 322 (38,1%) av alla patienter inte utvärderbara för MMR vid 60 månader (99 i nilotinib- gruppen på 300 mg två gånger dagligen, 93 i nilotinib-gruppen på 400 mg två gånger dagligen och

130i imatinib-gruppen) på grund av missad/icke-utvärderbar PCR-bedömning (n=9), atypiska transkripter vid baslinjen (n=8), eller utsättning före tidpunkten på 60 månader (n=305).

5Enbart patienter som uppnått MMR vid en specifik tidpunkt är inkluderade för den givna tidpunkten. Totalt var 395 (46,7%) av alla patienter inte utvärderbara för MMR vid 72 månader (130 i nilotinib- gruppen på 300 mg två gånger dagligen, 110 i nilotinib-gruppen på 400 mg två gånger dagligen och

155i imatinib-gruppen) på grund av missad/icke-utvärderbar PCR-bedömning (n=25), atypiska transkripter vid baslinjen (n=8), eller utsättning före tidpunkten på 72 månader (n=362).

MMR-frekvensen vid olika tidpunkter (inklusive patienter som uppnådde MMR vid eller före dessa tidpunkter) presenteras i den kumulativa incidensen av MMR (se Figur 1).

Figur 1

%

 

MMR,

av

incidens

Kumulativ

 

 

 

 

Kumulativ incidens av MMR

Tasigna 300 mg två gånger dagligen (n=282) Tasigna 400 mg två gånger dagligen (n=281) Imatinib 400 mg en gang dagligen (n=283)

 

Vid 2 år

Vid 3 år

 

 

 

71 %; P < ,0001

73 %; P < ,0001

 

 

Vid 1 år

 

70 %; P < ,0001

55 %; P < ,0001

61 %;

 

P < ,0001

 

51 %;

 

 

 

P < ,0001

 

53 %

 

44 %

 

27 %

 

 

Vid 4 år

Vid 5 år

Vid 6 år

 

 

 

76 %; P < ,0001

77 %; P < ,0001

79 %; P < ,0001

 

 

 

 

77 %; P < ,0001

77 %; P < ,0001

 

 

73 %; P < ,0001

 

 

 

60 %

61 %

 

 

56 %

 

 

Månader efter randomisering

För alla Sokal-riskgrupperna, förblev MMR-svarsfrekvenserna vid alla tidpunkter genomgående högre i de två nilotinib-grupperna än i imatinib-gruppen.

I en retrospektiv analys uppnådde 91 % (234/258) av patienterna med nilotinib 300 mg två gånger dagligen BCR-ABL nivåer ≤10 % vid 3 månaders behandling jämfört med 67 % (176/264) av patienterna med imatinib 400 mg en gång dagligen. Patienter med BCR-ABL nivåer ≤10 % vid

3 månaders behandling uppvisar en högre total överlevnad vid 72 månader jämfört med dem som inte uppnådde denna molekulära svarsnivå (94,5 % respektive 77,1 % [p=0,0005]).

Baserat på Kaplan-Meier-analysen av tiden till första MMR var sannolikheten för att uppnå MMR vid olika tidpunkter högre för både nilotinib 300 mg och 400 mg två gånger dagligen, jämfört med imatinib 400 mg en gång dagligen (HR=2,17 och stratifierad logrankning p<0,0001 mellan nilotinib 300 mg två gånger dagligen och imatinib 400 mg en gång dagligen, HR=1,88 och stratifierad logrankning p<0,0001 mellan nilotinib 400 mg två gånger dagligen och imatinib 400 mg en gång dagligen).

Andelen patienter som uppnådde ett molekylärt svar om ≤0,01 % och ≤0,0032 % enligt IS vid olika tidpunkter presenteras i Tabell 6 och andelen patienter som uppnådde ett molekylärt svar om ≤0,01 % och ≤0,0032 % enligt IS vid olika tidpunkter presenteras i Figurerna 2 och 3. Molekylärt svar om

≤0,01 % och ≤0,0032 % enligt IS svarar mot en ≥4 logminskning respektive ≥4,5 logminskning av BCR-ABL-transkripter från en standardiserad baslinje.

Tabell 6 Andelen patienter med molekylärt svar om ≤0,01 % (4 logminskning) och ≤0,0032 % (4,5 logminskning)

 

 

Tasigna

 

Tasigna

 

Imatinib

 

300 mg två gånger

400 mg två gånger

400 mg en gång dagligen

 

 

dagligen

dagligen

 

n=283

 

 

n=282

 

n=281

 

(%)

 

 

(%)

 

(%)

 

 

 

 

≤0,01 %

 

≤0,0032%

≤0,01 %

 

≤ 0,0032 %

≤0,01 %

 

≤0,0032 %

Vid 12 månader

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

Vid 24 månader

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

Vid 36 månader

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

Vid 48 månader

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

Vid 60 månader

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

Vid 72 månader

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Figur 2 Kumulativ incidens av molekylärt svar om≤0.01 % (4-log reduktion)

 

Tasigna 300 mg två gånger dagligen (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

Tasigna 400 mg två gånger dagligen (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

Skalan),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg en gång dagligen (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 5 år

 

 

Vid 6 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4

≤0.01% på den Internationella

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

67 %; P < ,0001

 

Kumulativ incidens av MR

 

 

 

 

 

 

 

Vid 4 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

66 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 3 år

 

 

 

65 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

56 %; P < ,0001

63 %;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 2 år

 

50 %; P < ,0001

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 1 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44 %;

 

 

 

 

 

 

43 %

 

 

20 %; P < ,0001

39 %; P < ,0001

 

50 %; P < ,0001

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

42 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

15 %; P < ,000

 

 

 

 

32 %

 

 

 

 

 

 

 

33 %;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

26 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-ABL

 

 

18 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(BCR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Månader Efter Randomisering

 

 

 

 

 

Figur 3 Kumulativ incidens av molekylärt svar om ≤0,0032 % (4.5 log reduktion)

 

Tasigna 300 mg två gånger dagligen (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

,%

 

Tasigna 400 mg två gånger dagligen (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

Skalan)

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg en gång dagligen (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

den Internationella

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

incidens av MR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 6 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 5 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54 %; P < ,0001

56 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 4 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

40 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

Vid 3 år

52 %;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kumulativ

≤0.0032% på

 

 

 

 

 

 

 

 

P < ,0001

 

 

 

 

Vid 1 år

 

Vid 2 år

 

32 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37 %;

 

 

 

 

 

 

 

25 %; P < ,0001

 

 

 

31 %

 

 

 

11 %; P < ,0001

 

 

 

P = ,0002

 

33 %

 

 

 

 

 

 

28 %;

 

 

 

 

 

 

7 %; P < ,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = ,0003

23 %

 

 

 

 

 

-ABL

1 %

 

19 %;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = ,0006

 

 

15 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(BCR

 

 

 

9 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Månader Efter Randomisering

Baserat på Kaplan-Meier skattning av varaktigheten av första MMR var andelen patienter som bibehöll svar under 72 månader av de som uppnått MMR 92,5 % (95 % KI: 88,6-96,4 %) i gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 92,2 % (95 % KI: 88,5-95,9 %) i gruppen nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 88,0 % (95 % KI: 83,0-93,1 %) i gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen.

Fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR) definierades som 0 % Ph+-metafaser i benmärg, baserat på ett minimum om 20 utvärderade metafaser. Bästa CCyR-frekvens vid 12 månader (inkluderande patienter som uppnådde CCyR vid eller före 12 månaderstidpunkten som svarare) var statistiskt högre för både nilotinib 300 mg och 400 mg två gånger dagligen, jämfört med imatinib 400 mg en gång dagligen, se Tabell 7.

CCyR-frekvens vid 24 månader (inkluderande patienter som uppnådde CCyR vid eller före

24 månaderstidpunkten) var statistiskt högre för både gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen och 400 mg två gånger dagligen jämfört med gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen.

Tabell 7 Bästa fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg två gånger

400 mg två gånger

400 mg en gång

 

dagligen

dagligen

dagligen

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Vid 12 månader

 

 

 

Svar (95 % KI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Inget svar

19,9

22,1

35,0

CMH test-p-värde för svarsfrekvens

<0,0001

0,0005

 

(mot imatinib 400 mg en gång

 

 

 

dagligen)

 

 

 

Vid 24 månader

 

 

 

Svar (95 % KI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Inget svar

13,1

15,3

23,0

CMH test-p-värde för svarsfrekvens

0,0018

0,0160

 

(mot imatinib 400 mg en gång

 

 

 

dagligen)

 

 

 

Baserat på Kaplan-Meier skattning var andelen patienter som bibehöll svar under 72 månader av de som uppnådde CCyR 99,1 % (95 % KI: 97,9-100 %) i gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 98,7 % (95 % KI: 97,1-100 %) i gruppen nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 97,0 % (95 % KI: 94,7-99,4 %) i gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen.

Progression till accelererad fas (AP) eller blastkris (BK) under behandling definieras som tiden från randomisering till första dokumenterade sjukdomsprogressionen till accelererad fas eller blastkris eller KML-relaterad död. Progression till accelererad fas eller blastkris under behandlingen sågs hos totalt 17 patienter: 2 patienter som fick nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 3 patienter som fick nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 12 patienter som fick imatinib 400 mg en gång dagligen. Beräknad frekvens patienter som var fri från progression till accelererad fas eller blastkris vid

72 månader var 99,3 %, 98,7 % respektive 95,2 % (HR=0,1599 och stratifierat log-rank p=0,0059 mellan nilotinib 300 mg två gånger dagligen och imatinib en gång dagligen, HR=0,2457 och stratifierat log-rank p=0,0185 mellan nilotinib 400 mg två gånger dagligen och imatinib en gång dagligen). Inga nya händelser av progression till AP/BK har rapporterats sedan 2-årsanalysen.

Vid inkluderande av klonal evolution som kriterium för progression progredierade totalt 25 patienter till accelererad fas eller blastkris efter behandling vid avbrytande (3 i gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 5 i gruppen nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 17 i gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen). Beräknad frekvens patienter som var fri från progression till accelererad fas eller blastkris inkluderande klonal evolution vid 72 månader var 98,7%, 97,9 % respektive 93,2 % (HR=0,1626 och stratifierat log-rank p=0,0009 mellan nilotinib 300 mg två gånger dagligen och imatinib en gång dagligen, HR=0,2848 och stratifierat log-rank p=0,0085 mellan nilotinib 400 mg två gånger dagligen och imatinib en gång dagligen).

Totalt 55 patienter avled under behandling och under uppföljningen efter avslutad behandling (21 i gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 11 i gruppen nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 23 i gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen). Tjugosex (26) av dessa 55 dödsfall var relaterade till KML (6 i gruppen nilotinib 300 mg två gånger dagligen, 4 i gruppen nilotinib 400 mg två gånger dagligen och 16 i gruppen imatinib 400 mg en gång dagligen). Beräknad frekvens patienter som levde vid 72 månader var 91,6 %, 95,8 % respektive 91,4 % (HR=0,8934 och stratifierat log-rank p=0,7085 mellan nilotinib 300 mg två gånger dagligen och imatinib, HR=0,4632 och stratifierat log-rank p=0,0314 mellan nilotinib 400 mg två gånger dagligen och imatinib). För enbart händelsen KML- relaterad död var beräknad frekvens total överlevnad vid 72 månader 97,7 %, 98,5 % respektive

93,9 % (HR=0,3694 och stratifierat log-rank p=0,0302 mellan nilotinib 300 mg två gånger dagligen och imatinib, HR=0,2433 och stratifierat log-rank p=0,0061 mellan nilotinib 400 mg två gånger dagligen och imatinib).

Kliniska studier av patienter med KML i kronisk och accelererad fas, med resistens eller intolerans mot imatinib

En öppen, okontrollerad, multicenterstudie i fas II har utförts för att utvärdera Tasignas effekt hos patienter med KML med resistens eller intolerans mot imatinib med separata behandlingsarmar för kronisk och accelererad sjukdomsfas. Effekten baserades på de 321 patienter i kronisk fas och

137 patienter i accelererad fas som tagits in i studien. Medianduration för behandlingen var 561 dagar för patienter i kronisk fas och 264 dagar för patienter i accelererad fas (se Tabell 8). Tasigna gavs kontinuerligt (två gånger dagligen, 2 timmar efter måltid, samt utan måltid under minst en timme efter administreringen), såvida det inte fanns tecken på otillräckligt svar eller sjukdomsprogression. Dosen var 400 mg två gånger dagligen och dosupptrappning till 600 mg två gånger dagligen var tillåtet.

Tabell 8

Exponeringsduration för Tasigna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kronisk fas

Accelererad fas

 

 

 

n=321

n=137

 

 

 

 

Medianduration för behandling, antal

 

dagar

 

 

(196-852)

(115-595)

(25:e-75:e percentilen)

 

 

 

Resistens mot imatinib inkluderade misslyckat försök att uppnå komplett hematologiskt svar på behandlingen (efter 3 månader), cytogenetiskt svar (efter 6 månader) eller betydande cytogenetiskt svar (efter 12 månader), eller sjukdomsprogression efter tidigare cytogenetiskt eller hematologiskt svar. Imatinibintolerans inkluderade patienter hos vilka behandlingen med imatinib utsattes på grund av toxicitet och som inte visat betydande cytogenetiskt svar vid tiden för inträde i studien.

Totalt sett var 73 % av patienterna resistenta mot imatinib, medan 27 % var intoleranta mot imatinib. Majoriteten av patienterna hade en lång sjukdomshistoria av KML, med omfattande behandlingar med andra antineoplastiska medel, inkluderande imatinib, hydroxyurea och interferon, och vissa patienter hade även misslyckat utfall av organtransplantation (Tabell 9). Medianvärdet för högsta dos som tidigare getts av imatinib var 600 mg/dag. Högsta imatinibdos som getts tidigare var 600 mg/dag hos 74 % av alla patienter; 40 % av patienterna hade fått imatinibdoser om 800 mg/dag.

Tabell 9 Karakteristika för KMLs sjukdomshistoria

 

Kronisk fas

Accelererad fas

 

(n=321)

(n=137)*

Mediantid sedan diagnos, antal månader

(variationsbredd)

(5-275)

(2-298)

Imatinib

 

 

Resistens

226 (70 %)

109 (80 %)

Intolerans utan MCyR

95 (30 %)

27 (20 %)

Mediantid för behandling med imatinib,

antal dagar (25:e-75:e percentilen)

(519-1 488)

(424-1 497)

 

 

 

Tidigare hydroxiurea

83 %

91 %

Tidigare interferon

58 %

50 %

Tidigare benmärgstransplantation

7 %

8 %

* Information om imatinib-resistens/intolerans status saknas för en patient.

Det primära effektmåttet för patienterna i kronisk fas var betydande cytogenetiskt svar (MCyR), definierat som elimination (CCyR, fullständigt cytogenetiskt svar) eller signifikant reduktion till <35 % Ph+-metafaser (partiellt cytogenetiskt svar) av de Ph+-hematopoetiska cellerna. Fullständigt hematologiskt svar (CHR) hos patienterna i kronisk fas bedömdes som ett sekundärt effektmått. Det primära effektmåttet hos patienterna i accelererad fas var bekräftat totalt hematologiskt svar (HR), definierat som antingen fullständigt hematologiskt svar, inga tecken på leukemi eller återgång till kronisk fas.

Kronisk fas

MCyR-frekvensen hos 321 patienter i kronisk fas var 51 %. De flesta som svarade på behandlingen uppnådde MCyR snabbt inom 3 månader (median 2,8 månader) efter start av behandling med Tasigna, och detta upprätthölls. Mediantiden för att uppnå CCyR var strax över 3 månader (median

3,4 månader). Av de patienter som uppnådde MCyR, svarade 77 % (95 % CI 70 % - 84 %) på behandlingen efter 24 månader. Medianduration av MCyR har ej uppnåtts. Av de patienter som uppnådde CCyR, svarade 85 % (95 % CI: 78 % - 93 %) på behandlingen efter 24 månader. Mediandurationen av CCyR har ej uppnåtts. Patienter med ett CHR vid baslinjen uppnådde MCyR snabbare (1,9 månader jämfört med 2,8 månader). Av patienterna i kronisk fas utan CHR vid baslinjen, uppnådde 70 % CHR, mediantiden till CHR var 1 månad och mediandurationen till CHR var 32,8 månader. Den förväntade totala överlevnaden av KML patienter i kronisk fas efter

24 månader var 87 %.

Accelererad fas

Bekräftad total HR-frekvens hos 137 patienter i accelererad fas var 50 %. De flesta som svarade på behandlingen uppnådde HR tidigt med Tasigna (median 1 månad), och detta har varit bestående (mediandurationen av bekräftad HR var 24,2 månader). Av de patienter som uppnådde HR, svarade 53 % (95 % CI: 39 % - 67 %) på behandlingen efter 24 månader. MCyR-frekvensen var 30 % med en mediantid till svar om 2,8 månader. Av de patienter som uppnådde HR, svarade 63 % (95 % CI: 45 % - 80 %) på behandlingen efter 24 månader. Mediandurationen av MCyR var 32,7 månader. Den förväntade totala överlevnaden av KML patienter i accelererad fas efter 24 månader var 70 %.

Svarsfrekvenserna för de två behandlingsarmarna framgår av Tabell 10.

Tabell 10 Svar hos KML-patienter

(Bästa

 

Kronisk fas

 

 

Accelererad fas

 

svarsfrekvens)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intolerans

Resistens

Totalt

Intolerans

 

Resistens

 

Totalt*

 

(n=95)

(n=226)

(n=321)

(n=27)

 

(n=109)

 

(n=137)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hematologiskt

 

 

 

 

 

 

 

 

svar (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Totalt (95 % CI)

-

-

-

48 (29-68)

 

51 (42-61)

 

50 (42-59)

Fullständigt

87 (74-94)

65 (56-72)

701 (63-76)

 

 

NEL

-

-

-

 

 

Återgång till

-

-

 

 

 

kronisk fas

 

 

 

 

 

 

 

 

Cytogenetiskt

 

 

 

 

 

 

 

 

svar (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Betydande (95 %

57 (46-67)

49 (42-56)

51 (46-57)

33 (17-54)

 

29 (21-39)

 

30 (22-38)

CI)

 

 

Fullständigt

 

 

Partiellt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NEL = inga tecken på leukemi/märg-svar

1 114 patienter i kronisk fas hade CHR vid baslinjen och kunde därför inte bedömas vad gäller fullständigt hematologiskt svar.

*Information om imatinib resistens/intolerans status saknas för en patient.

Effektdata för patienter med KML i blastkris är ännu inte tillgängliga. Separata behandlingsarmar var också inkluderade i fas II-studien för att undersöka Tasigna på en grupp patienter i kronisk och accelererad fas, som tidigare fått omfattande behandlingar med ett flertal läkemedel, inkluderande tyrosinkinashämmare, i kombination med imatinib. Av dessa patienter var 30/36 (83 %) behandlingsresistenta, ej intoleranta. Hos 22 patienter i kronisk fas, som utvärderats vad avser effekt, medförde Tasigna en MCyR-frekvens om 32 % och en CHR-frekvens om 50 %. Hos 11 patienter i accelererad fas som utvärderats vad avser effekt medförde behandlingen en total HR-frekvens om

36 %.

Efter sviktande behandling med imatinib noterades 24 olika BCR-ABL-mutationer hos 42 % av patienterna i kronisk fas och hos 54 % av patienterna i accelererad fas av KML, som utvärderats vad gäller mutationer. Tasigna visades vara effektivt hos patienter som hade en mångfald av BCR-ABL- mutationer, förknippade med imatinibresistens, utom T315I.

Utsättande av behandling hos patienter med Ph+ KML i kronisk fas som har behandlats med Tasigna som förstahandsbehandling och uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar

I en öppen, enarmad studie inkluderades 215 vuxna patienter med Ph+ KML i kronisk fas som behandlats med nilotinib i första linjen under ≥2 år och som uppnått MR4,5 mätt med MolecularMD MRDx™ BCR-ABL test. Patienterna fick fortsätta behandlingen med nilotinib under ytterligare

52 veckor (nilotinib konsolideringsfas). Av de 215 patienterna gick 190 (88,4 %) in i fasen behandlingsfri remission (TFR) efter att de uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar under konsolideringsfasen, deifierat av följande kriterier:

-de 4 sista kvartalsmätningarna (tagna var 12:e vecka) var minst MR4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS), och bibehölls under ett år

-den sista mätningen var MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS)

-inte mer än två mätningar med utfall mellan MR4 och MR4,5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS).

Det primära effektmåttet var andelen patienter i MMR 48 veckor efter att den behandlingsfria fasen startat (patienter som behövt återuppta behandlingen ansågs vara non-responders). Av de

190 patienter som gick in i den behandlingsfria fasen var 98 patienter (51,6 % [95 % CI: 44,2; 58,9]) i MMR efter 48 veckor.

Åttioåtta patienter (46,3 %) avbröt den behandlingsfria fasen på grund av förlust av MMR och 1 (0,5 %), 1 (0,5 %), och 3 patienter (1,6 %) på grund av dödsfall av okänd orsak, läkarens beslut respektive patientens beslut. Av dessa 88 patienter återstartade 86 behandling med nilotinib och

2 patienter avbröt studien. Åttiofem av de 86 patienterna (98,8 %) återfick MMR (en patient beslutade själv att avbryta studien) och 76 patienter (88,4 %) återfick MR4,5 vid tidpunkten för cut-off.

Kaplan-Meier (KM)-beräkning av mediantiden av behandling med nilotinib för att återfå MMR och MR4,5 var 7,9 (95 % CI: 5,1; 8,0) respektive 13,1 veckor (95 % CI: 12,3; 15,7). KM beräkning av frekvensen av MMR och MR4,5 vid 24 veckor efter återinsättande var 98,8 % (95 % CI: 94,2; 99,9) respektive 90,9 % (95 % CI: 83,2; 96,0).

KM beräkning av median behandlingsfri överlevnad (treatment free survival, TFS) har ännu inte uppnåtts (figur 4); 99 av 190 patienter (52,1%) hade inte en TFS händelse.

Figur 4 Kaplan-Meier kurva för behandlingsfri överlevnad efter start av TFR (Full Analysis Set)

Behandlingsfri överlevnad (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pat

Händelse

Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Censorerade observationer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I riskzon: Händelser

 

Tid efter TFR (veckor)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Utsättande av behandling hos patienter med KML i kronisk fas som har uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar under behandling med nilotinib efter tidigare behandling med imatinib

I en öppen, enarmad studie inkluderades 163 vuxna patienter med Ph+ KML i kronisk fas som behandlats med tyrosinkinasinhibitorer (TKI) i ≥3 år (imatinib som första behandling i mer än 4 veckor, utan dokumenterad MR4,5 på imatinib vid tidpunkten för byte till nilotinib, sedan

behandling med nilotinib i minst två år) och som uppnått MR4,5 under behandling med nilotinib mätt med MolecularMD MRDx™ BCR-ABL test. Patienterna fick fortsätta behandling med nilotinib under ytterligare 52 veckor (nilotinib konsolideringsfas). Av 163 patienter gick 126 in i den behandlingsfria fasen efter att de uppnått ett varaktigt djupt molekylärt svar under konsolideringsfasen, definierat av följande kriterie:

-De sista 4 kvartalsmätningarna under ett år (tagna var 12:e vecka) visade ingen konstaterad förlust av MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS).

Det primära effektmåttet var andelen patienter utan bekräftad förlust av MR4,0 eller MMR inom

48 veckor efter avslutad behandling. Av de 126 patienter som gick in i den behandlingsfria fasen hade 73 patienter (57.9 %, [95 % CI: 48,8; 66,7])ingen förlust av MMR, ingen bekräftad förlust av MR4,0 och ingen återinsättning av nilotinib inom 48 veckor.

Av de 53 patienter som avbröt den behandlingsfria fasen på grund av bekräftad förlust av MR4,0 eller MMR startade 51 patienter återbehandling med nilotinib och 2 patienter avbröt studien. Fyrtioåtta av dessa 51 patienter (94,1 %) återfick MR4,0 och 47 patienter (92.2 %) återfick MR4,5 vid tidpunkten för cut-off.

Kaplan Meier beräkning av mediantiden på behandling med nilotinib för att återfå MR4,0 och MR 4,5 var 12,0 veckor (95 % CI: 8,3; 12,7) respektive 13,1 veckor (95 % CI: 12,4; 16,1). KM beräkning av andelen MR4,0 och MR4,5 vid 48 veckor efter återinsättande av behandling var 100,0 % (95 % CI: ej beräknat) respektive 94,8 % (95 % CI: 85,1; 99,0).

Median TFS har ännu inte uppnåtts (figur 5); 74 av 126 patienter (58.7 %) hade inte en TFS händelse.

Figur 5 Kaplan-Meier kurva över behandlingsfri överlevnad efter start av TFR (Full Analysis Set)

Behandlingsfri överlevnad (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pat

Händelse

 

 

Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Censored observations

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I riskzon : Händelser

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid efter TFR (veckor)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

126:0

 

 

 

 

107:19

 

76:49

 

74:51

61:52

 

 

36:52

 

 

 

14:52

 

1:52

 

0:52

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Tasigna för pediatriska patienter, från födsel till under 18 år, som behandlas för Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Maximala koncentrationer av nilotinib uppnås 3 timmar efter peroral administrering. Nilotinibs absorption efter peroral administrering var cirka 30 %. Den absoluta biotillgängligheten för nilotinib har inte fastställts. Vid jämförelse med en oral dryckeslösning (pH 1,2 till 1,3), så är den relativa biotillgängligheten för nilotinib kapsel ungefär 50 %. Hos friska frivilliga ökar nilotinibs Cmax och AUC i serum med 112 % respektive 82 %, då Tasigna ges tillsammans med måltid, jämfört med vid fasta. Administrering av Tasigna 30 minuter eller 2 timmar efter måltid ökade nilotinibs biotillgänglighet med 29 % respektive 15 % (se avsnitten 4.2, 4.4 och 4.5).

Absorptionen av nilotinib (relativ biotillgänglighet) kan reduceras med ca 48 % och 22 % hos patienter med total gastrektomi respektive partiell gastrektomi.

Distribution

Nilotinibs blod-plasma-kvot är 0,71. Baserat på in vitro-studier är plasmaproteinbindningen cirka 98 %.

Metabolism

De främsta metaboliseringsvägarna som identifierats hos friska försökspersoner är oxidering och hydroxylering. Nilotinib är den största cirkulerande komponenten i serum. Ingen av metaboliterna bidrar signifikant till nilotinibs farmakologiska aktivitet. Nilotinib metaboliseras primärt av CYP3A4, med eventuellt mindre bidrag från CYP2C8.

Eliminering

Efter en engångsdos av radioaktivt märkt nilotinib till friska försökspersoner eliminerades mer än 90 % av dosen inom 7 dagar, huvudsakligen i feces (94 % av dosen). Omärkt nilotinib svarade för 69 % av dosen.

Apparent eliminationshalveringstid, som fastställts från farmakokinetiken vid multipla doser som doserats en gång dagligen var cirka 17 timmar. De interindividuella variationerna hos nilotinibs farmakokinetik var måttliga till höga.

Linjäritet/icke-linjäritet

Exponeringen för nilotinib vid steady state var dosberoende, med mindre än dosproportionerliga ökningar av den systemiska exponeringen vid högre dosnivåer än 400 mg, givet en gång dagligen. Daglig systemisk exponering för nilotinib med 400 mg två gånger dagligen vid steady state var 35 % högre än med 800 mg en gång dagligen. Systemisk exponering (AUC) av nilotinib vid steady state vid en dosnivå om 400 mg två gånger dagligen var cirka 13,4 % högre än vid en dosnivå om 300 mg två gånger dagligen. De genomsnittliga dal- och maxkoncentrationerna av nilotinib över 12 månader var cirka 15,7 % och 14,8 % högre efter 400 mg två gånger dagligen, jämfört med 300 mg två gånger dagligen. Exponeringen för nilotinib ökade inte relevant när dosen ökades från 400 mg två gånger dagligen till 600 mg två gånger dagligen.

Steady state uppnåddes i huvudsak efter 8 dagar. Vid dosering en gång dagligen sågs en 2-faldig ökning av serumexponeringen för nilotinib mellan den första dosen och steady state. Vid dosering två gånger dagligen var ökningen 3,8-faldig.

Biotillgänglighet/bioekvivalens studier

En engångsdos om 400 mg nilotinib, med 2 hårda kapslar à 200 mg, där innehållet i varje hård kapsel blandades med 1 tesked mosat äpple, visade sig vara bioekvivalent med en engångsdos om 2 intakta hårda kapslar à 200 mg.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Nilotinib har utvärderats i studier av säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, genotoxicitet, reproduktionstoxicitet, fototoxicitet och karcinogenicitet (råttor och möss).

Nilotinib påverkade inte det centrala nervsystemet eller andningsfunktionen. Kardiella säkerhetsstudier in vitro har visat prekliniska tecken på QT-förlängning, baserat på blockad av hERG- strömmarna och förlängning av aktionspotentialens duration i isolerade kaninhjärtan, på grund av nilotinib. Ingen effekt sågs vid EKG-mätningar på hund eller apa, som fick behandling i upp till

39 veckor, eller i en särskild telemetristudie på hund.

I toxicitetsstudier vid upprepad dosering på hund i upp till 4 veckor och på cynomolgusapa i upp till 9 månader visades att levern var främsta målorgan för toxicitet på grund av nilotinib. Förändringarna inkluderade ökning av alaninaminotransferas- och alkaliskt fosfatasaktiviteten samt histopatologiska fynd (huvudsakligen sinusoidalcell- eller Kupffer-cellhyperplasi/hypertrofi, gallvägshyperplasi och periportal fibros). I allmänhet var förändringarna i den kliniska kemin helt reversibla efter en 4- veckors återhämtningsperiod, och de histologiska förändringarna visade partiell reversibilitet. Exponeringar för de lägsta dosnivåerna, då levereffekterna sågs, var lägre än exponeringen hos människa vid en dos om 800 mg/dag. Endast mindre leverförändringar sågs hos mus eller råtta som behandlades i upp till 26 veckor. Huvudsakligen reversibla ökningar i kolesterolnivåerna sågs hos råtta, hund och apa.

Genotoxicitetsstudier på bakteriesystem in vitro och på mammaliesystem in vitro och in vivo, med och utan metabolisk aktivering, visade inga tecken på mutagen potential hos nilotinib.

I den 2-åriga karcinogenicitetsstudien på råtta var målorganet för icke-neoplastiska förändringar livmodern (dilatation, vaskulär utvidgning, endotelcellshyperplasi, inflammation och/eller epitelhyperplasi). Det fanns inga tecken på karcinogenicitet vid administrering av nilotinib 5, 15 och 40 mg/kg/dag. Exponering (i form av AUC) vid den högsta dosnivån motsvarade ungefär 2 till

3 gånger daglig human steady state exponering (baserat på AUC) för nilotinib vid dosen 800 mg/dag.

I 26-veckors Tg.rasH2 karcinogenicitetsstudien på mus, i vilken nilotinib administrerades i doser om 30, 100 och 300 mg/kg/dag upptäcktes hudpapillom/carcinom vid 300 mg/kg motsvarande cirka 30 till 40 gånger (baserat på AUC) den humana exponeringen av den högsta godkända dosen om 800 mg/dag (administrerat som 400 mg två gånger dagligen). No-Observed-Effect-Level för neoplastiska hudförändringar var 100 mg/kg/dag vilket motsvarar cirka 10 till 20 gånger den humana exponeringen av den högsta godkända dosen om 800 mg/dag (givet som 400 mg två gånger dagligen). De huvudsakliga målorganen för icke-neoplastiska förändringar var huden (epidermal hyperplasi), växande tänder (degeneration/atrofi av emaljorganet i övre framtänderna och inflammation i tandköttet/odontogena epitel i framtänderna) och tymus (ökad incidens och/eller svårighetsgrad av minskat antal lymfocyter).

Nilotinib inducerade inte teratogenicitet, men visade embryo- och fostertoxicitet vid doser som också visade maternell toxicitet. Ökad förlust efter implantation observerades i såväl fertilitetsstudien, som inkluderade behandling av både hon- och handjur, som embryotoxicitetsstudien, som inkluderade behandling av hondjur. Embryodödlighet och fostereffekter (huvudsakligen minskad fostervikt, för tidig sammanväxning av ansiktsbenen (sammansmält maxilla/zygomaticus) viscerala och skeletala variationer) hos råtta samt ökad resorption av foster och skeletala variationer hos kanin har setts i embryotoxicitetsstudier. Vid en studie på pre- och postnatal utveckling hos råtta orsakade exponering för nilotinib till mödrarna minskad födelsevikt med tillhörande förändringar i fysiska utvecklings- parametrar samt även minskad parning och fertilitet hos avkomman. Exponeringen för nilotinib hos hondjur vid NOAEL (nivån för ingen observerad toxisk effekt) var i allmänhet mindre eller likvärdig den hos människa vid 800 mg/dag.

I en juvenil utvecklingsstudie gavs nilotinib via oral sondmatning till unga råttor från den första veckan post partum upp till unga vuxna (dag 70 post partum) i doser om 2, 6 och 20 mg/kg/dag. Förutom standardparametrarna för studien utvärderades de utvecklingsmässiga milstolparna, CNS- effekter, parning och fertilitet. Baserat på en minskning av kroppsvikten hos båda könen samt en fördröjd preputial separering hos handjur (vilket kan associeras med viktminskningen), ansågs NOEL- nivån hos unga råttor vara 6 mg/kg/dag. De unga djuren utvecklade ingen ökad känslighet mot nilotinib, jämfört med vuxna djur. Toxicitetsprofilen hos unga råttor var också jämförbar med den som sågs hos vuxna råttor.

Inga effekter noterades på spermieantal/motilitet eller på fertilitet hos han- och honråttor upp till högsta testade dos, ungefär 5 gånger den rekommenderade dosen hos människa.

Nilotinib visades kunna absorbera ljuset inom UV-B- och UV-A-området och distribueras in i huden. Fototoxisk potential har påvisats in vitro, men inga effekter in vivo. Risken för fotosensibilisering hos patienter på grund av nilotinib anses därför mycket låg.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Innehåll hård kapsel

Laktosmonohydrat

Krospovidon

Poloxamer 188

Kisel, kolloidal, vattenfri

Magnesiumstearat

Skal hård kapsel

Gelatin

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Trycksvärta

Shellack (E904)

Röd järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister av PVC/PVDC/Alu och PA/Alu/PVC/Alu.

Tasigna tillhandahålls i följande förpackningsstorlekar:

Enhetsförpackningar innehållande 28 hårda kapslar i en plånboksförpackning.

Enhetsförpackningar innehållande 28 hårda kapslar (7 endagarsblister, varje innehållande 4 hårda kapslar) eller 40 hårda kapslar (5 blister, varje innehållande 8 hårda kapslar).

Multipelförpackningar innehållande 112 (4 plånboksförpackningar om 28) hårda kapslar.

Multipelförpackningar innehållande 112 (4 paket om 28) hårda kapslar, 120 (3 paket om 40) hårda kapslar eller 392 (14 paket om 28) hårda kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 19 november 2007

Datum för den senaste förnyelsen: 19 november 2012

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel