Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tekturna (aliskiren) – Produktresumé - C09XA02

Updated on site: 10-Oct-2017

Namn på medicineringTekturna
ATC-kodC09XA02
Ämnealiskiren
TillverkareNovartis Europharm Ltd.
Behandling av essentiell hypertoni.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Tekturna 150 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg aliskiren (som hemifumarat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

 

försäljning

3.

LÄKEMEDELSFORM

 

 

 

Filmdragerad tablett

 

 

Ljust rosa, bikonvex, rund tablett, präglad med “IL” på ena sidan och “NVR” på and a sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

för

 

 

 

4.1

Terapeutiska indikationer

 

 

4.2 Dosering och administreringssätt

Rekommenderad dos av Tekturna är 150 mg en gång omgodkäntdagen. Hos patienter som inte erhåller tillräcklig kontroll av blodtrycket, kan dosenlängreökas till 300 mg en gång om dagen.

Den antihypertensiva effekten inträffar huvudsakligen inom två veckor (85-90 %) efter start av behandling med 150 mg en gång om dagen.

Tekturna kan användas ensamtinteell r i kombination med andra antihypertensiva medel (se avsnitten 4.4 och 5.1).

Tekturna skall tas en gångärdagligen tillsammans med en lätt måltid, helst vid samma tidpunkt varje dag. Grapefruktjuice skall inte tas tillsammans med Tekturna.

LäkemedletIngen justering av den initiala dosen krävs för äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitten 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ing n justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Äldre patienter (över 65 år)

Barn (yngre än 18 år)

Tekturna rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Angioödem i samband med tidigare behandling med aliskiren.

Under andra och tredje trimestern vid graviditet (se avsnitt 4.6).

Samtidig användning av aliskiren med ciklosporin, en mycket kraftig hämmare av P-gp och andra kraftiga hämmare av P-gp (kinidin, verapamil), är kontraindicerat (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Patienter som får andra läkemedel som hämmar renin-angiotensinsystemet (RAS), och/eller de som har nedsatt njurfunktion och/eller diabetes mellitus, löper en ökad risk för hyperkalemi under behandling med aliskiren.

Aliskiren bör användas med försiktighet till patienter med allvarlig, kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association- [NYHA-] grad III-IV).

Om kraftig och ihållande diarré uppstår bör behandlingen med Tekturna avbrytas.

Angioödem

försäljning

Liksom för andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, har angioödemför rapporterats hos patienter som behandlats med aliskiren. Om angioödem inträffar, skall behandling med Tekturna upphöra omgående och lämplig behandling och övervakning sättas in tills att tecken och symtom

försvunnit helt och hållet. Om tungan, stämbanden ellergodkäntstruphuvudet påverkas skall adrenalin ges. Dessutom skall nödvändiga åtgärder vidtas för att säkerställa patientens luftvägar.

Patienter med natriumförluster och/eller dehydrerade patienter

under noggrann medicinsk övervakning.

Hos markant dehydrerade patienter och/eller patienter med markanta natriumförluster (t ex de som får höga doser av diuretika) kan symtomatisklängrehypotoni inträffa efter start av behandling med Tekturna. Detta tillstånd skall åtgärdas före administrering av Tekturna eller också skall behandlingen inledas

Nedsatt njurfunktion

Kliniska studier av Tekturnaintehar inte utförts på hypertoniker med gravt nedsatt njurfunktion (serumkreatininvärde ≥150 μmol/l ll r 1,70 mg/dl hos kvinnor och ≥177 μmol/l eller 2,00 mg/dl hos män och/eller uppskattad glomerulär filtreringshastighet (GFR) <30 ml/minut), patienter som tidigare genomgått dialysbehandlingäreller visat tecken på njursyndrom eller renovaskulär hypertoni. Försiktighet skall iakttas hos hypertoniker med gravt nedsatt njurfunktion, på grund av bristen på

säkerhetsinformation om Tekturna.

LäkemedletLiksom för an ra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, bör man vara försiktig när aliskiren g s un er betingelser som predisponerar för nedsatt njurfunktion såsom hypovolemi (t.ex. på

grund av blodförlust, svår eller långvarig diarré, långvariga kräkningar, osv.), hjärtsjukdom, leversjukdom eller njursjukdom. Akut njursvikt, reversibel vid avbrytande av behandling, har rapport rats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning hos patienter i riskzonen som fått alis iren. Om tecken på njursvikt förekommer, bör behandling med aliskiren omedelbart avbrytas.

Njurartärstenos

Det finns inga kontrollerade kliniska data från användning av Tekturna på patienter med unilateral eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure. Det finns emellertid, liksom för andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, en ökad risk för njurinsufficiens, inklusive akut njursvikt, när patienter med njurartärstenos behandlas med aliskiren. Därför bör försiktighet iakttas hos dessa patienter. Om njursvikt inträffar skall behandlingen avbrytas.

Måttliga hämmare av P-gp

Samtidig behandling med aliskiren 300 mg och ketokonazol 200 mg resulterade i en 76 % ökning av AUC för aliskiren, men hämmare av P-gp t ex ketokonazol förväntas öka vävnadskoncentrationerna

mer än plasmakoncentrationerna. Försiktighet skall därför iakttas vid samtidig behandling med aliskiren och måttliga hämmare av P-gp t ex ketokonazol (se avsnitt 4.5).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Tekturna har inga kända kliniskt relevanta interaktioner med läkemedel som vanligen används vid behandling av hypertoni eller diabetes.

Substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetikstudier inkluderar acenokumarol, atenolol,

celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat, ramipril och hydroklortiazid. Inga

interaktioner har identifierats.

försäljning

 

Samtidig administrering av aliskiren och antingen valsartan (↓28 %), metformin (↓28 %), amlod p (↑29 %) eller cimetidin (↑19 %) ledde till förändrade Cmax- eller AUC-värden för Tekturna om 20-30 %. Vid administrering tillsammans med atorvastatin ökade AUC- och Cmax-värdena för Tekturna vid steady state med 50 %. Samtidig administrering av Tekturna hade ingen ignifikant påverkan på farmakokinetiken hos atorvastatin, valsartan, metformin eller amlodipin. Dä för behöver inte dosen justeras för Tekturna eller dessa samtidigt administrerade läkemedel.

Tekturna kan minska biotillgängligheten något för digoxin.

för

 

Preliminära data pekar på att irbesartan kan minska AUC och Cmax för Tek urna.

godkänt

 

Hos försöksdjur har det visat sig att P-gp är av avgörande betydelse för Tekturna biotillgänglighet. P- gp-inducerare (johannesört, rifampicin) kan därför minska biotillgängligheten för Tekturna.

CYP450-interaktioner

Aliskiren hämmar inte CYP450-isoenzymerna CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A. Aliskiren inducerar inte CYP3A4. Därför förväntaslängreinte aliski n påverka den systemiska tillgängligheten av substanser som hämmar, inducerar eller metabolise as av dessa enzymer. Aliskiren metaboliseras minimalt av cytokrom P450-enzymerna. Därför förväntas inga interaktioner på grund av hämning eller inducering av CYP450-isoenzymer. CYP3A4-hämmare påverkar emellertid även ofta P-gp. En ökad exponering för aliskiren kan därför förv ntas vid samtidig behandling med CYP3A4-hämmare, som även hämmar P-gp (se Interaktioninter m d P-glykoprotein nedan).

Interaktioner med P-glykoprote

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp)ärhar i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva transportsystemet involve at i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren. Inducerare av

P-gp (Johannesört, rifampicin) skulle därför kunna minska biotillgängligheten av Tekturna. Även om Läkemedletdetta inte har und rsök s för aliskiren, är det känt att P-gp också kontrollerar vävnadsupptag för en

mängd av substrat och hämmare av P-gp kan öka vävnad-till-plasmakoncentrationsförhållandena. Hämmare av P-gp kan därför öka vävnadsnivåerna mer än plasmanivåerna. Potentialen för

läkemed lsint raktioner relaterade till P-gp kommer troligen att bero på graden av hämning av denna transportör.

Substrat för eller svaga hämmare av P-gp

Inga relevanta interaktioner har observerats med atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin. Givet tillsammans med atorvastatin (80 mg), ökade AUC och Cmax för aliskiren (300 mg) vid steady-state med 50 %.

Måttliga hämmare av P-gp

Samtidig behandling med ketokonazol (200 mg) och aliskiren (300 mg) resulterade i en 80 % ökning av plasmanivåerna för aliskiren (AUC och Cmax). Prekliniska studier indikerar att samtidig administrering av aliskiren och ketokonazol förbättrar gastrointestinal absorption av aliskiren och minskar biliär utsöndring. Förändringen i plasmanivåer för aliskiren i närvaro av ketokonazol förväntas vara inom det intervall, som skulle uppnås om dosen av aliskiren fördubblades. Doser av aliskiren upp till 600 mg, eller två gånger den högsta rekommenderade terapeutiska dosen, har

tolererats väl i kontrollerade kliniska studier. Hämmare av P-gp förväntas ändå öka vävnadskoncentrationerna mer än plasmakoncentrationerna. Försiktighet skall därför iakttas vid samtidig behandling med aliskiren och ketokonazol eller andra måttliga hämmare av P-gp (itrakonazol, klaritromycin, telitromycin, erytromycin, amiodaron).

Kraftiga hämmare av P-gp

I en läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga visades att enkeldoser av ciklosporin (200 och

600 mg) ökar Cmax för aliskiren 75 mg med ungefär en faktor 2,5 och AUC med ungefär en faktor 5. Ökningen kan vara större med högre doser av aliskiren. Därför är samtidig behandling med aliskiren

och kraftiga hämmare av P-gp kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

När aliskiren gavs tillsammans med furosemid minskade AUC- och Cmax-värdena för furosemid med 28 % respektive 49 %. Övervakning av effekterna rekommenderas därför vid behandlingsstart och vid justering av dosen av furosemid, för att undvika eventuellt underutnyttjande i kliniska situationer med övermängd av vätska.

Furosemid

försäljning

 

Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID)

Liksom andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, kan NSAIDförminska den antihypertensiva effekten av aliskiren. Hos vissa patienter med nedsatt njur unktion (dehydrerade

patienter eller äldre patienter) kan samtidig behandling med aliskiren och NSAID resultera i ytterligare försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt,godkäntsom vanligtvis är reversibel. Därför kräver kombinationen av aliskiren med NSAID försiktighet, särskilt hos ldre patienter.

Kalium och kaliumsparande diuretika

Baserat på erfarenheterna från användning av andra substanser som påverkar renin- angiotensinsystemet, kan kaliumvärdet i serum öka vid samtidig användning av kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som innehåller kalium eller andra substanser som kan öka kaliumnivåerna i serum (t ex heparin). Omlängresamtidig b handling med dessa läkemedel är nödvändig skall försiktighet iakttas.

Grapefruktjuice

På grund av avsaknad av data kan en eventuell interaktion inte uteslutas mellan grapefruktjuice och aliskiren. Grapefruktjuice skall inte tas tillsammans med Tekturna.

Warfarin

är

Tekturna effekter på farmakokinetikeninteför warfarin har inte utvärderats.

Födointag

 

Läkemedletoch är kontraindicerat under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3). Vid förskrivning av

Måltider med ett högt fettinnehåll har visat sig minska absorptionen av Tekturna avsevärt.

4.6 Gravi it t och amning

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med aliskiren saknas. Tekturna har inte visat teratogen effekt hos råtta eller kanin (se avsnitt 5.3). Andra substanser som verkar direkt på RAS har orsakat grava fostermissbildningar och neonatal död. Liksom andra läkemedel som verkar direkt på RAS skall Tekturna inte användas under första trimestern av graviditeten eller av kvinnor som planerar graviditet

läkemedel som verkar på RAS till kvinnor i fertil ålder bör läkaren informera om de potentiella riskerna med detta läkemedel under graviditet. Om graviditet upptäcks under behandlingens gång bör Tekturna således utsättas.

Amning

Det är inte känt om aliskiren utsöndras i human bröstmjölk. Tekturna har återfunnits i mjölken hos diande råttor. Användning av Tekturna är därför inte att rekommendera till kvinnor som ammar.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Vid framförande av fordon eller användande av maskiner måste dock hänsyn tas till att yrsel eller trötthet emellanåt kan uppträda när man tar läkemedel mot hypertoni. Tekturna har försumbar påverkan på förmågan att köra och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Säkerheten hos Tekturna har studerats hos fler än 7 800 patienter, varav fler än 2 300 har behandlats i

över 6 månader och fler än 1 200 i över 1 år. Förekomsten av biverkningar visade inte något samband

 

 

 

 

försäljning

med kön, ålder, BMI, ras eller etnisk tillhörighet. Behandling med Tekturna resulterade i en total

förekomst av biverkningar som liknade den som sågs vid placebo i doser upp till 300 mg.

Biverkningarna var vanligen lätta och övergående till sin natur och krävde endast sällan utsätta de av

behandlingen. Den vanligaste biverkningen är diarré.

 

 

 

 

Förekomsten av hosta var likartad hos patienter som fick placebo (0,6 %) och hos dem om fick

Tekturna (0,9 %).

 

 

för

 

 

 

 

 

 

 

Biverkningarna i Tabell 1 är indelade enligt följande konvention om frekvens, de vanligaste först:

mycket vanlig (≥1/10); vanlig (≥1/100, <1/10); mindre vanlig (≥1/1 000, <1/100); sällsynt (≥1/10 000,

<1/1 000); mycket sällsynt (<1/10 000), inkluderande enstaka rapporter. Biverkningarna presenteras

 

 

godkänt

 

 

 

inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

 

 

 

Tabell 1

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

Vanlig:

Diarré

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

Mindre vanlig:

Utslag

 

 

 

 

Sällsynta:

Angioödem

 

 

 

 

Angioödem har förekommit vid behand i g med Tekturna. I kontrollerade kliniska studier har

angioödem förekommit i sällsynta fa under behandling med Tekturna i en omfattning som är

 

 

inte

Fall av angioödem har också rapporterats vid

jämförbar med placebo- eller hydroklortiazidbehandling.längre

uppföljning efter godkännandet för försäljning (ingen känd frekvens). Om några tecken uppstår som

tyder på en allergisk reaktion (framförallt svårigheter att andas eller svälja, svullnad av ansikte,

 

är

 

 

extremiteter, ögon, läppar och/eller tunga) ska patienten avbryta behandlingen och kontakta läkare (se

avsnitt 4.4).

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

Laboratoriefynd

 

 

 

I kontrollera e k iniska prövningar med Tekturna var kliniskt relevanta förändringar i de vanliga laboratori parametrarna mindre vanliga. I kliniska studier på hypertoniker hade Tekturna inga kliniskt viktiga eff kt r på totalkolesterol, HDL-C, fastetriglycerider, fasteglukos eller urinsyra.

H moglobin och hematokrit: Små minskningar i hemoglobin- och hematokritvärdena (med i genomsnitt cirka 0,05 mmol/l respektive 0,16 volymprocent) har observerats. Inga patienter utsatte behandlingen på grund av anemi. Denna effekt ses också med andra läkemedel som verkar på renin- angiotensinsystemet, såsom angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) och angiotensinreceptorblockerare.

Serumkalium: Serumkaliumökningarna var mindre och sällan förekommande hos patienter med essentiell hypertoni, som fick behandling med Tekturna ensamt (0,9 % jämfört med 0,6 % för placebo). I en studie där Tekturna gavs i kombination med en ACE-hämmare till diabetiker ökade dock serumkaliumvärdena mer frekvent (5,5 %). Liksom alla läkemedel som verkar på RAS är därför gängse övervakning av elektrolytvärdena och njurfunktionen tillrådligt hos patienter med diabetes mellitus, njursjukdom eller hjärtsvikt.

Vid uppföljning efter godkännandet för försäljning har nedsatt njurfunktion och fall av akut njursvikt rapporterats hos patienter i riskzonen (se avsnitt 4.4).

4.9 Överdosering

Det finns begränsade data om överdosering på människa. Det vanligaste tecknet på överdosering torde vara hypotoni, beroende på aliskirens antihypertensiva effekt. Om symtomatisk hypotoni skulle inträffa bör stödjande behandling insättas.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Reninhämmare, ATC-kod C09XA02försäljning Aliskiren är en oralt aktiv, icke-peptid, potent och selektiv, direkt hämmare av humant enin.

angiotensin II minskar. Medan andra läkemedel som hämmar RAS (ACE-hämmareför och angiotensin II- receptorblockerare (ARB)) orsakar en stegring i plasmareninaktiviteten (PRA) som kompensation,

Genom hämning av enzymet renin hämmar aliskiren RAS vid aktiveringspunkten, varvid omvandlingen av angiotensinogen till angiotensin I blockeras och nivåerna av angiotensin I och

minskar PRA med 50-80 % vid behandling av hypertoniker med aliskiren. Liknande minskningar sågs när aliskiren kombinerades med andra antihypertensiva medel. Den kliniska betydelsen av skillnaderna i PRA-effekt är för närvarande inte känd.

Hypertoni

 

 

Hos hypertoniker som fick 150 mg och 300 mg Tekturna en gång om dagen sågs dosberoende

 

 

godkänt

minskningar i både det systoliska och diastoliska blodtrycket, vilka kvarstod under hela dosintervallet

 

längre

 

om 24 timmar (kvarvarande nytta tidigt på mor onen), med genomsnittligt maximal-dal-förhållande för diastolisk respons om upp till 98 % för 300 mg-dosen. Efter 2 veckor observerades 85-90 % av den maximala blodtryckssänkande effekten. Den blodtryckssänkande effekten styrktes under långtidsbehandling och var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk tillhörighet. Tekturna har studerats hos 1 864 patienter 65inteår ll r äldre samt hos 426 patienter 75 år eller äldre.

Studier av Tekturna i ärmonote api har visat blodtryckssänkande effekter jämförbara med andra klasser

av antihypertensiva medel, inklusive ACE-hämmare och ARB. Jämfört med ett diuretikum

Läkemedlet(hydroklortiazid) sänk e Tekturna 300 mg det systoliska/diastoliska blodtrycket med 17,0/12,3 mmHg, jämfört med 14,4/10,5 mmHg för hydroklortiazid 25 mg efter 12 veckors behandling. Hos

hypertoniker m d diabetes var Tekturna i monoterapi säkert och effektivt.

Studier av kombinationsbehandling finns tillgängliga där Tekturna har kombinerats med diuretikumet hydroklortiazid, ACE-hämmaren ramipril, kalciumflödeshämmaren amlodipin, ARB-medlet valsartan och b tablockeraren atenolol. Dessa kombinationer tolererades väl. Tekturna inducerade en additiv blodtryckssänkande effekt när det kombinerades med hydroklortiazid och med ramipril. Hos patienter som inte svarade tillräckligt på 5 mg av kalciumflödeshämmaren amlodipin sågs en blodtryckssänkande effekt vid tillägg av Tekturna 150 mg som liknade den som uppnåddes genom att öka amlodipindosen till 10 mg. Lägre frekvens av ödem sågs dock (2,1 % för aliskiren

150 mg/amlodipin 5 mg, jämfört med 11,2 % för amlodipin 10 mg). Tekturna visade en additiv antihypertensiv effekt tillsammans med ARB-medlet valsartan i den studie som designats speciellt för att undersöka effekten av kombinationsbehandling.

Hos överviktiga hypertoniker, som inte svarade tillräckligt på hydroklortiazid 25 mg, gav tilläggsbehandling med 300 mg Tekturna en ytterligare blodtryckssänkning, som var jämförbar med tilläggsbehandling med irbesartan 300 mg eller amlodipin 10 mg. Hos hypertoniker med diabetes

erhölls en additiv blodtryckssänkning när Tekturna gavs som tillägg till ramipril, medan kombinationen Tekturna och ramipril visade lägre frekvens av hosta (1,8 %) än vid ramipril (4,7 %).

Inga tecken på förstadoshypotoni eller effekt på pulsfrekvensen har setts hos patienter som behandlats i kontrollerade kliniska studier. Kraftig hypotoni var mindre vanligt (0,1 %) hos patienter med okomplicerad hypertoni, som fick behandling med Tekturna ensamt. Hypotoni var också mindre vanligt (< 1 %) vid kombinationsbehandling med andra antihypertensiva medel. Vid avbrytande av behandlingen återgick blodtrycket successivt till utgångsnivåerna under de närmaste veckorna, utan tecken på bakslagseffekt vad gäller blodtrycket eller PRA.

 

försäljning

I en 3-månadersstudie hos 302 patienter med lätt, stabil hjärtsvikt, där alla behandlades med

standardbehandling vid stabil hjärtsvikt tolererades tillägg av Tekturna 150 mg väl. Nivåerna av

natriuretisk peptid (BNP) reducerades med 25 % i behandlingsarmen med Tekturna jämfört med

placebo. Den kliniska betydelsen av denna reduktion är emellertid okänd.

 

I en 6-månadersstudie hos 599 patienter med hypertoni, typ 2-diabetes mellitus och nef opati, där alla behandlades med losartan 100 mg och optimal antihypertensiv underhållsbehandling, uppnåddes en

20 % reduktion av U-albumin/kreatininkvot (UACR) med tillägg av Tekturna 300 mg jämfört med

placebo, dvs från 58 mg/mmol till 46 mg/mmol. Andelen patienter som hadeförminst 50 % reduktion av basal UACR vid slutmålet var 24,7 % och 12,5 % för Tekturna respektive placebo. Den kliniska betydelsen av en reduktion av UACR är inte fastställd i frånvaron av en effekt på blodtrycket. Tekturna påverkade inte kreatinins serumkoncentration, men sattes i samband med en ökad frekvens

(4,2 % jämfört med 1,9 % för placebo) av serumkaliumkoncentration ≥ 6,0 mmol/l, även om detta inte var statistiskt signifikant.

godkänt Kardiell elektrofysiologi

Nyttoeffekterna av Tekturna på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet samt skador på målorgan är för närvarande okända.

I en randomiserad, dubbelblind, placebojämförande och kontrollerad studie som använde standard- och Holter-EKG rapporterades ingen effekt på QT-intervallet.

Absorption

5.2 Farmakokinetiska egenskap r

längre

inte

Efter oral absorption uppnås maximala plasmakoncentrationer av aliskiren efter 1-3 timmar. Aliskirens absoluta biotillgänglighetär2-3 %. Måltider med ett högt fettinnehåll minskar Cmax med 85 % och

AUC med 70 %. Plasmakoncentrationerna vid steady state nås inom 5-7 dagar efter administrering en Läkemedletgång om dagen, och s ady state-nivåerna är ungefär dubbelt så höga som vid den initiala dosen.

Distribution

Efter intrav nös administrering är den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state cirka

135 l, vilket tyder på att aliskiren i hög grad distribueras extravasalt. Aliskirens plasmaproteinbindning är måttlig (47-51 %) och oberoende av koncentrationen.

Metabolism och elimination

Den genomsnittliga halveringstiden är cirka 40 timmar (inom området 34-41 timmar). Aliskiren elimineras huvudsakligen som oförändrat läkemedel i feces (78 %). Cirka 1,4 % av den totala orala dosen metaboliseras. Enzymet CYP3A4 är ansvarigt för denna metabolism. Efter oral administrering återvinns cirka 0,6 % av dosen i urinen. Efter intravenös administrering är genomsnittligt plasmaclearance cirka 9 l/timme.

Linjäritet/Icke-linjäritet

Exponeringen för aliskiren ökade mer än proportionellt mot ökningen av dosen. Efter administrering av en enkeldos i intervallet 75 till 600 mg, resulterade en dubblering av dosen i en 2,3 och 2,6-faldig

ökning av AUC respektive Cmax. Vid steady-state kan icke-linjäriteten vara mer uttalad. De mekanismer som orsakat avvikelserna från linjäriteten har inte identifierats. En möjlig mekanism är mättnad av transportörer vid absorptionsstället eller i hepato-biliära elimineringsvägen.

Egenskaper hos patienterna

Aliskiren är effektivt vid behandling en gång om dagen av vuxna hypertoniker, oavsett kön, ålder, BMI och etnisk tillhörighet.

AUC är 50 % högre hos äldre patienter (> 65 år) än hos yngre försökspersoner. Kön, vikt och etniskt ursprung har ingen klinisk relevant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren.

relativa AUC- och Cmax-värdena för aliskiren hos studiepatienter med nedsatt njurfunktion låg på mellan 0,8 och dubbelt så höga nivåer som hos friska studiepatienter efter en engångsbehand ing och vid steady state. Dessa förändringar som iakttagits stod dock inte i relation till allvarlighet graden av nedsatt njurfunktion. Ingen justering av den initiala dosen av Tekturna krävs hos patienter med lätt till gravt nedsatt njurfunktion, men försiktighet bör iakttas hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Aliskirens farmakokinetik har studerats hos patienter med varierande grad av njurinsufficiens.försäljningDe

Aliskirens farmakokinetik påverkades inte signifikant hos patienter med lättförtill svår leversjukdom.

Följaktligen krävs ingen justering av den initiala dosen av aliskiren hos patienter med lätt till svårt nedsatt leverfunktion.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Eventuell karcinogenicitet har bedömts i en 2-årsstudie på råtta och i en 6-månaders, transgen studie

på mus. Ingen karcinogenicitet har upptäckts. Ett fall av k l nadenom och ett fall av cekal

adenokarcinom har noterats hos råtta vid en dos om 1 500 mg/kg/dag men var inte statistiskt

 

 

längre

signifikanta. Även om aliskiren har en känd retningsförmågagodkäntbetraktades de säkerhetsmarginaler som

erhållits hos människa vid dosen 300 mg i en studie på friska frivilliga som tillräckliga vid 9-11-

faldighet, baserat på koncentrationerna i feces, eller vid 6-faldighet, baserat på koncentrationerna i

slemhinnorna, i jämförelse med 250 mg/kg/dag i karcinogenicitetsstudien på råtta.

 

inte

 

Aliskiren saknade mutagen potential i mutagenicitetsstudier in vitro och in vivo. Prövningarna

inkluderade in vitro-tester på bak rie- och däggdjursceller samt in vivo-bedömningar på råtta.

Reproduktionstoxikologiska studier med aliskiren visade inte några tecken på toxicitet eller

är

 

 

teratogenicitet hos embryo/foster vid doser upp till 600 mg/kg/dag på råtta eller 100 mg/kg/dag på

kanin. Fertiliteten och prenatal/postnatal utveckling var opåverkade hos råtta vid doser upp till

Läkemedlet6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

250 mg/kg/dag. Dos rna på råtta och kanin gav 1-4 respektive 5 gånger högre systemisk exponering än maximalt rekomm nderad dos till människa (300 mg).

Farmakologiska säkerhetsstudier avslöjade inga biverkningar på centrala nervsystemet, andningsvägarna eller kardiovaskulära systemet. Det man sett i toxicitetsstudier på djur med upprepad dos ring var i linje med den kända lokalirriterande potentialen eller den förväntade farmakologiska effe ten av aliskiren.

6.1Förteckning över hjälpämnen

Krospovidon

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Povidon

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Hypromellos

Makrogol

Talk

Svart järnoxid (E 172)

Röd järnoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibiliteter

Förvaras vid högst 30°C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

 

försäljning

Ej relevant.

 

 

 

6.3

Hållbarhet

 

 

 

2 år

 

 

 

 

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

 

 

 

6.5

Förpackningstyp och innehåll

godkänt

för

 

 

 

Blisterförpackningar i PA/Aluminium/PVC

 

 

 

 

 

Förpackningar innehållande 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 eller 280 tabletter.

Förpackningar innehållande 84 (3x28), 98 (2x49) eller 280 (20x14) tabletter är multiförpackningar. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktionlängre

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDEinte FÖR FÖRSÄLJNINGNovartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

är

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

 

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/408/001-010

 

Läkemedlet9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

22.08.2007

 

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Behandling av essentiell hypertoni.
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Tekturna 300 mg filmdragerade tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg aliskiren (som hemifumarat). För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

 

 

Ljust röd, bikonvex, oval tablett, präglad med “IU” på ena sidan och “NVR” på and a sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

för

försäljning

 

4.1

Terapeutiska indikationer

 

 

 

4.3 Dosering och administreringssätt

Rekommenderad dos av Tekturna är 150 mg en gång omgodkäntdagen. Hos patienter som inte erhåller tillräcklig kontroll av blodtrycket, kan dosenlängreökas till 300 mg en gång om dagen.

Den antihypertensiva effekten inträffar huvudsakligen inom två veckor (85-90 %) efter start av behandling med 150 mg en gång om dagen.

Tekturna kan användas ensamtinteell r i kombination med andra antihypertensiva medel (se avsnitten 4.4 och 5.1).

Tekturna skall tas en gångärdagligen tillsammans med en lätt måltid, helst vid samma tidpunkt varje dag. Grapefruktjuice skall inte tas tillsammans med Tekturna.

LäkemedletIngen justering av den initiala dosen krävs för äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Ingen justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitten 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ing n justering av den initiala dosen krävs för patienter med lätt till gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Äldre patienter (över 65 år)

Barn (yngre än 18 år)

Tekturna rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Angioödem i samband med tidigare behandling med aliskiren.

Under andra och tredje trimestern vid graviditet (se avsnitt 4.6).

Samtidig användning av aliskiren med ciklosporin, en mycket kraftig hämmare av P-gp och andra kraftiga hämmare av P-gp (kinidin, verapamil), är kontraindicerat (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Patienter som får andra läkemedel som hämmar renin-angiotensinsystemet (RAS), och/eller de som har nedsatt njurfunktion och/eller diabetes mellitus, löper en ökad risk för hyperkalemi under behandling med aliskiren.

Aliskiren bör användas med försiktighet till patienter med allvarlig, kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association- [NYHA-] grad III-IV).

Om kraftig och ihållande diarré uppstår bör behandlingen med Tekturna avbrytas.

Angioödem

försäljning

Liksom för andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, har angioödemför rapporterats hos patienter som behandlats med aliskiren. Om angioödem inträffar, skall behandling med Tekturna upphöra omgående och lämplig behandling och övervakning sättas in tills att tecken och symtom

försvunnit helt och hållet. Om tungan, stämbanden ellergodkäntstruphuvudet påverkas skall adrenalin ges. Dessutom skall nödvändiga åtgärder vidtas för att säkerställa patientens luftvägar.

Patienter med natriumförluster och/eller dehydrerade patienter

under noggrann medicinsk övervakning.

Hos markant dehydrerade patienter och/eller patienter med markanta natriumförluster (t ex de som får höga doser av diuretika) kan symtomatisklängrehypotoni inträffa efter start av behandling med Tekturna. Detta tillstånd skall åtgärdas före administrering av Tekturna eller också skall behandlingen inledas

Nedsatt njurfunktion

Kliniska studier av Tekturnaintehar inte utförts på hypertoniker med gravt nedsatt njurfunktion (serumkreatininvärde ≥150 μmol/l ll r 1,70 mg/dl hos kvinnor och ≥177 μmol/l eller 2,00 mg/dl hos män och/eller uppskattad glomerulär filtreringshastighet (GFR) <30 ml/minut), patienter som tidigare genomgått dialysbehandlingäreller visat tecken på njursyndrom eller renovaskulär hypertoni. Försiktighet skall iakttas hos hypertoniker med gravt nedsatt njurfunktion, på grund av bristen på

säkerhetsinformation om Tekturna.

LäkemedletLiksom för an ra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, bör man vara försiktig när aliskiren g s un er betingelser som predisponerar för nedsatt njurfunktion såsom hypovolemi (t.ex. på

grund av blodförlust, svår eller långvarig diarré, långvariga kräkningar, osv.), hjärtsjukdom, leversjukdom eller njursjukdom. Akut njursvikt, reversibel vid avbrytande av behandling, har rapport rats vid uppföljning efter godkännandet för försäljning hos patienter i riskzonen som fått alis iren. Om tecken på njursvikt förekommer, bör behandling med aliskiren omedelbart avbrytas.

Njurartärstenos

Det finns inga kontrollerade kliniska data från användning av Tekturna på patienter med unilateral eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure. Det finns emellertid, liksom för andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, en ökad risk för njurinsufficiens, inklusive akut njursvikt, när patienter med njurartärstenos behandlas med aliskiren. Därför bör försiktighet iakttas hos dessa patienter. Om njursvikt inträffar skall behandlingen avbrytas.

Måttliga hämmare av P-gp

Samtidig behandling med aliskiren 300 mg och ketokonazol 200 mg resulterade i en 76 % ökning av AUC för aliskiren, men hämmare av P-gp t ex ketokonazol förväntas öka vävnadskoncentrationerna

mer än plasmakoncentrationerna. Försiktighet skall därför iakttas vid samtidig behandling med aliskiren och måttliga hämmare av P-gp t ex ketokonazol (se avsnitt 4.5).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Tekturna har inga kända kliniskt relevanta interaktioner med läkemedel som vanligen används vid behandling av hypertoni eller diabetes.

Substanser som har undersökts i kliniska farmakokinetikstudier inkluderar acenokumarol, atenolol,

celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat, ramipril och hydroklortiazid. Inga

interaktioner har identifierats.

försäljning

 

Samtidig administrering av aliskiren och antingen valsartan (↓28 %), metformin (↓28 %), amlod p (↑29 %) eller cimetidin (↑19 %) ledde till förändrade Cmax- eller AUC-värden för Tekturna om 20-30 %. Vid administrering tillsammans med atorvastatin ökade AUC- och Cmax-värdena för Tekturna vid steady state med 50 %. Samtidig administrering av Tekturna hade ingen ignifikant påverkan på farmakokinetiken hos atorvastatin, valsartan, metformin eller amlodipin. Dä för behöver inte dosen justeras för Tekturna eller dessa samtidigt administrerade läkemedel.

Tekturna kan minska biotillgängligheten något för digoxin.

för

 

Preliminära data pekar på att irbesartan kan minska AUC och Cmax för Tek urna.

godkänt

 

Hos försöksdjur har det visat sig att P-gp är av avgörande betydelse för Tekturna biotillgänglighet. P- gp-inducerare (johannesört, rifampicin) kan därför minska biotillgängligheten för Tekturna.

CYP450-interaktioner

Aliskiren hämmar inte CYP450-isoenzymerna CYP1A2, 2C8, 2C9, C19, 2D6, 2E1 och 3A. Aliskiren inducerar inte CYP3A4. Därförlängreförväntas inte aliskiren påverka den systemiska tillgängligheten av substanser som hämmar, induce ar eller metaboliseras av dessa enzymer. Aliskiren

metaboliseras minimalt av cytokrom P450-e zymerna. Därför förväntas inga interaktioner på grund av hämning eller inducering av CYP450-isoe zymer. CYP3A4-hämmare påverkar emellertid även ofta P- gp. En ökad exponering för aliskiren kan d rför förväntas vid samtidig behandling med CYP3A4- hämmare, som även hämmarinteP-gp (se Interaktioner med P-glykoprotein nedan).

Interaktioner med P-glykoprote

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp)ärhar i prekliniska studier konstaterats vara det huvudsakliga aktiva transportsystemet involve at i absorption i tarmen och utsöndring via gallan av aliskiren. Inducerare av

P-gp (Johannesört, rifampicin) skulle därför kunna minska biotillgängligheten av Tekturna. Även om Läkemedletdetta inte har und rsök s för aliskiren, är det känt att P-gp också kontrollerar vävnadsupptag för en

mängd av substrat och hämmare av P-gp kan öka vävnad-till-plasmakoncentrationsförhållandena. Hämmare av P-gp kan därför öka vävnadsnivåerna mer än plasmanivåerna. Potentialen för

läkemed lsint raktioner relaterade till P-gp kommer troligen att bero på graden av hämning av denna transportör.

Substrat för eller svaga hämmare av P-gp

Inga relevanta interaktioner har observerats med atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin. Givet tillsammans med atorvastatin (80 mg), ökade AUC och Cmax för aliskiren (300 mg) vid steady-state med 50 %.

Måttliga hämmare av P-gp

Samtidig behandling med ketokonazol (200 mg) och aliskiren (300 mg) resulterade i en 80 % ökning av plasmanivåerna för aliskiren (AUC och Cmax). Prekliniska studier indikerar att samtidig administrering av aliskiren och ketokonazol förbättrar gastrointestinal absorption av aliskiren och minskar biliär utsöndring. Förändringen i plasmanivåer för aliskiren i närvaro av ketokonazol förväntas vara inom det intervall, som skulle uppnås om dosen av aliskiren fördubblades. Doser av aliskiren upp till 600 mg, eller två gånger den högsta rekommenderade terapeutiska dosen, har

tolererats väl i kontrollerade kliniska studier. Hämmare av P-gp förväntas ändå öka vävnadskoncentrationerna mer än plasmakoncentrationerna. Försiktighet skall därför iakttas vid samtidig behandling med aliskiren och ketokonazol eller andra måttliga hämmare av P-gp (itrakonazol, klaritromycin, telitromycin, erytromycin, amiodaron).

Kraftiga hämmare av P-gp

I en läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga visades att enkeldoser av ciklosporin (200 och

600 mg) ökar Cmax för aliskiren 75 mg med ungefär en faktor 2,5 och AUC med ungefär en faktor 5. Ökningen kan vara större med högre doser av aliskiren. Därför är samtidig behandling med aliskiren

och kraftiga hämmare av P-gp kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

När aliskiren gavs tillsammans med furosemid minskade AUC- och Cmax-värdena för furosemid med 28 % respektive 49 %. Övervakning av effekterna rekommenderas därför vid behandlingsstart och vid justering av dosen av furosemid, för att undvika eventuellt underutnyttjande i kliniska situationer med övermängd av vätska.

Furosemid

försäljning

 

Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID)

Liksom andra substanser som påverkar renin-angiotensinsystemet, kan NSAIDförminska den antihypertensiva effekten av aliskiren. Hos vissa patienter med nedsatt njur unktion (dehydrerade

patienter eller äldre patienter) kan samtidig behandling med aliskiren och NSAID resultera i ytterligare försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt,godkäntsom vanligtvis är reversibel. Därför kräver kombinationen av aliskiren med NSAID försiktighet, särskilt hos ldre patienter.

Kalium och kaliumsparande diuretika

Baserat på erfarenheterna från användning av andra substanser som påverkar renin- angiotensinsystemet, kan kaliumvärdet i serum öka vid samtidig användning av kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som innehåller kalium eller andra substanser som kan öka kaliumnivåerna i serum (t ex heparin). Omlängresamtidig b handling med dessa läkemedel är nödvändig skall försiktighet iakttas.

Grapefruktjuice

På grund av avsaknad av data kan en eventuell interaktion inte uteslutas mellan grapefruktjuice och aliskiren. Grapefruktjuice skall inte tas tillsammans med Tekturna.

Warfarin

är

Tekturna effekter på farmakokinetikeninteför warfarin har inte utvärderats.

Födointag

 

Läkemedletoch är kontraindicerat under den andra och tredje trimestern (se avsnitt 4.3). Vid förskrivning av

Måltider med ett högt fettinnehåll har visat sig minska absorptionen av Tekturna avsevärt.

4.6 Gravi it t och amning

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med aliskiren saknas. Tekturna har inte visat teratogen effekt hos råtta eller kanin (se avsnitt 5.3). Andra substanser som verkar direkt på RAS har orsakat grava fostermissbildningar och neonatal död. Liksom andra läkemedel som verkar direkt på RAS skall Tekturna inte användas under första trimestern av graviditeten eller av kvinnor som planerar graviditet

läkemedel som verkar på RAS till kvinnor i fertil ålder bör läkaren informera om de potentiella riskerna med detta läkemedel under graviditet. Om graviditet upptäcks under behandlingens gång bör Tekturna således utsättas.

Amning

Det är inte känt om aliskiren utsöndras i human bröstmjölk. Tekturna har återfunnits i mjölken hos diande råttor. Användning av Tekturna är därför inte att rekommendera till kvinnor som ammar.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Vid framförande av fordon eller användande av maskiner måste dock hänsyn tas till att yrsel eller trötthet emellanåt kan uppträda när man tar läkemedel mot hypertoni. Tekturna har försumbar påverkan på förmågan att köra och använda maskiner.

4.9 Biverkningar

Säkerheten hos Tekturna har studerats hos fler än 7 800 patienter, varav fler än 2 300 har behandlats i

över 6 månader och fler än 1 200 i över 1 år. Förekomsten av biverkningar visade inte något samband

 

 

 

 

försäljning

med kön, ålder, BMI, ras eller etnisk tillhörighet. Behandling med Tekturna resulterade i en total

förekomst av biverkningar som liknade den som sågs vid placebo i doser upp till 300 mg.

Biverkningarna var vanligen lätta och övergående till sin natur och krävde endast sällan utsätta de av

behandlingen. Den vanligaste biverkningen är diarré.

 

 

 

 

Förekomsten av hosta var likartad hos patienter som fick placebo (0,6 %) och hos dem om fick

Tekturna (0,9 %).

 

 

för

 

 

 

 

 

 

 

Biverkningarna i Tabell 1 är indelade enligt följande konvention om frekvens, de vanligaste först:

mycket vanlig (≥1/10); vanlig (≥1/100, <1/10); mindre vanlig (≥1/1 000, <1/100); sällsynt (≥1/10 000,

<1/1 000); mycket sällsynt (<1/10 000), inkluderande enstaka rapporter. Biverkningarna presenteras

 

 

godkänt

 

 

 

inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

 

 

 

Tabell 1

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

Vanlig:

Diarré

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

 

Mindre vanlig:

Utslag

 

 

 

 

Sällsynta:

Angioödem

 

 

 

 

Angioödem har förekommit vid behand i g med Tekturna. I kontrollerade kliniska studier har

angioödem förekommit i sällsynta fa under behandling med Tekturna i en omfattning som är

 

 

inte

Fall av angioödem har också rapporterats vid

jämförbar med placebo- eller hydroklortiazidbehandling.längre

uppföljning efter godkännandet för försäljning (ingen känd frekvens). Om några tecken uppstår som

tyder på en allergisk reaktion (framförallt svårigheter att andas eller svälja, svullnad av ansikte,

 

är

 

 

extremiteter, ögon, läppar och/eller tunga) ska patienten avbryta behandlingen och kontakta läkare (se

avsnitt 4.4).

 

 

 

Läkemedlet

 

 

 

Laboratoriefynd

 

 

 

I kontrollera e k iniska prövningar med Tekturna var kliniskt relevanta förändringar i de vanliga laboratori parametrarna mindre vanliga. I kliniska studier på hypertoniker hade Tekturna inga kliniskt viktiga eff kt r på totalkolesterol, HDL-C, fastetriglycerider, fasteglukos eller urinsyra.

H moglobin och hematokrit: Små minskningar i hemoglobin- och hematokritvärdena (med i genomsnitt cirka 0,05 mmol/l respektive 0,16 volymprocent) har observerats. Inga patienter utsatte behandlingen på grund av anemi. Denna effekt ses också med andra läkemedel som verkar på renin- angiotensinsystemet, såsom angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare) och angiotensinreceptorblockerare.

Serumkalium: Serumkaliumökningarna var mindre och sällan förekommande hos patienter med essentiell hypertoni, som fick behandling med Tekturna ensamt (0,9 % jämfört med 0,6 % för placebo). I en studie där Tekturna gavs i kombination med en ACE-hämmare till diabetiker ökade dock serumkaliumvärdena mer frekvent (5,5 %). Liksom alla läkemedel som verkar på RAS är därför gängse övervakning av elektrolytvärdena och njurfunktionen tillrådligt hos patienter med diabetes mellitus, njursjukdom eller hjärtsvikt.

Vid uppföljning efter godkännandet för försäljning har nedsatt njurfunktion och fall av akut njursvikt rapporterats hos patienter i riskzonen (se avsnitt 4.4).

4.9 Överdosering

Det finns begränsade data om överdosering på människa. Det vanligaste tecknet på överdosering torde vara hypotoni, beroende på aliskirens antihypertensiva effekt. Om symtomatisk hypotoni skulle inträffa bör stödjande behandling insättas.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Reninhämmare, ATC-kod C09XA02försäljning Aliskiren är en oralt aktiv, icke-peptid, potent och selektiv, direkt hämmare av humant enin.

angiotensin II minskar. Medan andra läkemedel som hämmar RAS (ACE-hämmareför och angiotensin II- receptorblockerare (ARB)) orsakar en stegring i plasmareninaktiviteten (PRA) som kompensation,

Genom hämning av enzymet renin hämmar aliskiren RAS vid aktiveringspunkten, varvid omvandlingen av angiotensinogen till angiotensin I blockeras och nivåerna av angiotensin I och

minskar PRA med 50-80 % vid behandling av hypertoniker med aliskiren. Liknande minskningar sågs när aliskiren kombinerades med andra antihypertensiva medel. Den kliniska betydelsen av skillnaderna i PRA-effekt är för närvarande inte känd.

Hypertoni

 

 

Hos hypertoniker som fick 150 mg och 300 mg Tekturna en gång om dagen sågs dosberoende

 

 

godkänt

minskningar i både det systoliska och diastoliska blodtrycket, vilka kvarstod under hela dosintervallet

 

längre

 

om 24 timmar (kvarvarande nytta tidigt på mor onen), med genomsnittligt maximal-dal-förhållande för diastolisk respons om upp till 98 % för 300 mg-dosen. Efter 2 veckor observerades 85-90 % av den maximala blodtryckssänkande effekten. Den blodtryckssänkande effekten styrktes under långtidsbehandling och var oberoende av ålder, kön, BMI och etnisk tillhörighet. Tekturna har studerats hos 1 864 patienter 65inteår ll r äldre samt hos 426 patienter 75 år eller äldre.

Studier av Tekturna i ärmonote api har visat blodtryckssänkande effekter jämförbara med andra klasser

av antihypertensiva medel, inklusive ACE-hämmare och ARB. Jämfört med ett diuretikum

Läkemedlet(hydroklortiazid) sänk e Tekturna 300 mg det systoliska/diastoliska blodtrycket med 17,0/12,3 mmHg, jämfört med 14,4/10,5 mmHg för hydroklortiazid 25 mg efter 12 veckors behandling. Hos

hypertoniker m d diabetes var Tekturna i monoterapi säkert och effektivt.

Studier av kombinationsbehandling finns tillgängliga där Tekturna har kombinerats med diuretikumet hydroklortiazid, ACE-hämmaren ramipril, kalciumflödeshämmaren amlodipin, ARB-medlet valsartan och b tablockeraren atenolol. Dessa kombinationer tolererades väl. Tekturna inducerade en additiv blodtryckssänkande effekt när det kombinerades med hydroklortiazid och med ramipril. Hos patienter som inte svarade tillräckligt på 5 mg av kalciumflödeshämmaren amlodipin sågs en blodtryckssänkande effekt vid tillägg av Tekturna 150 mg som liknade den som uppnåddes genom att öka amlodipindosen till 10 mg. Lägre frekvens av ödem sågs dock (2,1 % för aliskiren

150 mg/amlodipin 5 mg, jämfört med 11,2 % för amlodipin 10 mg). Tekturna visade en additiv antihypertensiv effekt tillsammans med ARB-medlet valsartan i den studie som designats speciellt för att undersöka effekten av kombinationsbehandling.

Hos överviktiga hypertoniker, som inte svarade tillräckligt på hydroklortiazid 25 mg, gav tilläggsbehandling med 300 mg Tekturna en ytterligare blodtryckssänkning, som var jämförbar med tilläggsbehandling med irbesartan 300 mg eller amlodipin 10 mg. Hos hypertoniker med diabetes

erhölls en additiv blodtryckssänkning när Tekturna gavs som tillägg till ramipril, medan kombinationen Tekturna och ramipril visade lägre frekvens av hosta (1,8 %) än vid ramipril (4,7 %).

Inga tecken på förstadoshypotoni eller effekt på pulsfrekvensen har setts hos patienter som behandlats i kontrollerade kliniska studier. Kraftig hypotoni var mindre vanligt (0,1 %) hos patienter med okomplicerad hypertoni, som fick behandling med Tekturna ensamt. Hypotoni var också mindre vanligt (< 1 %) vid kombinationsbehandling med andra antihypertensiva medel. Vid avbrytande av behandlingen återgick blodtrycket successivt till utgångsnivåerna under de närmaste veckorna, utan tecken på bakslagseffekt vad gäller blodtrycket eller PRA.

 

försäljning

I en 3-månadersstudie hos 302 patienter med lätt, stabil hjärtsvikt, där alla behandlades med

standardbehandling vid stabil hjärtsvikt tolererades tillägg av Tekturna 150 mg väl. Nivåerna av

natriuretisk peptid (BNP) reducerades med 25 % i behandlingsarmen med Tekturna jämfört med

placebo. Den kliniska betydelsen av denna reduktion är emellertid okänd.

 

I en 6-månadersstudie hos 599 patienter med hypertoni, typ 2-diabetes mellitus och nef opati, där alla behandlades med losartan 100 mg och optimal antihypertensiv underhållsbehandling, uppnåddes en

20 % reduktion av U-albumin/kreatininkvot (UACR) med tillägg av Tekturna 300 mg jämfört med

placebo, dvs från 58 mg/mmol till 46 mg/mmol. Andelen patienter som hadeförminst 50 % reduktion av basal UACR vid slutmålet var 24,7 % och 12,5 % för Tekturna respektive placebo. Den kliniska betydelsen av en reduktion av UACR är inte fastställd i frånvaron av en effekt på blodtrycket. Tekturna påverkade inte kreatinins serumkoncentration, men sattes i samband med en ökad frekvens

(4,2 % jämfört med 1,9 % för placebo) av serumkaliumkoncentration ≥ 6,0 mmol/l, även om detta inte var statistiskt signifikant.

godkänt Kardiell elektrofysiologi

Nyttoeffekterna av Tekturna på mortalitet och kardiovaskulär morbiditet samt skador på målorgan är för närvarande okända.

I en randomiserad, dubbelblind, placebojämförande och kontrollerad studie som använde standard- och Holter-EKG rapporterades ingen effekt på QT-intervallet.

Absorption

5.2 Farmakokinetiska egenskap r

längre

inte

Efter oral absorption uppnås maximala plasmakoncentrationer av aliskiren efter 1-3 timmar. Aliskirens absoluta biotillgänglighetär2-3 %. Måltider med ett högt fettinnehåll minskar Cmax med 85 % och

AUC med 70 %. Plasmakoncentrationerna vid steady state nås inom 5-7 dagar efter administrering en Läkemedletgång om dagen, och s ady state-nivåerna är ungefär dubbelt så höga som vid den initiala dosen.

Distribution

Efter intrav nös administrering är den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state cirka

135 l, vilket tyder på att aliskiren i hög grad distribueras extravasalt. Aliskirens plasmaproteinbindning är måttlig (47-51 %) och oberoende av koncentrationen.

Metabolism och elimination

Den genomsnittliga halveringstiden är cirka 40 timmar (inom området 34-41 timmar). Aliskiren elimineras huvudsakligen som oförändrat läkemedel i feces (78 %). Cirka 1,4 % av den totala orala dosen metaboliseras. Enzymet CYP3A4 är ansvarigt för denna metabolism. Efter oral administrering återvinns cirka 0,6 % av dosen i urinen. Efter intravenös administrering är genomsnittligt plasmaclearance cirka 9 l/timme.

Linjäritet/Icke-linjäritet

Exponeringen för aliskiren ökade mer än proportionellt mot ökningen av dosen. Efter administrering av en enkeldos i intervallet 75 till 600 mg, resulterade en dubblering av dosen i en 2,3 och 2,6-faldig

ökning av AUC respektive Cmax. Vid steady-state kan icke-linjäriteten vara mer uttalad. De mekanismer som orsakat avvikelserna från linjäriteten har inte identifierats. En möjlig mekanism är mättnad av transportörer vid absorptionsstället eller i hepato-biliära elimineringsvägen.

Egenskaper hos patienterna

Aliskiren är effektivt vid behandling en gång om dagen av vuxna hypertoniker, oavsett kön, ålder, BMI och etnisk tillhörighet.

AUC är 50 % högre hos äldre patienter (> 65 år) än hos yngre försökspersoner. Kön, vikt och etniskt ursprung har ingen klinisk relevant påverkan på farmakokinetiken för aliskiren.

relativa AUC- och Cmax-värdena för aliskiren hos studiepatienter med nedsatt njurfunktion låg på mellan 0,8 och dubbelt så höga nivåer som hos friska studiepatienter efter en engångsbehand ing och vid steady state. Dessa förändringar som iakttagits stod dock inte i relation till allvarlighet graden av nedsatt njurfunktion. Ingen justering av den initiala dosen av Tekturna krävs hos patienter med lätt till gravt nedsatt njurfunktion, men försiktighet bör iakttas hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Aliskirens farmakokinetik har studerats hos patienter med varierande grad av njurinsufficiens.försäljningDe

Aliskirens farmakokinetik påverkades inte signifikant hos patienter med lättförtill svår leversjukdom.

Följaktligen krävs ingen justering av den initiala dosen av aliskiren hos patienter med lätt till svårt nedsatt leverfunktion.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Eventuell karcinogenicitet har bedömts i en 2-årsstudie på råtta och i en 6-månaders, transgen studie

på mus. Ingen karcinogenicitet har upptäckts. Ett fall av k l nadenom och ett fall av cekal

adenokarcinom har noterats hos råtta vid en dos om 1 500 mg/kg/dag men var inte statistiskt

 

 

längre

signifikanta. Även om aliskiren har en känd retningsförmågagodkäntbetraktades de säkerhetsmarginaler som

erhållits hos människa vid dosen 300 mg i en studie på friska frivilliga som tillräckliga vid 9-11-

faldighet, baserat på koncentrationerna i feces, eller vid 6-faldighet, baserat på koncentrationerna i

slemhinnorna, i jämförelse med 250 mg/kg/dag i karcinogenicitetsstudien på råtta.

 

inte

 

Aliskiren saknade mutagen potential i mutagenicitetsstudier in vitro och in vivo. Prövningarna

inkluderade in vitro-tester på bak rie- och däggdjursceller samt in vivo-bedömningar på råtta.

Reproduktionstoxikologiska studier med aliskiren visade inte några tecken på toxicitet eller

är

 

 

teratogenicitet hos embryo/foster vid doser upp till 600 mg/kg/dag på råtta eller 100 mg/kg/dag på

kanin. Fertiliteten och prenatal/postnatal utveckling var opåverkade hos råtta vid doser upp till

Läkemedlet6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

250 mg/kg/dag. Dos rna på råtta och kanin gav 1-4 respektive 5 gånger högre systemisk exponering än maximalt rekomm nderad dos till människa (300 mg).

Farmakologiska säkerhetsstudier avslöjade inga biverkningar på centrala nervsystemet, andningsvägarna eller kardiovaskulära systemet. Det man sett i toxicitetsstudier på djur med upprepad dos ring var i linje med den kända lokalirriterande potentialen eller den förväntade farmakologiska effe ten av aliskiren.

6.1Förteckning över hjälpämnen

Krospovidon

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Povidon

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Hypromellos

Makrogol

Talk

Svart järnoxid (E 172)

Röd järnoxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibiliteter

Förvaras vid högst 30°C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

 

försäljning

Ej relevant.

 

 

 

6.3

Hållbarhet

 

 

 

2 år

 

 

 

 

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

 

 

 

6.6

Förpackningstyp och innehåll

godkänt

för

 

 

 

Blisterförpackningar i PA/Aluminium/PVC

 

 

 

 

 

Förpackningar innehållande 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 eller 280 tabletter. Förpackningar innehållande 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) eller 280 (20x14) tabletter är multiförpackningar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

 

inte

längre

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

 

Wimblehurst Road

är

 

Horsham

 

 

Läkemedlet

 

 

West Sussex, RH12 5AB

Storbritanni n

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/408/011-020

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

22.08.2007

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel