Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temodal (temozolomide) – Produktresumé - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Namn på medicineringTemodal
ATC-kodL01AX03
Ämnetemozolomide
TillverkareMerck Sharp

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Temodal 5 mg hårda kapslar

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 5 mg temozolomid (temozolomidum).

Hjälpämne med känd effekt:

Varje hård kapsel innehåller 132,8 mg vattenfri laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård (kapsel).

De hårda kapslarna har en ogenomskinlig inre vit halva och en ogenomskinlig yttre grön halva och är märkta med svart bläck. Den yttre halvan är märkt ”Temodal”. Den inre halvan är märkt med ”5 mg”, Schering-Ploughs logo och två ränder.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Temodal är avsett för behandling av:

-vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme i kombination med strålbehandling och därefter som monoterapi.

-barn från 3 års ålder, ungdomar och vuxna patienter med maligna gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastiskt astrocytom, som uppvisar recidiv eller progress efter standardbehandling.

4.2Dosering och administreringssätt

Temodal ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av onkologisk behandling av hjärntumörer.

Antiemetisk behandling kan ges (se avsnitt 4.4).

Dosering

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Temodal ges i kombination med fokal strålbehandling (samtidig behandlingsfas) följt av upp till 6 cykler med temozolomid (TMZ) som monoterapi (monoterapifas).

Samtidig behandlingsfas

TMZ ges oralt i en dos på 75 mg/m2 dagligen under 42 dagar samtidigt med fokal strålbehandling (60 Gy ges på 30 fraktioner). Dosreduktion rekommenderas inte, men uppskjutning eller utsättning av TMZ-administreringen ska bestämmas varje vecka enligt hematologiska och icke-hematologiska toxicitetskriterier. TMZ-administrering kan fortgå under hela den 42 dagar långa kombinerade behandlingsperioden (upp till 49 dagar) om alla följande villkor uppfylls:

-antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 109/l

-antalet trombocyter 100 x 109/l

-Common Toxicity Criteria (CTC) för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Under behandlingen ska ett fullständigt hematologiskt status tas varje vecka. TMZ-administreringen ska tillfälligt avbrytas eller sättas ut permanent under den samtidiga fasen enligt de hematologiska och icke-hematologiska toxicitetskriterier som anges i tabell 1.

Tabell 1. Avbrytande eller utsättning av TMZ-doseringen vid samtidig strål- och TMZ-behandling

Toxicitet

Avbrytande av TMZa

Utsättning av TMZ

Antal neutrofila granulocyter

0,5 och < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Antal trombocyter

10 och < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC icke-hematologisk toxicitet

 

 

(med undantag för alopeci,

 

 

illamående och kräkningar)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

a:Samtidig behandling med TMZ kan fortgå om alla följande villkor uppfylls: antalet neutrofila

granulocyter 1,5 x 109/l, antalet trombocyter 100 x 109/l, CTC för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar).

Monoterapifas

Fyra veckor efter att den samtidiga TMZ- + strålbehandlingsfasen avslutats ges upp till 6 cykler monoterapi med TMZ. Dosen i cykel 1 (monoterapi) är 150 mg/m2 en gång dagligen under 5 dagar följt av 23 dagar utan behandling. När cykel 2 påbörjas höjs dosen till 200 mg/m2 om icke- hematologisk toxicitet, enligt CTC vid cykel 1, är ≤ grad 2 (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar), antal neutrofila granulocyter är 1,5 x 109/l och antalet trombocyter är 100 x 109/l. Om dosen inte höjs vid cykel 2 ska ingen höjning göras vid efterföljande cykler. Vid doshöjning ska dosen bibehållas på 200 mg/m2 dagligen under de första 5 dagarna för varje efterföljande cykel med undantag för om toxicitet uppstår. Dosreducering och utsättning under monoterapifasen ska göras enligt tabell 2 och 3.

Under behandlingen ska fullständigt hematologiskt status tas dag 22 (21 dagar efter första TMZ-dosen). Dosen ska reduceras eller behandlingen sättas ut enligt tabell 3.

Tabell 2. Dosnivåer av TMZ vid monoterapibehandling

Dosnivå

TMZ-dos

Kommentarer

 

(mg/m2/dag)

 

-1

Reducering för tidigare toxicitet

Dos vid cykel 1

Dos vid cykel 2-6 utan toxicitet

Tabell 3. Reducering eller utsättning av TMZ-dosen vid monoterapibehandling

Toxicitet

Reducera TMZ med

Sätt ut TMZ

 

1 dosnivåa

 

Antal neutrofila granulocyter

< 1,0 x 109/l

Se fotnot b

Antal trombocyter

< 50 x 109/l

Se fotnot b

CTC icke-hematologisk toxicitet

 

 

(med undantag för alopeci, illamående

CTC grad 3

CTC grad 4b

och kräkningar)

a:TMZ dosnivåer visas i tabell 2.

b:TMZ ska sättas ut om:

Dosnivå -1 (100 mg/m2) fortsättningsvis resulterar i oacceptabel toxicitet.

Samma grad 3, icke-hematologisk toxicitet (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar) återkommer efter dosreducering.

Vuxna och barn från 3 år och äldre med recidiverande eller progressiva maligna gliom:

En behandlingscykel omfattar 28 dagar. Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi, ges TMZ oralt i en dos på 200 mg/m2 en gång dagligen under de första 5 dagarna följt av 23 dagars behandlingsuppehåll (totalt 28 dagar). För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den initiala dosen 150 mg/m2 en gång dagligen, som under den andra cykeln höjs till 200 mg/m2 en gång dagligen under 5 dagar om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet (se avsnitt 4.4).

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Hos patienter som är 3 år eller äldre, ska TMZ endast ges vid recidiverande eller progressiva maligna gliom. Erfarenhet hos dessa barn är mycket begränsad (se avsnitt 4.4 och 5.1). Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Farmakokinetiken för TMZ var jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av TMZ till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass C) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat på farmakokinetiska egenskaper hos TMZ, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion av någon grad. Försiktighet ska emellertid iakttas när TMZ ges till dessa patienter.

Äldre patienter

Baserad på populationsfarmakokinetisk analys hos patienter i åldrarna 19-78 år, påverkas inte clearance för TMZ av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks emellertid löpa större risk för neutropeni och trombocytopeni (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Temodal hårda kapslar ska ges på fastande mage.

Kapslarna måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas.

Om kräkning uppträder efter att dosen givits, ska inte en andra dos ges den dagen.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot dakarbazin (DTIC).

Allvarlig myelosuppression (se avsnitt 4.4).

4.4Varningar och försiktighet

Opportunistiska infektioner och reaktivering av infektioner

Opportunisktiska infektioner (som pneumocystis jirovecii pneumoni) och reaktivering av infektioner (som HBV, CMV) har setts under behandling med TMZ (se avsnitt 4.8).

Meningoencefalit orsakad av herpesvirus

Efter godkännande för försäljning har meningoencefalit orsakad av herpesvirus (inklusive fall med dödlig utgång) observerats hos patienter som får temozolomid i kombination med strålbehandling, däribland fall med samtidig administrering av steroider.

Pneumocystis jirovecii pneumoni

Patienter som fick samtidig TMZ- och strålbehandling i en pilotstudie enligt det förlängda 42-dagarsschemat visade sig ha en särskild risk att utveckla pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP). Profylax krävs således mot PCP för alla patienter som får samtidig TMZ- och strålbehandling under den 42 dagar långa behandlingen (med ett maximum på 49 dagar) oavsett antalet lymfocyter. Om lymfopeni uppstår ska patienterna fortsätta profylaxen till dess lymfopenin återgått till ≤ grad 1.

Man kan se en större förekomst av PCP när TMZ ges under en längre behandlingsperiod. Alla patienter som får TMZ, särskilt patienter som får steroider, bör emellertid följas noggrant avseende utveckling av PCP oavsett behandlingsperiod. Hos patienter som använder TMZ, särskilt i kombination med dexametason eller andra steroider, har fall med fatal andningssvikt rapporterats.

HBV

Hepatit, på grund av reaktivering av hepatit B-virus (HBV) och som i vissa fall resulterat i dödsfall, har rapporterats. Specialister på leversjukdom bör konsulteras innan behandling inleds hos patienter med positiv hepatit B-serologi (inklusive de med aktiv sjukdom). Under behandling bör patienter övervakas och behandlas på lämpligt sätt.

Levertoxicitet

Leverskada, inklusive fatal leversvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med TMZ (se avsnitt 4.8). Innan påbörjande av behandling bör leverfunktionsprover tas. Om dessa är onormala bör bedömning av nytta/risk inkluderande risken för fatal leversvikt göras av läkare före initiering av temozolomidbehandling. Leverfunktionsprover bör upprepas halvvägs in i behandlingscykeln hos patienter som behandlas med en 42-dagars behandlingscykel. Leverfunktionen ska kontrolleras hos samtliga patienter efter varje behandlingscykel. Hos patienter med signifikant onormala levervärden bör läkare bedöma risk/nytta av fortsatt behandling. Levertoxicitet kan uppträda flera veckor eller senare efter sista behandling med temozolomid.

Maligniteter

I mycket sällsynta fall har även myelodysplastiskt syndrom och sekundära maligniteter, inklusive myeloisk leukemi rapporterats (se avsnitt 4.8).

Behandling med antiemetikum

Illamående och kräkningar förknippas mycket ofta med TMZ.

Behandling med antiemetikum kan ges före eller efter administrering av TMZ.

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylax rekommenderas före den initiala dosen i samtidig behandlingsfas och rekommenderas starkt under monoterapifasen.

Patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Patienter som har haft svåra kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva antiemetisk behandling.

Laboratorieprover

Patienter behandlade med TMZ kan få myelosuppression, inklusive långvarig pancytopeni, vilket kan resultera i aplastisk anemi, som i vissa fall har resulterat i dödlig utgång. I vissa fall försvårar samtidig exponering för andra läkemedel associerade med aplastisk anemi, såsom karbamazepin, fenytoin och sulfametoxazol/trimetoprim, bedömningen. Innan administrering måste följande laboratorieparametrar uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 109/l och trombocyttal 100 x 109/l. Ett fullständigt hematologiskt status ska tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna dag, och varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter > 1,5 x 109/l och trombocyttalet > 100 x 109/l. Om antalet neutrofila granulocyter sjunker till < 1,0 x 109/l eller om trombocyttalet är < 50 x 109/l under någon cykel, ska dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel (se avsnitt 4.2). Dosnivåerna är 100 mg/m2, 150 mg/m2 eller 200 mg/m2. Den lägsta rekommenderade dosen är

100 mg/m2.

Pediatrisk population

Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med TMZ hos barn som är yngre än 3 år. Erfarenhet hos äldre barn och ungdomar är mycket begränsad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Äldre patienter (> 70 års ålder)

Äldre patienter tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre patienter. TMZ ska därför administreras med försiktighet till äldre patienter.

Manliga patienter

Män som behandlas med TMZ ska avrådas från att avla barn under upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandling (se avsnitt 4.6).

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en separat fas I studie visade samtidig administrering av TMZ och ranitidin inte på några förändringar av absorptionsgraden för TMZ eller exponeringen för dess aktiva metabolit monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC).

Administrering av TMZ tillsammans med föda resulterade i en minskning av Cmax med 33 % och en minskning av AUC med 9 %.

Eftersom det inte kan uteslutas att ändringen av Cmax är av klinisk betydelse, ska Temodal administreras utan föda.

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik från fas II studier, ändrade inte samtidig administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H2-receptorantagonister eller fenobarbital clearance för TMZ. Samtidig administrering av valproinsyra var associerad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för TMZ.

Inga studier har utförts för att bestämma effekten av TMZ på metabolismen eller elimineringen av andra läkemedel. Eftersom TMZ inte genomgår någon metabolism i levern och har låg proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel (se avsnitt 5.2).

Användning av TMZ i kombination med andra myelosuppressiva medel kan öka risken för myelosuppression.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin som fick 150 mg/m2 TMZ sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet (se avsnitt 5.3). Temodal ska inte ges till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, ska patienten upplysas om den potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om TMZ utsöndras i bröstmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med TMZ.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet under behandling med TMZ.

Manlig fertilitet

TMZ kan ha genotoxiska effekter. Män som behandlas med TMZ avrådes därför från att avla barn upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att före behandling söka rådgivning om kryokonservering av spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med TMZ.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

TMZ har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av trötthet och sömnighet (se avsnitt 4.8).

4.8Biverkningar

Erfarenhet från kliniska studier

Hos patienter som behandlades med TMZ, vare sig det användes i kombination med strålbehandling eller som monoterapi efter strålning för nydiagnostiserad glioblastoma multiforme eller som monoterapi hos patienter med recidiverande eller progressivt gliom, var de biverkningar som rapporterades som mycket vanliga likartade: illamående, kräkningar, förstoppning, anorexi, huvudvärk och trötthet. Konvulsioner rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick monoterapi. Utslag rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick TMZ samtidigt med strålbehandling och även som monoterapi och ofta vid recidiverande gliom. De flesta hematologiska biverkningarna rapporterades som vanliga eller mycket vanliga i båda indikationerna (tabell 4 och 5). Frekvensen för laboratoriefynd grad 3-4 presenteras efter varje tabell.

I tabellerna är biverkningarna klassificerade enligt organsystem och frekvens. Frekvensgrupperingar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga

(≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Tabell 4 visar behandlingsrelaterade biverkningar hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme under samtidig behandlingsfas och monoterapifas.

Tabell 4. Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

TMZ monoterapi

 

n=288*

n=224

Infektioner och infestationer

 

Vanliga:

Infektion, herpes simplex, sårinfektion,

Infektion, oral candidiasis

 

faryngit, oral candidiasis

 

Mindre vanliga:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influensaliknande symptom

Blodet och lymfsystemet

 

Vanliga:

Neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni,

Febril neutropeni, trombocytopeni,

 

leukopeni

anemi, leukopeni

 

 

 

Mindre vanliga:

Febril neutropeni, anemi

Lymfopeni, petekier

Endokrina systemet

 

 

Mindre vanliga:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolism och nutrition

 

Mycket vanliga:

Anorexi

Anorexi

 

 

 

Vanliga:

Hyperglykemi, viktminskning

Viktminskning

 

 

 

Mindre vanliga:

Hypokalemi, ökat alkaliskt fosfatas,

Hyperglykemi, viktökning

 

viktökning

 

Psykiska störningar

 

 

Vanliga:

Ångest, emotionell labilitet, sömnlöshet

Ångest, depression, emotionell

 

 

labilitet, sömnlöshet

 

 

 

Mindre vanliga:

Agitation, apati, förändrat beteende,

Hallucinationer, amnesi

 

depression, hallucinationer

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Kramper, huvudvärk

 

 

 

Vanliga:

Kramper, minskad medvetandegrad,

Hemipares, afasi, försämrad balans,

 

somnolens, afasi, försämrad balans, yrsel,

somnolens, förvirring, yrsel,

 

förvirring, försämrat minne, försämrad

försämrat minne, försämrad

 

koncentrationsförmåga, neuropati,

koncentrationsförmåga, dysfasi,

 

parestesi, talsvårigheter, tremor

neurologiska besvär (ej specificerat),

 

 

neuropati, perifer neuropati, parestesi,

 

 

talsvårigheter, tremor

 

 

 

Mindre vanliga:

Status epilepticus, extrapyramidala

Hemiplegi, ataxi, onormal

 

besvär, hemipares, ataxi, försämrad

koordination, onormal gång,

 

kognition, dysfasi, onormal gång,

hyperestesi, sensorisk rubbning

 

hyperestesi, hypoestesi, neurologiska

 

 

besvär (ej specificerat), perifer neuropati

 

Ögon

 

 

Vanliga:

Dimsyn

Synfältsdefekt, dimsyn, diplopia

 

 

 

Mindre vanliga:

Hemianopsi, minskad synskärpa,

Minskad synskärpa, ögonsmärta, torra

 

synrubbning, synfältsdefekt, ögonsmärta

ögon

 

 

 

Öron och balansorgan

 

 

Vanliga:

Försämrad hörsel

Försämrad hörsel, tinnitus

 

 

 

Mindre vanliga:

Otitis media, tinnitus, hyperakusi,

Dövhet, vertigo, öronvärk

 

öronvärk

 

Hjärtat

 

 

Mindre vanliga:

Palpitationer

 

Blodkärl

 

 

Vanliga:

Blödning, ödem, benödem

Blödning, djup ventrombos, benödem

 

 

 

Mindre vanliga:

Cerebral blödning, hypertension

Lungemboli, ödem, perifert ödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Vanliga:

Dyspné, hosta

Dyspné, hosta

 

 

 

Mindre vanliga:

Pneumoni, övre luftvägsinfektion,

Pneumoni, sinuit, övre

 

nästäppa

luftvägsinfektion, bronkit

Magtarmkanalen

 

 

Mycket vanliga:

Förstoppning, illamående, kräkningar

Förstoppning, illamående, kräkningar

 

 

 

Vanliga:

Stomatit, diarré, buksmärta, dyspepsi,

Stomatit, diarré, dyspepsi, dysfagi,

 

dysfagi

muntorrhet

 

 

 

Mindre vanliga:

 

Utspänd buk, fekal inkontinens,

 

 

gastrointestinala besvär (ej

 

 

specificerat), gastroenterit,

 

 

hemorrojder

Hud och subkutan vävnad

 

Mycket vanliga:

Utslag, alopeci

Utslag, alopeci

 

 

 

Vanliga:

Dermatit, torr hud, erytem, pruritus

Torr hud, pruritus

 

 

 

Mindre vanliga:

Hudfjällning, fotosensitivitetsreaktion,

Erytem, onormal pigmentering, ökad

 

onormal pigmentering

svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Vanliga:

Muskelsvaghet, artralgi

Muskelsvaghet, artralgi,

 

 

muskuloskeletal smärta, myalgi

 

 

 

Mindre vanliga:

Myopati, ryggvärk, muskuloskeletal

Myopati, ryggvärk

 

smärta, myalgi

 

Njurar och urinvägar

 

 

Vanliga:

Frekvent urinering, urininkontinens

Urininkontinens

Mindre vanliga:

 

Dysuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Mindre vanliga:

Impotens

Vaginala blödningar, menorragi,

 

 

amenorré, vaginit, bröstsmärta

Allmänna symptom och /eller symptom vid administreringsstället

 

Mycket vanliga:

Trötthet

Trötthet

 

 

 

Vanliga:

Allergisk reaktion, feber, strålningsskada,

Allergisk reaktion, feber,

 

ansiktsödem, smärta, smakförändringar

strålningsskada, smärta,

 

 

smakförändringar

 

 

 

Mindre vanliga:

Asteni, vallningar, blodvallningar,

Asteni, ansiktsödem, smärta, förvärrat

 

förvärrat tillstånd, stelhet, missfärgning av

tillstånd, stelhet, tandbesvär

 

tungan, parosmi, törst

 

Undersökningar

 

 

Vanliga:

Ökat ALAT

Ökat ALAT

 

 

 

Mindre vanliga:

Förhöjda leverenzymer, ökat gamma-GT,

 

 

ökat ASAT

 

*En patient som randomiserades till armen med enbart strålbehandling, erhöll TMZ + strålbehandling.

Laboratorieresultat

Myelosuppression (neutropeni och trombocytopeni) som är en känd dosbegränsande toxicitet för de flesta cytotoxiska medel, inklusive TMZ, observerades. Sammanslagning av laboratorietestavvikelser och biverkningar i den samtidiga behandlingsfasen och monoterapifasen visade att grad 3 eller grad 4 avvikelser av neutrofila granulocyter inklusive neutropeni observerades hos 8 % av patienterna.

Grad 3 eller grad 4 avvikelser av trombocyter, inklusive trombocytopeni observerades hos 14 % av de patienter som fick TMZ.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt illamående (43 %) och kräkningar (36 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller 2 (0 –

5 kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av svårt illamående och kräkningar var 4 %.

Tabell 5 inkluderar biverkningar rapporterade i kliniska studier vid recidiverande eller progressiva maligna gliom och efter marknadsintroduktionen av Temodal.

Tabell 5. Biverkningar hos patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Infektioner och infestationer

Sällsynta

 

Opportunistiska infektioner inklusive PCP

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4), trombocytopeni

 

 

(grad 3-4)

Mindre vanliga:

 

Pancytopeni, anemi (grad 3-4), leukopeni

Metabolism och nutrition

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Anorexi

Vanliga:

 

Viktminskning

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Huvudvärk

Vanliga:

 

Sömnighet, yrsel, parestesi

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

Vanliga:

 

Dyspné

Magtarmkanalen

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Kräkningar, illamående, förstoppning

Vanliga:

 

Diarré, buksmärta, dyspepsi

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

Vanliga:

 

Utslag, pruritus, alopeci

Mycket sällsynta:

 

Erytema multiforme, erytrodermi, urtikaria, exantem

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Vanliga:

Feber, asteni, stelhet, sjukdomskänsla, smärta,

 

smakförändringar

Mycket sällsynta:

Allergiska reaktioner inklusive anafylaxi, angioödem

Laboratorieresultat

Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av de patienter som behandlades för maligna gliom. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av TMZ hos 8 % respektive 4 %. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna med nadir mellan dag 21 och dag 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Vid trombocytopeni kan risken för blödningar öka, och vid neutropeni eller leukopeni kan risken för infektion öka.

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys av erfarenheten från kliniska prövningar fanns 101 kvinnliga och 169 manliga försökspersoner från vilka det lägsta neutrofilantalet var tillgängligt och

110 kvinnliga och 174 manliga försökspersoner från vilka det lägsta trombocytantalet var tillgängligt. Det var högre andel grad 4 neutropeni (antalet neutrofila granulocyter < 0,5 x 109/l), 12 % jämfört med 5 % och trombocytopeni (< 20 x 109/l), 9 % jämfört med 3 % hos kvinnor jämfört med män under den första behandlingscykeln. I en uppsättning av data på 400 försökspersoner med recidiverande gliom förekom grad 4 neutropeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 4 % av de manliga försökspersonerna och grad 4 trombocytopeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 3 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln. I en studie med

288 försökspersoner med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme förekom grad 4 neutropeni hos 3 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna och grad 4 trombocytopeni hos 1 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom i en regim administrerad dagligen i 5 dagar var 28:e dag. Även om data är begränsad förväntas toleransen av TMZ vara densamma som för vuxna. Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts.

Erfarenhet efter godkännande

Följande tillkommande allvarliga biverkningar har identifierats efter godkännande:

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Infektioner och infestationer*

Mindre vanliga:

cytomegalovirusinfektion, infektionsreaktivering som

 

cytomegalovirus, hepatit B-virus, meningoencefalit

 

orsakad av herpesvirus

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

Mycket sällsynta:

långvarig pancytopeni, aplastisk anemi

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

Mycket sällsynta:

myelodysplastiskt syndrom (MDS), sekundära

 

maligniteter däribland myeloid leukemi

Endokrina systemet*

 

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Mindre vanliga:

diabetes insipidus

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

Mycket sällsynta:

interstitiell pneumonit/pneumonit, lungfibros,

 

andningssvikt

Lever och gallvägar*

 

 

 

Vanliga:

leverenzymstegringar

 

 

Mindre vanliga:

hyperbilirubinemi, gallstas, hepatit, leverskada,

 

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

Mycket sällsynta

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnson syndrom

Inklusive fall med dödlig utgång

*Frekvensberäkningar baserade på relevanta kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Detgör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- ochsjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationellarapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Doser på 500, 750, 1 000 och 1 250 mg/m2 (totaldos per cykel i 5 dagar) har utvärderats kliniskt på patienter. Dosbegränsande toxicitet var hematologisk och rapporterades för alla doser men kan förväntas vara mer allvarlig i högre doser. En överdos av 10 000 mg (totaldos i en cykel under

5 dagar) togs av en patient och de biverkningar som rapporterades var pancytopeni, pyrexi, organsvikt och död. Det finns rapporter där patienter tagit den rekommenderade dosen under mer än 5 dagars behandling (upp till 64 dagar) och där de rapporterade biverkningarna inkluderade benmärgssuppression, med eller utan infektion, i vissa fall allvarlig och långdragen och som ledde till döden. Vid överdosering är en hematologisk utvärdering nödvändig. Stödjande behandling ska ges när så behövs.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel. Övriga alkylerande medel, ATC-kod: L01A X03

Verkningsmekanism

Temozolomid är en triazen, som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt pH till aktivt monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en alkylering av O6-positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N7-positionen. Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten.

Klinisk effekt och säkerhet

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Totalt 573 patienter randomiserades till att antingen få TMZ + strålbehandling (n=287) eller enbart strålbehandling (n=286). Patienterna i TMZ- + strålbehandlingsarmen fick samtidigt TMZ (75 mg/m2) en gång dagligen med start på strålbehandlingens första dag fram till strålbehandlingens sista dag, i 42 dagar (med ett maximum på 49 dagar). Detta följdes av TMZ som monoterapi (150 - 200 mg/m2) dag 1 - 5 i varje 28-dagars cykel, upp till 6 cykler, med start 4 veckor efter avslutad strålbehandling.

Patienterna i kontrollarmen fick enbart strålbehandling. Profylax mot Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) krävdes under den kombinerade strål- och TMZ-behandlingen.

TMZ gavs som ytterligare behandling (salvage therapy) under uppföljningsfasen till 161 av de

282 patienter (57 %) i armen som enbart fick strålbehandling och till 62 av de 277 patienter (22 %) i armen som fick TMZ + strålbehandling.

Hazard ratio (HR) för total överlevnad var 1,59 (95 % CI för HR=1,33 - 1,91), log-rank p < 0,0001 med fördel för TMZ-armen. Den uppskattade sannolikheten att överleva 2 år eller mer (26 % vs 10 %) är högre för armen med strålbehandling + TMZ. Tillägg av samtidig TMZ till strålbehandling följt av TMZ som monoterapi vid behandlingen av patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme visade en statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden jämfört med enbart strålbehandling (bild 1).

ITT-population : Total överlevnad

Bild 1 Kaplan-Meier kurvor för total överlevnad (”intent-to-treat”-population)

Resultaten från studien var inte överensstämmande i undergruppen av patienter med ett dåligt prestationsstatus (WHO PS=2, n=70) där total överlevnad och tid till progression var liknande i båda armar. Inga oacceptabla risker verkar emellertid finnas i denna patientgrupp.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

Underlaget för klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] 70), progredierande eller recidiverande efter kirurgi och strålbehandling, baserades på två kliniska studier med TMZ givet oralt. Den ena var en icke jämförande studie med 138 patienter (29 % hade tidigare erhållit kemoterapi) och den andra var en randomiserad studie med aktiv kontroll med TMZ vs prokarbazin med totalt 225 patienter (67 % hade tidigare fått behandling med nitrosureabaserad kemoterapi). I båda studierna var primär endpoint progressionsfri överlevnad (PFS) bestämd genom magnettomografi eller neurologisk försämring. I den icke jämförande studien var PFS vid 6 månader 19 %, mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,1 månader och mediantiden för total överlevnad 5,4 månader. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) baserad på magnettomografi var 8 %.

I den randomiserade prövningen med aktiv kontroll var PFS vid 6 månader signifikant högre för TMZ jämfört med prokarbazin (21 % respektive 8 %, chi-två p = 0,008) med en mediantid för PFS på

2,89 respektive och 1,88 månader (log rank p = 0,0063). Mediantiden för överlevnad var 7,34 och 5,66 månader för TMZ respektive prokarbazin (log rank p = 0,33). Vid 6 månader var andelen överlevande patienter signifikant högre i TMZ-armen (60 %) jämfört med prokarbazinarmen (44 %) (chi-två p = 0,019). Hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, observerades en behandlingsvinst för patienter med ett KPS på ≥ 80.

Data för tiden till försämring av neurologiskt status var till fördel för TMZ jämfört med prokarbazin likväl som data för tiden till försämring av allmäntillståndet (minskning till en KPS av < 70 eller en minskning med minst 30 poäng). Mediantiden till progression för dessa endpoints var 0,7 månader till 2,1 månader längre för TMZ jämfört med prokarbazin (log rank p = < 0,01 till 0,03).

Recidiverande anaplastiskt astrocytom

I en prospektiv, multicenter fas II studie som utvärderade säkerhet och effekt av TMZ givet oralt vid behandling av patienter med anaplastiskt astrocytom vid första recidiv, var 6 månaders PFS 46 %. Medianen för PFS var 5,4 månader. Medianen för total överlevnad var 14,6 månader. Svarsfrekvensen, baserad på den centrala granskarens utvärdering, var 35 % (13 CR och 43 PR) för ’intent-to-treat’-populationen (ITT) n=162. Hos 43 patienter rapporterades stabil sjukdom. Sex månaders händelsefri överlevnad för ITT-populationen var 44 % med en median händelsefri överlevnad på 4,6 månader, vilket var snarlika resultaten för progressionsfri överlevnad. För den inkluderbara histologiska populationen var resultaten för effekt snarlika. Radiologiskt objektivt svar eller bibehållet progressionsfri status var starkt associerat med bibehållen eller förbättrad livskvalitet.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom, i en regim administrerad dagligen i 5 dagar var 28:e dag. Toleransen av TMZ liknar den för vuxna.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

TMZ hydrolyseras spontant vid fysiologiskt pH främst till den aktiva formen 3-metyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseras spontant till 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC), en känd intermediär vid purin- och nukleinsyrabiosyntesen och till metylhydrazin vilken anses vara den aktiva alkylerande formen. Cytotoxiciteten av MTIC anses främst bero på alkylering av DNA, huvudsakligen vid O6- och N7-positionerna av guanin. I förhållande till AUC för TMZ är exponeringen för MTIC och AIC ~ 2,4 % respektive 23 %. In vivo var t1/2 för MTIC jämförbar med den för TMZ, 1,8 timmar.

Absorption

Efter oral administrering till vuxna absorberas TMZ snabbt med toppkoncentrationer redan 20 minuter efter administrering (medelvärden mellan 0,5 och 1,5 timmar). Efter oral administrering av 14C-märkt TMZ, var medelvärdet av den fekala utsöndringen av 14C under 7 dagar efter dosering 0,8 %, vilket tyder på fullständig absorption.

Distribution

TMZ har en låg proteinbindningsgrad (10 % till 20 %) och förväntas därför inte interagera med substanser som har en hög proteinbindningsgrad.

PET studier på människa och prekliniska data tyder på att TMZ passerar blod-hjärnbarriären snabbt och förekommer i cerebrospinalvätskan. Penetration till cerebrospinalvätska bekräftades hos en

patient. Exponeringen i cerebrospinalvätska baserad på AUC för TMZ var ungefär 30 % av den i plasma, vilket överensstämmer med djurdata.

Eliminering

Halveringstid (t1/2) i plasma är ungefär 1,8 timmar. Den huvudsakliga elimineringsvägen av 14C är via njurarna. Efter oral administrering återfinns ungefär 5 % till 10 % av dosen oförändrad i urinen under 24 timmar. Resterande mängd utsöndras som temozolomidsyra, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) eller oidentifierade polära metaboliter.

Plasmakoncentrationerna ökar på ett dosrelaterat sätt. Plasmaclearance, distributionsvolym och halveringstid är oberoende av dos.

Särskilda patientgrupper

Analys av populationsbaserad farmakokinetik av TMZ visade att plasmaclearance av TMZ var oberoende av ålder, njurfunktion eller tobaksbruk. I en separat farmakokinetikstudie var den farmakokinetiska plasmaprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämförbar med den som observerades hos patienter med normal leverfunktion.

Pediatriska patienter hade en större AUC än vuxna patienter. Emellertid var den maximalt tolererade dosen (MTD) 1 000 mg/m2 per cykel både för barn och vuxna.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Singel-cykel (5 dagars behandling, 23 dagar utan behandling), 3- och 6-cyklers toxicitetsstudier utfördes på råtta och hund. Toxicitet observerades huvudsakligen i benmärgen, lymforetikulära systemet, testiklar och magtarmkanalen och vid högre doser, vilka var letala för 60 % till 100 % av de råttor och hundar som testades, noterades degeneration av retina. Den mesta toxiciteten föreföll vara reversibel, med undantag av biverkningar på de manliga reproduktionsorganen och degenerering av retina. Eftersom doserna i samband med degenerering av retina var inom letalt dosintervall, och ingen jämförbar effekt observerats i kliniska studier anses dessa fynd inte ha någon klinisk relevans.

TMZ är ett embryotoxiskt, teratogent och genotoxiskt alkylerande medel. TMZ är mer toxiskt för råtta och hund än för människa och den kliniska dosen motsvarar den minsta letala dosen hos råtta och hund. Dosrelaterade minskningar av leukocyter och trombocyter verkar vara känsliga indikatorer för toxicitet. Diverse neoplasmer, inklusive bröstcancer, hudkeratoakantom och basalcellscancer observerades i 6-cykelstudien på råtta medan inga tumörer eller preneoplastiska förändringar sågs i hundstudier. Råttor verkar vara speciellt känsliga för onkogena effekter av TMZ, de första tumörerna uppträder inom 3 månader efter den första dosen. Denna latensperiod är väldigt kort även för ett alkylerande medel.

Resultat från Ames/Salmonella test och ”Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL)” kromosomavvikelsetest visade ett positivt mutagent svar.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Kapseln innehåller: vattenfri laktos,

kollodial vattenfri kiseldioxid, natriumstärkelseglykolat typ A, vinsyra,

stearinsyra.

Kapselhöljena innehåller: gelatin,

titandioxid (E 171), natriumlaurilsulfat, gul järnoxid (E 172), indigokarmin (E 132),

Märkning:

shellack,

propylenglykol, renat vatten, ammoniumhydroxid, kaliumhydroxid,

svart järnoxid (E 172).

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Glasburkar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Tillslut förpackningen väl.

Dospåsar

Förvaras vid högst 30°C.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Glasburkar

Typ I bruna glasburkar med barnsäker polypropenförslutning innehållande 5 respektive 20 hårda kapslar.

Kartongen innehåller en burk.

Dospåsar

Dospåsarna består av linjär polyetylen med låg densitet (innerskikt), aluminium och polyetylentereftalat.

Varje dospåse innehåller 1 hård kapsel och är förpackad i en pappkartong. Kartongen innehåller 5 eller 20 hårda kapslar, var och en i en förseglad dospåse.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslarna ska inte öppnas. Skulle en kapsel skadas måste kontakt mellan pulverinnehåll och hud eller slemhinnor undvikas. Om Temodal kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta omedelbart och grundligt med tvål och vatten.

Patienter ska uppmanas att förvara kapslarna utom syn- och räckhåll för barn, helst i ett låst skåp. Oavsiktligt intag kan vara dödligt för barn.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/98/096/001

EU/1/98/096/002

EU/1/98/096/024

EU/1/98/096/025

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 26 januari 1999

Datum för den senaste förnyelsen: 26 januari 2009

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Temodal 20 mg hårda kapslar

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 20 mg temozolomid (temozolomidum).

Hjälpämne med känd effekt:

Varje hård kapsel innehåller 182,2 mg vattenfri laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård (kapsel).

De hårda kapslarna har en ogenomskinlig inre vit halva och en ogenomskinlig yttre gul halva och är märkta med svart bläck. Den yttre halvan är märkt ”Temodal”. Den inre halvan är märkt med ”20 mg”, Schering-Ploughs logo och två ränder.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Temodal är avsett för behandling av:

-vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme i kombination med strålbehandling och därefter som monoterapi.

-barn från 3 års ålder, ungdomar och vuxna patienter med maligna gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastiskt astrocytom, som uppvisar recidiv eller progress efter standardbehandling.

4.2 Dosering och administreringssätt

Temodal ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av onkologisk behandling av hjärntumörer.

Antiemetisk behandling kan ges (se avsnitt 4.4).

Dosering

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Temodal ges i kombination med fokal strålbehandling (samtidig behandlingsfas) följt av upp till 6 cykler med temozolomid (TMZ) som monoterapi (monoterapifas).

Samtidig behandlingsfas

TMZ ges oralt i en dos på 75 mg/m2 dagligen under 42 dagar samtidigt med fokal strålbehandling (60 Gy ges på 30 fraktioner). Dosreduktion rekommenderas inte, men uppskjutning eller utsättning av TMZ-administreringen ska bestämmas varje vecka enligt hematologiska och icke-hematologiska toxicitetskriterier. TMZ-administrering kan fortgå under hela den 42 dagar långa kombinerade behandlingsperioden (upp till 49 dagar) om alla följande villkor uppfylls:

-antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 109/l

-antalet trombocyter 100 x 109/l

-Common Toxicity Criteria (CTC) för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Under behandlingen ska ett fullständigt hematologiskt status tas varje vecka. TMZ-administreringen ska tillfälligt avbrytas eller sättas ut permanent under den samtidiga fasen enligt de hematologiska och icke-hematologiska toxicitetskriterier som anges i tabell 1.

Tabell 1. Avbrytande eller utsättning av TMZ-doseringen vid samtidig strål- och TMZ-behandling

Toxicitet

Avbrytande av TMZa

Utsättning av TMZ

Antal neutrofila granulocyter

0,5 och < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Antal trombocyter

10 och < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC icke-hematologisk toxicitet

 

 

(med undantag för alopeci,

 

 

illamående och kräkningar)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

a:Samtidig behandling med TMZ kan fortgå om alla följande villkor uppfylls: antalet neutrofila

granulocyter 1,5 x 109/l, antalet trombocyter 100 x 109/l, CTC för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar).

Monoterapifas

Fyra veckor efter att den samtidiga TMZ- + strålbehandlingsfasen avslutats ges upp till 6 cykler monoterapi med TMZ. Dosen i cykel 1 (monoterapi) är 150 mg/m2 en gång dagligen under 5 dagar följt av 23 dagar utan behandling. När cykel 2 påbörjas höjs dosen till 200 mg/m2 om icke- hematologisk toxicitet, enligt CTC vid cykel 1, är ≤ grad 2 (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar), antal neutrofila granulocyter är 1,5 x 109/l och antalet trombocyter är 100 x 109/l. Om dosen inte höjs vid cykel 2 ska ingen höjning göras vid efterföljande cykler. Vid doshöjning ska dosen bibehållas på 200 mg/m2 dagligen under de första 5 dagarna för varje efterföljande cykel med undantag för om toxicitet uppstår. Dosreducering och utsättning under monoterapifasen ska göras enligt tabell 2 och 3.

Under behandlingen ska fullständigt hematologiskt status tas dag 22 (21 dagar efter första TMZ-dosen). Dosen ska reduceras eller behandlingen sättas ut enligt tabell 3.

Tabell 2. Dosnivåer av TMZ vid monoterapibehandling

Dosnivå

TMZ-dos

Kommentarer

 

(mg/m2/dag)

 

-1

Reducering för tidigare toxicitet

Dos vid cykel 1

Dos vid cykel 2-6 utan toxicitet

Tabell 3. Reducering eller utsättning av TMZ-dosen vid monoterapibehandling

Toxicitet

Reducera TMZ med

Sätt ut TMZ

 

1 dosnivåa

 

Antal neutrofila granulocyter

< 1,0 x 109/l

Se fotnot b

Antal trombocyter

< 50 x 109/l

Se fotnot b

CTC icke-hematologisk toxicitet

 

 

(med undantag för alopeci, illamående

CTC grad 3

CTC grad 4b

och kräkningar)

a:TMZ dosnivåer visas i tabell 2.

b:TMZ ska sättas ut om:

Dosnivå -1 (100 mg/m2) fortsättningsvis resulterar i oacceptabel toxicitet.

Samma grad 3, icke-hematologisk toxicitet (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar) återkommer efter dosreducering.

Vuxna och barn från 3 år och äldre med recidiverande eller progressiva maligna gliom:

En behandlingscykel omfattar 28 dagar. Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi, ges TMZ oralt i en dos på 200 mg/m2 en gång dagligen under de första 5 dagarna följt av 23 dagars behandlingsuppehåll (totalt 28 dagar). För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den initiala dosen 150 mg/m2 en gång dagligen, som under den andra cykeln höjs till 200 mg/m2 en gång dagligen under 5 dagar om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet (se avsnitt 4.4).

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Hos patienter som är 3 år eller äldre, ska TMZ endast ges vid recidiverande eller progressiva maligna gliom. Erfarenhet hos dessa barn är mycket begränsad (se avsnitt 4.4 och 5.1). Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Farmakokinetiken för TMZ var jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av TMZ till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass C) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat på farmakokinetiska egenskaper hos TMZ, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion av någon grad. Försiktighet ska emellertid iakttas när TMZ ges till dessa patienter.

Äldre patienter

Baserad på populationsfarmakokinetisk analys hos patienter i åldrarna 19-78 år, påverkas inte clearance för TMZ av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks emellertid löpa större risk för neutropeni och trombocytopeni (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Temodal hårda kapslar ska ges på fastande mage.

Kapslarna måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas.

Om kräkning uppträder efter att dosen givits, ska inte en andra dos ges den dagen.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot dakarbazin (DTIC).

Allvarlig myelosuppression (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet

Opportunistiska infektioner och reaktivering av infektioner

Opportunisktiska infektioner (som pneumocystis jirovecii pneumoni) och reaktivering av infektioner (som HBV, CMV) har setts under behandling med TMZ (se avsnitt 4.8).

Meningoencefalit orsakad av herpesvirus

Efter godkännande för försäljning har meningoencefalit orsakad av herpesvirus (inklusive fall med dödlig utgång) observerats hos patienter som får temozolomid i kombination med strålbehandling, däribland fall med samtidig administrering av steroider.

Pneumocystis jirovecii pneumoni

Patienter som fick samtidig TMZ- och strålbehandling i en pilotstudie enligt det förlängda 42-dagarsschemat visade sig ha en särskild risk att utveckla pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP). Profylax krävs således mot PCP för alla patienter som får samtidig TMZ- och strålbehandling under den 42 dagar långa behandlingen (med ett maximum på 49 dagar) oavsett antalet lymfocyter. Om lymfopeni uppstår ska patienterna fortsätta profylaxen till dess lymfopenin återgått till ≤ grad 1.

Man kan se en större förekomst av PCP när TMZ ges under en längre behandlingsperiod. Alla patienter som får TMZ, särskilt patienter som får steroider, bör emellertid följas noggrant avseende utveckling av PCP oavsett behandlingsperiod. Hos patienter som använder TMZ, särskilt i kombination med dexametason eller andra steroider, har fall med fatal andningssvikt rapporterats.

HBV

Hepatit, på grund av reaktivering av hepatit B-virus (HBV) och som i vissa fall resulterat i dödsfall, har rapporterats. Specialister på leversjukdom bör konsulteras innan behandling inleds hos patienter med positiv hepatit B-serologi (inklusive de med aktiv sjukdom). Under behandling bör patienter övervakas och behandlas på lämpligt sätt.

Levertoxicitet

Leverskada, inklusive fatal leversvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med TMZ (se avsnitt 4.8). Innan påbörjande av behandling bör leverfunktionsprover tas. Om dessa är onormala bör bedömning av nytta/risk inkluderande risken för fatal leversvikt göras av läkare före initiering av temozolomidbehandling. Leverfunktionsprover bör upprepas halvvägs in i behandlingscykeln hos patienter som behandlas med en 42-dagars behandlingscykel. Leverfunktionen ska kontrolleras hos samtliga patienter efter varje behandlingscykel. Hos patienter med signifikant onormala levervärden bör läkare bedöma risk/nytta av fortsatt behandling. Levertoxicitet kan uppträda flera veckor eller senare efter sista behandling med temozolomid.

Maligniteter

I mycket sällsynta fall har även myelodysplastiskt syndrom och sekundära maligniteter, inklusive myeloisk leukemi rapporterats (se avsnitt 4.8).

Behandling med antiemetikum

Illamående och kräkningar förknippas mycket ofta med TMZ.

Behandling med antiemetikum kan ges före eller efter administrering av TMZ.

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylax rekommenderas före den initiala dosen i samtidig behandlingsfas och rekommenderas starkt under monoterapifasen.

Patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Patienter som har haft svåra kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva antiemetisk behandling.

Laboratorieprover

Patienter behandlade med TMZ kan få myelosuppression, inklusive långvarig pancytopeni, vilket kan resultera i aplastisk anemi, som i vissa fall har resulterat i dödlig utgång. I vissa fall försvårar samtidig exponering för andra läkemedel associerade med aplastisk anemi, såsom karbamazepin, fenytoin och sulfametoxazol/trimetoprim, bedömningen. Innan administrering måste följande laboratorieparametrar uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 109/l och trombocyttal 100 x 109/l. Ett fullständigt hematologiskt status ska tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna dag, och varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter > 1,5 x 109/l och trombocyttalet > 100 x 109/l. Om antalet neutrofila granulocyter sjunker till < 1,0 x 109/l eller om trombocyttalet är < 50 x 109/l under någon cykel, ska dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel (se avsnitt 4.2). Dosnivåerna är 100 mg/m2, 150 mg/m2 eller 200 mg/m2. Den lägsta rekommenderade dosen är

100 mg/m2.

Pediatrisk population

Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med TMZ hos barn som är yngre än 3 år. Erfarenhet hos äldre barn och ungdomar är mycket begränsad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Äldre patienter (> 70 års ålder)

Äldre patienter tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre patienter. TMZ ska därför administreras med försiktighet till äldre patienter.

Manliga patienter

Män som behandlas med TMZ ska avrådas från att avla barn under upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandling (se avsnitt 4.6).

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en separat fas I studie visade samtidig administrering av TMZ och ranitidin inte på några förändringar av absorptionsgraden för TMZ eller exponeringen för dess aktiva metabolit monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC).

Administrering av TMZ tillsammans med föda resulterade i en minskning av Cmax med 33 % och en minskning av AUC med 9 %.

Eftersom det inte kan uteslutas att ändringen av Cmax är av klinisk betydelse, ska Temodal administreras utan föda.

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik från fas II studier, ändrade inte samtidig administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H2-receptorantagonister eller fenobarbital clearance för TMZ. Samtidig administrering av valproinsyra var associerad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för TMZ.

Inga studier har utförts för att bestämma effekten av TMZ på metabolismen eller elimineringen av andra läkemedel. Eftersom TMZ inte genomgår någon metabolism i levern och har låg proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel (se avsnitt 5.2).

Användning av TMZ i kombination med andra myelosuppressiva medel kan öka risken för myelosuppression.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin som fick 150 mg/m2 TMZ sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet (se avsnitt 5.3). Temodal ska inte ges till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, ska patienten upplysas om den potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om TMZ utsöndras i bröstmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med TMZ.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet under behandling med TMZ.

Manlig fertilitet

TMZ kan ha genotoxiska effekter. Män som behandlas med TMZ avrådes därför från att avla barn upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att före behandling söka rådgivning om kryokonservering av spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med TMZ.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

TMZ har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av trötthet och sömnighet (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Erfarenhet från kliniska studier

Hos patienter som behandlades med TMZ, vare sig det används i kombination med strålbehandling eller som monoterapi efter strålning för nydiagnostiserad glioblastoma multiforme eller som monoterapi hos patienter med recidiverande eller progressivt gliom, var de biverkningar som rapporterades som mycket vanliga likartade: illamående, kräkningar, förstoppning, anorexi, huvudvärk och trötthet. Konvulsioner rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick monoterapi. Utslag rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick TMZ samtidigt med strålbehandling och även som monoterapi och ofta vid recidiverande gliom. De flesta hematologiska biverkningarna rapporterades som vanliga eller mycket vanliga i båda indikationerna (tabell 4 och 5). Frekvensen för laboratoriefynd grad 3-4 presenteras efter varje tabell.

I tabellerna är biverkningarna klassificerade enligt organsystem och frekvens. Frekvensgrupperingar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga

(≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Tabell 4 visar behandlingsrelaterade biverkningar hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme under samtidig behandlingsfas och monoterapifas.

Tabell 4. Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

TMZ monoterapi

 

n=288*

n=224

Infektioner och infestationer

 

Vanliga:

Infektion, herpes simplex, sårinfektion,

Infektion, oral candidiasis

 

faryngit, oral candidiasis

 

Mindre vanliga:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influensaliknande symptom

Blodet och lymfsystemet

 

Vanliga:

Neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni,

Febril neutropeni, trombocytopeni,

 

leukopeni

anemi, leukopeni

 

 

 

Mindre vanliga:

Febril neutropeni, anemi

Lymfopeni, petekier

Endokrina systemet

 

 

Mindre vanliga:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolism och nutrition

 

Mycket vanliga:

Anorexi

Anorexi

 

 

 

Vanliga:

Hyperglykemi, viktminskning

Viktminskning

 

 

 

Mindre vanliga:

Hypokalemi, ökat alkaliskt fosfatas,

Hyperglykemi, viktökning

 

viktökning

 

Psykiska störningar

 

 

Vanliga:

Ångest, emotionell labilitet, sömnlöshet

Ångest, depression, emotionell

 

 

labilitet, sömnlöshet

 

 

 

Mindre vanliga:

Agitation, apati, förändrat beteende,

Hallucinationer, amnesi

 

depression, hallucinationer

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Kramper, huvudvärk

 

 

 

Vanliga:

Kramper, minskad medvetandegrad,

Hemipares, afasi, försämrad balans,

 

somnolens, afasi, försämrad balans, yrsel,

somnolens, förvirring, yrsel,

 

förvirring, försämrat minne, försämrad

försämrat minne, försämrad

 

koncentrationsförmåga, neuropati,

koncentrationsförmåga, dysfasi,

 

parestesi, talsvårigheter, tremor

neurologiska besvär (ej specificerat),

 

 

neuropati, perifer neuropati, parestesi,

 

 

talsvårigheter, tremor

 

 

 

Mindre vanliga:

Status epilepticus, extrapyramidala

Hemiplegi, ataxi, onormal

 

besvär, hemipares, ataxi, försämrad

koordination, onormal gång,

 

kognition, dysfasi, onormal gång,

hyperestesi, sensorisk rubbning

 

hyperestesi, hypoestesi, neurologiska

 

 

besvär (ej specificerat), perifer neuropati

 

Ögon

 

 

Vanliga:

Dimsyn

Synfältsdefekt, dimsyn, diplopia

 

 

 

Tabell 4. Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

TMZ monoterapi

 

n=288*

n=224

Mindre vanliga:

Hemianopsi, minskad synskärpa,

Minskad synskärpa, ögonsmärta, torra

 

synrubbning, synfältsdefekt, ögonsmärta

ögon

 

 

 

Öron och balansorgan

 

 

Vanliga:

Försämrad hörsel

Försämrad hörsel, tinnitus

 

 

 

Mindre vanliga:

Otitis media, tinnitus, hyperakusi,

Dövhet, vertigo, öronvärk

 

öronvärk

 

Hjärtat

 

 

Mindre vanliga:

Palpitationer

 

Blodkärl

 

 

Vanliga:

Blödning, ödem, benödem

Blödning, djup ventrombos, benödem

 

 

 

Mindre vanliga:

Cerebral blödning, hypertension

Lungemboli, ödem, perifert ödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Vanliga:

Dyspné, hosta

Dyspné, hosta

 

 

 

Mindre vanliga:

Pneumoni, övre luftvägsinfektion,

Pneumoni, sinuit, övre

 

nästäppa

luftvägsinfektion, bronkit

Magtarmkanalen

 

 

Mycket vanliga:

Förstoppning, illamående, kräkningar

Förstoppning, illamående, kräkningar

 

 

 

Vanliga:

Stomatit, diarré, buksmärta, dyspepsi,

Stomatit, diarré, dyspepsi, dysfagi,

 

dysfagi

muntorrhet

 

 

 

Mindre vanliga:

 

Utspänd buk, fekal inkontinens,

 

 

gastrointestinala besvär (ej

 

 

specificerat), gastroenterit,

 

 

hemorrojder

Hud och subkutan vävnad

 

Mycket vanliga:

Utslag, alopeci

Utslag, alopeci

 

 

 

Vanliga:

Dermatit, torr hud, erytem, pruritus

Torr hud, pruritus

 

 

 

Mindre vanliga:

Hudfjällning, fotosensitivitetsreaktion,

Erytem, onormal pigmentering, ökad

 

onormal pigmentering

svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Vanliga:

Muskelsvaghet, artralgi

Muskelsvaghet, artralgi,

 

 

muskuloskeletal smärta, myalgi

 

 

 

Mindre vanliga:

Myopati, ryggvärk, muskuloskeletal

Myopati, ryggvärk

 

smärta, myalgi

 

Njurar och urinvägar

 

 

Vanliga:

Frekvent urinering, urininkontinens

Urininkontinens

Mindre vanliga:

 

Dysuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Mindre vanliga:

Impotens

Vaginala blödningar, menorragi,

 

 

amenorré, vaginit, bröstsmärta

Allmänna symptom och /eller symptom vid administreringsstället

 

Mycket vanliga:

Trötthet

Trötthet

 

 

 

Tabell 4. Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

TMZ monoterapi

 

n=288*

n=224

Vanliga:

Allergisk reaktion, feber, strålningsskada,

Allergisk reaktion, feber,

 

ansiktsödem, smärta, smakförändringar

strålningsskada, smärta,

 

 

smakförändringar

 

 

 

Mindre vanliga:

Asteni, vallningar, blodvallningar,

Asteni, ansiktsödem, smärta, förvärrat

 

förvärrat tillstånd, stelhet, missfärgning av

tillstånd, stelhet, tandbesvär

 

tungan, parosmi, törst

 

Undersökningar

 

 

Vanliga:

Ökat ALAT

Ökat ALAT

 

 

 

Mindre vanliga:

Förhöjda leverenzymer, ökat gamma-GT,

 

 

ökat ASAT

 

*En patient som randomiserades till armen med enbart strålbehandling, erhöll TMZ + strålbehandling.

Laboratorieresultat

Myelosuppression (neutropeni och trombocytopeni) som är en känd dosbegränsande toxicitet för de flesta cytotoxiska medel, inklusive TMZ, observerades. Sammanslagning av laboratorietestavvikelser och biverkningar i den samtidiga behandlingsfasen och monoterapifasen visade att grad 3 eller grad 4 avvikelser av neutrofila granulocyter inklusive neutropeni observerades hos 8 % av patienterna.

Grad 3 eller grad 4 avvikelser av trombocyter, inklusive trombocytopeni observerades hos 14 % av de patienter som fick TMZ.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt illamående (43 %) och kräkningar (36 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller 2 (0 –

5 kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av svårt illamående och kräkningar var 4 %.

Tabell 5 inkluderar biverkningar rapporterade i kliniska studier vid recidiverande eller progressiva maligna gliom och efter marknadsintroduktionen av Temodal.

Tabell 5. Biverkningar hos patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Infektioner och infestationer

Sällsynta

 

Opportunistiska infektioner inklusive PCP

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4), trombocytopeni

 

 

(grad 3-4)

Mindre vanliga:

 

Pancytopeni, anemi (grad 3-4), leukopeni

Metabolism och nutrition

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Anorexi

Vanliga:

 

Viktminskning

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Huvudvärk

Vanliga:

 

Sömnighet, yrsel, parestesi

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

Vanliga:

 

Dyspné

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Kräkningar, illamående, förstoppning

Vanliga:

Diarré, buksmärta, dyspepsi

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

Vanliga:

Utslag, pruritus, alopeci

Mycket sällsynta:

Erytema multiforme, erytrodermi, urtikaria, exantem

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

 

Mycket vanliga:

Trötthet

Vanliga:

Feber, asteni, stelhet, sjukdomskänsla, smärta,

 

smakförändringar

Mycket sällsynta:

Allergiska reaktioner inklusive anafylaxi, angioödem

Laboratorieresultat

Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av de patienter som behandlades för maligna gliom. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av TMZ hos 8 % respektive 4 %. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna med nadir mellan dag 21 och dag 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Vid trombocytopeni kan risken för blödningar öka, och vid neutropeni eller leukopeni kan risken för infektion öka.

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys av erfarenheten från kliniska prövningar fanns 101 kvinnliga och 169 manliga försökspersoner från vilka det lägsta neutrofilantalet var tillgängligt och 110 kvinnliga och 174 manliga försökspersoner från vilka det lägsta trombocytantalet var tillgängligt. Det var högre andel grad 4 neutropeni (antalet neutrofila granulocyter < 0,5 x 109/l), 12 % jämfört med

5 % och trombocytopeni (< 20 x 109/l), 9 % jämfört med 3 % hos kvinnor jämfört med män under den första behandlingscykeln. I en uppsättning av data på 400 försökspersoner med recidiverande gliom förekom grad 4 neutropeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 4 % av de manliga försökspersonerna och grad 4 trombocytopeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 3 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln. I en studie med

288 försökspersoner med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme förekom grad 4 neutropeni hos 3 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna och

grad 4 trombocytopeni hos 1 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom i en regim administrerad dagligen i 5 dagar var 28:e dag. Även om data är begränsad förväntas toleransen av TMZ vara densamma som för vuxna. Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts.

Erfarenhet efter godkännande

Följande tillkommande allvarliga biverkningar har identifierats efter godkännande:

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Infektioner och infestationer*

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Mindre vanliga:

cytomegalovirusinfektion, infektionsreaktivering som

 

cytomegalovirus, hepatit B-virus, meningoencefalit

 

orsakad av herpesvirus

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

Mycket sällsynta:

långvarig pancytopeni, aplastisk anemi

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

Mycket sällsynta:

myelodysplastiskt syndrom (MDS), sekundära

 

maligniteter däribland myeloid leukemi

Endokrina systemet*

 

Mindre vanliga:

diabetes insipidus

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket sällsynta:

interstitiell pneumonit/pneumonit, lungfibros,

 

andningssvikt

Lever och gallvägar*

 

 

 

Vanliga:

leverenzymstegringar

 

 

Mindre vanliga:

hyperbilirubinemi, gallstas, hepatit, leverskada,

 

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

Mycket sällsynta

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnson syndrom

Inklusive fall med dödlig utgång

*Frekvensberäkningar baserade på relevanta kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- ochsjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Doser på 500, 750, 1 000 och 1 250 mg/m2 (totaldos per cykel i 5 dagar) har utvärderats kliniskt på patienter. Dosbegränsande toxicitet var hematologisk och rapporterades för alla doser men kan förväntas vara mer allvarlig i högre doser. En överdos av 10 000 mg (totaldos i en cykel under

5 dagar) togs av en patient och de biverkningar som rapporterades var pancytopeni, pyrexi, organsvikt och död. Det finns rapporter där patienter tagit den rekommenderade dosen under mer än 5 dagars behandling (upp till 64 dagar) och där de rapporterade biverkningarna inkluderade benmärgssuppression, med eller utan infektion, i vissa fall allvarlig och långdragen och som ledde till döden. Vid överdosering är en hematologisk utvärdering nödvändig. Stödjande behandling ska ges när så behövs.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel. Övriga alkylerande medel, ATC-kod: L01A X03

Verkningsmekanism

Temozolomid är en triazen, som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt pH till aktivt monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en alkylering av O6-positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N7-positionen. Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten.

Klinisk effekt och säkerhet

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Totalt 573 patienter randomiserades till att antingen få TMZ + strålbehandling (n=287) eller enbart strålbehandling (n=286). Patienterna i TMZ- + strålbehandlingsarmen fick samtidigt TMZ (75 mg/m2) en gång dagligen med start på strålbehandlingens första dag fram till strålbehandlingens sista dag, i 42 dagar (med ett maximum på 49 dagar). Detta följdes av TMZ som monoterapi (150 - 200 mg/m2)

dag 1 - 5 i varje 28-dagars cykel, upp till 6 cykler, med start 4 veckor efter avslutad strålbehandling. Patienterna i kontrollarmen fick enbart strålbehandling. Profylax mot Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) krävdes under den kombinerade strål- och TMZ-behandlingen.

TMZ gavs som ytterligare behandling (salvage therapy) under uppföljningsfasen till 161 av de

282 patienter (57 %) i armen som enbart fick strålbehandling och till 62 av de 277 patienter (22 %) i armen som fick TMZ + strålbehandling.

Hazard ratio (HR) för total överlevnad var 1,59 (95 % CI för HR=1,33 - 1,91), log-rank p < 0,0001 med fördel för TMZ-armen. Den uppskattade sannolikheten att överleva 2 år eller mer (26 % vs 10 %) är högre för armen med strålbehandling + TMZ. Tillägg av samtidig TMZ till strålbehandling följt av TMZ som monoterapi vid behandlingen av patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme visade en statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden jämfört med enbart strålbehandling (bild 1).

ITT-population : Total överlevnad

Bild 1 Kaplan-Meier kurvor för total överlevnad (”intent-to-treat”-population)

Resultaten från studien var inte överensstämmande i undergruppen av patienter med ett dåligt prestationsstatus (WHO PS=2, n=70) där total överlevnad och tid till progression var liknande i båda armar. Inga oacceptabla risker verkar emellertid finnas i denna patientgrupp.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

Underlaget för klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] 70), progredierande eller recidiverande efter kirurgi och strålbehandling, baserades på två kliniska studier med TMZ givet oralt. Den ena var en icke jämförande studie med 138 patienter (29 % hade tidigare erhållit kemoterapi) och den andra var en randomiserad studie med aktiv kontroll med TMZ vs prokarbazin med totalt 225 patienter (67 % hade tidigare fått behandling med nitrosureabaserad kemoterapi). I båda studierna var primär endpoint progressionsfri överlevnad (PFS) bestämd genom magnettomografi eller neurologisk försämring. I den icke jämförande studien var PFS vid 6 månader 19 %, mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,1 månader och mediantiden för total överlevnad 5,4 månader. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) baserad på magnettomografi var 8 %.

I den randomiserade prövningen med aktiv kontroll var PFS vid 6 månader signifikant högre för TMZ jämfört med prokarbazin (21 % respektive 8 %, chi-två p = 0,008) med en mediantid för PFS på

2,89 respektive och 1,88 månader (log rank p = 0,0063). Mediantiden för överlevnad var 7,34 och 5,66 månader för TMZ respektive prokarbazin (log rank p = 0,33). Vid 6 månader var andelen överlevande patienter signifikant högre i TMZ-armen (60 %) jämfört med prokarbazinarmen (44 %) (chi-två p = 0,019). Hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, observerades en behandlingsvinst för patienter med ett KPS på ≥ 80.

Data för tiden till försämring av neurologiskt status var till fördel för TMZ jämfört med prokarbazin likväl som data för tiden till försämring av allmäntillståndet (minskning till en KPS av < 70 eller en minskning med minst 30 poäng). Mediantiden till progression för dessa endpoints var 0,7 månader till 2,1 månader längre för TMZ jämfört med prokarbazin (log rank p = < 0,01 till 0,03).

Recidiverande anaplastiskt astrocytom

I en prospektiv, multicenter fas II studie som utvärderade säkerhet och effekt av TMZ givet oralt vid behandling av patienter med anaplastiskt astrocytom vid första recidiv, var 6 månaders PFS 46 %. Medianen för PFS var 5,4 månader. Medianen för total överlevnad var 14,6 månader. Svarsfrekvensen, baserad på den centrala granskarens utvärdering, var 35 % (13 CR och 43 PR) för ’intent-to-treat’-populationen (ITT) n=162. Hos 43 patienter rapporterades stabil sjukdom. Sex månaders händelsefri överlevnad för ITT-populationen var 44 % med en median händelsefri överlevnad på 4,6 månader, vilket var snarlika resultaten för progressionsfri överlevnad. För den inkluderbara histologiska populationen var resultaten för effekt snarlika. Radiologiskt objektivt svar eller bibehållet progressionsfri status var starkt associerat med bibehållen eller förbättrad livskvalitet.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom, i en regim administrerad dagligen i 5 dagar var 28:e dag. Toleransen av TMZ liknar den för vuxna.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

TMZ hydrolyseras spontant vid fysiologiskt pH främst till den aktiva formen 3-metyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseras spontant till 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC), en känd intermediär vid purin- och nukleinsyrabiosyntesen och till metylhydrazin vilken anses vara den aktiva alkylerande formen. Cytotoxiciteten av MTIC anses främst bero på alkylering av DNA, huvudsakligen vid O6- och N7-positionerna av guanin. I förhållande till AUC för TMZ är exponeringen för MTIC och AIC ~ 2,4 % respektive 23 %. In vivo var t1/2 för MTIC jämförbar med den för TMZ, 1,8 timmar.

Absorption

Efter oral administrering till vuxna absorberas TMZ snabbt med toppkoncentrationer redan 20 minuter efter administrering (medelvärden mellan 0,5 och 1,5 timmar). Efter oral administrering av 14C-märkt TMZ, var medelvärdet av den fekala utsöndringen av 14C under 7 dagar efter dosering 0,8 %, vilket tyder på fullständig absorption.

Distribution

TMZ har en låg proteinbindningsgrad (10 % till 20 %) och förväntas därför inte interagera med substanser som har en hög proteinbindningsgrad.

PET studier på människa och prekliniska data tyder på att TMZ passerar blod-hjärnbarriären snabbt och förekommer i cerebrospinalvätskan. Penetration till cerebrospinalvätska bekräftades hos en patient. Exponeringen i cerebrospinalvätska baserad på AUC för TMZ var ungefär 30 % av den i plasma, vilket överensstämmer med djurdata.

Eliminering

Halveringstid (t1/2) i plasma är ungefär 1,8 timmar. Den huvudsakliga elimineringsvägen av 14C är via njurarna. Efter oral administrering återfinns ungefär 5 % till 10 % av dosen oförändrad i urinen under 24 timmar. Resterande mängd utsöndras som temozolomidsyra, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) eller oidentifierade polära metaboliter.

Plasmakoncentrationerna ökar på ett dosrelaterat sätt. Plasmaclearance, distributionsvolym och halveringstid är oberoende av dos.

Särskilda patientgrupper

Analys av populationsbaserad farmakokinetik av TMZ visade att plasmaclearance av TMZ var oberoende av ålder, njurfunktion eller tobaksbruk. I en separat farmakokinetikstudie var den farmakokinetiska plasmaprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämförbar med den som observerades hos patienter med normal leverfunktion.

Pediatriska patienter hade en större AUC än vuxna patienter. Emellertid var den maximalt tolererade dosen (MTD) 1 000 mg/m2 per cykel både för barn och vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Singel-cykel (5 dagars behandling, 23 dagar utan behandling), 3- och 6-cyklers toxicitetsstudier utfördes på råtta och hund. Toxicitet observerades huvudsakligen i benmärgen, lymforetikulära systemet, testiklar och magtarmkanalen och vid högre doser, vilka var letala för 60 % till 100 % av de råttor och hundar som testades, noterades degeneration av retina. Den mesta toxiciteten föreföll vara reversibel, med undantag av biverkningar på de manliga reproduktionsorganen och degenerering av retina. Eftersom doserna i samband med degenerering av retina var inom letalt dosintervall, och ingen jämförbar effekt observerats i kliniska studier anses dessa fynd inte ha någon klinisk relevans.

TMZ är ett embryotoxiskt, teratogent och genotoxiskt alkylerande medel. TMZ är mer toxiskt för råtta och hund än för människa och den kliniska dosen motsvarar den minsta letala dosen hos råtta och hund. Dosrelaterade minskningar av leukocyter och trombocyter verkar vara känsliga indikatorer för toxicitet. Diverse neoplasmer, inklusive bröstcancer, hudkeratoakantom och basalcellscancer observerades i 6-cykelstudien på råtta medan inga tumörer eller preneoplastiska förändringar sågs i hundstudier. Råttor verkar vara speciellt känsliga för onkogena effekter av TMZ, de första tumörerna uppträder inom 3 månader efter den första dosen. Denna latensperiod är väldigt kort även för ett alkylerande medel.

Resultat från Ames/Salmonella test och ”Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL)” kromosomavvikelsetest visade ett positivt mutagent svar.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapseln innehåller: vattenfri laktos,

kollodial vattenfri kiseldioxid, natriumstärkelseglykolat typ A, vinsyra,

stearinsyra.

Kapselhöljena innehåller: gelatin,

titandioxid (E 171), natriumlaurilsulfat, gul järnoxid (E 172)

Märkning:

shellack,

propylenglykol, renat vatten, ammoniumhydroxid, kaliumhydroxid,

svart järnoxid (E 172).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Glasburkar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Tillslut förpackningen väl.

Dospåsar

Förvaras vid högst 30°C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Glasburkar

Typ I bruna glasburkar med barnsäker polypropenförslutning innehållande 5 respektive 20 hårda kapslar.

Kartongen innehåller en burk.

Dospåsar

Dospåsarna består av linjär polyetylen med låg densitet (innerskikt), aluminium och polyetylentereftalat.

Varje dospåse innehåller 1 hård kapsel och är förpackad i en pappkartong. Kartongen innehåller 5 eller 20 hårda kapslar, var och en i en förseglad dospåse.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslarna ska inte öppnas. Skulle en kapsel skadas måste kontakt mellan pulverinnehåll och hud eller slemhinnor undvikas. Om Temodal kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta omedelbart och grundligt med tvål och vatten.

Patienter ska uppmanas att förvara kapslarna utom syn- och räckhåll för barn, helst i ett låst skåp. Oavsiktligt intag kan vara dödligt för barn.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/98/096/003

EU/1/98/096/004

EU/1/98/096/013

EU/1/98/096/014

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 26 januari 1999

Datum för den senaste förnyelsen: 26 januari 2009

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Temodal 100 mg hårda kapslar

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 100 mg temozolomid (temozolomidum).

Hjälpämne med känd effekt:

Varje hård kapsel innehåller 175,7 mg vattenfri laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård (kapsel).

De hårda kapslarna har en ogenomskinlig inre vit halva och en ogenomskinlig yttre rosa halva och är märkta med svart bläck. Den yttre halvan är märkt ”Temodal”. Den inre halvan är märkt med

”100 mg”, Schering-Ploughs logo och två ränder.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Temodal är avsett för behandling av:

-vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme i kombination med strålbehandling och därefter som monoterapi.

-barn från 3 års ålder, ungdomar och vuxna patienter med maligna gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastiskt astrocytom, som uppvisar recidiv eller progress efter standardbehandling.

4.2 Dosering och administreringssätt

Temodal ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av onkologisk behandling av hjärntumörer.

Antiemetisk behandling kan ges (se avsnitt 4.4).

Dosering

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Temodal ges i kombination med fokal strålbehandling (samtidig behandlingsfas) följt av upp till 6 cykler med temozolomid (TMZ) som monoterapi (monoterapifas).

Samtidig behandlingsfas

TMZ ges oralt i en dos på 75 mg/m2 dagligen under 42 dagar samtidigt med fokal strålbehandling (60 Gy ges på 30 fraktioner). Dosreduktion rekommenderas inte, men uppskjutning eller utsättning av TMZ-administreringen ska bestämmas varje vecka enligt hematologiska och icke-hematologiska toxicitetskriterier. TMZ-administrering kan fortgå under hela den 42 dagar långa kombinerade behandlingsperioden (upp till 49 dagar) om alla följande villkor uppfylls:

-antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 109/l

-antalet trombocyter 100 x 109/l

-Common Toxicity Criteria (CTC) för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Under behandlingen ska ett fullständigt hematologiskt status tas varje vecka. TMZ-administreringen ska tillfälligt avbrytas eller sättas ut permanent under den samtidiga fasen enligt de hematologiska och icke-hematologiska toxicitetskriterier som anges i tabell 1.

Tabell 1. Avbrytande eller utsättning av TMZ-doseringen vid samtidig strål- och TMZ-behandling

Toxicitet

Avbrytande av TMZa

Utsättning av TMZ

Antal neutrofila granulocyter

0,5 och < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Antal trombocyter

10 och < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC icke-hematologisk toxicitet

 

 

(med undantag för alopeci,

 

 

illamående och kräkningar)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

a:Samtidig behandling med TMZ kan fortgå om alla följande villkor uppfylls: antalet neutrofila

granulocyter 1,5 x 109/l, antalet trombocyter 100 x 109/l, CTC för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar).

Monoterapifas

Fyra veckor efter att den samtidiga TMZ- + strålbehandlingsfasen avslutats ges upp till 6 cykler monoterapi med TMZ. Dosen i cykel 1 (monoterapi) är 150 mg/m2 en gång dagligen under 5 dagar följt av 23 dagar utan behandling. När cykel 2 påbörjas höjs dosen till 200 mg/m2 om icke- hematologisk toxicitet, enligt CTC vid cykel 1, är ≤ grad 2 (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar), antal neutrofila granulocyter är 1,5 x 109/l och antalet trombocyter är 100 x 109/l. Om dosen inte höjs vid cykel 2 ska ingen höjning göras vid efterföljande cykler. Vid doshöjning ska dosen bibehållas på 200 mg/m2 dagligen under de första 5 dagarna för varje efterföljande cykel med undantag för om toxicitet uppstår. Dosreducering och utsättning under monoterapifasen ska göras enligt tabell 2 och 3.

Under behandlingen ska fullständigt hematologiskt status tas dag 22 (21 dagar efter första TMZ-dosen). Dosen ska reduceras eller behandlingen sättas ut enligt tabell 3.

Tabell 2. Dosnivåer av TMZ vid monoterapibehandling

Dosnivå

TMZ-dos

Kommentarer

 

(mg/m2/dag)

 

-1

Reducering för tidigare toxicitet

Dos vid cykel 1

Dos vid cykel 2-6 utan toxicitet

Tabell 3. Reducering eller utsättning av TMZ-dosen vid monoterapibehandling

Toxicitet

Reducera TMZ med

Sätt ut TMZ

 

1 dosnivåa

 

Antal neutrofila granulocyter

< 1,0 x 109/l

Se fotnot b

Antal trombocyter

< 50 x 109/l

Se fotnot b

CTC icke-hematologisk toxicitet

 

 

(med undantag för alopeci, illamående

CTC grad 3

CTC grad 4b

och kräkningar)

a:TMZ dosnivåer visas i tabell 2.

b:TMZ ska sättas ut om:

Dosnivå -1 (100 mg/m2) fortsättningsvis resulterar i oacceptabel toxicitet.

Samma grad 3, icke-hematologisk toxicitet (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar) återkommer efter dosreducering.

Vuxna och barn från 3 år och äldre med recidiverande eller progressiva maligna gliom:

En behandlingscykel omfattar 28 dagar. Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi, ges TMZ oralt i en dos på 200 mg/m2 en gång dagligen under de första 5 dagarna följt av 23 dagars behandlingsuppehåll (totalt 28 dagar). För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den initiala dosen 150 mg/m2 en gång dagligen, som under den andra cykeln höjs till 200 mg/m2 en gång dagligen under 5 dagar om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet (se avsnitt 4.4).

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Hos patienter som är 3 år eller äldre, ska TMZ endast ges vid recidiverande eller progressiva maligna gliom. Erfarenhet hos dessa barn är mycket begränsad (se avsnitt 4.4 och 5.1). Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Farmakokinetiken för TMZ var jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av TMZ till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass C) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat på farmakokinetiska egenskaper hos TMZ, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion av någon grad. Försiktighet ska emellertid iakttas när TMZ ges till dessa patienter.

Äldre patienter

Baserad på populationsfarmakokinetisk analys hos patienter i åldrarna 19-78 år, påverkas inte clearance för TMZ av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks emellertid löpa större risk för neutropeni och trombocytopeni (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Temodal hårda kapslar ska ges på fastande mage.

Kapslarna måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas.

Om kräkning uppträder efter att dosen givits, ska inte en andra dos ges den dagen.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot dakarbazin (DTIC).

Allvarlig myelosuppression (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet

Opportunistiska infektioner och reaktivering av infektioner

Opportunisktiska infektioner (som pneumocystis jirovecii pneumoni) och reaktivering av infektioner (som HBV, CMV) har setts under behandling med TMZ (se avsnitt 4.8).

Meningoencefalit orsakad av herpesvirus

Efter godkännande för försäljning har meningoencefalit orsakad av herpesvirus (inklusive fall med dödlig utgång) observerats hos patienter som får temozolomid i kombination med strålbehandling, däribland fall med samtidig administrering av steroider.

Pneumocystis jirovecii pneumoni

Patienter som fick samtidig TMZ- och strålbehandling i en pilotstudie enligt det förlängda 42-dagarsschemat visade sig ha en särskild risk att utveckla pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP). Profylax krävs således mot PCP för alla patienter som får samtidig TMZ- och strålbehandling under den 42 dagar långa behandlingen (med ett maximum på 49 dagar) oavsett antalet lymfocyter. Om lymfopeni uppstår ska patienterna fortsätta profylaxen till dess lymfopenin återgått till ≤ grad 1.

Man kan se en större förekomst av PCP när TMZ ges under en längre behandlingsperiod. Alla patienter som får TMZ, särskilt patienter som får steroider, bör emellertid följas noggrant avseende utveckling av PCP oavsett behandlingsperiod. Hos patienter som använder TMZ, särskilt i kombination med dexametason eller andra steroider, har fall med fatal andningssvikt rapporterats.

HBV

Hepatit, på grund av reaktivering av hepatit B-virus (HBV) och som i vissa fall resulterat i dödsfall, har rapporterats. Specialister på leversjukdom bör konsulteras innan behandling inleds hos patienter med positiv hepatit B-serologi (inklusive de med aktiv sjukdom). Under behandling bör patienter övervakas och behandlas på lämpligt sätt.

Levertoxicitet

Leverskada, inklusive fatal leversvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med TMZ (se avsnitt 4.8). Innan påbörjande av behandling bör leverfunktionsprover tas. Om dessa är onormala bör bedömning av nytta/risk inkluderande risken för fatal leversvikt göras av läkare före initiering av temozolomidbehandling. Leverfunktionsprover bör upprepas halvvägs in i behandlingscykeln hos patienter som behandlas med en 42-dagars behandlingscykel. Leverfunktionen ska kontrolleras hos samtliga patienter efter varje behandlingscykel. Hos patienter med signifikant onormala levervärden bör läkare bedöma risk/nytta av fortsatt behandling. Levertoxicitet kan uppträda flera veckor eller senare efter sista behandling med temozolomid.

Maligniteter

I mycket sällsynta fall har även myelodysplastiskt syndrom och sekundära maligniteter, inklusive myeloisk leukemi rapporterats (se avsnitt 4.8).

Behandling med antiemetikum

Illamående och kräkningar förknippas mycket ofta med TMZ.

Behandling med antiemetikum kan ges före eller efter administrering av TMZ.

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylax rekommenderas före den initiala dosen i samtidig behandlingsfas och rekommenderas starkt under monoterapifasen.

Patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Patienter som har haft svåra kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva antiemetisk behandling.

Laboratorieprover

Patienter behandlade med TMZ kan få myelosuppression, inklusive långvarig pancytopeni, vilket kan resultera i aplastisk anemi, som i vissa fall har resulterat i dödlig utgång. I vissa fall försvårar samtidig exponering för andra läkemedel associerade med aplastisk anemi, såsom karbamazepin, fenytoin och sulfametoxazol/trimetoprim, bedömningen. Innan administrering måste följande laboratorieparametrar uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 109/l och trombocyttal 100 x 109/l. Ett fullständigt hematologiskt status ska tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna dag, och varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter > 1,5 x 109/l och trombocyttalet > 100 x 109/l. Om antalet neutrofila granulocyter sjunker till < 1,0 x 109/l eller om trombocyttalet är < 50 x 109/l under någon cykel, ska dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel (se avsnitt 4.2). Dosnivåerna är 100 mg/m2, 150 mg/m2 eller 200 mg/m2. Den lägsta rekommenderade dosen är

100 mg/m2.

Pediatrisk population

Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med TMZ hos barn som är yngre än 3 år. Erfarenhet hos äldre barn och ungdomar är mycket begränsad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Äldre patienter (> 70 års ålder)

Äldre patienter tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre patienter. TMZ ska därför administreras med försiktighet till äldre patienter.

Manliga patienter

Män som behandlas med TMZ ska avrådas från att avla barn under upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandling (se avsnitt 4.6).

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en separat fas I studie visade samtidig administrering av TMZ och ranitidin inte på några förändringar av absorptionsgraden för TMZ eller exponeringen för dess aktiva metabolit monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC).

Administrering av TMZ tillsammans med föda resulterade i en minskning av Cmax med 33 % och en minskning av AUC med 9 %.

Eftersom det inte kan uteslutas att ändringen av Cmax är av klinisk betydelse, ska Temodal administreras utan föda.

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik från fas II studier, ändrade inte samtidig administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H2-receptorantagonister eller fenobarbital clearance för TMZ. Samtidig administrering av valproinsyra var associerad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för TMZ.

Inga studier har utförts för att bestämma effekten av TMZ på metabolismen eller elimineringen av andra läkemedel. Eftersom TMZ inte genomgår någon metabolism i levern och har låg proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel (se avsnitt 5.2).

Användning av TMZ i kombination med andra myelosuppressiva medel kan öka risken för myelosuppression.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin som fick 150 mg/m2 TMZ sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet (se avsnitt 5.3). Temodal ska inte ges till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, ska patienten upplysas om den potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om TMZ utsöndras i bröstmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med TMZ.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet under behandling med TMZ.

Manlig fertilitet

TMZ kan ha genotoxiska effekter. Män som behandlas med TMZ avrådes därför från att avla barn upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att före behandling söka rådgivning om kryokonservering av spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med TMZ.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

TMZ har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av trötthet och sömnighet (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Erfarenhet från kliniska studier

Hos patienter som behandlades med TMZ, vare sig det används i kombination med strålbehandling eller som monoterapi efter strålning för nydiagnostiserad glioblastoma multiforme eller som monoterapi hos patienter med recidiverande eller progressivt gliom, var de biverkningar som rapporterades som mycket vanliga likartade: illamående, kräkningar, förstoppning, anorexi, huvudvärk och trötthet. Konvulsioner rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick monoterapi. Utslag rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick TMZ samtidigt med strålbehandling och även som monoterapi och ofta vid recidiverande gliom. De flesta hematologiska biverkningarna rapporterades som vanliga eller mycket vanliga i båda indikationerna (tabell 4 och 5). Frekvensen för laboratoriefynd grad 3-4 presenteras efter varje tabell.

I tabellerna är biverkningarna klassificerade enligt organsystem och frekvens. Frekvensgrupperingar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga

(≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Tabell 4 visar behandlingsrelaterade biverkningar hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme under samtidig behandlingsfas och monoterapifas.

Tabell 4. Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

TMZ monoterapi

 

n=288*

n=224

Infektioner och infestationer

 

Vanliga:

Infektion, herpes simplex, sårinfektion,

Infektion, oral candidiasis

 

faryngit, oral candidiasis

 

Mindre vanliga:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influensaliknande symptom

Blodet och lymfsystemet

 

Vanliga:

Neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni,

Febril neutropeni, trombocytopeni,

 

leukopeni

anemi, leukopeni

 

 

 

Mindre vanliga:

Febril neutropeni, anemi

Lymfopeni, petekier

Endokrina systemet

 

 

Mindre vanliga:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolism och nutrition

 

Mycket vanliga:

Anorexi

Anorexi

 

 

 

Vanliga:

Hyperglykemi, viktminskning

Viktminskning

 

 

 

Mindre vanliga:

Hypokalemi, ökat alkaliskt fosfatas,

Hyperglykemi, viktökning

 

viktökning

 

Psykiska störningar

 

 

Vanliga:

Ångest, emotionell labilitet, sömnlöshet

Ångest, depression, emotionell

 

 

labilitet, sömnlöshet

 

 

 

Mindre vanliga:

Agitation, apati, förändrat beteende,

Hallucinationer, amnesi

 

depression, hallucinationer

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Kramper, huvudvärk

 

 

 

Vanliga:

Kramper, minskad medvetandegrad,

Hemipares, afasi, försämrad balans,

 

somnolens, afasi, försämrad balans, yrsel,

somnolens, förvirring, yrsel,

 

förvirring, försämrat minne, försämrad

försämrat minne, försämrad

 

koncentrationsförmåga, neuropati,

koncentrationsförmåga, dysfasi,

 

parestesi, talsvårigheter, tremor

neurologiska besvär (ej specificerat),

 

 

neuropati, perifer neuropati, parestesi,

 

 

talsvårigheter, tremor

 

 

 

Mindre vanliga:

Status epilepticus, extrapyramidala

Hemiplegi, ataxi, onormal

 

besvär, hemipares, ataxi, försämrad

koordination, onormal gång,

 

kognition, dysfasi, onormal gång,

hyperestesi, sensorisk rubbning

 

hyperestesi, hypoestesi, neurologiska

 

 

besvär (ej specificerat), perifer neuropati

 

Ögon

 

 

Vanliga:

Dimsyn

Synfältsdefekt, dimsyn, diplopia

 

 

 

Tabell 4. Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

TMZ monoterapi

 

n=288*

n=224

Mindre vanliga:

Hemianopsi, minskad synskärpa,

Minskad synskärpa, ögonsmärta, torra

 

synrubbning, synfältsdefekt, ögonsmärta

ögon

 

 

 

Öron och balansorgan

 

 

Vanliga:

Försämrad hörsel

Försämrad hörsel, tinnitus

 

 

 

Mindre vanliga:

Otitis media, tinnitus, hyperakusi,

Dövhet, vertigo, öronvärk

 

öronvärk

 

Hjärtat

 

 

Mindre vanliga:

Palpitationer

 

Blodkärl

 

 

Vanliga:

Blödning, ödem, benödem

Blödning, djup ventrombos, benödem

 

 

 

Mindre vanliga:

Cerebral blödning, hypertension

Lungemboli, ödem, perifert ödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Vanliga:

Dyspné, hosta

Dyspné, hosta

 

 

 

Mindre vanliga:

Pneumoni, övre luftvägsinfektion,

Pneumoni, sinuit, övre

 

nästäppa

luftvägsinfektion, bronkit

Magtarmkanalen

 

 

Mycket vanliga:

Förstoppning, illamående, kräkningar

Förstoppning, illamående, kräkningar

 

 

 

Vanliga:

Stomatit, diarré, buksmärta, dyspepsi,

Stomatit, diarré, dyspepsi, dysfagi,

 

dysfagi

muntorrhet

 

 

 

Mindre vanliga:

 

Utspänd buk, fekal inkontinens,

 

 

gastrointestinala besvär (ej

 

 

specificerat), gastroenterit,

 

 

hemorrojder

Hud och subkutan vävnad

 

Mycket vanliga:

Utslag, alopeci

Utslag, alopeci

 

 

 

Vanliga:

Dermatit, torr hud, erytem, pruritus

Torr hud, pruritus

 

 

 

Mindre vanliga:

Hudfjällning, fotosensitivitetsreaktion,

Erytem, onormal pigmentering, ökad

 

onormal pigmentering

svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Vanliga:

Muskelsvaghet, artralgi

Muskelsvaghet, artralgi,

 

 

muskuloskeletal smärta, myalgi

 

 

 

Mindre vanliga:

Myopati, ryggvärk, muskuloskeletal

Myopati, ryggvärk

 

smärta, myalgi

 

Njurar och urinvägar

 

 

Vanliga:

Frekvent urinering, urininkontinens

Urininkontinens

Mindre vanliga:

 

Dysuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Mindre vanliga:

Impotens

Vaginala blödningar, menorragi,

 

 

amenorré, vaginit, bröstsmärta

Allmänna symptom och /eller symptom vid administreringsstället

 

Mycket vanliga:

Trötthet

Trötthet

 

 

 

Tabell 4. Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

TMZ monoterapi

 

n=288*

n=224

Vanliga:

Allergisk reaktion, feber, strålningsskada,

Allergisk reaktion, feber,

 

ansiktsödem, smärta, smakförändringar

strålningsskada, smärta,

 

 

smakförändringar

 

 

 

Mindre vanliga:

Asteni, vallningar, blodvallningar,

Asteni, ansiktsödem, smärta, förvärrat

 

förvärrat tillstånd, stelhet, missfärgning av

tillstånd, stelhet, tandbesvär

 

tungan, parosmi, törst

 

Undersökningar

 

 

Vanliga:

Ökat ALAT

Ökat ALAT

 

 

 

Mindre vanliga:

Förhöjda leverenzymer, ökat gamma-GT,

 

 

ökat ASAT

 

*En patient som randomiserades till armen med enbart strålbehandling, erhöll TMZ + strålbehandling.

Laboratorieresultat

Myelosuppression (neutropeni och trombocytopeni) som är en känd dosbegränsande toxicitet för de flesta cytotoxiska medel, inklusive TMZ, observerades. Sammanslagning av laboratorietestavvikelser och biverkningar i den samtidiga behandlingsfasen och monoterapifasen visade att grad 3 eller grad 4 avvikelser av neutrofila granulocyter inklusive neutropeni observerades hos 8 % av patienterna.

Grad 3 eller grad 4 avvikelser av trombocyter, inklusive trombocytopeni observerades hos 14 % av de patienter som fick TMZ.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt illamående (43 %) och kräkningar (36 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller 2 (0 –

5 kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av svårt illamående och kräkningar var 4 %.

Tabell 5 inkluderar biverkningar rapporterade i kliniska studier vid recidiverande eller progressiva maligna gliom och efter marknadsintroduktionen av Temodal.

Tabell 5. Biverkningar hos patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Infektioner och infestationer

Sällsynta

 

Opportunistiska infektioner inklusive PCP

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4), trombocytopeni

 

 

(grad 3-4)

Mindre vanliga:

 

Pancytopeni, anemi (grad 3-4), leukopeni

Metabolism och nutrition

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Anorexi

Vanliga:

 

Viktminskning

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Huvudvärk

Vanliga:

 

Sömnighet, yrsel, parestesi

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

Vanliga:

 

Dyspné

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Kräkningar, illamående, förstoppning

Vanliga:

Diarré, buksmärta, dyspepsi

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

Vanliga:

Utslag, pruritus, alopeci

Mycket sällsynta:

Erytema multiforme, erytrodermi, urtikaria, exantem

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

 

Mycket vanliga:

Trötthet

Vanliga:

Feber, asteni, stelhet, sjukdomskänsla, smärta,

 

smakförändringar

Mycket sällsynta:

Allergiska reaktioner inklusive anafylaxi, angioödem

Laboratorieresultat

Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av de patienter som behandlades för maligna gliom. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av TMZ hos 8 % respektive 4 %. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna med nadir mellan dag 21 och dag 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Vid trombocytopeni kan risken för blödningar öka, och vid neutropeni eller leukopeni kan risken för infektion öka.

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys av erfarenheten från kliniska prövningar fanns 101 kvinnliga och 169 manliga försökspersoner från vilka det lägsta neutrofilantalet var tillgängligt och 110 kvinnliga och 174 manliga försökspersoner från vilka det lägsta trombocytantalet var tillgängligt. Det var högre andel grad 4 neutropeni (antalet neutrofila granulocyter < 0,5 x 109/l), 12 % jämfört med

5 % och trombocytopeni (< 20 x 109/l), 9 % jämfört med 3 % hos kvinnor jämfört med män under den första behandlingscykeln. I en uppsättning av data på 400 försökspersoner med recidiverande gliom förekom grad 4 neutropeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 4 % av de manliga försökspersonerna och grad 4 trombocytopeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 3 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln. I en studie med

288 försökspersoner med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme förekom grad 4 neutropeni hos 3 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna och

grad 4 trombocytopeni hos 1 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom i en regim administrerad dagligen i 5 dagar var 28:e dag. Även om data är begränsad förväntas toleransen av TMZ vara densamma som för vuxna. Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts.

Erfarenhet efter godkännade

Följande tillkommande allvarliga biverkningar har identifierats efter godkännande:

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Infektioner och infestationer*

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Mindre vanliga:

cytomegalovirusinfektion, infektionsreaktivering som

 

cytomegalovirus, hepatit B-virus, meningoencefalit

 

orsakad av herpesvirus

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

Mycket sällsynta:

långvarig pancytopeni, aplastisk anemi

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

Mycket sällsynta:

myelodysplastiskt syndrom (MDS), sekundära

 

maligniteter däribland myeloid leukemi

Endokrina systemet*

 

Mindre vanliga:

diabetes insipidus

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket sällsynta:

interstitiell pneumonit/pneumonit, lungfibros,

 

andningssvikt

Lever och gallvägar*

 

 

 

Vanliga:

leverenzymstegringar

 

 

Mindre vanliga:

hyperbilirubinemi, gallstas, hepatit, leverskada,

 

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

Mycket sällsynta

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnson syndrom

Inklusive fall med dödlig utgång

*Frekvensberäkningar baserade på relevanta kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Doser på 500, 750, 1 000 och 1 250 mg/m2 (totaldos per cykel i 5 dagar) har utvärderats kliniskt på patienter. Dosbegränsande toxicitet var hematologisk och rapporterades för alla doser men kan förväntas vara mer allvarlig i högre doser. En överdos av 10 000 mg (totaldos i en cykel under

5 dagar) togs av en patient och de biverkningar som rapporterades var pancytopeni, pyrexi, organsvikt och död. Det finns rapporter där patienter tagit den rekommenderade dosen under mer än 5 dagars behandling (upp till 64 dagar) och där de rapporterade biverkningarna inkluderade benmärgssuppression, med eller utan infektion, i vissa fall allvarlig och långdragen och som ledde till döden. Vid överdosering är en hematologisk utvärdering nödvändig. Stödjande behandling ska ges när så behövs.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel. Övriga alkylerande medel, ATC-kod: L01A X03

Verkningsmekanism

Temozolomid är en triazen, som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt pH till aktivt monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en alkylering av O6-positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N7-positionen. Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten.

Klinisk effekt och säkerhet

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Totalt 573 patienter randomiserades till att antingen få TMZ + strålbehandling (n=287) eller enbart strålbehandling (n=286). Patienterna i TMZ- + strålbehandlingsarmen fick samtidigt TMZ (75 mg/m2) en gång dagligen med start på strålbehandlingens första dag fram till strålbehandlingens sista dag, i 42 dagar (med ett maximum på 49 dagar). Detta följdes av TMZ som monoterapi (150 - 200 mg/m2)

dag 1 - 5 i varje 28-dagars cykel, upp till 6 cykler, med start 4 veckor efter avslutad strålbehandling. Patienterna i kontrollarmen fick enbart strålbehandling. Profylax mot Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) krävdes under den kombinerade strål- och TMZ-behandlingen.

TMZ gavs som ytterligare behandling (salvage therapy) under uppföljningsfasen till 161 av de

282 patienter (57 %) i armen som enbart fick strålbehandling och till 62 av de 277 patienter (22 %) i armen som fick TMZ + strålbehandling.

Hazard ratio (HR) för total överlevnad var 1,59 (95 % CI för HR=1,33 - 1,91), log-rank p < 0,0001 med fördel för TMZ-armen. Den uppskattade sannolikheten att överleva 2 år eller mer (26 % vs 10 %) är högre för armen med strålbehandling + TMZ. Tillägg av samtidig TMZ till strålbehandling följt av TMZ som monoterapi vid behandlingen av patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme visade en statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden jämfört med enbart strålbehandling (bild 1).

ITT-population : Total överlevnad

Bild 1 Kaplan-Meier kurvor för total överlevnad (”intent-to-treat”-population)

Resultaten från studien var inte överensstämmande i undergruppen av patienter med ett dåligt prestationsstatus (WHO PS=2, n=70) där total överlevnad och tid till progression var liknande i båda armar. Inga oacceptabla risker verkar emellertid finnas i denna patientgrupp.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

Underlaget för klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] 70), progredierande eller recidiverande efter kirurgi och strålbehandling, baserades på två kliniska studier med TMZ givet oralt. Den ena var en icke jämförande studie med 138 patienter (29 % hade tidigare erhållit kemoterapi) och den andra var en randomiserad studie med aktiv kontroll med TMZ vs prokarbazin med totalt 225 patienter (67 % hade tidigare fått behandling med nitrosureabaserad kemoterapi). I båda studierna var primär endpoint progressionsfri överlevnad (PFS) bestämd genom magnettomografi eller neurologisk försämring. I den icke jämförande studien var PFS vid 6 månader 19 %, mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,1 månader och mediantiden för total överlevnad 5,4 månader. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) baserad på magnettomografi var 8 %.

I den randomiserade prövningen med aktiv kontroll var PFS vid 6 månader signifikant högre för TMZ jämfört med prokarbazin (21 % respektive 8 %, chi-två p = 0,008) med en mediantid för PFS på

2,89 respektive och 1,88 månader (log rank p = 0,0063). Mediantiden för överlevnad var 7,34 och 5,66 månader för TMZ respektive prokarbazin (log rank p = 0,33). Vid 6 månader var andelen överlevande patienter signifikant högre i TMZ-armen (60 %) jämfört med prokarbazinarmen (44 %) (chi-två p = 0,019). Hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, observerades en behandlingsvinst för patienter med ett KPS på ≥ 80.

Data för tiden till försämring av neurologiskt status var till fördel för TMZ jämfört med prokarbazin likväl som data för tiden till försämring av allmäntillståndet (minskning till en KPS av < 70 eller en minskning med minst 30 poäng). Mediantiden till progression för dessa endpoints var 0,7 månader till 2,1 månader längre för TMZ jämfört med prokarbazin (log rank p = < 0,01 till 0,03).

Recidiverande anaplastiskt astrocytom

I en prospektiv, multicenter fas II studie som utvärderade säkerhet och effekt av TMZ givet oralt vid behandling av patienter med anaplastiskt astrocytom vid första recidiv, var 6 månaders PFS 46 %. Medianen för PFS var 5,4 månader. Medianen för total överlevnad var 14,6 månader. Svarsfrekvensen, baserad på den centrala granskarens utvärdering, var 35 % (13 CR och 43 PR) för ’intent-to-treat’-populationen (ITT) n=162. Hos 43 patienter rapporterades stabil sjukdom. Sex månaders händelsefri överlevnad för ITT-populationen var 44 % med en median händelsefri överlevnad på 4,6 månader, vilket var snarlika resultaten för progressionsfri överlevnad. För den inkluderbara histologiska populationen var resultaten för effekt snarlika. Radiologiskt objektivt svar eller bibehållet progressionsfri status var starkt associerat med bibehållen eller förbättrad livskvalitet.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom, i en regim administrerad dagligen i 5 dagar var 28:e dag. Toleransen av TMZ liknar den för vuxna.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

TMZ hydrolyseras spontant vid fysiologiskt pH främst till den aktiva formen 3-metyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseras spontant till 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC), en känd intermediär vid purin- och nukleinsyrabiosyntesen och till metylhydrazin vilken anses vara den aktiva alkylerande formen. Cytotoxiciteten av MTIC anses främst bero på alkylering av DNA, huvudsakligen vid O6- och N7-positionerna av guanin. I förhållande till AUC för TMZ är exponeringen för MTIC och AIC ~ 2,4 % respektive 23 %. In vivo var t1/2 för MTIC jämförbar med den för TMZ, 1,8 timmar.

Absorption

Efter oral administrering till vuxna absorberas TMZ snabbt med toppkoncentrationer redan 20 minuter efter administrering (medelvärden mellan 0,5 och 1,5 timmar). Efter oral administrering av 14C-märkt TMZ, var medelvärdet av den fekala utsöndringen av 14C under 7 dagar efter dosering 0,8 %, vilket tyder på fullständig absorption.

Distribution

TMZ har en låg proteinbindningsgrad (10 % till 20 %) och förväntas därför inte interagera med substanser som har en hög proteinbindningsgrad.

PET studier på människa och prekliniska data tyder på att TMZ passerar blod-hjärnbarriären snabbt och förekommer i cerebrospinalvätskan. Penetration till cerebrospinalvätska bekräftades hos en patient. Exponeringen i cerebrospinalvätska baserad på AUC för TMZ var ungefär 30 % av den i plasma, vilket överensstämmer med djurdata.

Eliminering

Halveringstid (t1/2) i plasma är ungefär 1,8 timmar. Den huvudsakliga elimineringsvägen av 14C är via njurarna. Efter oral administrering återfinns ungefär 5 % till 10 % av dosen oförändrad i urinen under 24 timmar. Resterande mängd utsöndras som temozolomidsyra, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) eller oidentifierade polära metaboliter.

Plasmakoncentrationerna ökar på ett dosrelaterat sätt. Plasmaclearance, distributionsvolym och halveringstid är oberoende av dos.

Särskilda patientgrupper

Analys av populationsbaserad farmakokinetik av TMZ visade att plasmaclearance av TMZ var oberoende av ålder, njurfunktion eller tobaksbruk. I en separat farmakokinetikstudie var den farmakokinetiska plasmaprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämförbar med den som observerades hos patienter med normal leverfunktion.

Pediatriska patienter hade en större AUC än vuxna patienter. Emellertid var den maximalt tolererade dosen (MTD) 1 000 mg/m2 per cykel både för barn och vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Singel-cykel (5 dagars behandling, 23 dagar utan behandling), 3- och 6-cyklers toxicitetsstudier utfördes på råtta och hund. Toxicitet observerades huvudsakligen i benmärgen, lymforetikulära systemet, testiklar och magtarmkanalen och vid högre doser, vilka var letala för 60 % till 100 % av de råttor och hundar som testades, noterades degeneration av retina. Den mesta toxiciteten föreföll vara reversibel, med undantag av biverkningar på de manliga reproduktionsorganen och degenerering av retina. Eftersom doserna i samband med degenerering av retina var inom letalt dosintervall, och ingen jämförbar effekt observerats i kliniska studier anses dessa fynd inte ha någon klinisk relevans.

TMZ är ett embryotoxiskt, teratogent och genotoxiskt alkylerande medel. TMZ är mer toxiskt för råtta och hund än för människa och den kliniska dosen motsvarar den minsta letala dosen hos råtta och hund. Dosrelaterade minskningar av leukocyter och trombocyter verkar vara känsliga indikatorer för toxicitet. Diverse neoplasmer, inklusive bröstcancer, hudkeratoakantom och basalcellscancer observerades i 6-cykelstudien på råtta medan inga tumörer eller preneoplastiska förändringar sågs i hundstudier. Råttor verkar vara speciellt känsliga för onkogena effekter av TMZ, de första tumörerna uppträder inom 3 månader efter den första dosen. Denna latensperiod är väldigt kort även för ett alkylerande medel.

Resultat från Ames/Salmonella test och ”Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL)” kromosomavvikelsetest visade ett positivt mutagent svar.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapseln innehåller: vattenfri laktos,

kollodial vattenfri kiseldioxid, natriumstärkelseglykolat typ A, vinsyra,

stearinsyra.

Kapselhöljena innehåller: gelatin,

titandioxid (E 171), natriumlaurilsulfat, röd järnoxid (E 172),

Märkning:

shellack,

propylenglykol, renat vatten, ammoniumhydroxid, kaliumhydroxid,

svart järnoxid (E 172).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Glasburkar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Tillslut förpackningen väl.

Dospåsar

Förvaras vid högst 30°C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Glasburkar

Typ I bruna glasburkar med barnsäker polypropenförslutning innehållande 5 respektive 20 hårda kapslar.

Kartongen innehåller en burk.

Dospåsar

Dospåsarna består av linjär polyetylen med låg densitet (innerskikt), aluminium och polyetylentereftalat.

Varje dospåse innehåller 1 hård kapsel och är förpackad i en pappkartong. Kartongen innehåller 5 eller 20 hårda kapslar, var och en i en förseglad dospåse.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslarna ska inte öppnas. Skulle en kapsel skadas måste kontakt mellan pulverinnehåll och hud eller slemhinnor undvikas. Om Temodal kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta omedelbart och grundligt med tvål och vatten.

Patienter ska uppmanas att förvara kapslarna utom syn- och räckhåll för barn, helst i ett låst skåp. Oavsiktligt intag kan vara dödligt för barn.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/98/096/005

EU/1/98/096/006

EU/1/98/096/015

EU/1/98/096/016

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 26 januari 1999

Datum för den senaste förnyelsen: 26 januari 2009

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Temodal 140 mg hårda kapslar

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 140 mg temozolomid (temozolomidum).

Hjälpämne med känd effekt:

Varje hård kapsel innehåller 246 mg vattenfri laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård (kapsel).

De hårda kapslarna har en ogenomskinlig inre vit halva och en yttre blå halva och är märkta med svart bläck. Den yttre halvan är märkt ”Temodal”. Den inre halvan är märkt med ”140 mg”, Schering- Ploughs logo och två ränder.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Temodal är avsett för behandling av:

-vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme i kombination med strålbehandling och därefter som monoterapi.

-barn från 3 års ålder, ungdomar och vuxna patienter med maligna gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastiskt astrocytom, som uppvisar recidiv eller progress efter standardbehandling.

4.2 Dosering och administreringssätt

Temodal ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av onkologisk behandling av hjärntumörer.

Antiemetisk behandling kan ges (se avsnitt 4.4).

Dosering

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Temodal ges i kombination med fokal strålbehandling (samtidig behandlingsfas) följt av upp till 6 cykler med temozolomid (TMZ) som monoterapi (monoterapifas).

Samtidig behandlingsfas

TMZ ges oralt i en dos på 75 mg/m2 dagligen under 42 dagar samtidigt med fokal strålbehandling (60 Gy ges på 30 fraktioner). Dosreduktion rekommenderas inte, men uppskjutning eller utsättning av TMZ-administreringen ska bestämmas varje vecka enligt hematologiska och icke-hematologiska toxicitetskriterier. TMZ-administrering kan fortgå under hela den 42 dagar långa kombinerade behandlingsperioden (upp till 49 dagar) om alla följande villkor uppfylls:

-antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 109/l

-antalet trombocyter 100 x 109/l

-Common Toxicity Criteria (CTC) för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Under behandlingen ska ett fullständigt hematologiskt status tas varje vecka. TMZ-administreringen ska tillfälligt avbrytas eller sättas ut permanent under den samtidiga fasen enligt de hematologiska och icke-hematologiska toxicitetskriterier som anges i tabell 1.

Tabell 1. Avbrytande eller utsättning av TMZ-doseringen vid samtidig strål- och TMZ-behandling

Toxicitet

Avbrytande av TMZa

Utsättning av TMZ

Antal neutrofila granulocyter

0,5 och < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Antal trombocyter

10 och < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC icke-hematologisk toxicitet

 

 

(med undantag för alopeci,

 

 

illamående och kräkningar)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

a:Samtidig behandling med TMZ kan fortgå om alla följande villkor uppfylls: antalet neutrofila

granulocyter 1,5 x 109/l, antalet trombocyter 100 x 109/l, CTC för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar).

Monoterapifas

Fyra veckor efter att den samtidiga TMZ- + strålbehandlingsfasen avslutats ges upp till 6 cykler monoterapi med TMZ. Dosen i cykel 1 (monoterapi) är 150 mg/m2 en gång dagligen under 5 dagar följt av 23 dagar utan behandling. När cykel 2 påbörjas höjs dosen till 200 mg/m2 om icke- hematologisk toxicitet, enligt CTC vid cykel 1, är ≤ grad 2 (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar), antal neutrofila granulocyter är 1,5 x 109/l och antalet trombocyter är 100 x 109/l. Om dosen inte höjs vid cykel 2 ska ingen höjning göras vid efterföljande cykler. Vid doshöjning ska dosen bibehållas på 200 mg/m2 dagligen under de första 5 dagarna för varje efterföljande cykel med undantag för om toxicitet uppstår. Dosreducering och utsättning under monoterapifasen ska göras enligt tabell 2 och 3.

Under behandlingen ska fullständigt hematologiskt status tas dag 22 (21 dagar efter första TMZ-dosen). Dosen ska reduceras eller behandlingen sättas ut enligt tabell 3.

Tabell 2. Dosnivåer av TMZ vid monoterapibehandling

Dosnivå

TMZ-dos

Kommentarer

 

(mg/m2/dag)

 

-1

Reducering för tidigare toxicitet

Dos vid cykel 1

Dos vid cykel 2-6 utan toxicitet

Tabell 3. Reducering eller utsättning av TMZ-dosen vid monoterapibehandling

Toxicitet

Reducera TMZ med

Sätt ut TMZ

 

1 dosnivåa

 

Antal neutrofila granulocyter

< 1,0 x 109/l

Se fotnot b

Antal trombocyter

< 50 x 109/l

Se fotnot b

CTC icke-hematologisk toxicitet

 

 

(med undantag för alopeci, illamående

CTC grad 3

CTC grad 4b

och kräkningar)

a:TMZ dosnivåer visas i tabell 2.

b:TMZ ska sättas ut om:

Dosnivå -1 (100 mg/m2) fortsättningsvis resulterar i oacceptabel toxicitet.

Samma grad 3, icke-hematologisk toxicitet (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar) återkommer efter dosreducering.

Vuxna och barn från 3 år och äldre med recidiverande eller progressiva maligna gliom:

En behandlingscykel omfattar 28 dagar. Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi, ges TMZ oralt i en dos på 200 mg/m2 en gång dagligen under de första 5 dagarna följt av 23 dagars behandlingsuppehåll (totalt 28 dagar). För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den initiala dosen 150 mg/m2 en gång dagligen, som under den andra cykeln höjs till 200 mg/m2 en gång dagligen under 5 dagar om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet (se avsnitt 4.4).

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Hos patienter som är 3 år eller äldre, ska TMZ endast ges vid recidiverande eller progressiva maligna gliom. Erfarenhet hos dessa barn är mycket begränsad (se avsnitt 4.4 och 5.1). Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Farmakokinetiken för TMZ var jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av TMZ till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass C) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat på farmakokinetiska egenskaper hos TMZ, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion av någon grad. Försiktighet ska emellertid iakttas när TMZ ges till dessa patienter.

Äldre patienter

Baserad på populationsfarmakokinetisk analys hos patienter i åldrarna 19-78 år, påverkas inte clearance för TMZ av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks emellertid löpa större risk för neutropeni och trombocytopeni (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Temodal hårda kapslar ska ges på fastande mage.

Kapslarna måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas.

Om kräkning uppträder efter att dosen givits, ska inte en andra dos ges den dagen.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot dakarbazin (DTIC).

Allvarlig myelosuppression (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet

Opportunistiska infektioner och reaktivering av infektioner

Opportunisktiska infektioner (som pneumocystis jirovecii pneumoni) och reaktivering av infektioner (som HBV, CMV) har setts under behandling med TMZ (se avsnitt 4.8).

Meningoencefalit orsakad av herpesvirus

Efter godkännande för försäljning har meningoencefalit orsakad av herpesvirus (inklusive fall med dödlig utgång) observerats hos patienter som får temozolomid i kombination med strålbehandling, däribland fall med samtidig administrering av steroider.

Pneumocystis jirovecii pneumoni

Patienter som fick samtidig TMZ- och strålbehandling i en pilotstudie enligt det förlängda 42-dagarsschemat visade sig ha en särskild risk att utveckla pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP). Profylax krävs således mot PCP för alla patienter som får samtidig TMZ- och strålbehandling under den 42 dagar långa behandlingen (med ett maximum på 49 dagar) oavsett antalet lymfocyter. Om lymfopeni uppstår ska patienterna fortsätta profylaxen till dess lymfopenin återgått till ≤ grad 1.

Man kan se en större förekomst av PCP när TMZ ges under en längre behandlingsperiod. Alla patienter som får TMZ, särskilt patienter som får steroider, bör emellertid följas noggrant avseende utveckling av PCP oavsett behandlingsperiod. Hos patienter som använder TMZ, särskilt i kombination med dexametason eller andra steroider, har fall med fatal andningssvikt rapporterats.

HBV

Hepatit, på grund av reaktivering av hepatit B-virus (HBV) och som i vissa fall resulterat i dödsfall, har rapporterats. Specialister på leversjukdom bör konsulteras innan behandling inleds hos patienter med positiv hepatit B-serologi (inklusive de med aktiv sjukdom). Under behandling bör patienter övervakas och behandlas på lämpligt sätt.

Levertoxicitet

Leverskada, inklusive fatal leversvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med TMZ (se avsnitt 4.8). Innan påbörjande av behandling bör leverfunktionsprover tas. Om dessa är onormala bör bedömning av nytta/risk inkluderande risken för fatal leversvikt göras av läkare före initiering av temozolomidbehandling. Leverfunktionsprover bör upprepas halvvägs in i behandlingscykeln hos patienter som behandlas med en 42-dagars behandlingscykel. Leverfunktionen ska kontrolleras hos samtliga patienter efter varje behandlingscykel. Hos patienter med signifikant onormala levervärden bör läkare bedöma risk/nytta av fortsatt behandling. Levertoxicitet kan uppträda flera veckor eller senare efter sista behandling med temozolomid.

Maligniteter

I mycket sällsynta fall har även myelodysplastiskt syndrom och sekundära maligniteter, inklusive myeloisk leukemi rapporterats (se avsnitt 4.8).

Behandling med antiemetikum

Illamående och kräkningar förknippas mycket ofta med TMZ.

Behandling med antiemetikum kan ges före eller efter administrering av TMZ.

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylax rekommenderas före den initiala dosen i samtidig behandlingsfas och rekommenderas starkt under monoterapifasen.

Patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Patienter som har haft svåra kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva antiemetisk behandling.

Laboratorieprover

Patienter behandlade med TMZ kan få myelosuppression, inklusive långvarig pancytopeni, vilket kan resultera i aplastisk anemi, som i vissa fall har resulterat i dödlig utgång. I vissa fall försvårar samtidig exponering för andra läkemedel associerade med aplastisk anemi, såsom karbamazepin, fenytoin och sulfametoxazol/trimetoprim, bedömningen. Innan administrering måste följande laboratorieparametrar uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 109/l och trombocyttal 100 x 109/l. Ett fullständigt hematologiskt status ska tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna dag, och varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter > 1,5 x 109/l och trombocyttalet > 100 x 109/l. Om antalet neutrofila granulocyter sjunker till < 1,0 x 109/l eller om trombocyttalet är < 50 x 109/l under någon cykel, ska dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel (se avsnitt 4.2). Dosnivåerna är 100 mg/m2, 150 mg/m2 eller 200 mg/m2. Den lägsta rekommenderade dosen är

100 mg/m2.

Pediatrisk population

Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med TMZ hos barn som är yngre än 3 år. Erfarenhet hos äldre barn och ungdomar är mycket begränsad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Äldre patienter (> 70 års ålder)

Äldre patienter tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre patienter. TMZ ska därför administreras med försiktighet till äldre patienter.

Manliga patienter

Män som behandlas med TMZ ska avrådas från att avla barn under upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandling (se avsnitt 4.6).

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en separat fas I studie visade samtidig administrering av TMZ och ranitidin inte på några förändringar av absorptionsgraden för TMZ eller exponeringen för dess aktiva metabolit monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC).

Administrering av TMZ tillsammans med föda resulterade i en minskning av Cmax med 33 % och en minskning av AUC med 9 %.

Eftersom det inte kan uteslutas att ändringen av Cmax är av klinisk betydelse, ska Temodal administreras utan föda.

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik från fas II studier, ändrade inte samtidig administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H2-receptorantagonister eller fenobarbital clearance för TMZ. Samtidig administrering av valproinsyra var associerad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för TMZ.

Inga studier har utförts för att bestämma effekten av TMZ på metabolismen eller elimineringen av andra läkemedel. Eftersom TMZ inte genomgår någon metabolism i levern och har låg proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel (se avsnitt 5.2).

Användning av TMZ i kombination med andra myelosuppressiva medel kan öka risken för myelosuppression.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin som fick 150 mg/m2 TMZ sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet (se avsnitt 5.3). Temodal ska inte ges till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, ska patienten upplysas om den potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om TMZ utsöndras i bröstmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med TMZ.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet under behandling med TMZ.

Manlig fertilitet

TMZ kan ha genotoxiska effekter. Män som behandlas med TMZ avrådes därför från att avla barn upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att före behandling söka rådgivning om kryokonservering av spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med TMZ.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

TMZ har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av trötthet och sömnighet (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Erfarenhet från kliniska studier

Hos patienter som behandlades med TMZ, vare sig det används i kombination med strålbehandling eller som monoterapi efter strålning för nydiagnostiserad glioblastoma multiforme eller som monoterapi hos patienter med recidiverande eller progressivt gliom, var de biverkningar som rapporterades som mycket vanliga likartade: illamående, kräkningar, förstoppning, anorexi, huvudvärk och trötthet. Konvulsioner rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick monoterapi. Utslag rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick TMZ samtidigt med strålbehandling och även som monoterapi och ofta vid recidiverande gliom. De flesta hematologiska biverkningarna rapporterades som vanliga eller mycket vanliga i båda indikationerna (tabell 4 och 5). Frekvensen för laboratoriefynd grad 3-4 presenteras efter varje tabell.

I tabellerna är biverkningarna klassificerade enligt organsystem och frekvens. Frekvensgrupperingar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga

(≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Tabell 4 visar behandlingsrelaterade biverkningar hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme under samtidig behandlingsfas och monoterapifas.

Tabell 4. Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

TMZ monoterapi

 

n=288*

n=224

Infektioner och infestationer

 

Vanliga:

Infektion, herpes simplex, sårinfektion,

Infektion, oral candidiasis

 

faryngit, oral candidiasis

 

Mindre vanliga:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influensaliknande symptom

Blodet och lymfsystemet

 

Vanliga:

Neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni,

Febril neutropeni, trombocytopeni,

 

leukopeni

anemi, leukopeni

 

 

 

Mindre vanliga:

Febril neutropeni, anemi

Lymfopeni, petekier

Endokrina systemet

 

 

Mindre vanliga:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolism och nutrition

 

Mycket vanliga:

Anorexi

Anorexi

 

 

 

Vanliga:

Hyperglykemi, viktminskning

Viktminskning

 

 

 

Mindre vanliga:

Hypokalemi, ökat alkaliskt fosfatas,

Hyperglykemi, viktökning

 

viktökning

 

Psykiska störningar

 

 

Vanliga:

Ångest, emotionell labilitet, sömnlöshet

Ångest, depression, emotionell

 

 

labilitet, sömnlöshet

 

 

 

Mindre vanliga:

Agitation, apati, förändrat beteende,

Hallucinationer, amnesi

 

depression, hallucinationer

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Kramper, huvudvärk

 

 

 

Vanliga:

Kramper, minskad medvetandegrad,

Hemipares, afasi, försämrad balans,

 

somnolens, afasi, försämrad balans, yrsel,

somnolens, förvirring, yrsel,

 

förvirring, försämrat minne, försämrad

försämrat minne, försämrad

 

koncentrationsförmåga, neuropati,

koncentrationsförmåga, dysfasi,

 

parestesi, talsvårigheter, tremor

neurologiska besvär (ej specificerat),

 

 

neuropati, perifer neuropati, parestesi,

 

 

talsvårigheter, tremor

 

 

 

Mindre vanliga:

Status epilepticus, extrapyramidala

Hemiplegi, ataxi, onormal

 

besvär, hemipares, ataxi, försämrad

koordination, onormal gång,

 

kognition, dysfasi, onormal gång,

hyperestesi, sensorisk rubbning

 

hyperestesi, hypoestesi, neurologiska

 

 

besvär (ej specificerat), perifer neuropati

 

Ögon

 

 

Vanliga:

Dimsyn

Synfältsdefekt, dimsyn, diplopia

 

 

 

Tabell 4. Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

TMZ monoterapi

 

n=288*

n=224

Mindre vanliga:

Hemianopsi, minskad synskärpa,

Minskad synskärpa, ögonsmärta, torra

 

synrubbning, synfältsdefekt, ögonsmärta

ögon

 

 

 

Öron och balansorgan

 

 

Vanliga:

Försämrad hörsel

Försämrad hörsel, tinnitus

 

 

 

Mindre vanliga:

Otitis media, tinnitus, hyperakusi,

Dövhet, vertigo, öronvärk

 

öronvärk

 

Hjärtat

 

 

Mindre vanliga:

Palpitationer

 

Blodkärl

 

 

Vanliga:

Blödning, ödem, benödem

Blödning, djup ventrombos, benödem

 

 

 

Mindre vanliga:

Cerebral blödning, hypertension

Lungemboli, ödem, perifert ödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Vanliga:

Dyspné, hosta

Dyspné, hosta

 

 

 

Mindre vanliga:

Pneumoni, övre luftvägsinfektion,

Pneumoni, sinuit, övre

 

nästäppa

luftvägsinfektion, bronkit

Magtarmkanalen

 

 

Mycket vanliga:

Förstoppning, illamående, kräkningar

Förstoppning, illamående, kräkningar

 

 

 

Vanliga:

Stomatit, diarré, buksmärta, dyspepsi,

Stomatit, diarré, dyspepsi, dysfagi,

 

dysfagi

muntorrhet

 

 

 

Mindre vanliga:

 

Utspänd buk, fekal inkontinens,

 

 

gastrointestinala besvär (ej

 

 

specificerat), gastroenterit,

 

 

hemorrojder

Hud och subkutan vävnad

 

Mycket vanliga:

Utslag, alopeci

Utslag, alopeci

 

 

 

Vanliga:

Dermatit, torr hud, erytem, pruritus

Torr hud, pruritus

 

 

 

Mindre vanliga:

Hudfjällning, fotosensitivitetsreaktion,

Erytem, onormal pigmentering, ökad

 

onormal pigmentering

svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Vanliga:

Muskelsvaghet, artralgi

Muskelsvaghet, artralgi,

 

 

muskuloskeletal smärta, myalgi

 

 

 

Mindre vanliga:

Myopati, ryggvärk, muskuloskeletal

Myopati, ryggvärk

 

smärta, myalgi

 

Njurar och urinvägar

 

 

Vanliga:

Frekvent urinering, urininkontinens

Urininkontinens

Mindre vanliga:

 

Dysuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Mindre vanliga:

Impotens

Vaginala blödningar, menorragi,

 

 

amenorré, vaginit, bröstsmärta

Allmänna symptom och /eller symptom vid administreringsstället

 

Mycket vanliga:

Trötthet

Trötthet

 

 

 

Tabell 4. Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

TMZ monoterapi

 

n=288*

n=224

Vanliga:

Allergisk reaktion, feber, strålningsskada,

Allergisk reaktion, feber,

 

ansiktsödem, smärta, smakförändringar

strålningsskada, smärta,

 

 

smakförändringar

 

 

 

Mindre vanliga:

Asteni, vallningar, blodvallningar,

Asteni, ansiktsödem, smärta, förvärrat

 

förvärrat tillstånd, stelhet, missfärgning av

tillstånd, stelhet, tandbesvär

 

tungan, parosmi, törst

 

Undersökningar

 

 

Vanliga:

Ökat ALAT

Ökat ALAT

 

 

 

Mindre vanliga:

Förhöjda leverenzymer, ökat gamma-GT,

 

 

ökat ASAT

 

*En patient som randomiserades till armen med enbart strålbehandling, erhöll TMZ + strålbehandling.

Laboratorieresultat

Myelosuppression (neutropeni och trombocytopeni) som är en känd dosbegränsande toxicitet för de flesta cytotoxiska medel, inklusive TMZ, observerades. Sammanslagning av laboratorietestavvikelser och biverkningar i den samtidiga behandlingsfasen och monoterapifasen visade att grad 3 eller grad 4 avvikelser av neutrofila granulocyter inklusive neutropeni observerades hos 8 % av patienterna.

Grad 3 eller grad 4 avvikelser av trombocyter, inklusive trombocytopeni observerades hos 14 % av de patienter som fick TMZ.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt illamående (43 %) och kräkningar (36 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller

2 (0 - 5 kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av svårt illamående och kräkningar var 4 %.

Tabell 5 inkluderar biverkningar rapporterade i kliniska studier vid recidiverande eller progressiva maligna gliom och efter marknadsintroduktionen av Temodal.

Tabell 5. Biverkningar hos patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Infektioner och infestationer

Sällsynta

 

Opportunistiska infektioner inklusive PCP

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4), trombocytopeni

 

 

(grad 3-4)

Mindre vanliga:

 

Pancytopeni, anemi (grad 3-4), leukopeni

Metabolism och nutrition

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Anorexi

Vanliga:

 

Viktminskning

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Huvudvärk

Vanliga:

 

Sömnighet, yrsel, parestesi

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

Vanliga:

 

Dyspné

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Kräkningar, illamående, förstoppning

Vanliga:

Diarré, buksmärta, dyspepsi

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

Vanliga:

Utslag, pruritus, alopeci

Mycket sällsynta:

Erytema multiforme, erytrodermi, urtikaria, exantem

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

 

Mycket vanliga:

Trötthet

Vanliga:

Feber, asteni, stelhet, sjukdomskänsla, smärta,

 

smakförändringar

Mycket sällsynta:

Allergiska reaktioner inklusive anafylaxi, angioödem

Laboratorieresultat

Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av de patienter som behandlades för maligna gliom. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av TMZ hos 8 % respektive 4 %. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna med nadir mellan dag 21 och dag 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Vid trombocytopeni kan risken för blödningar öka, och vid neutropeni eller leukopeni kan risken för infektion öka.

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys av erfarenheten från kliniska prövningar fanns 101 kvinnliga och 169 manliga försökspersoner från vilka det lägsta neutrofilantalet var tillgängligt och 110 kvinnliga och 174 manliga försökspersoner från vilka det lägsta trombocytantalet var tillgängligt. Det var högre andel grad 4 neutropeni (antalet neutrofila granulocyter < 0,5 x 109/l), 12 % jämfört med

5 % och trombocytopeni (< 20 x 109/l), 9 % jämfört med 3 % hos kvinnor jämfört med män under den första behandlingscykeln. I en uppsättning av data på 400 försökspersoner med recidiverande gliom förekom grad 4 neutropeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 4 % av de manliga försökspersonerna och grad 4 trombocytopeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 3 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln. I en studie med

288 försökspersoner med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme förekom grad 4 neutropeni hos 3 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna och

grad 4 trombocytopeni hos 1 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom i en regim administrerad dagligen i 5 dagar var 28:e dag. Även om data är begränsad förväntas toleransen av TMZ vara densamma som för vuxna. Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts.

Erfarenhet efter godkännande

Följande tillkommande allvarliga biverkningar har identifierats efter godkännande:

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Infektioner och infestationer*

 

 

 

Mindre vanliga:

cytomegalovirusinfektion, infektionsreaktivering som

 

cytomegalovirus, hepatit B-virus, meningoencefalit

 

orsakad av herpesvirus

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

Mycket sällsynta:

långvarig pancytopeni, aplastisk anemi

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

 

 

Mycket sällsynta:

myelodysplastiskt syndrom (MDS), sekundära

 

maligniteter däribland myeloid leukemi

Endokrina systemet*

 

Mindre vanliga:

diabetes insipidus

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

Mycket sällsynta:

interstitiell pneumonit/pneumonit, lungfibros,

 

andningssvikt

Lever och gallvägar*

 

 

 

Vanliga:

leverenzymstegringar

 

 

Mindre vanliga:

hyperbilirubinemi, gallstas, hepatit, leverskada,

 

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

Mycket sällsynta

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnson syndrom

Inklusive fall med dödlig utgång

*Frekvensberäkningar baserade på relevanta kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Doser på 500, 750, 1 000 och 1 250 mg/m2 (totaldos per cykel i 5 dagar) har utvärderats kliniskt på patienter. Dosbegränsande toxicitet var hematologisk och rapporterades för alla doser men kan förväntas vara mer allvarlig i högre doser. En överdos av 10 000 mg (totaldos i en cykel under

5 dagar) togs av en patient och de biverkningar som rapporterades var pancytopeni, pyrexi, organsvikt och död. Det finns rapporter där patienter tagit den rekommenderade dosen under mer än 5 dagars behandling (upp till 64 dagar) och där de rapporterade biverkningarna inkluderade benmärgssuppression, med eller utan infektion, i vissa fall allvarlig och långdragen och som ledde till döden. Vid överdosering är en hematologisk utvärdering nödvändig. Stödjande behandling ska ges när så behövs.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel. Övriga alkylerande medel, ATC-kod: L01A X03

Verkningsmekanism

Temozolomid är en triazen, som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt pH till aktivt monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en

alkylering av O6-positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N7-positionen. Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten.

Klinisk effekt och säkerhet

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Totalt 573 patienter randomiserades till att antingen få TMZ + strålbehandling (n=287) eller enbart strålbehandling (n=286). Patienterna i TMZ- + strålbehandlingsarmen fick samtidigt TMZ (75 mg/m2) en gång dagligen med start på strålbehandlingens första dag fram till strålbehandlingens sista dag, i 42 dagar (med ett maximum på 49 dagar). Detta följdes av TMZ som monoterapi (150 - 200 mg/m2)

dag 1 - 5 i varje 28-dagars cykel, upp till 6 cykler, med start 4 veckor efter avslutad strålbehandling. Patienterna i kontrollarmen fick enbart strålbehandling. Profylax mot Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) krävdes under den kombinerade strål- och TMZ-behandlingen.

TMZ gavs som ytterligare behandling (salvage therapy) under uppföljningsfasen till 161 av de

282 patienter (57 %) i armen som enbart fick strålbehandling och till 62 av de 277 patienter (22 %) i armen som fick TMZ + strålbehandling.

Hazard ratio (HR) för total överlevnad var 1,59 (95 % CI för HR=1,33 - 1,91), log-rank p < 0,0001 med fördel för TMZ-armen. Den uppskattade sannolikheten att överleva 2 år eller mer (26 % vs 10 %) är högre för armen med strålbehandling + TMZ. Tillägg av samtidig TMZ till strålbehandling följt av TMZ som monoterapi vid behandlingen av patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme visade en statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden jämfört med enbart strålbehandling (bild 1).

ITT-population : Total överlevnad

Bild 1 Kaplan-Meier kurvor för total överlevnad (”intent-to-treat”-population)

Resultaten från studien var inte överensstämmande i undergruppen av patienter med ett dåligt prestationsstatus (WHO PS=2, n=70) där total överlevnad och tid till progression var liknande i båda armar. Inga oacceptabla risker verkar emellertid finnas i denna patientgrupp.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

Underlaget för klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] 70), progredierande eller recidiverande efter kirurgi och strålbehandling, baserades på två kliniska studier med TMZ givet oralt. Den ena var en icke jämförande studie med 138 patienter (29 % hade tidigare erhållit kemoterapi) och den andra var en randomiserad studie med aktiv kontroll med TMZ vs prokarbazin med totalt 225 patienter (67 % hade tidigare fått behandling med nitrosureabaserad kemoterapi). I båda studierna var primär endpoint progressionsfri överlevnad (PFS) bestämd genom magnettomografi eller neurologisk försämring. I den icke jämförande studien var PFS vid 6 månader 19 %, mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,1 månader och mediantiden för total överlevnad 5,4 månader. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) baserad på magnettomografi var 8 %.

I den randomiserade prövningen med aktiv kontroll var PFS vid 6 månader signifikant högre för TMZ jämfört med prokarbazin (21 % respektive 8 %, chi-två p = 0,008) med en mediantid för PFS på

2,89 respektive och 1,88 månader (log rank p = 0,0063). Mediantiden för överlevnad var 7,34 och 5,66 månader för TMZ respektive prokarbazin (log rank p = 0,33). Vid 6 månader var andelen överlevande patienter signifikant högre i TMZ-armen (60 %) jämfört med prokarbazinarmen (44 %) (chi-två p = 0,019). Hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, observerades en behandlingsvinst för patienter med ett KPS på ≥ 80.

Data för tiden till försämring av neurologiskt status var till fördel för TMZ jämfört med prokarbazin likväl som data för tiden till försämring av allmäntillståndet (minskning till en KPS av < 70 eller en minskning med minst 30 poäng). Mediantiden till progression för dessa endpoints var 0,7 månader till 2,1 månader längre för TMZ jämfört med prokarbazin (log rank p = < 0,01 till 0,03).

Recidiverande anaplastiskt astrocytom

I en prospektiv, multicenter fas II studie som utvärderade säkerhet och effekt av TMZ givet oralt vid behandling av patienter med anaplastiskt astrocytom vid första recidiv, var 6 månaders PFS 46 %. Medianen för PFS var 5,4 månader. Medianen för total överlevnad var 14,6 månader. Svarsfrekvensen, baserad på den centrala granskarens utvärdering, var 35 % (13 CR och 43 PR) för ’intent-to-treat’-populationen (ITT) n=162. Hos 43 patienter rapporterades stabil sjukdom. Sex månaders händelsefri överlevnad för ITT-populationen var 44 % med en median händelsefri överlevnad på 4,6 månader, vilket var snarlika resultaten för progressionsfri överlevnad. För den inkluderbara histologiska populationen var resultaten för effekt snarlika. Radiologiskt objektivt svar eller bibehållet progressionsfri status var starkt associerat med bibehållen eller förbättrad livskvalitet.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom, i en regim administrerad dagligen i 5 dagar var 28:e dag. Toleransen av TMZ liknar den för vuxna.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

TMZ hydrolyseras spontant vid fysiologiskt pH främst till den aktiva formen 3-metyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseras spontant till 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC), en känd intermediär vid purin- och nukleinsyrabiosyntesen och till metylhydrazin vilken anses vara den aktiva alkylerande formen. Cytotoxiciteten av MTIC anses främst bero på alkylering av DNA, huvudsakligen vid O6- och N7-positionerna av guanin. I förhållande till AUC för TMZ är exponeringen för MTIC och AIC ~ 2,4 % respektive 23 %. In vivo var t1/2 för MTIC jämförbar med den för TMZ, 1,8 timmar.

Absorption

Efter oral administrering till vuxna absorberas TMZ snabbt med toppkoncentrationer redan 20 minuter efter administrering (medelvärden mellan 0,5 och 1,5 timmar). Efter oral administrering av 14C-märkt TMZ, var medelvärdet av den fekala utsöndringen av 14C under 7 dagar efter dosering 0,8 %, vilket tyder på fullständig absorption.

Distribution

TMZ har en låg proteinbindningsgrad (10 % till 20 %) och förväntas därför inte interagera med substanser som har en hög proteinbindningsgrad.

PET studier på människa och prekliniska data tyder på att TMZ passerar blod-hjärnbarriären snabbt och förekommer i cerebrospinalvätskan. Penetration till cerebrospinalvätska bekräftades hos en patient. Exponeringen i cerebrospinalvätska baserad på AUC för TMZ var ungefär 30 % av den i plasma, vilket överensstämmer med djurdata.

Eliminering

Halveringstid (t1/2) i plasma är ungefär 1,8 timmar. Den huvudsakliga elimineringsvägen av 14C är via njurarna. Efter oral administrering återfinns ungefär 5 % till 10 % av dosen oförändrad i urinen under 24 timmar. Resterande mängd utsöndras som temozolomidsyra, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) eller oidentifierade polära metaboliter.

Plasmakoncentrationerna ökar på ett dosrelaterat sätt. Plasmaclearance, distributionsvolym och halveringstid är oberoende av dos.

Särskilda patientgrupper

Analys av populationsbaserad farmakokinetik av TMZ visade att plasmaclearance av TMZ var oberoende av ålder, njurfunktion eller tobaksbruk. I en separat farmakokinetikstudie var den farmakokinetiska plasmaprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämförbar med den som observerades hos patienter med normal leverfunktion.

Pediatriska patienter hade en större AUC än vuxna patienter. Emellertid var den maximalt tolererade dosen (MTD) 1 000 mg/m2 per cykel både för barn och vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Singel-cykel (5 dagars behandling, 23 dagar utan behandling), 3- och 6-cyklers toxicitetsstudier utfördes på råtta och hund. Toxicitet observerades huvudsakligen i benmärgen, lymforetikulära systemet, testiklar och magtarmkanalen och vid högre doser, vilka var letala för 60 % till 100 % av de råttor och hundar som testades, noterades degeneration av retina. Den mesta toxiciteten föreföll vara reversibel, med undantag av biverkningar på de manliga reproduktionsorganen och degenerering av retina. Eftersom doserna i samband med degenerering av retina var inom letalt dosintervall, och ingen jämförbar effekt observerats i kliniska studier anses dessa fynd inte ha någon klinisk relevans.

TMZ är ett embryotoxiskt, teratogent och genotoxiskt alkylerande medel. TMZ är mer toxiskt för råtta och hund än för människa och den kliniska dosen motsvarar den minsta letala dosen hos råtta och hund. Dosrelaterade minskningar av leukocyter och trombocyter verkar vara känsliga indikatorer för toxicitet. Diverse neoplasmer, inklusive bröstcancer, hudkeratoakantom och basalcellscancer observerades i 6-cykelstudien på råtta medan inga tumörer eller preneoplastiska förändringar sågs i hundstudier. Råttor verkar vara speciellt känsliga för onkogena effekter av TMZ, de första tumörerna uppträder inom 3 månader efter den första dosen. Denna latensperiod är väldigt kort även för ett alkylerande medel.

Resultat från Ames/Salmonella test och ”Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL)” kromosomavvikelsetest visade ett positivt mutagent svar.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapseln innehåller: vattenfri laktos,

kollodial vattenfri kiseldioxid, natriumstärkelseglykolat typ A, vinsyra,

stearinsyra.

Kapselhöljena innehåller: gelatin,

titandioxid (E 171), natriumlaurilsulfat, indigokarmin (E 132),

Märkning:

shellack,

propylenglykol, renat vatten, ammoniumhydroxid, kaliumhydroxid,

svart järnoxid (E 172).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Glasburkar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Tillslut förpackningen väl.

Dospåsar

Förvaras vid högst 30°C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Glasburkar

Typ I bruna glasburkar med barnsäker polypropenförslutning innehållande 5 respektive 20 hårda kapslar.

Kartongen innehåller en burk.

Dospåsar

Dospåsarna består av linjär polyetylen med låg densitet (innerskikt), aluminium och polyetylentereftalat.

Varje dospåse innehåller 1 hård kapsel och är förpackad i en pappkartong. Kartongen innehåller 5 eller 20 hårda kapslar, var och en i en förseglad dospåse.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslarna ska inte öppnas. Skulle en kapsel skadas måste kontakt mellan pulverinnehåll och hud eller slemhinnor undvikas. Om Temodal kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta omedelbart och grundligt med tvål och vatten.

Patienter ska uppmanas att förvara kapslarna utom syn- och räckhåll för barn, helst i ett låst skåp. Oavsiktligt intag kan vara dödligt för barn.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/98/096/009

EU/1/98/096/010

EU/1/98/096/017

EU/1/98/096/018

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 26 januari 1999

Datum för den senaste förnyelsen: 26 januari 2009

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Temodal 180 mg hårda kapslar

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 180 mg temozolomid (temozolomidum).

Hjälpämne med känd effekt:

Varje hård kapsel innehåller 316,3 mg vattenfri laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård (kapsel).

De hårda kapslarna har en ogenomskinlig inre vit halva och en ogenomskinlig yttre orange halva och är märkta med svart bläck. Den yttre halvan är märkt ”Temodal”. Den inre halvan är märkt med ”180 mg”, Schering-Ploughs logo och två ränder.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Temodal är avsett för behandling av:

-vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme i kombination med strålbehandling och därefter som monoterapi.

-barn från 3 års ålder, ungdomar och vuxna patienter med maligna gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastiskt astrocytom, som uppvisar recidiv eller progress efter standardbehandling.

4.2 Dosering och administreringssätt

Temodal ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av onkologisk behandling av hjärntumörer.

Antiemetisk behandling kan ges (se avsnitt 4.4).

Dosering

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Temodal ges i kombination med fokal strålbehandling (samtidig behandlingsfas) följt av upp till 6 cykler med temozolomid (TMZ) som monoterapi (monoterapifas).

Samtidig behandlingsfas

TMZ ges oralt i en dos på 75 mg/m2 dagligen under 42 dagar samtidigt med fokal strålbehandling (60 Gy ges på 30 fraktioner). Dosreduktion rekommenderas inte, men uppskjutning eller utsättning av TMZ-administreringen ska bestämmas varje vecka enligt hematologiska och icke-hematologiska toxicitetskriterier. TMZ-administrering kan fortgå under hela den 42 dagar långa kombinerade behandlingsperioden (upp till 49 dagar) om alla följande villkor uppfylls:

-antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 109/l

-antalet trombocyter 100 x 109/l

-Common Toxicity Criteria (CTC) för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Under behandlingen ska ett fullständigt hematologiskt status tas varje vecka. TMZ-administreringen ska tillfälligt avbrytas eller sättas ut permanent under den samtidiga fasen enligt de hematologiska och icke-hematologiska toxicitetskriterier som anges i tabell 1.

Tabell 1. Avbrytande eller utsättning av TMZ-doseringen vid samtidig strål- och TMZ-behandling

Toxicitet

Avbrytande av TMZa

Utsättning av TMZ

Antal neutrofila granulocyter

0,5 och < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Antal trombocyter

10 och < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC icke-hematologisk toxicitet

 

 

(med undantag för alopeci,

 

 

illamående och kräkningar)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

a:Samtidig behandling med TMZ kan fortgå om alla följande villkor uppfylls: antalet neutrofila

granulocyter 1,5 x 109/l, antalet trombocyter 100 x 109/l, CTC för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar).

Monoterapifas

Fyra veckor efter att den samtidiga TMZ- + strålbehandlingsfasen avslutats ges upp till 6 cykler monoterapi med TMZ. Dosen i cykel 1 (monoterapi) är 150 mg/m2 en gång dagligen under 5 dagar följt av 23 dagar utan behandling. När cykel 2 påbörjas höjs dosen till 200 mg/m2 om icke- hematologisk toxicitet, enligt CTC vid cykel 1, är ≤ grad 2 (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar), antal neutrofila granulocyter är 1,5 x 109/l och antalet trombocyter är 100 x 109/l. Om dosen inte höjs vid cykel 2 ska ingen höjning göras vid efterföljande cykler. Vid doshöjning ska dosen bibehållas på 200 mg/m2 dagligen under de första 5 dagarna för varje efterföljande cykel med undantag för om toxicitet uppstår. Dosreducering och utsättning under monoterapifasen ska göras enligt tabell 2 och 3.

Under behandlingen ska fullständigt hematologiskt status tas dag 22 (21 dagar efter första TMZ-dosen). Dosen ska reduceras eller behandlingen sättas ut enligt tabell 3.

Tabell 2. Dosnivåer av TMZ vid monoterapibehandling

Dosnivå

TMZ-dos

Kommentarer

 

(mg/m2/dag)

 

-1

Reducering för tidigare toxicitet

Dos vid cykel 1

Dos vid cykel 2-6 utan toxicitet

Tabell 3. Reducering eller utsättning av TMZ-dosen vid monoterapibehandling

Toxicitet

Reducera TMZ med

Sätt ut TMZ

 

1 dosnivåa

 

Antal neutrofila granulocyter

< 1,0 x 109/l

Se fotnot b

Antal trombocyter

< 50 x 109/l

Se fotnot b

CTC icke-hematologisk toxicitet

 

 

(med undantag för alopeci, illamående

CTC grad 3

CTC grad 4b

och kräkningar)

a:TMZ dosnivåer visas i tabell 2.

b:TMZ ska sättas ut om:

Dosnivå -1 (100 mg/m2) fortsättningsvis resulterar i oacceptabel toxicitet.

Samma grad 3, icke-hematologisk toxicitet (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar) återkommer efter dosreducering.

Vuxna och barn från 3 år och äldre med recidiverande eller progressiva maligna gliom:

En behandlingscykel omfattar 28 dagar. Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi, ges TMZ oralt i en dos på 200 mg/m2 en gång dagligen under de första 5 dagarna följt av 23 dagars behandlingsuppehåll (totalt 28 dagar). För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den initiala dosen 150 mg/m2 en gång dagligen, som under den andra cykeln höjs till 200 mg/m2 en gång dagligen under 5 dagar om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet (se avsnitt 4.4).

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Hos patienter som är 3 år eller äldre, ska TMZ endast ges vid recidiverande eller progressiva maligna gliom. Erfarenhet hos dessa barn är mycket begränsad (se avsnitt 4.4 och 5.1). Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Farmakokinetiken för TMZ var jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av TMZ till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass C) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat på farmakokinetiska egenskaper hos TMZ, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion av någon grad. Försiktighet ska emellertid iakttas när TMZ ges till dessa patienter.

Äldre patienter

Baserad på populationsfarmakokinetisk analys hos patienter i åldrarna 19-78 år, påverkas inte clearance för TMZ av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks emellertid löpa större risk för neutropeni och trombocytopeni (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Temodal hårda kapslar ska ges på fastande mage.

Kapslarna måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas.

Om kräkning uppträder efter att dosen givits, ska inte en andra dos ges den dagen.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot dakarbazin (DTIC).

Allvarlig myelosuppression (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet

Opportunistiska infektioner och reaktivering av infektioner

Opportunisktiska infektioner (som pneumocystis jirovecii pneumoni) och reaktivering av infektioner (som HBV, CMV) har setts under behandling med TMZ (se avsnitt 4.8).

Meningoencefalit orsakad av herpesvirus

Efter godkännande för försäljning har meningoencefalit orsakad av herpesvirus (inklusive fall med dödlig utgång) observerats hos patienter som får temozolomid i kombination med strålbehandling, däribland fall med samtidig administrering av steroider.

Pneumocystis jirovecii pneumoni

Patienter som fick samtidig TMZ- och strålbehandling i en pilotstudie enligt det förlängda 42-dagarsschemat visade sig ha en särskild risk att utveckla pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP). Profylax krävs således mot PCP för alla patienter som får samtidig TMZ- och strålbehandling under den 42 dagar långa behandlingen (med ett maximum på 49 dagar) oavsett antalet lymfocyter. Om lymfopeni uppstår ska patienterna fortsätta profylaxen till dess lymfopenin återgått till ≤ grad 1.

Man kan se en större förekomst av PCP när TMZ ges under en längre behandlingsperiod. Alla patienter som får TMZ, särskilt patienter som får steroider, bör emellertid följas noggrant avseende utveckling av PCP oavsett behandlingsperiod. Hos patienter som använder TMZ, särskilt i kombination med dexametason eller andra steroider, har fall med fatal andningssvikt rapporterats.

HBV

Hepatit, på grund av reaktivering av hepatit B-virus (HBV) och som i vissa fall resulterat i dödsfall, har rapporterats. Specialister på leversjukdom bör konsulteras innan behandling inleds hos patienter med positiv hepatit B-serologi (inklusive de med aktiv sjukdom). Under behandling bör patienter övervakas och behandlas på lämpligt sätt.

Levertoxicitet

Leverskada, inklusive fatal leversvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med TMZ (se avsnitt 4.8). Innan påbörjande av behandling bör leverfunktionsprover tas. Om dessa är onormala bör bedömning av nytta/risk inkluderande risken för fatal leversvikt göras av läkare före initiering av temozolomidbehandling. Leverfunktionsprover bör upprepas halvvägs in i behandlingscykeln hos patienter som behandlas med en 42-dagars behandlingscykel. Leverfunktionen ska kontrolleras hos samtliga patienter efter varje behandlingscykel. Hos patienter med signifikant onormala levervärden bör läkare bedöma risk/nytta av fortsatt behandling. Levertoxicitet kan uppträda flera veckor eller senare efter sista behandling med temozolomid.

Maligniteter

I mycket sällsynta fall har även myelodysplastiskt syndrom och sekundära maligniteter, inklusive myeloisk leukemi rapporterats (se avsnitt 4.8).

Behandling med antiemetikum

Illamående och kräkningar förknippas mycket ofta med TMZ.

Behandling med antiemetikum kan ges före eller efter administrering av TMZ.

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylax rekommenderas före den initiala dosen i samtidig behandlingsfas och rekommenderas starkt under monoterapifasen.

Patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Patienter som har haft svåra kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva antiemetisk behandling.

Laboratorieprover

Patienter behandlade med TMZ kan få myelosuppression, inklusive långvarig pancytopeni, vilket kan resultera i aplastisk anemi, som i vissa fall har resulterat i dödlig utgång. I vissa fall försvårar samtidig exponering för andra läkemedel associerade med aplastisk anemi, såsom karbamazepin, fenytoin och sulfametoxazol/trimetoprim, bedömningen. Innan administrering måste följande laboratorieparametrar uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 109/l och trombocyttal 100 x 109/l. Ett fullständigt hematologiskt status ska tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna dag, och varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter > 1,5 x 109/l och trombocyttalet > 100 x 109/l. Om antalet neutrofila granulocyter sjunker till < 1,0 x 109/l eller om trombocyttalet är < 50 x 109/l under någon cykel, ska dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel (se avsnitt 4.2). Dosnivåerna är 100 mg/m2, 150 mg/m2 eller 200 mg/m2. Den lägsta rekommenderade dosen är

100 mg/m2.

Pediatrisk population

Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med TMZ hos barn som är yngre än 3 år. Erfarenhet hos äldre barn och ungdomar är mycket begränsad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Äldre patienter (> 70 års ålder)

Äldre patienter tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre patienter. TMZ ska därför administreras med försiktighet till äldre patienter.

Manliga patienter

Män som behandlas med TMZ ska avrådas från att avla barn under upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandling (se avsnitt 4.6).

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en separat fas I studie visade samtidig administrering av TMZ och ranitidin inte på några förändringar av absorptionsgraden för TMZ eller exponeringen för dess aktiva metabolit monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC).

Administrering av TMZ tillsammans med föda resulterade i en minskning av Cmax med 33 % och en minskning av AUC med 9 %.

Eftersom det inte kan uteslutas att ändringen av Cmax är av klinisk betydelse, ska Temodal administreras utan föda.

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik från fas II studier, ändrade inte samtidig administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H2-receptorantagonister eller fenobarbital clearance för TMZ. Samtidig administrering av valproinsyra var associerad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för TMZ.

Inga studier har utförts för att bestämma effekten av TMZ på metabolismen eller elimineringen av andra läkemedel. Eftersom TMZ inte genomgår någon metabolism i levern och har låg proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel (se avsnitt 5.2).

Användning av TMZ i kombination med andra myelosuppressiva medel kan öka risken för myelosuppression.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin som fick 150 mg/m2 TMZ sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet (se avsnitt 5.3). Temodal ska inte ges till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, ska patienten upplysas om den potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om TMZ utsöndras i bröstmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med TMZ.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet under behandling med TMZ.

Manlig fertilitet

TMZ kan ha genotoxiska effekter. Män som behandlas med TMZ avrådes därför från att avla barn upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att före behandling söka rådgivning om kryokonservering av spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med TMZ.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

TMZ har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av trötthet och sömnighet (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Erfarenhet från kliniska studier

Hos patienter som behandlades med TMZ, vare sig det används i kombination med strålbehandling eller som monoterapi efter strålning för nydiagnostiserad glioblastoma multiforme eller som monoterapi hos patienter med recidiverande eller progressivt gliom, var de biverkningar som rapporterades som mycket vanliga likartade: illamående, kräkningar, förstoppning, anorexi, huvudvärk och trötthet. Konvulsioner rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick monoterapi. Utslag rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick TMZ samtidigt med strålbehandling och även som monoterapi och ofta vid recidiverande gliom. De flesta hematologiska biverkningarna rapporterades som vanliga eller mycket vanliga i båda indikationerna (tabell 4 och 5). Frekvensen för laboratoriefynd grad 3-4 presenteras efter varje tabell.

I tabellerna är biverkningarna klassificerade enligt organsystem och frekvens. Frekvensgrupperingar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga

(≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Tabell 4 visar behandlingsrelaterade biverkningar hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme under samtidig behandlingsfas och monoterapifas.

Tabell 4. Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

TMZ monoterapi

 

n=288*

n=224

Infektioner och infestationer

 

Vanliga:

Infektion, herpes simplex, sårinfektion,

Infektion, oral candidiasis

 

faryngit, oral candidiasis

 

Mindre vanliga:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influensaliknande symptom

Blodet och lymfsystemet

 

Vanliga:

Neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni,

Febril neutropeni, trombocytopeni,

 

leukopeni

anemi, leukopeni

 

 

 

Mindre vanliga:

Febril neutropeni, anemi

Lymfopeni, petekier

Endokrina systemet

 

 

Mindre vanliga:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolism och nutrition

 

Mycket vanliga:

Anorexi

Anorexi

 

 

 

Vanliga:

Hyperglykemi, viktminskning

Viktminskning

 

 

 

Mindre vanliga:

Hypokalemi, ökat alkaliskt fosfatas,

Hyperglykemi, viktökning

 

viktökning

 

Psykiska störningar

 

 

Vanliga:

Ångest, emotionell labilitet, sömnlöshet

Ångest, depression, emotionell

 

 

labilitet, sömnlöshet

 

 

 

Mindre vanliga:

Agitation, apati, förändrat beteende,

Hallucinationer, amnesi

 

depression, hallucinationer

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Kramper, huvudvärk

 

 

 

Vanliga:

Kramper, minskad medvetandegrad,

Hemipares, afasi, försämrad balans,

 

somnolens, afasi, försämrad balans, yrsel,

somnolens, förvirring, yrsel,

 

förvirring, försämrat minne, försämrad

försämrat minne, försämrad

 

koncentrationsförmåga, neuropati,

koncentrationsförmåga, dysfasi,

 

parestesi, talsvårigheter, tremor

neurologiska besvär (ej specificerat),

 

 

neuropati, perifer neuropati, parestesi,

 

 

talsvårigheter, tremor

 

 

 

Mindre vanliga:

Status epilepticus, extrapyramidala

Hemiplegi, ataxi, onormal

 

besvär, hemipares, ataxi, försämrad

koordination, onormal gång,

 

kognition, dysfasi, onormal gång,

hyperestesi, sensorisk rubbning

 

hyperestesi, hypoestesi, neurologiska

 

 

besvär (ej specificerat), perifer neuropati

 

Ögon

 

 

Vanliga:

Dimsyn

Synfältsdefekt, dimsyn, diplopia

 

 

 

Tabell 4. Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

TMZ monoterapi

 

n=288*

n=224

Mindre vanliga:

Hemianopsi, minskad synskärpa,

Minskad synskärpa, ögonsmärta, torra

 

synrubbning, synfältsdefekt, ögonsmärta

ögon

 

 

 

Öron och balansorgan

 

 

Vanliga:

Försämrad hörsel

Försämrad hörsel, tinnitus

 

 

 

Mindre vanliga:

Otitis media, tinnitus, hyperakusi,

Dövhet, vertigo, öronvärk

 

öronvärk

 

Hjärtat

 

 

Mindre vanliga:

Palpitationer

 

Blodkärl

 

 

Vanliga:

Blödning, ödem, benödem

Blödning, djup ventrombos, benödem

 

 

 

Mindre vanliga:

Cerebral blödning, hypertension

Lungemboli, ödem, perifert ödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Vanliga:

Dyspné, hosta

Dyspné, hosta

 

 

 

Mindre vanliga:

Pneumoni, övre luftvägsinfektion,

Pneumoni, sinuit, övre

 

nästäppa

luftvägsinfektion, bronkit

Magtarmkanalen

 

 

Mycket vanliga:

Förstoppning, illamående, kräkningar

Förstoppning, illamående, kräkningar

 

 

 

Vanliga:

Stomatit, diarré, buksmärta, dyspepsi,

Stomatit, diarré, dyspepsi, dysfagi,

 

dysfagi

muntorrhet

 

 

 

Mindre vanliga:

 

Utspänd buk, fekal inkontinens,

 

 

gastrointestinala besvär (ej

 

 

specificerat), gastroenterit,

 

 

hemorrojder

Hud och subkutan vävnad

 

Mycket vanliga:

Utslag, alopeci

Utslag, alopeci

 

 

 

Vanliga:

Dermatit, torr hud, erytem, pruritus

Torr hud, pruritus

 

 

 

Mindre vanliga:

Hudfjällning, fotosensitivitetsreaktion,

Erytem, onormal pigmentering, ökad

 

onormal pigmentering

svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Vanliga:

Muskelsvaghet, artralgi

Muskelsvaghet, artralgi,

 

 

muskuloskeletal smärta, myalgi

 

 

 

Mindre vanliga:

Myopati, ryggvärk, muskuloskeletal

Myopati, ryggvärk

 

smärta, myalgi

 

Njurar och urinvägar

 

 

Vanliga:

Frekvent urinering, urininkontinens

Urininkontinens

Mindre vanliga:

 

Dysuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Mindre vanliga:

Impotens

Vaginala blödningar, menorragi,

 

 

amenorré, vaginit, bröstsmärta

Allmänna symptom och /eller symptom vid administreringsstället

 

Mycket vanliga:

Trötthet

Trötthet

 

 

 

Tabell 4. Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

TMZ monoterapi

 

n=288*

n=224

Vanliga:

Allergisk reaktion, feber, strålningsskada,

Allergisk reaktion, feber,

 

ansiktsödem, smärta, smakförändringar

strålningsskada, smärta,

 

 

smakförändringar

 

 

 

Mindre vanliga:

Asteni, vallningar, blodvallningar,

Asteni, ansiktsödem, smärta, förvärrat

 

förvärrat tillstånd, stelhet, missfärgning av

tillstånd, stelhet, tandbesvär

 

tungan, parosmi, törst

 

Undersökningar

 

 

Vanliga:

Ökat ALAT

Ökat ALAT

 

 

 

Mindre vanliga:

Förhöjda leverenzymer, ökat gamma-GT,

 

 

ökat ASAT

 

*En patient som randomiserades till armen med enbart strålbehandling, erhöll TMZ + strålbehandling.

Laboratorieresultat

Myelosuppression (neutropeni och trombocytopeni) som är en känd dosbegränsande toxicitet för de flesta cytotoxiska medel, inklusive TMZ, observerades. Sammanslagning av laboratorietestavvikelser och biverkningar i den samtidiga behandlingsfasen och monoterapifasen visade att grad 3 eller grad 4 avvikelser av neutrofila granulocyter inklusive neutropeni observerades hos 8 % av patienterna.

Grad 3 eller grad 4 avvikelser av trombocyter, inklusive trombocytopeni observerades hos 14 % av de patienter som fick TMZ.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt illamående (43 %) och kräkningar (36 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller 2

(0 - 5 kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av svårt illamående och kräkningar var 4 %.

Tabell 5 inkluderar biverkningar rapporterade i kliniska studier vid recidiverande eller progressiva maligna gliom och efter marknadsintroduktionen av Temodal.

Tabell 5. Biverkningar hos patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Infektioner och infestationer

Sällsynta

 

Opportunistiska infektioner inklusive PCP

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4), trombocytopeni

 

 

(grad 3-4)

Mindre vanliga:

 

Pancytopeni, anemi (grad 3-4), leukopeni

Metabolism och nutrition

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Anorexi

Vanliga:

 

Viktminskning

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Huvudvärk

Vanliga:

 

Sömnighet, yrsel, parestesi

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

Vanliga:

 

Dyspné

Tabell 5. Biverkningar hos patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Kräkningar, illamående, förstoppning

Vanliga:

Diarré, buksmärta, dyspepsi

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

Vanliga:

Utslag, pruritus, alopeci

Mycket sällsynta:

Erytema multiforme, erytrodermi, urtikaria, exantem

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

 

Mycket vanliga:

Trötthet

Vanliga:

Feber, asteni, stelhet, sjukdomskänsla, smärta,

 

smakförändringar

Mycket sällsynta:

Allergiska reaktioner inklusive anafylaxi, angioödem

Laboratorieresultat

Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av de patienter som behandlades för maligna gliom. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av TMZ hos 8 % respektive 4 %. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna med nadir mellan dag 21 och dag 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Vid trombocytopeni kan risken för blödningar öka, och vid neutropeni eller leukopeni kan risken för infektion öka.

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys av erfarenheten från kliniska prövningar fanns 101 kvinnliga och 169 manliga försökspersoner från vilka det lägsta neutrofilantalet var tillgängligt och 110 kvinnliga och 174 manliga försökspersoner från vilka det lägsta trombocytantalet var tillgängligt. Det var högre andel grad 4 neutropeni (antalet neutrofila granulocyter < 0,5 x 109/l), 12 % jämfört med

5 % och trombocytopeni (< 20 x 109/l), 9 % jämfört med 3 % hos kvinnor jämfört med män under den första behandlingscykeln. I en uppsättning av data på 400 försökspersoner med recidiverande gliom förekom grad 4 neutropeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 4 % av de manliga försökspersonerna och grad 4 trombocytopeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 3 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln. I en studie med

288 försökspersoner med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme förekom grad 4 neutropeni hos 3 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna och

grad 4 trombocytopeni hos 1 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom i en regim administrerad dagligen i 5 dagar var 28:e dag. Även om data är begränsad förväntas toleransen av TMZ vara densamma som för vuxna. Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts.

Erfarenhet efter godkännande

Följande tillkommande allvarliga biverkningar har identifierats efter godkännande:

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Infektioner och infestationer*

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Mindre vanliga:

cytomegalovirusinfektion, infektionsreaktivering som

 

cytomegalovirus, hepatit B-virus, meningoencefalit

 

orsakad av herpesvirus

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

Mycket sällsynta:

långvarig pancytopeni, aplastisk anemi

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

Mycket sällsynta:

myelodysplastiskt syndrom (MDS), sekundära

 

maligniteter däribland myeloid leukemi

Endokrina systemet*

 

Mindre vanliga:

diabetes insipidus

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket sällsynta:

interstitiell pneumonit/pneumonit, lungfibros,

 

andningssvikt

Lever och gallvägar*

 

 

 

Vanliga:

leverenzymstegringar

 

 

Mindre vanliga:

hyperbilirubinemi, gallstas, hepatit, leverskada,

 

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

Mycket sällsynta

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnson syndrom

Inklusive fall med dödlig utgång

*Frekvensberäkningar baserade på relevanta kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Doser på 500, 750, 1 000 och 1 250 mg/m2 (totaldos per cykel i 5 dagar) har utvärderats kliniskt på patienter. Dosbegränsande toxicitet var hematologisk och rapporterades för alla doser men kan förväntas vara mer allvarlig i högre doser. En överdos av 10 000 mg (totaldos i en cykel under

5 dagar) togs av en patient och de biverkningar som rapporterades var pancytopeni, pyrexi, organsvikt och död. Det finns rapporter där patienter tagit den rekommenderade dosen under mer än 5 dagars behandling (upp till 64 dagar) och där de rapporterade biverkningarna inkluderade benmärgssuppression, med eller utan infektion, i vissa fall allvarlig och långdragen och som ledde till döden. Vid överdosering är en hematologisk utvärdering nödvändig. Stödjande behandling ska ges när så behövs.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel. Övriga alkylerande medel, ATC-kod: L01A X03

Verkningsmekanism

Temozolomid är en triazen, som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt pH till aktivt monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en

alkylering av O6-positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N7-positionen. Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten.

Klinisk effekt och säkerhet

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Totalt 573 patienter randomiserades till att antingen få TMZ + strålbehandling (n=287) eller enbart strålbehandling (n=286). Patienterna i TMZ- + strålbehandlingsarmen fick samtidigt TMZ (75 mg/m2) en gång dagligen med start på strålbehandlingens första dag fram till strålbehandlingens sista dag, i 42 dagar (med ett maximum på 49 dagar). Detta följdes av TMZ som monoterapi (150 - 200 mg/m2)

dag 1 - 5 i varje 28-dagars cykel, upp till 6 cykler, med start 4 veckor efter avslutad strålbehandling. Patienterna i kontrollarmen fick enbart strålbehandling. Profylax mot Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) krävdes under den kombinerade strål- och TMZ-behandlingen.

TMZ gavs som ytterligare behandling (salvage therapy) under uppföljningsfasen till 161 av de

282 patienter (57 %) i armen som enbart fick strålbehandling och till 62 av de 277 patienter (22 %) i armen som fick TMZ + strålbehandling.

Hazard ratio (HR) för total överlevnad var 1,59 (95 % CI för HR=1,33 - 1,91), log-rank p < 0,0001 med fördel för TMZ-armen. Den uppskattade sannolikheten att överleva 2 år eller mer (26 % vs 10 %) är högre för armen med strålbehandling + TMZ. Tillägg av samtidig TMZ till strålbehandling följt av TMZ som monoterapi vid behandlingen av patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme visade en statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden jämfört med enbart strålbehandling (bild 1).

ITT-population : Total överlevnad

Bild 1 Kaplan-Meier kurvor för total överlevnad (”intent-to-treat”-population)

Resultaten från studien var inte överensstämmande i undergruppen av patienter med ett dåligt prestationsstatus (WHO PS=2, n=70) där total överlevnad och tid till progression var liknande i båda armar. Inga oacceptabla risker verkar emellertid finnas i denna patientgrupp.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

Underlaget för klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] 70), progredierande eller recidiverande efter kirurgi och strålbehandling, baserades på två kliniska studier med TMZ givet oralt. Den ena var en icke jämförande studie med 138 patienter (29 % hade tidigare erhållit kemoterapi) och den andra var en randomiserad studie med aktiv kontroll med TMZ vs prokarbazin med totalt 225 patienter (67 % hade tidigare fått behandling med nitrosureabaserad kemoterapi). I båda studierna var primär endpoint progressionsfri överlevnad (PFS) bestämd genom magnettomografi eller neurologisk försämring. I den icke jämförande studien var PFS vid 6 månader 19 %, mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,1 månader och mediantiden för total överlevnad 5,4 månader. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) baserad på magnettomografi var 8 %.

I den randomiserade prövningen med aktiv kontroll var PFS vid 6 månader signifikant högre för TMZ jämfört med prokarbazin (21 % respektive 8 %, chi-två p = 0,008) med en mediantid för PFS på

2,89 respektive och 1,88 månader (log rank p = 0,0063). Mediantiden för överlevnad var 7,34 och 5,66 månader för TMZ respektive prokarbazin (log rank p = 0,33). Vid 6 månader var andelen överlevande patienter signifikant högre i TMZ-armen (60 %) jämfört med prokarbazinarmen (44 %) (chi-två p = 0,019). Hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, observerades en behandlingsvinst för patienter med ett KPS på ≥ 80.

Data för tiden till försämring av neurologiskt status var till fördel för TMZ jämfört med prokarbazin likväl som data för tiden till försämring av allmäntillståndet (minskning till en KPS av < 70 eller en minskning med minst 30 poäng). Mediantiden till progression för dessa endpoints var 0,7 månader till 2,1 månader längre för TMZ jämfört med prokarbazin (log rank p = < 0,01 till 0,03).

Recidiverande anaplastiskt astrocytom

I en prospektiv, multicenter fas II studie som utvärderade säkerhet och effekt av TMZ givet oralt vid behandling av patienter med anaplastiskt astrocytom vid första recidiv, var 6 månaders PFS 46 %. Medianen för PFS var 5,4 månader. Medianen för total överlevnad var 14,6 månader. Svarsfrekvensen, baserad på den centrala granskarens utvärdering, var 35 % (13 CR och 43 PR) för ’intent-to-treat’-populationen (ITT) n=162. Hos 43 patienter rapporterades stabil sjukdom. Sex månaders händelsefri överlevnad för ITT-populationen var 44 % med en median händelsefri överlevnad på 4,6 månader, vilket var snarlika resultaten för progressionsfri överlevnad. För den inkluderbara histologiska populationen var resultaten för effekt snarlika. Radiologiskt objektivt svar eller bibehållet progressionsfri status var starkt associerat med bibehållen eller förbättrad livskvalitet.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom, i en regim administrerad dagligen i 5 dagar var 28:e dag. Toleransen av TMZ liknar den för vuxna.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

TMZ hydrolyseras spontant vid fysiologiskt pH främst till den aktiva formen 3-metyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseras spontant till 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC), en känd intermediär vid purin- och nukleinsyrabiosyntesen och till metylhydrazin vilken anses vara den aktiva alkylerande formen. Cytotoxiciteten av MTIC anses främst bero på alkylering av DNA, huvudsakligen vid O6- och N7-positionerna av guanin. I förhållande till AUC för TMZ är exponeringen för MTIC och AIC ~ 2,4 % respektive 23 %. In vivo var t1/2 för MTIC jämförbar med den för TMZ, 1,8 timmar.

Absorption

Efter oral administrering till vuxna absorberas TMZ snabbt med toppkoncentrationer redan 20 minuter efter administrering (medelvärden mellan 0,5 och 1,5 timmar). Efter oral administrering av 14C-märkt TMZ, var medelvärdet av den fekala utsöndringen av 14C under 7 dagar efter dosering 0,8 %, vilket tyder på fullständig absorption.

Distribution

TMZ har en låg proteinbindningsgrad (10 % till 20 %) och förväntas därför inte interagera med substanser som har en hög proteinbindningsgrad.

PET studier på människa och prekliniska data tyder på att TMZ passerar blod-hjärnbarriären snabbt och förekommer i cerebrospinalvätskan. Penetration till cerebrospinalvätska bekräftades hos en patient. Exponeringen i cerebrospinalvätska baserad på AUC för TMZ var ungefär 30 % av den i plasma, vilket överensstämmer med djurdata.

Eliminering

Halveringstid (t1/2) i plasma är ungefär 1,8 timmar. Den huvudsakliga elimineringsvägen av 14C är via njurarna. Efter oral administrering återfinns ungefär 5 % till 10 % av dosen oförändrad i urinen under 24 timmar. Resterande mängd utsöndras som temozolomidsyra, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) eller oidentifierade polära metaboliter.

Plasmakoncentrationerna ökar på ett dosrelaterat sätt. Plasmaclearance, distributionsvolym och halveringstid är oberoende av dos.

Särskilda patientgrupper

Analys av populationsbaserad farmakokinetik av TMZ visade att plasmaclearance av TMZ var oberoende av ålder, njurfunktion eller tobaksbruk. I en separat farmakokinetikstudie var den farmakokinetiska plasmaprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämförbar med den som observerades hos patienter med normal leverfunktion.

Pediatriska patienter hade en större AUC än vuxna patienter. Emellertid var den maximalt tolererade dosen (MTD) 1 000 mg/m2 per cykel både för barn och vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Singel-cykel (5 dagars behandling, 23 dagar utan behandling), 3- och 6-cyklers toxicitetsstudier utfördes på råtta och hund. Toxicitet observerades huvudsakligen i benmärgen, lymforetikulära systemet, testiklar och magtarmkanalen och vid högre doser, vilka var letala för 60 % till 100 % av de råttor och hundar som testades, noterades degeneration av retina. Den mesta toxiciteten föreföll vara reversibel, med undantag av biverkningar på de manliga reproduktionsorganen och degenerering av retina. Eftersom doserna i samband med degenerering av retina var inom letalt dosintervall, och ingen jämförbar effekt observerats i kliniska studier anses dessa fynd inte ha någon klinisk relevans.

TMZ är ett embryotoxiskt, teratogent och genotoxiskt alkylerande medel. TMZ är mer toxiskt för råtta och hund än för människa och den kliniska dosen motsvarar den minsta letala dosen hos råtta och hund. Dosrelaterade minskningar av leukocyter och trombocyter verkar vara känsliga indikatorer för toxicitet. Diverse neoplasmer, inklusive bröstcancer, hudkeratoakantom och basalcellscancer observerades i 6-cykelstudien på råtta medan inga tumörer eller preneoplastiska förändringar sågs i hundstudier. Råttor verkar vara speciellt känsliga för onkogena effekter av TMZ, de första tumörerna uppträder inom 3 månader efter den första dosen. Denna latensperiod är väldigt kort även för ett alkylerande medel.

Resultat från Ames/Salmonella test och ”Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL)” kromosomavvikelsetest visade ett positivt mutagent svar.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapseln innehåller: vattenfri laktos,

kollodial vattenfri kiseldioxid, natriumstärkelseglykolat typ A, vinsyra,

stearinsyra.

Kapselhöljena innehåller: gelatin,

titandioxid (E 171), natriumlaurilsulfat, gul järnoxid (E 172), röd järnoxid (E 172),

Märkning:

shellack,

propylenglykol, renat vatten, ammoniumhydroxid, kaliumhydroxid,

svart järnoxid (E 172).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Glasburkar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Tillslut förpackningen väl.

Dospåsar

Förvaras vid högst 30°C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Glasburkar

Typ I bruna glasburkar med barnsäker polypropenförslutning innehållande 5 respektive 20 hårda kapslar.

Kartongen innehåller en burk.

Dospåsar

Dospåsarna består av linjär polyetylen med låg densitet (innerskikt), aluminium och polyetylentereftalat.

Varje dospåse innehåller 1 hård kapsel och är förpackad i en pappkartong. Kartongen innehåller 5 eller 20 hårda kapslar, var och en i en förseglad dospåse.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslarna ska inte öppnas. Skulle en kapsel skadas måste kontakt mellan pulverinnehåll och hud eller slemhinnor undvikas. Om Temodal kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta omedelbart och grundligt med tvål och vatten.

Patienter ska uppmanas att förvara kapslarna utom syn- och räckhåll för barn, helst i ett låst skåp. Oavsiktligt intag kan vara dödligt för barn.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/98/096/011

EU/1/98/096/012

EU/1/98/096/019

EU/1/98/096/020

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 26 januari 1999

Datum för den senaste förnyelsen: 26 januari 2009

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Temodal 250 mg hårda kapslar

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 250 mg temozolomid (temozolomidum).

Hjälpämne med känd effekt:

Varje hård kapsel innehåller 154,3 mg vattenfri laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård (kapsel).

De hårda kapslarna har en ogenomskinlig inre vit halva och en ogenomskinlig yttre vit halva och är märkta med svart bläck. Den yttre halvan är märkt ”Temodal”. Den inre halvan är märkt med

”250 mg”, Schering-Ploughs logo och två ränder.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Temodal är avsett för behandling av:

-vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme i kombination med strålbehandling och därefter som monoterapi.

-barn från 3 års ålder, ungdomar och vuxna patienter med maligna gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastiskt astrocytom, som uppvisar recidiv eller progress efter standardbehandling.

4.2 Dosering och administreringssätt

Temodal ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av onkologisk behandling av hjärntumörer.

Antiemetisk behandling kan ges (se avsnitt 4.4).

Dosering

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Temodal ges i kombination med fokal strålbehandling (samtidig behandlingsfas) följt av upp till 6 cykler med temozolomid (TMZ) som monoterapi (monoterapifas).

Samtidig behandlingsfas

TMZ ges oralt i en dos på 75 mg/m2 dagligen under 42 dagar samtidigt med fokal strålbehandling (60 Gy ges på 30 fraktioner). Dosreduktion rekommenderas inte, men uppskjutning eller utsättning av TMZ-administreringen ska bestämmas varje vecka enligt hematologiska och icke-hematologiska toxicitetskriterier. TMZ-administrering kan fortgå under hela den 42 dagar långa kombinerade behandlingsperioden (upp till 49 dagar) om alla följande villkor uppfylls:

-antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 109/l

-antalet trombocyter 100 x 109/l

-Common Toxicity Criteria (CTC) för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Under behandlingen ska ett fullständigt hematologiskt status tas varje vecka. TMZ-administreringen ska tillfälligt avbrytas eller sättas ut permanent under den samtidiga fasen enligt de hematologiska och icke-hematologiska toxicitetskriterier som anges i tabell 1.

Tabell 1. Avbrytande eller utsättning av TMZ-doseringen vid samtidig strål- och TMZ-behandling

Toxicitet

Avbrytande av TMZa

Utsättning av TMZ

Antal neutrofila granulocyter

0,5 och < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Antal trombocyter

10 och < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC icke-hematologisk toxicitet

 

 

(med undantag för alopeci,

 

 

illamående och kräkningar)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

a:Samtidig behandling med TMZ kan fortgå om alla följande villkor uppfylls: antalet neutrofila

granulocyter 1,5 x 109/l, antalet trombocyter 100 x 109/l, CTC för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar).

Monoterapifas

Fyra veckor efter att den samtidiga TMZ- + strålbehandlingsfasen avslutats ges upp till 6 cykler monoterapi med TMZ. Dosen i cykel 1 (monoterapi) är 150 mg/m2 en gång dagligen under 5 dagar följt av 23 dagar utan behandling. När cykel 2 påbörjas höjs dosen till 200 mg/m2 om icke- hematologisk toxicitet, enligt CTC vid cykel 1, är ≤ grad 2 (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar), antal neutrofila granulocyter är 1,5 x 109/l och antalet trombocyter är 100 x 109/l. Om dosen inte höjs vid cykel 2 ska ingen höjning göras vid efterföljande cykler. Vid doshöjning ska dosen bibehållas på 200 mg/m2 dagligen under de första 5 dagarna för varje efterföljande cykel med undantag för om toxicitet uppstår. Dosreducering och utsättning under monoterapifasen ska göras enligt tabell 2 och 3.

Under behandlingen ska fullständigt hematologiskt status tas dag 22 (21 dagar efter första TMZ-dosen). Dosen ska reduceras eller behandlingen sättas ut enligt tabell 3.

Tabell 2. Dosnivåer av TMZ vid monoterapibehandling

Dosnivå

TMZ-dos

Kommentarer

 

(mg/m2/dag)

 

-1

Reducering för tidigare toxicitet

Dos vid cykel 1

Dos vid cykel 2-6 utan toxicitet

Tabell 3. Reducering eller utsättning av TMZ-dosen vid monoterapibehandling

Toxicitet

Reducera TMZ med

Sätt ut TMZ

 

1 dosnivåa

 

Antal neutrofila granulocyter

< 1,0 x 109/l

Se fotnot b

Antal trombocyter

< 50 x 109/l

Se fotnot b

CTC icke-hematologisk toxicitet

 

 

(med undantag för alopeci, illamående

CTC grad 3

CTC grad 4b

och kräkningar)

a:TMZ dosnivåer visas i tabell 2.

b:TMZ ska sättas ut om:

Dosnivå -1 (100 mg/m2) fortsättningsvis resulterar i oacceptabel toxicitet.

Samma grad 3, icke-hematologisk toxicitet (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar) återkommer efter dosreducering.

Vuxna och barn från 3 år och äldre med recidiverande eller progressiva maligna gliom:

En behandlingscykel omfattar 28 dagar. Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi, ges TMZ oralt i en dos på 200 mg/m2 en gång dagligen under de första 5 dagarna följt av 23 dagars behandlingsuppehåll (totalt 28 dagar). För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den initiala dosen 150 mg/m2 en gång dagligen, som under den andra cykeln höjs till 200 mg/m2 en gång dagligen under 5 dagar om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet (se avsnitt 4.4).

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Hos patienter som är 3 år eller äldre, ska TMZ endast ges vid recidiverande eller progressiva maligna gliom. Erfarenhet hos dessa barn är mycket begränsad (se avsnitt 4.4 och 5.1). Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Farmakokinetiken för TMZ var jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av TMZ till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass C) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat på farmakokinetiska egenskaper hos TMZ, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion av någon grad. Försiktighet ska emellertid iakttas när TMZ ges till dessa patienter.

Äldre patienter

Baserad på populationsfarmakokinetisk analys hos patienter i åldrarna 19-78 år, påverkas inte clearance för TMZ av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks emellertid löpa större risk för neutropeni och trombocytopeni (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Temodal hårda kapslar ska ges på fastande mage.

Kapslarna måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas eller tuggas.

Om kräkning uppträder efter att dosen givits, ska inte en andra dos ges den dagen.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot dakarbazin (DTIC).

Allvarlig myelosuppression (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet

Opportunistiska infektioner och reaktivering av infektioner

Opportunisktiska infektioner (som pneumocystis jirovecii pneumoni) och reaktivering av infektioner (som HBV, CMV) har setts under behandling med TMZ (se avsnitt 4.8).

Meningoencefalit orsakad av herpesvirus

Efter godkännande för försäljning har meningoencefalit orsakad av herpesvirus (inklusive fall med dödlig utgång) observerats hos patienter som får temozolomid i kombination med strålbehandling, däribland fall med samtidig administrering av steroider.

Pneumocystis jirovecii pneumoni

Patienter som fick samtidig TMZ- och strålbehandling i en pilotstudie enligt det förlängda 42-dagarsschemat visade sig ha en särskild risk att utveckla pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP). Profylax krävs således mot PCP för alla patienter som får samtidig TMZ- och strålbehandling under den 42 dagar långa behandlingen (med ett maximum på 49 dagar) oavsett antalet lymfocyter. Om lymfopeni uppstår ska patienterna fortsätta profylaxen till dess lymfopenin återgått till ≤ grad 1.

Man kan se en större förekomst av PCP när TMZ ges under en längre behandlingsperiod. Alla patienter som får TMZ, särskilt patienter som får steroider, bör emellertid följas noggrant avseende utveckling av PCP oavsett behandlingsperiod. Hos patienter som använder TMZ, särskilt i kombination med dexametason eller andra steroider, har fall med fatal andningssvikt rapporterats.

HBV

Hepatit, på grund av reaktivering av hepatit B-virus (HBV) och som i vissa fall resulterat i dödsfall, har rapporterats. Specialister på leversjukdom bör konsulteras innan behandling inleds hos patienter med positiv hepatit B-serologi (inklusive de med aktiv sjukdom). Under behandling bör patienter övervakas och behandlas på lämpligt sätt.

Levertoxicitet

Leverskada, inklusive fatal leversvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med TMZ (se avsnitt 4.8). Innan påbörjande av behandling bör leverfunktionsprover tas. Om dessa är onormala bör bedömning av nytta/risk inkluderande risken för fatal leversvikt göras av läkare före initiering av temozolomidbehandling. Leverfunktionsprover bör upprepas halvvägs in i behandlingscykeln hos patienter som behandlas med en 42-dagars behandlingscykel. Leverfunktionen ska kontrolleras hos samtliga patienter efter varje behandlingscykel. Hos patienter med signifikant onormala levervärden bör läkare bedöma risk/nytta av fortsatt behandling. Levertoxicitet kan uppträda flera veckor eller senare efter sista behandling med temozolomid.

Maligniteter

I mycket sällsynta fall har även myelodysplastiskt syndrom och sekundära maligniteter, inklusive myeloisk leukemi rapporterats (se avsnitt 4.8).

Behandling med antiemetikum

Illamående och kräkningar förknippas mycket ofta med TMZ.

Behandling med antiemetikum kan ges före eller efter administrering av TMZ.

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylax rekommenderas före den initiala dosen i samtidig behandlingsfas och rekommenderas starkt under monoterapifasen.

Patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Patienter som har haft svåra kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva antiemetisk behandling.

Laboratorieprover

Patienter behandlade med TMZ kan få myelosuppression, inklusive långvarig pancytopeni, vilket kan resultera i aplastisk anemi, som i vissa fall har resulterat i dödlig utgång. I vissa fall försvårar samtidig exponering för andra läkemedel associerade med aplastisk anemi, såsom karbamazepin, fenytoin och sulfametoxazol/trimetoprim, bedömningen. Innan administrering måste följande laboratorieparametrar uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 109/l och trombocyttal 100 x 109/l. Ett fullständigt hematologiskt status ska tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna dag, och varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter > 1,5 x 109/l och trombocyttalet > 100 x 109/l. Om antalet neutrofila granulocyter sjunker till < 1,0 x 109/l eller om trombocyttalet är < 50 x 109/l under någon cykel, ska dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel (se avsnitt 4.2). Dosnivåerna är 100 mg/m2, 150 mg/m2 eller 200 mg/m2. Den lägsta rekommenderade dosen är

100 mg/m2.

Pediatrisk population

Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med TMZ hos barn som är yngre än 3 år. Erfarenhet hos äldre barn och ungdomar är mycket begränsad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Äldre patienter (> 70 års ålder)

Äldre patienter tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre patienter. TMZ ska därför administreras med försiktighet till äldre patienter.

Manliga patienter

Män som behandlas med TMZ ska avrådas från att avla barn under upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandling (se avsnitt 4.6).

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en separat fas I studie visade samtidig administrering av TMZ och ranitidin inte på några förändringar av absorptionsgraden för TMZ eller exponeringen för dess aktiva metabolit monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC).

Administrering av TMZ tillsammans med föda resulterade i en minskning av Cmax med 33 % och en minskning av AUC med 9 %.

Eftersom det inte kan uteslutas att ändringen av Cmax är av klinisk betydelse, ska Temodal administreras utan föda.

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik från fas II studier, ändrade inte samtidig administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H2-receptorantagonister eller fenobarbital clearance för TMZ. Samtidig administrering av valproinsyra var associerad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för TMZ.

Inga studier har utförts för att bestämma effekten av TMZ på metabolismen eller elimineringen av andra läkemedel. Eftersom TMZ inte genomgår någon metabolism i levern och har låg proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel (se avsnitt 5.2).

Användning av TMZ i kombination med andra myelosuppressiva medel kan öka risken för myelosuppression.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin som fick 150 mg/m2 TMZ sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet (se avsnitt 5.3). Temodal ska inte ges till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, ska patienten upplysas om den potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om TMZ utsöndras i bröstmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med TMZ.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet under behandling med TMZ.

Manlig fertilitet

TMZ kan ha genotoxiska effekter. Män som behandlas med TMZ avrådes därför från att avla barn upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att före behandling söka rådgivning om kryokonservering av spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med TMZ.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

TMZ har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av trötthet och sömnighet (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Erfarenhet från kliniska studier

Hos patienter som behandlades med TMZ, vare sig det används i kombination med strålbehandling eller som monoterapi efter strålning för nydiagnostiserad glioblastoma multiforme eller som monoterapi hos patienter med recidiverande eller progressivt gliom, var de biverkningar som rapporterades som mycket vanliga likartade: illamående, kräkningar, förstoppning, anorexi, huvudvärk och trötthet. Konvulsioner rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick monoterapi. Utslag rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick TMZ samtidigt med strålbehandling och även som monoterapi och ofta vid recidiverande gliom. De flesta hematologiska biverkningarna rapporterades som vanliga eller mycket vanliga i båda indikationerna (tabell 4 och 5). Frekvensen för laboratoriefynd grad 3-4 presenteras efter varje tabell.

I tabellerna är biverkningarna klassificerade enligt organsystem och frekvens. Frekvensgrupperingar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga

(≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Tabell 4 visar behandlingsrelaterade biverkningar hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme under samtidig behandlingsfas och monoterapifas.

Tabell 4. Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

TMZ monoterapi

 

n=288*

n=224

Infektioner och infestationer

 

Vanliga:

Infektion, herpes simplex, sårinfektion,

Infektion, oral candidiasis

 

faryngit, oral candidiasis

 

Mindre vanliga:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influensaliknande symptom

Blodet och lymfsystemet

 

Vanliga:

Neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni,

Febril neutropeni, trombocytopeni,

 

leukopeni

anemi, leukopeni

 

 

 

Mindre vanliga:

Febril neutropeni, anemi

Lymfopeni, petekier

Endokrina systemet

 

 

Mindre vanliga:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolism och nutrition

 

Mycket vanliga:

Anorexi

Anorexi

 

 

 

Vanliga:

Hyperglykemi, viktminskning

Viktminskning

 

 

 

Mindre vanliga:

Hypokalemi, ökat alkaliskt fosfatas,

Hyperglykemi, viktökning

 

viktökning

 

Psykiska störningar

 

 

Vanliga:

Ångest, emotionell labilitet, sömnlöshet

Ångest, depression, emotionell

 

 

labilitet, sömnlöshet

 

 

 

Mindre vanliga:

Agitation, apati, förändrat beteende,

Hallucinationer, amnesi

 

depression, hallucinationer

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Kramper, huvudvärk

 

 

 

Vanliga:

Kramper, minskad medvetandegrad,

Hemipares, afasi, försämrad balans,

 

somnolens, afasi, försämrad balans, yrsel,

somnolens, förvirring, yrsel,

 

förvirring, försämrat minne, försämrad

försämrat minne, försämrad

 

koncentrationsförmåga, neuropati,

koncentrationsförmåga, dysfasi,

 

parestesi, talsvårigheter, tremor

neurologiska besvär (ej specificerat),

 

 

neuropati, perifer neuropati, parestesi,

 

 

talsvårigheter, tremor

 

 

 

Mindre vanliga:

Status epilepticus, extrapyramidala

Hemiplegi, ataxi, onormal

 

besvär, hemipares, ataxi, försämrad

koordination, onormal gång,

 

kognition, dysfasi, onormal gång,

hyperestesi, sensorisk rubbning

 

hyperestesi, hypoestesi, neurologiska

 

 

besvär (ej specificerat), perifer neuropati

 

Ögon

 

 

Vanliga:

Dimsyn

Synfältsdefekt, dimsyn, diplopia

 

 

 

Mindre vanliga:

Hemianopsi, minskad synskärpa,

Minskad synskärpa, ögonsmärta, torra

 

synrubbning, synfältsdefekt, ögonsmärta

ögon

 

 

 

Öron och balansorgan

 

 

Vanliga:

Försämrad hörsel

Försämrad hörsel, tinnitus

 

 

 

Mindre vanliga:

Otitis media, tinnitus, hyperakusi,

Dövhet, vertigo, öronvärk

 

öronvärk

 

Hjärtat

 

 

Mindre vanliga:

Palpitationer

 

Blodkärl

 

 

Vanliga:

Blödning, ödem, benödem

Blödning, djup ventrombos, benödem

 

 

 

Mindre vanliga:

Cerebral blödning, hypertension

Lungemboli, ödem, perifert ödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Vanliga:

Dyspné, hosta

Dyspné, hosta

 

 

 

Mindre vanliga:

Pneumoni, övre luftvägsinfektion,

Pneumoni, sinuit, övre

 

nästäppa

luftvägsinfektion, bronkit

Magtarmkanalen

 

 

Mycket vanliga:

Förstoppning, illamående, kräkningar

Förstoppning, illamående, kräkningar

 

 

 

Vanliga:

Stomatit, diarré, buksmärta, dyspepsi,

Stomatit, diarré, dyspepsi, dysfagi,

 

dysfagi

muntorrhet

 

 

 

Mindre vanliga:

 

Utspänd buk, fekal inkontinens,

 

 

gastrointestinala besvär (ej

 

 

specificerat), gastroenterit,

 

 

hemorrojder

Hud och subkutan vävnad

 

Mycket vanliga:

Utslag, alopeci

Utslag, alopeci

 

 

 

Vanliga:

Dermatit, torr hud, erytem, pruritus

Torr hud, pruritus

 

 

 

Mindre vanliga:

Hudfjällning, fotosensitivitetsreaktion,

Erytem, onormal pigmentering, ökad

 

onormal pigmentering

svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Vanliga:

Muskelsvaghet, artralgi

Muskelsvaghet, artralgi,

 

 

muskuloskeletal smärta, myalgi

 

 

 

Mindre vanliga:

Myopati, ryggvärk, muskuloskeletal

Myopati, ryggvärk

 

smärta, myalgi

 

Njurar och urinvägar

 

 

Vanliga:

Frekvent urinering, urininkontinens

Urininkontinens

Mindre vanliga:

 

Dysuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Mindre vanliga:

Impotens

Vaginala blödningar, menorragi,

 

 

amenorré, vaginit, bröstsmärta

Allmänna symptom och /eller symptom vid administreringsstället

 

Mycket vanliga:

Trötthet

Trötthet

 

 

 

Vanliga:

Allergisk reaktion, feber, strålningsskada,

Allergisk reaktion, feber,

 

ansiktsödem, smärta, smakförändringar

strålningsskada, smärta,

 

 

smakförändringar

 

 

 

Mindre vanliga:

Asteni, vallningar, blodvallningar,

Asteni, ansiktsödem, smärta, förvärrat

 

förvärrat tillstånd, stelhet, missfärgning av

tillstånd, stelhet, tandbesvär

 

tungan, parosmi, törst

 

Undersökningar

 

 

Vanliga:

Ökat ALAT

Ökat ALAT

 

 

 

Mindre vanliga:

Förhöjda leverenzymer, ökat gamma-GT,

 

 

ökat ASAT

 

*En patient som randomiserades till armen med enbart strålbehandling, erhöll TMZ + strålbehandling.

Laboratorieresultat

Myelosuppression (neutropeni och trombocytopeni) som är en känd dosbegränsande toxicitet för de flesta cytotoxiska medel, inklusive TMZ, observerades. Sammanslagning av laboratorietestavvikelser och biverkningar i den samtidiga behandlingsfasen och monoterapifasen visade att grad 3 eller grad 4 avvikelser av neutrofila granulocyter inklusive neutropeni observerades hos 8 % av patienterna.

Grad 3 eller grad 4 avvikelser av trombocyter, inklusive trombocytopeni observerades hos 14 % av de patienter som fick TMZ.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt illamående (43 %) och kräkningar (36 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller 2

(0 - 5 kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av svårt illamående och kräkningar var 4 %.

Tabell 5 inkluderar biverkningar rapporterade i kliniska studier vid recidiverande eller progressiva maligna gliom och efter marknadsintroduktionen av Temodal.

Tabell 5. Biverkningar hos patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Infektioner och infestationer

Sällsynta

 

Opportunistiska infektioner inklusive PCP

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4), trombocytopeni

 

 

(grad 3-4)

Mindre vanliga:

 

Pancytopeni, anemi (grad 3-4), leukopeni

Metabolism och nutrition

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Anorexi

Vanliga:

 

Viktminskning

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Huvudvärk

Vanliga:

 

Sömnighet, yrsel, parestesi

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

Vanliga:

 

Dyspné

Magtarmkanalen

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Kräkningar, illamående, förstoppning

Vanliga:

 

Diarré, buksmärta, dyspepsi

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

Vanliga:

 

Utslag, pruritus, alopeci

Mycket sällsynta:

 

Erytema multiforme, erytrodermi, urtikaria, exantem

 

 

 

Tabell 5. Biverkningar hos patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Vanliga:

Feber, asteni, stelhet, sjukdomskänsla, smärta,

 

smakförändringar

Mycket sällsynta:

Allergiska reaktioner inklusive anafylaxi, angioödem

Laboratorieresultat

Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av de patienter som behandlades för maligna gliom. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av TMZ hos 8 % respektive 4 %. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna med nadir mellan dag 21 och dag 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Vid trombocytopeni kan risken för blödningar öka, och vid neutropeni eller leukopeni kan risken för infektion öka.

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys av erfarenheten från kliniska prövningar fanns 101 kvinnliga och 169 manliga försökspersoner från vilka det lägsta neutrofilantalet var tillgängligt och

110 kvinnliga och 174 manliga försökspersoner från vilka det lägsta trombocytantalet var tillgängligt. Det var högre andel grad 4 neutropeni (antalet neutrofila granulocyter < 0,5 x 109/l), 12 % jämfört med 5 % och trombocytopeni (< 20 x 109/l), 9 % jämfört med 3 % hos kvinnor jämfört med män under den första behandlingscykeln. I en uppsättning av data på 400 försökspersoner med recidiverande gliom förekom grad 4 neutropeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 4 % av de manliga försökspersonerna och grad 4 trombocytopeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 3 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln. I en studie med

288 försökspersoner med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme förekom grad 4 neutropeni hos 3 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna och

grad 4 trombocytopeni hos 1 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom i en regim administrerad dagligen i 5 dagar var 28:e dag. Även om data är begränsad förväntas toleransen av TMZ vara densamma som för vuxna. Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts.

Erfarenhet efter godkännande

Följande tillkommande allvarliga biverkningar har identifierats efter godkännande:

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Infektioner och infestationer*

Mindre vanliga:

cytomegalovirusinfektion, infektionsreaktivering som

 

cytomegalovirus, hepatit B-virus, meningoencefalit

 

orsakad av herpesvirus

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

Mycket sällsynta:

långvarig pancytopeni, aplastisk anemi

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

Mycket sällsynta:

myelodysplastiskt syndrom (MDS), sekundära

 

maligniteter däribland myeloid leukemi

Endokrina systemet*

 

Mindre vanliga:

diabetes insipidus

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

Mycket sällsynta:

interstitiell pneumonit/pneumonit, lungfibros,

 

andningssvikt

Lever och gallvägar*

 

 

 

Vanliga:

leverenzymstegringar

 

 

Mindre vanliga:

hyperbilirubinemi, gallstas, hepatit, leverskada,

 

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

Mycket sällsynta

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnson syndrom

Inklusive fall med dödlig utgång

*Frekvensberäkningar baserade på relevanta kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Doser på 500, 750, 1 000 och 1 250 mg/m2 (totaldos per cykel i 5 dagar) har utvärderats kliniskt på patienter. Dosbegränsande toxicitet var hematologisk och rapporterades för alla doser men kan förväntas vara mer allvarlig i högre doser. En överdos av 10 000 mg (totaldos i en cykel under

5 dagar) togs av en patient och de biverkningar som rapporterades var pancytopeni, pyrexi, organsvikt och död. Det finns rapporter där patienter tagit den rekommenderade dosen under mer än 5 dagars behandling (upp till 64 dagar) och där de rapporterade biverkningarna inkluderade benmärgssuppression, med eller utan infektion, i vissa fall allvarlig och långdragen och som ledde till döden. Vid överdosering är en hematologisk utvärdering nödvändig. Stödjande behandling ska ges när så behövs.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel. Övriga alkylerande medel, ATC-kod: L01A X03

Verkningsmekanism

Temozolomid är en triazen, som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt pH till aktivt monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en alkylering av O6-positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N7-positionen. Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten.

Klinisk effekt och säkerhet

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Totalt 573 patienter randomiserades till att antingen få TMZ + strålbehandling (n=287) eller enbart strålbehandling (n=286). Patienterna i TMZ- + strålbehandlingsarmen fick samtidigt TMZ (75 mg/m2) en gång dagligen med start på strålbehandlingens första dag fram till strålbehandlingens sista dag, i 42 dagar (med ett maximum på 49 dagar). Detta följdes av TMZ som monoterapi (150 - 200 mg/m2)

dag 1 - 5 i varje 28-dagars cykel, upp till 6 cykler, med start 4 veckor efter avslutad strålbehandling. Patienterna i kontrollarmen fick enbart strålbehandling. Profylax mot Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) krävdes under den kombinerade strål- och TMZ-behandlingen.

TMZ gavs som ytterligare behandling (salvage therapy) under uppföljningsfasen till 161 av de

282 patienter (57 %) i armen som enbart fick strålbehandling och till 62 av de 277 patienter (22 %) i armen som fick TMZ + strålbehandling.

Hazard ratio (HR) för total överlevnad var 1,59 (95 % CI för HR=1,33 - 1,91), log-rank p < 0,0001 med fördel för TMZ-armen. Den uppskattade sannolikheten att överleva 2 år eller mer (26 % vs 10 %) är högre för armen med strålbehandling + TMZ. Tillägg av samtidig TMZ till strålbehandling följt av TMZ som monoterapi vid behandlingen av patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme visade en statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden jämfört med enbart strålbehandling (bild 1).

ITT-population : Total överlevnad

Bild 1 Kaplan-Meier kurvor för total överlevnad (”intent-to-treat”-population)

Resultaten från studien var inte överensstämmande i undergruppen av patienter med ett dåligt prestationsstatus (WHO PS=2, n=70) där total överlevnad och tid till progression var liknande i båda armar. Inga oacceptabla risker verkar emellertid finnas i denna patientgrupp.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

Underlaget för klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] 70), progredierande eller recidiverande efter kirurgi och strålbehandling, baserades på två kliniska studier med TMZ givet oralt. Den ena var en icke jämförande studie med 138 patienter (29 % hade tidigare erhållit kemoterapi) och den andra var en randomiserad studie med aktiv kontroll med TMZ vs prokarbazin med totalt 225 patienter (67 % hade tidigare fått behandling med nitrosureabaserad kemoterapi). I båda studierna var primär endpoint progressionsfri överlevnad (PFS) bestämd genom magnettomografi eller neurologisk försämring. I den icke jämförande studien var PFS vid 6 månader 19 %, mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,1 månader och mediantiden för total överlevnad 5,4 månader. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) baserad på magnettomografi var 8 %.

I den randomiserade prövningen med aktiv kontroll var PFS vid 6 månader signifikant högre för TMZ jämfört med prokarbazin (21 % respektive 8 %, chi-två p = 0,008) med en mediantid för PFS på

2,89 respektive och 1,88 månader (log rank p = 0,0063). Mediantiden för överlevnad var 7,34 och 5,66 månader för TMZ respektive prokarbazin (log rank p = 0,33). Vid 6 månader var andelen överlevande patienter signifikant högre i TMZ-armen (60 %) jämfört med prokarbazinarmen (44 %) (chi-två p = 0,019). Hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, observerades en behandlingsvinst för patienter med ett KPS på ≥ 80.

Data för tiden till försämring av neurologiskt status var till fördel för TMZ jämfört med prokarbazin likväl som data för tiden till försämring av allmäntillståndet (minskning till en KPS av < 70 eller en minskning med minst 30 poäng). Mediantiden till progression för dessa endpoints var 0,7 månader till 2,1 månader längre för TMZ jämfört med prokarbazin (log rank p = < 0,01 till 0,03).

Recidiverande anaplastiskt astrocytom

I en prospektiv, multicenter fas II studie som utvärderade säkerhet och effekt av TMZ givet oralt vid behandling av patienter med anaplastiskt astrocytom vid första recidiv, var 6 månaders PFS 46 %. Medianen för PFS var 5,4 månader. Medianen för total överlevnad var 14,6 månader. Svarsfrekvensen, baserad på den centrala granskarens utvärdering, var 35 % (13 CR och 43 PR) för ’intent-to-treat’-populationen (ITT) n=162. Hos 43 patienter rapporterades stabil sjukdom. Sex månaders händelsefri överlevnad för ITT-populationen var 44 % med en median händelsefri överlevnad på 4,6 månader, vilket var snarlika resultaten för progressionsfri överlevnad. För den inkluderbara histologiska populationen var resultaten för effekt snarlika. Radiologiskt objektivt svar eller bibehållet progressionsfri status var starkt associerat med bibehållen eller förbättrad livskvalitet.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom, i en regim administrerad dagligen i 5 dagar var 28:e dag. Toleransen av TMZ liknar den för vuxna.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

TMZ hydrolyseras spontant vid fysiologiskt pH främst till den aktiva formen 3-metyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseras spontant till 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC), en känd intermediär vid purin- och nukleinsyrabiosyntesen och till metylhydrazin vilken anses vara den aktiva alkylerande formen. Cytotoxiciteten av MTIC anses främst bero på alkylering av DNA, huvudsakligen vid O6- och N7-positionerna av guanin. I förhållande till AUC för TMZ är exponeringen för MTIC och AIC ~ 2,4 % respektive 23 %. In vivo var t1/2 för MTIC jämförbar med den för TMZ, 1,8 timmar.

Absorption

Efter oral administrering till vuxna absorberas TMZ snabbt med toppkoncentrationer redan 20 minuter efter administrering (medelvärden mellan 0,5 och 1,5 timmar). Efter oral administrering av 14C-märkt TMZ, var medelvärdet av den fekala utsöndringen av 14C under 7 dagar efter dosering 0,8 %, vilket tyder på fullständig absorption.

Distribution

TMZ har en låg proteinbindningsgrad (10 % till 20 %) och förväntas därför inte interagera med substanser som har en hög proteinbindningsgrad.

PET studier på människa och prekliniska data tyder på att TMZ passerar blod-hjärnbarriären snabbt och förekommer i cerebrospinalvätskan. Penetration till cerebrospinalvätska bekräftades hos en patient. Exponeringen i cerebrospinalvätska baserad på AUC för TMZ var ungefär 30 % av den i plasma, vilket överensstämmer med djurdata.

Eliminering

Halveringstid (t1/2) i plasma är ungefär 1,8 timmar. Den huvudsakliga elimineringsvägen av 14C är via njurarna. Efter oral administrering återfinns ungefär 5 % till 10 % av dosen oförändrad i urinen under 24 timmar. Resterande mängd utsöndras som temozolomidsyra, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) eller oidentifierade polära metaboliter.

Plasmakoncentrationerna ökar på ett dosrelaterat sätt. Plasmaclearance, distributionsvolym och halveringstid är oberoende av dos.

Särskilda patientgrupper

Analys av populationsbaserad farmakokinetik av TMZ visade att plasmaclearance av TMZ var oberoende av ålder, njurfunktion eller tobaksbruk. I en separat farmakokinetikstudie var den farmakokinetiska plasmaprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämförbar med den som observerades hos patienter med normal leverfunktion.

Pediatriska patienter hade en större AUC än vuxna patienter. Emellertid var den maximalt tolererade dosen (MTD) 1 000 mg/m2 per cykel både för barn och vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Singel-cykel (5 dagars behandling, 23 dagar utan behandling), 3- och 6-cyklers toxicitetsstudier utfördes på råtta och hund. Toxicitet observerades huvudsakligen i benmärgen, lymforetikulära systemet, testiklar och magtarmkanalen och vid högre doser, vilka var letala för 60 % till 100 % av de råttor och hundar som testades, noterades degeneration av retina. Den mesta toxiciteten föreföll vara reversibel, med undantag av biverkningar på de manliga reproduktionsorganen och degenerering av retina. Eftersom doserna i samband med degenerering av retina var inom letalt dosintervall, och ingen jämförbar effekt observerats i kliniska studier anses dessa fynd inte ha någon klinisk relevans.

TMZ är ett embryotoxiskt, teratogent och genotoxiskt alkylerande medel. TMZ är mer toxiskt för råtta och hund än för människa och den kliniska dosen motsvarar den minsta letala dosen hos råtta och hund. Dosrelaterade minskningar av leukocyter och trombocyter verkar vara känsliga indikatorer för toxicitet. Diverse neoplasmer, inklusive bröstcancer, hudkeratoakantom och basalcellscancer observerades i 6-cykelstudien på råtta medan inga tumörer eller preneoplastiska förändringar sågs i hundstudier. Råttor verkar vara speciellt känsliga för onkogena effekter av TMZ, de första tumörerna uppträder inom 3 månader efter den första dosen. Denna latensperiod är väldigt kort även för ett alkylerande medel.

Resultat från Ames/Salmonella test och ”Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL)” kromosomavvikelsetest visade ett positivt mutagent svar.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapseln innehåller: vattenfri laktos,

kollodial vattenfri kiseldioxid, natriumstärkelseglykolat typ A, vinsyra,

stearinsyra.

Kapselhöljena innehåller: gelatin,

titandioxid (E 171), natriumlaurilsulfat,

Märkning:

shellack,

propylenglykol, renat vatten, ammoniumhydroxid, kaliumhydroxid,

svart järnoxid (E 172).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Glasburkar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Tillslut förpackningen väl.

Dospåsar

Förvaras vid högst 30°C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Glasburkar

Typ I bruna glasburkar med barnsäker polypropenförslutning innehållande 5 respektive 20 hårda kapslar.

Kartongen innehåller en burk.

Dospåsar

Dospåsarna består av linjär polyetylen med låg densitet (innerskikt), aluminium och polyetylentereftalat.

Varje dospåse innehåller 1 hård kapsel och är förpackad i en pappkartong. Kartongen innehåller 5 eller 20 hårda kapslar, var och en i en förseglad dospåse.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kapslarna ska inte öppnas. Skulle en kapsel skadas måste kontakt mellan pulverinnehåll och hud eller slemhinnor undvikas. Om Temodal kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta omedelbart och grundligt med tvål och vatten.

Patienter ska uppmanas att förvara kapslarna utom syn- och räckhåll för barn, helst i ett låst skåp. Oavsiktligt intag kan vara dödligt för barn.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/98/096/007

EU/1/98/096/008

EU/1/98/096/021

EU/1/98/096/022

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 26 januari 1999

Datum för den senaste förnyelsen: 26 januari 2009

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Temodal 2,5 mg/ml pulver till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 100 mg temozolomid.

Efter beredning, innehåller 1 ml infusionsvätska, lösning 2,5 mg temozolomid.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje injektionsflaska innehåller 2,4 mmol natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till infusionsvätska, lösning (pulver till infusionsvätska).

Vitt pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Temodal är avsett för behandling av:

-vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme i kombination med strålbehandling och därefter som monoterapi.

-barn från 3 års ålder, ungdomar och vuxna patienter med maligna gliom, såsom glioblastoma multiforme eller anaplastiskt astrocytom, som uppvisar recidiv eller progress efter standardbehandling.

4.2 Dosering och administreringssätt

Temodal ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av onkologisk behandling av hjärntumörer.

Antiemetisk behandling kan ges (se avsnitt 4.4).

Dosering

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Temodal ges i kombination med fokal strålbehandling (samtidig behandlingsfas) följt av upp till 6 cykler temozolomid (TMZ) som monoterapi (monoterapifas).

Samtidig behandlingsfas

TMZ ges i en dos på 75 mg/m2 dagligen under 42 dagar samtidigt med fokal strålbehandling (60 Gy ges på 30 fraktioner). Dosreduktion rekommenderas inte, men uppskjutning eller utsättning av TMZ- administreringen ska bestämmas varje vecka enligt hematologiska och icke-hematologiska toxicitetskriterier.

TMZ-administrering kan fortgå under hela den 42 dagar långa kombinerade behandlingsperioden (upp till 49 dagar) om alla följande villkor uppfylls:

-antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 109/l

-antalet trombocyter 100 x 109/l

-Common Toxicity Criteria (CTC) för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för

alopeci, illamående och kräkningar).

Under behandlingen ska ett fullständigt hematologiskt status tas varje vecka. TMZ-administreringen ska tillfälligt avbrytas eller sättas ut permanent under den samtidiga fasen enligt de hematologiska och icke-hematologiska toxicitetskriterier som anges i tabell 1.

Tabell 1. Avbrytande eller utsättning av TMZ-doseringen vid samtidig strål- och TMZ-behandling

Toxicitet

Avbrytande av TMZa

Utsättning av TMZ

Antal neutrofila granulocyter

0,5 och < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Antal trombocyter

10 och < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC icke-hematologisk toxicitet

 

 

(med undantag för alopeci,

 

 

illamående och kräkningar)

CTC grad 2

CTC grad 3 eller 4

a:Samtidig behandling med TMZ kan fortgå om alla följande villkor uppfylls: antalet neutrofila

granulocyter 1,5 x 109/l, antalet trombocyter 100 x 109/l, CTC för icke-hematologisk toxicitet ≤ grad 1 (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar).

Monoterapifas

Fyra veckor efter att den samtidiga TMZ- + strålbehandlingsfasen avslutats ges upp till 6 cykler monoterapi med TMZ. Dosen i cykel 1 (monoterapi) är 150 mg/m2 en gång dagligen under 5 dagar följt av 23 dagar utan behandling. När cykel 2 påbörjas höjs dosen till 200 mg/m2 om icke- hematologisk toxicitet, enligt CTC vid cykel 1, är ≤ grad 2 (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar), antal neutrofila granulocyter är 1,5 x 109/l och antalet trombocyter är 100 x 109/l. Om dosen inte höjs vid cykel 2 ska ingen höjning göras vid efterföljande cykler. Vid doshöjning ska dosen bibehållas på 200 mg/m2 dagligen under de första 5 dagarna för varje efterföljande cykel med undantag för om toxicitet uppstår. Dosreducering och utsättning under monoterapifasen ska göras enligt tabell 2 och 3.

Under behandlingen ska fullständigt hematologiskt status tas dag 22 (21 dagar efter första TMZ-dosen). Dosen ska reduceras eller behandlingen sättas ut enligt tabell 3.

Tabell 2. Dosnivåer av TMZ vid monoterapibehandling

Dosnivå

TMZ-dos

Kommentarer

 

(mg/m2/dag)

 

-1

Reducering för tidigare toxicitet

Dos vid cykel 1

Dos vid cykel 2-6 utan toxicitet

Tabell 3. Reducering eller utsättning av TMZ-dosen vid monoterapibehandling

Toxicitet

Reducera TMZ med

Sätt ut TMZ

 

1 dosnivåa

 

Antal neutrofila granulocyter

< 1,0 x 109/l

Se fotnot b

Antal trombocyter

< 50 x 109/l

Se fotnot b

CTC icke-hematologisk toxicitet

 

 

(med undantag för alopeci, illamående

CTC grad 3

CTC grad 4b

och kräkningar)

a:TMZ dosnivåer visas i tabell 2.

b:TMZ ska sättas ut om:

Dosnivå -1 (100 mg/m2) fortsättningsvis resulterar i oacceptabel toxicitet.

Samma grad 3, icke-hematologisk toxicitet (med undantag för alopeci, illamående och kräkningar) återkommer efter dosreducering.

Vuxna och barn från 3 år och äldre med recidiverande eller progressiva maligna gliom:

En behandlingscykel omfattar 28 dagar. Till patienter som tidigare inte behandlats med kemoterapi, ges TMZ i en dos på 200 mg/m2 en gång dagligen under de första 5 dagarna följt av 23 dagars behandlingsuppehåll (totalt 28 dagar). För patienter som tidigare behandlats med kemoterapi är den initiala dosen 150 mg/m2 en gång dagligen, som under den andra cykeln höjs till 200 mg/m2 en gång dagligen under 5 dagar om det inte föreligger någon hematologisk toxicitet (se avsnitt 4.4).

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Hos patienter som är 3 år eller äldre, ska TMZ endast ges vid recidiverande eller progressiva maligna gliom. Erfarenhet hos dessa barn är mycket begränsad (se avsnitt 4.4 och 5.1). Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion

Farmakokinetiken för TMZ var jämförbar hos patienter med normal leverfunktion och patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Inga data finns tillgängliga avseende administrering av TMZ till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Childs klass C) eller med nedsatt njurfunktion. Baserat på farmakokinetiska egenskaper hos TMZ, är det osannolikt att dosreduktioner krävs hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion av någon grad. Försiktighet ska emellertid iakttas när TMZ ges till dessa patienter.

Äldre patienter

Baserad på populationsfarmakokinetisk analys hos patienter i åldrarna 19–78 år, påverkas inte clearance för TMZ av ålder. Äldre patienter (> 70 års ålder) tycks emellertid löpa större risk för neutropeni och trombocytopeni (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Temodal 2,5 mg/ml pulver till infusionsvätska, lösning får ges endast som intravenös infusion. Det får inte ges via någon annan administreringsväg, såsom intratekalt, intramuskulärt eller subkutant. Temodal 2,5 mg/ml pulver till infusionsvätska, lösning kan administreras i samma iv-infart som 0,9%-ig natriumklorid för injektion. Temodal är inte blandbart med dextroslösningar.

Lämplig dos av TMZ ska ges intravenöst via pump över en period av 90 minuter.

Liksom för andra liknande kemoterapeutika, ska försiktighet iakttas för att undvika extravasering. Lokala reaktioner vid injektionsstället, vanligtvis milda och kortvariga, har rapporterats hos patienter, som fått Temodal 2,5 mg/ml pulver till infusionsvätska, lösning. Prekliniska studier har inte visat på bestående vävnadsskador (se avsnitt 4.8 och 5.3).

Temodal finns också som hård kapsel (för oral användning). Temodal 2,5 mg/ml pulver till infusionsvätska, lösning, givet som intravenös infusion över 90 minuter, är bioekvivalent med de hårda kapslarna (se avsnitt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Överkänslighet mot dakarbazin (DTIC).

Allvarlig myelosuppression (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet

Opportunistiska infektioner och reaktivering av infektioner

Opportunisktiska infektioner (som pneumocystis jirovecii pneumoni) och reaktivering av infektioner (som HBV, CMV) har setts under behandling med TMZ (se avsnitt 4.8).

Meningoencefalit orsakad av herpesvirus

Efter godkännande för försäljning har meningoencefalit orsakad av herpesvirus (inklusive fall med dödlig utgång) observerats hos patienter som får temozolomid i kombination med strålbehandling, däribland fall med samtidig administrering av steroider.

Pneumocystis jirovecii pneumoni

Patienter som fick samtidig TMZ- och strålbehandling i en pilotstudie enligt det förlängda 42-dagarsschemat visade sig ha en särskild risk att utveckla pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP). Profylax krävs således mot PCP för alla patienter som får samtidig TMZ- och strålbehandling under den 42 dagar långa behandlingen (med ett maximum på 49 dagar) oavsett antalet lymfocyter. Om lymfopeni uppstår ska patienterna fortsätta profylaxen till dess lymfopenin återgått till ≤ grad 1. Man kan se en större förekomst av PCP när TMZ ges under en längre behandlingsperiod. Alla patienter som får TMZ, särskilt patienter som får steroider, bör emellertid följas noggrant avseende utveckling av PCP oavsett behandlingsperiod. Hos patienter som använder TMZ, särskilt i kombination med dexametason eller andra steroider, har fall med fatal andningssvikt rapporterats.

HBV

Hepatit, på grund av reaktivering av hepatit B-virus (HBV) och som i vissa fall resulterat i dödsfall, har rapporterats. Specialister på leversjukdom bör konsulteras innan behandling inleds hos patienter med positiv hepatit B-serologi (inklusive de med aktiv sjukdom). Under behandling bör patienter övervakas och behandlas på lämpligt sätt.

Levertoxicitet

Leverskada, inklusive fatal leversvikt, har rapporterats hos patienter som behandlats med TMZ (se avsnitt 4.8). Innan påbörjande av behandling bör leverfunktionsprover tas. Om dessa är onormala bör bedömning av nytta/risk inkluderande risken för fatal leversvikt göras av läkare före initiering av temozolomidbehandling. Leverfunktionsprover bör upprepas halvvägs in i behandlingscykeln hos patienter som behandlas med en 42-dagars behandlingscykel. Leverfunktionen ska kontrolleras hos samtliga patienter efter varje behandlingscykel. Hos patienter med signifikant onormala levervärden bör läkare bedöma risk/nytta av fortsatt behandling. Levertoxicitet kan uppträda flera veckor eller senare efter sista behandling med temozolomid.

Maligniteter

I mycket sällsynta fall har även myelodysplastiskt syndrom och sekundära maligniteter, inklusive myeloisk leukemi också rapporterats (se avsnitt 4.8).

Behandling med antiemetikum

Illamående och kräkningar förknippas mycket ofta med TMZ.

Behandling med antiemetikum kan ges före eller efter administrering av TMZ.

Vuxna patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Antiemetisk profylax rekommenderas före den initiala dosen i samtidig behandlingsfas och rekommenderas starkt under monoterapifasen.

Patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Patienter som har haft svåra kräkningar (grad 3 eller 4) under tidigare behandlingscykler kan kräva antiemetisk behandling.

Laboratorieprover

Patienter behandlade med TMZ kan få myelosuppression, inklusive långvarig pancytopeni, vilket kan resultera i aplastisk anemi, som i vissa fall har resulterat i dödlig utgång. I vissa fall försvårar samtidig exponering för andra läkemedel associerade med aplastisk anemi, såsom karbamazepin, fenytoin och sulfametoxazol/trimetoprim, bedömningen. Innan administrering måste följande laboratorieparametrar uppfyllas: antalet neutrofila granulocyter 1,5 x 109/l och trombocyttal 100 x 109/l. Ett fullständigt hematologiskt status ska tas dag 22 (21 dagar efter den första dosen) eller inom 48 timmar från denna dag, och därefter varje vecka tills antalet neutrofila granulocyter > 1,5 x 109/l och trombocyttalet

> 100 x 109/l. Om antalet neutrofila granulocyter sjunker till < 1,0 x 109/l eller om trombocyttalet är

< 50 x 109/l under någon cykel, ska dosen reduceras med en dosnivå under nästa cykel (se avsnitt 4.2). Dosnivåerna är 100 mg/m2, 150 mg/m2 eller 200 mg/m2. Den lägsta rekommenderade dosen är

100 mg/m2.

Pediatrisk population

Det finns ingen klinisk erfarenhet av behandling med TMZ hos barn som är yngre än 3 år. Erfarenhet hos äldre barn och ungdomar är mycket begränsad (se avsnitt 4.2 och 5.1).

Äldre patienter (> 70 års ålder)

Äldre patienter tycks löpa en högre risk för neutropeni och trombocytopeni jämfört med yngre patienter. TMZ ska därför administreras med försiktighet till äldre patienter.

Manliga patienter

Män som behandlas med TMZ ska avrådas från att avla barn under upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att söka rådgivning om kryokonservering av spermier före behandling (se avsnitt 4.6).

Natrium

Detta läkemedel innehåller 2,4 mmol natrium per injektionsflaska. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I en separat fas I studie visade samtidig administrering av TMZ och ranitidin inte på några förändringar av absorptionsgraden för TMZ eller exponeringen för dess aktiva metabolit monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC).

Baserat på en analys av populationsfarmakokinetik från fas II studier, ändrade inte samtidig administrering av dexametason, proklorfenazin, fenytoin, karbamazepin, ondansentron, H2-receptorantagonister eller fenobarbital clearance för TMZ. Samtidig administrering av valproinsyra var associerad med en liten, men statistiskt signifikant, minskning av clearance för TMZ.

Inga studier har utförts för att bestämma effekten av TMZ på metabolismen eller elimineringen av andra läkemedel. Eftersom TMZ inte genomgår någon metabolism i levern och har låg proteinbindningsgrad, är det dock osannolikt att det påverkar farmakokinetiken av andra läkemedel (se avsnitt 5.2).

Användning av TMZ i kombination med andra myelosuppressiva medel kan öka risken för myelosuppression.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från gravida kvinnor. I prekliniska studier på råtta och kanin som fick 150 mg/m2 TMZ sågs teratogenicitet och/eller fetal toxicitet (se avsnitt 5.3).

Temodal ska inte ges till gravida kvinnor. Om användning under graviditet måste övervägas, ska patienten upplysas om den potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om TMZ utsöndras i bröstmjölk. Amning ska därför avbrytas under behandling med TMZ.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska rekommenderas att använda en effektiv preventivmetod för att undvika graviditet under behandling med TMZ.

Manlig fertilitet

TMZ kan ha genotoxiska effekter. Män som behandlas med TMZ avrådes därför från att avla barn upp till 6 månader efter att de fått den sista dosen och att före behandling söka rådgivning om kryokonservering av spermier på grund av risken för irreversibel infertilitet vid behandling med TMZ.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

TMZ har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner på grund av trötthet och sömnighet (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Erfarenhet från kliniska studier med hårda kapslar

Hos patienter som behandlades med TMZ, vare sig det används i kombination med strålbehandling eller som monoterapi efter strålning för nydiagnostiserad glioblastoma multiforme eller som monoterapi hos patienter med recidiverande eller progressivt gliom, var de biverkningar som rapporterades som mycket vanliga likartade: illamående, kräkningar, förstoppning, anorexi, huvudvärk och trötthet. Konvulsioner rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick monoterapi. Utslag rapporterades mycket ofta hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme som fick TMZ samtidigt med strålbehandling och även som monoterapi och ofta vid recidiverande gliom. De flesta hematologiska biverkningarna rapporterades som vanliga eller mycket vanliga i båda indikationerna (tabell 4 och 5). Frekvensen för laboratoriefynd grad 3-4 presenteras efter varje tabell.

I tabellerna är biverkningarna klassificerade enligt organsystem och frekvens. Frekvensgrupperingar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga

(≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Tabell 4 visar behandlingsrelaterade biverkningar hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme under samtidig behandlingsfas och monoterapifas.

Tabell 4. Behandlingsrelaterade biverkningar vid faserna med samtidig behandling och monoterapi hos patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Organsystem

TMZ + samtidig strålbehandling

TMZ monoterapi

 

n=288*

n=224

Infektioner och infestationer

 

Vanliga:

Infektion, herpes simplex, sårinfektion,

Infektion, oral candidiasis

 

faryngit, oral candidiasis

 

Mindre vanliga:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

influensaliknande symptom

Blodet och lymfsystemet

 

Vanliga:

Neutropeni, trombocytopeni, lymfopeni,

Febril neutropeni, trombocytopeni,

 

leukopeni

anemi, leukopeni

 

 

 

Mindre vanliga:

Febril neutropeni, anemi

Lymfopeni, petekier

Endokrina systemet

 

 

Mindre vanliga:

Cushingoid

Cushingoid

Metabolism och nutrition

 

Mycket vanliga:

Anorexi

Anorexi

 

 

 

Vanliga:

Hyperglykemi, viktminskning

Viktminskning

 

 

 

Mindre vanliga:

Hypokalemi, ökat alkaliskt fosfatas,

Hyperglykemi, viktökning

 

viktökning

 

Psykiska störningar

 

 

Vanliga:

Ångest, emotionell labilitet, sömnlöshet

Ångest, depression, emotionell

 

 

labilitet, sömnlöshet

 

 

 

Mindre vanliga:

Agitation, apati, förändrat beteende,

Hallucinationer, amnesi

 

depression, hallucinationer

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Kramper, huvudvärk

 

 

 

Vanliga:

Kramper, minskad medvetandegrad,

Hemipares, afasi, försämrad balans,

 

somnolens, afasi, försämrad balans, yrsel,

somnolens, förvirring, yrsel,

 

förvirring, försämrat minne, försämrad

försämrat minne, försämrad

 

koncentrationsförmåga, neuropati,

koncentrationsförmåga, dysfasi,

 

parestesi, talsvårigheter, tremor

neurologiska besvär (ej specificerat),

 

 

neuropati, perifer neuropati, parestesi,

 

 

talsvårigheter, tremor

 

 

 

Mindre vanliga:

Status epilepticus, extrapyramidala

Hemiplegi, ataxi, onormal

 

besvär, hemipares, ataxi, försämrad

koordination, onormal gång,

 

kognition, dysfasi, onormal gång,

hyperestesi, sensorisk rubbning

 

hyperestesi, hypoestesi, neurologiska

 

 

besvär (ej specificerat), perifer neuropati

 

Ögon

 

 

Vanliga:

Dimsyn

Synfältsdefekt, dimsyn, diplopia

 

 

 

Mindre vanliga:

Hemianopsi, minskad synskärpa,

Minskad synskärpa, ögonsmärta, torra

 

synrubbning, synfältsdefekt, ögonsmärta

ögon

 

 

 

Öron och balansorgan

 

 

Vanliga:

Försämrad hörsel

Försämrad hörsel, tinnitus

 

 

 

Mindre vanliga:

Otitis media, tinnitus, hyperakusi,

Dövhet, vertigo, öronvärk

 

öronvärk

 

Hjärtat

 

 

Mindre vanliga:

Palpitationer

 

Blodkärl

 

 

Vanliga:

Blödning, ödem, benödem

Blödning, djup ventrombos, benödem

 

 

 

Mindre vanliga:

Cerebral blödning, hypertension

Lungemboli, ödem, perifert ödem

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Vanliga:

Dyspné, hosta

Dyspné, hosta

 

 

 

Mindre vanliga:

Pneumoni, övre luftvägsinfektion,

Pneumoni, sinuit, övre

 

nästäppa

luftvägsinfektion, bronkit

Magtarmkanalen

 

 

Mycket vanliga:

Förstoppning, illamående, kräkningar

Förstoppning, illamående, kräkningar

 

 

 

Vanliga:

Stomatit, diarré, buksmärta, dyspepsi,

Stomatit, diarré, dyspepsi, dysfagi,

 

dysfagi

muntorrhet

 

 

 

Mindre vanliga:

 

Utspänd buk, fekal inkontinens,

 

 

gastrointestinala besvär (ej

 

 

specificerat), gastroenterit,

 

 

hemorrojder

Hud och subkutan vävnad

 

Mycket vanliga:

Utslag, alopeci

Utslag, alopeci

 

 

 

Vanliga:

Dermatit, torr hud, erytem, pruritus

Torr hud, pruritus

 

 

 

Mindre vanliga:

Hudfjällning, fotosensitivitetsreaktion,

Erytem, onormal pigmentering, ökad

 

onormal pigmentering

svettning

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Vanliga:

Muskelsvaghet, artralgi

Muskelsvaghet, artralgi,

 

 

muskuloskeletal smärta, myalgi

 

 

 

Mindre vanliga:

Myopati, ryggvärk, muskuloskeletal

Myopati, ryggvärk

 

smärta, myalgi

 

Njurar och urinvägar

 

 

Vanliga:

Frekvent urinering, urininkontinens

Urininkontinens

Mindre vanliga:

 

Dysuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Mindre vanliga:

Impotens

Vaginala blödningar, menorragi,

 

 

amenorré, vaginit, bröstsmärta

Allmänna symptom och /eller symptom vid administreringsstället

 

Mycket vanliga:

Trötthet

Trötthet

 

 

 

Vanliga:

Allergisk reaktion, feber, strålningsskada,

Allergisk reaktion, feber,

 

ansiktsödem, smärta, smakförändringar

strålningsskada, smärta,

 

 

smakförändringar

 

 

 

Mindre vanliga:

Asteni, vallningar, blodvallningar,

Asteni, ansiktsödem, smärta, förvärrat

 

förvärrat tillstånd, stelhet, missfärgning av

tillstånd, stelhet, tandbesvär

 

tungan, parosmi, törst

 

Undersökningar

 

 

Vanliga:

Ökat ALAT

Ökat ALAT

 

 

 

Mindre vanliga:

Förhöjda leverenzymer, ökat gamma-GT,

 

 

ökat ASAT

 

*En patient som randomiserades till armen med enbart strålbehandling, erhöll TMZ + strålbehandling.

Laboratorieresultat

Myelosuppression (neutropeni och trombocytopeni) som är en känd dosbegränsande toxicitet för de flesta cytotoxiska medel, inklusive TMZ, observerades. Sammanslagning av laboratorietestavvikelser och biverkningar i den samtidiga behandlingsfasen och monoterapifasen visade att grad 3 eller grad 4 avvikelser av neutrofila granulocyter inklusive neutropeni observerades hos 8 % av patienterna.

Grad 3 eller grad 4 avvikelser av trombocyter, inklusive trombocytopeni observerades hos 14 % av de patienter som fick TMZ.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

I kliniska studier var de mest frekventa biverkningarna gastrointestinala störningar, speciellt illamående (43 %) och kräkningar (36 %). Dessa biverkningar var vanligtvis grad 1 eller 2

(0 - 5 kräkningsepisoder inom 24 timmar) och var antingen självbegränsande eller välkontrollerade med antiemetisk standardbehandling. Förekomsten av svårt illamående och kräkningar var 4 %.

Tabell 5 inkluderar biverkningar rapporterade i kliniska studier vid recidiverande eller progressiva maligna gliom och efter marknadsintroduktionen av Temodal.

Tabell 5. Biverkningar hos patienter med recidiverande eller progressiva maligna gliom

Infektioner och infestationer

Sällsynta

 

Opportunistiska infektioner inklusive PCP

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Neutropeni eller lymfopeni (grad 3-4), trombocytopeni

 

 

(grad 3-4)

Mindre vanliga:

 

Pancytopeni, anemi (grad 3-4), leukopeni

Metabolism och nutrition

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Anorexi

Vanliga:

 

Viktminskning

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Huvudvärk

Vanliga:

 

Sömnighet, yrsel, parestesi

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

Vanliga:

 

Dyspné

Magtarmkanalen

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Kräkningar, illamående, förstoppning

Vanliga:

 

Diarré, buksmärta, dyspepsi

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

Vanliga:

 

Utslag, pruritus, alopeci

Mycket sällsynta:

 

Erytema multiforme, erytrodermi, urtikaria, exantem

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Vanliga:

Feber, asteni, stelhet, sjukdomskänsla, smärta,

 

smakförändringar

Mycket sällsynta:

Allergiska reaktioner inklusive anafylaxi, angioödem

Laboratorieresultat

Grad 3 eller 4 av trombocytopeni och neutropeni inträffade hos 19 % respektive 17 % av de patienter som behandlades för maligna gliom. Detta ledde till sjukhusvistelse och/eller utsättande av TMZ hos 8 % respektive 4 %. Myelosuppressionen var förutsägbar (vanligtvis under de allra första cyklerna med nadir mellan dag 21 och dag 28) och återhämtningen var snabb, vanligtvis inom 1-2 veckor. Inga tecken på kumulativ myelosuppression observerades. Vid trombocytopeni kan risken för blödningar öka, och vid neutropeni eller leukopeni kan risken för infektion öka.

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys av erfarenheten från kliniska prövningar fanns 101 kvinnliga och 169 manliga försökspersoner från vilka det lägsta neutrofilantalet var tillgängligt och 110 kvinnliga och 174 manliga försökspersoner från vilka det lägsta trombocytantalet var tillgängligt. Det var högre andel grad 4 neutropeni (antalet neutrofila granulocyter < 0,5 x 109/l), 12 % jämfört med

5 % och trombocytopeni (< 20 x 109/l), 9 % jämfört med 3 % hos kvinnor jämfört med män under den första behandlingscykeln. I en uppsättning av data på 400 försökspersoner med recidiverande gliom förekom grad 4 neutropeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 4 % av de manliga försökspersonerna och grad 4 trombocytopeni hos 8 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 3 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln. I en studie med

288 försökspersoner med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme förekom grad 4 neutropeni hos 3 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna och

grad 4 trombocytopeni hos 1 % av de kvinnliga försökspersonerna jämfört med 0 % av de manliga försökspersonerna under den första behandlingscykeln.

Pediatrisk population

TMZ givet oralt har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3-18 år) med recidiverande hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom i en regim administrerad dagligen i 5 dagar var 28:e dag. Även om data är begränsad förväntas toleransen av TMZ vara densamma som för vuxna. Säkerhet och effekt för TMZ hos barn yngre än 3 år har inte fastställts.

Klinisk erfarenhet med intravenös behandling

Temodal 2,5 mg/ml pulver till infusionsvätska, lösning ger ekvivalent dos av TMZ och exponering för både TMZ och dess aktiva metabolit MTIC som den motsvarande hårda Temodalkapseln (se avsnitt 5.2). Biverkningar, som har rapporterats under två studier med den intravenösa beredningen (n=35) men inte i studier med hårda kapslar var reaktioner vid administreringsstället: smärta, irritation, klåda, värme, svullnad och erytem, liksom hematom.

Erfarenhet efter godkännande

Följande tillkommande allvarliga biverkningar har identifierats efter godkännande:

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Tabell 6. Sammanfattning av händelser som rapporterats med temozolomid efter godkännandet

Infektioner och infestationer*

 

 

 

Mindre vanliga:

cytomegalovirusinfektion, infektionsreaktivering som

 

cytomegalovirus, hepatit B-virus, meningoencefalit

 

orsakad av herpesvirus

Blodet och lymfsystemet

 

 

 

Mycket sällsynta:

långvarig pancytopeni, aplastisk anemi

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade

 

 

Mycket sällsynta:

myelodysplastiskt syndrom (MDS), sekundära

 

maligniteter däribland myeloid leukemi

Endokrina systemet*

 

Mindre vanliga:

diabetes insipidus

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

Mycket sällsynta:

interstitiell pneumonit/pneumonit, lungfibros,

 

andningssvikt

Lever och gallvägar*

 

 

 

Vanliga:

leverenzymstegringar

 

 

Mindre vanliga:

hyperbilirubinemi, gallstas, hepatit, leverskada,

 

leversvikt

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

Mycket sällsynta

toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnson syndrom

Inklusive fall med dödlig utgång

*Frekvensberäkningar baserade på relevanta kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Doser på 500, 750, 1 000 och 1 250 mg/m2 (totaldos per cykel i 5 dagar) har utvärderats kliniskt på patienter. Dosbegränsande toxicitet var hematologisk och rapporterades för alla doser men kan förväntas vara mer allvarlig i högre doser. En överdos av 10 000 mg (totaldos i en cykel under

5 dagar) togs av en patient och de biverkningar som rapporterades var pancytopeni, pyrexi, organsvikt och död. Det finns rapporter där patienter tagit den rekommenderade dosen under mer än 5 dagars behandling (upp till 64 dagar) och där de rapporterade biverkningarna inkluderade benmärgssuppression, med eller utan infektion, i vissa fall allvarlig och långdragen och som ledde till döden. Vid överdosering är en hematologisk utvärdering nödvändig. Stödjande behandling ska ges när så behövs.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytotoxiska medel. Övriga alkylerande medel, ATC-kod: L01A X03

Verkningmekanism

Temozolomid är en triazen, som genomgår snabb kemisk omvandling vid fysiologiskt pH till aktivt monometyltriazenoimidazolkarboxamid (MTIC). Cytotoxiciteten hos MTIC anses främst bero på en

alkylering av O6-positionen av guanin med ytterligare alkylering också vid N7-positionen. Cytotoxiska skador som därefter utvecklas anses inkludera avvikande reparation av metyl-addukten.

Klinisk effekt och säkerhet

Nydiagnostiserad glioblastoma multiforme

Totalt 573 patienter randomiserades till att antingen få TMZ + strålbehandling (n=287) eller enbart strålbehandling (n=286). Patienterna i TMZ-+ strålbehandlingsarmen fick samtidigt TMZ (75 mg/m2) en gång dagligen med start på strålbehandlingens första dag fram till strålbehandlingens sista dag, i 42 dagar (med ett maximum på 49 dagar). Detta följdes av TMZ som monoterapi (150 - 200 mg/m2) dag 1 - 5 i varje 28-dagars cykel, upp till 6 cykler, med start 4 veckor efter avslutad strålbehandling. Patienterna i kontrollarmen fick enbart strålbehandling. Profylax mot Pneumocystis jirovecii pneumoni (PCP) krävdes under den kombinerade strål- och TMZ-behandlingen.

TMZ gavs som ytterligare behandling (salvage therapy) under uppföljningsfasen till 161 av de

282 patienter (57 %) i armen som enbart fick strålbehandling och till 62 av de 277 patienter (22 %) i armen som fick TMZ + strålbehandling.

Hazard ratio (HR) för total överlevnad var 1,59 (95 % CI för HR=1,33 - 1,91), log-rank p < 0,0001 med fördel för TMZ-armen. Den uppskattade sannolikheten att överleva 2 år eller mer (26 % vs 10 %) är högre för armen med strålbehandling + TMZ. Tillägg av samtidig TMZ till strålbehandling följt av TMZ som monoterapi vid behandlingen av patienter med nydiagnostiserad glioblastoma multiforme visade en statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden jämfört med enbart strålbehandling (bild 1).

ITT-population : Total överlevnad

Bild 1 Kaplan-Meier kurvor för total överlevnad (”intent-to-treat”-population)

Resultaten från studien var inte överensstämmande i undergruppen av patienter med ett dåligt prestationsstatus (WHO PS=2, n=70) där total överlevnad och tid till progression var liknande i båda armarna. Inga oacceptabla risker verkar emellertid finnas i denna patientgrupp.

Recidiverande eller progressiva maligna gliom

Underlaget för klinisk effekt hos patienter med glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] 70), progredierande eller recidiverande efter kirurgi och strålbehandling, baserades på två kliniska studier med TMZ givet oralt. Den ena var en icke jämförande studie med 138 patienter (29 % hade tidigare erhållit kemoterapi) och den andra var en randomiserad studie med aktiv kontroll med TMZ vs prokarbazin med totalt 225 patienter (67 % hade tidigare fått behandling med nitrosureabaserad kemoterapi). I båda studierna var primär endpoint progressionsfri överlevnad (PFS) bestämd genom magnettomografi eller neurologisk försämring. I den icke jämförande studien var PFS vid 6 månader 19 %, mediantiden för progressionsfri överlevnad var 2,1 månader och mediantiden för total överlevnad var 5,4 månader. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) baserad på magnettomografi var 8 %.

I den randomiserade prövningen med aktiv kontroll var PFS vid 6 månader signifikant högre för TMZ jämfört med prokarbazin (21 % respektive 8 %, chi-två p = 0,008) med en mediantid för PFS på

2,89 respektive och 1,88 månader (log rank p = 0,0063). Mediantiden för överlevnad var 7,34 och 5,66 månader för TMZ respektive prokarbazin (log rank p = 0,33). Vid 6 månader var andelen överlevande patienter signifikant högre i TMZ-armen (60 %) jämfört med prokarbazinarmen (44 %) (chi-två p = 0,019). Hos patienter som tidigare behandlats med kemoterapi, observerades en behandlingsvinst för patienter med ett KPS > 80.

Data för tiden till försämring av neurologiskt status var till fördel för TMZ jämfört med prokarbazin likväl som data för tiden till försämring av allmäntillståndet (minskning till en KPS av < 70 eller en minskning med minst 30 poäng). Mediantiden till progression för dessa endpoints var 0,7 månader till 2,1 månader längre för TMZ jämfört med prokarbazin (log rank p = < 0,01 till 0,03).

Recidiverande anaplastiskt astrocytom

I en prospektiv, multicenter fas II studie som utvärderade säkerhet och effekt av TMZ givet oralt vid behandling av patienter med anaplastiskt astrocytom vid första recidiv, var 6 månaders PFS 46 %. Medianen för PFS var 5,4 månader. Medianen för total överlevnad var 14,6 månader. Svarsfrekvensen, baserad på den centrala granskarens utvärdering, var 35 % (13 CR och 43 PR) för ’intent-to-treat’-populationen (ITT) n=162. Hos 43 patienter rapporterades stabil sjukdom. Sex månaders händelsefri överlevnad för ITT-populationen var 44 % med en median händelsefri överlevnad på 4,6 månader, vilket var snarlika resultaten för progressionsfri överlevnad. För den inkluderbara histologiska populationen var resultaten för effekt snarlika. Radiologiskt objektivt svar eller bibehållet progressionsfri status var starkt associerat med bibehållen eller förbättrad livskvalitet.

Pediatrisk population

TMZ, givet oralt, har studerats hos pediatriska patienter (i åldrarna 3 – 18 år) med recidiverande hjärnstamsgliom eller recidiverande höggradsastrocytom, i en regim administrerad dagligen i 5 dagar var 28:e dag. Toleransen av TMZ liknar den för vuxna.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

TMZ hydrolyseras spontant vid fysiologiskt pH främst till den aktiva formen 3-metyl-(triazen-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC hydrolyseras spontant till 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC), en känd intermediär vid purin- och nukleinsyrabiosyntesen och till metylhydrazin vilken anses vara den aktiva alkylerande formen. Cytotoxiciteten av MTIC anses främst bero på alkylering av DNA, huvudsakligen vid O6- och N7-positionerna av guanin. I förhållande till AUC för TMZ är exponeringen för MTIC och AIC ~ 2,4 % respektive 23 %. In vivo var t1/2 för MTIC jämförbar med den för TMZ, 1,8 timmar.

I en öppen, tvåvägs-, crossover bioekvivalensstudie av farmakokinetiken av oralt och intravenöst TMZ hos patienter med primära CNS-maligniteter, fann man att Temodal 2,5 mg/ml pulver till

infusionsvätska, lösning administrerat över 90 minuter var bioekvivalent med avseende på Cmax och AUC för TMZ och MTIC jämfört med Temodal hårda kapslar, efter administrering av en dos på 150 mg/m2. Medelvärdet för Cmax för TMZ och MTIC var 7,4 µg/ml respektive 320 ng/ml efter

90 minuters intravenös infusion. Medelvärdet för AUC(0 ) för TMZ och MTIC var 25 µg•h/ml respektive 1 004 ng•h/ml.

Absorption

Efter oral administrering till vuxna absorberas TMZ snabbt med toppkoncentrationer redan 20 minuter efter administrering (medelvärden mellan 0,5 och 1,5 timmar). Efter oral administrering av 14C-märkt TMZ, var medelvärdet av den fekala utsöndringen av 14C under 7 dagar efter dosering 0,8 %, vilket tyder på fullständig absorption.

Distribution

TMZ har en låg proteinbindningsgrad (10 % till 20 %) och förväntas därför inte interagera med substanser som har en hög proteinbindningsgrad.

PET studier på människa och prekliniska data tyder på att TMZ passerar blod-hjärnbarriären snabbt och förekommer i cerebrospinalvätskan. Penetration till cerebrospinalvätska bekräftades hos en patient. Exponeringen i cerebrospinalvätska baserad på AUC för TMZ var ungefär 30 % av den i plasma, vilket överensstämmer med djurdata.

Eliminering

Halveringstid (t1/2) i plasma är ungefär 1,8 timmar. Den huvudsakliga elimineringsvägen av 14C är via njurarna. Efter oral administrering återfinns ungefär 5 % till 10 % av dosen oförändrad i urinen under 24 timmar. Resterande mängd utsöndras som temozolomidsyra, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) eller oidentifierade polära metaboliter.

Plasmakoncentrationerna ökar på ett dosrelaterat sätt. Plasmaclearance, distributionsvolym och halveringstid är oberoende av dos.

Särskilda patientgrupper

Analys av populationsbaserad farmakokinetik av TMZ visade att plasmaclearance av TMZ var oberoende av ålder, njurfunktion eller tobaksbruk. I en separat farmakokinetikstudie var den farmakokinetiska plasmaprofilen hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, jämförbar med den som observerades hos patienter med normal leverfunktion.

Pediatriska patienter hade en större AUC än vuxna patienter. Emellertid var den maximalt tolererade dosen (MTD) 1 000 mg/m2 per cykel både för barn och vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Singel-cykel (5 dagars behandling, 23 dagar utan behandling), 3- och 6-cyklers toxicitetsstudier utfördes på råtta och hund. Toxicitet observerades huvudsakligen i benmärgen, lymforetikulära systemet, testiklar och magtarmkanalen och vid högre doser, vilka var letala för 60 % till 100 % av de råttor och hundar som testades, noterades degeneration av retina. Den mesta toxiciteten föreföll vara reversibel, med undantag av biverkningar på de manliga reproduktionsorganen och degenerering av retina. Eftersom doserna i samband med degenerering av retina var inom letalt dosintervall, och ingen jämförbar effekt observerats i kliniska studier anses dessa fynd inte ha någon klinisk relevans.

TMZ är ett embryotoxiskt, teratogent och genotoxiskt alkylerande medel. TMZ är mer toxiskt för råtta och hund än för människa och den kliniska dosen motsvarar den minsta letala dosen hos råtta och hund. Dosrelaterade minskningar av leukocyter och trombocyter verkar vara känsliga indikatorer för toxicitet. Diverse neoplasmer, inklusive bröstcancer, hudkeratoakantom och basalcellscancer

observerades i 6-cykelstudien på råtta medan inga tumörer eller preneoplastiska förändringar sågs i hundstudier. Råttor verkar vara speciellt känsliga för onkogena effekter av TMZ, de första tumörerna uppträder inom 3 månader efter den första dosen. Denna latensperiod är väldigt kort även för ett alkylerande medel.

Resultat från Ames/Salmonella test och ”Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL)” kromosomavvikelsetest visade ett positivt mutagent svar.

Den intravenösa beredningen förorsakade lokal irritation vid administreringsstället både hos kanin och råtta. Irritationen var övergående och inte förenad med varaktig vävnadsskada.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

mannitol (E421) treonin polysorbat 80

natriumcitrat (för pH-justering) saltsyra, koncentrerad (för pH-justering)

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska: 4 år

Färdigberedd lösning:

Efter beredning är den kemiska och fysikaliska stabiliteten vid användning 14 timmar vid 25°C, inklusive infusionstid.

Av mikrobiologiska skäl ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, är förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 C – 8 C, om inte beredningen har gjorts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 C – 8 C).

För förvaringsanvisningar för färdigberedd produkt, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaskor av ofärgat glas, typ I, med gummiproppar av brombutyl och aluminiumförseglingar med persikofärgad ”flip-off”-hättor. Varje injektionsflaska innehåller 100 mg TMZ.

Temodal 2,5 mg/ml tillhandahålls som en förpackning med 1 injektionsflaska.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Försiktighet ska iakttas vid hantering av Temodal 2,5 mg/ml pulver till infusionsvätska, lösning. Handskar och aseptisk teknik måste användas. Om Temodal 2,5 mg/ml kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta omedelbart och noggrant med tvål och vatten.

Varje injektionsflaska ska beredas med 41 ml sterilt vatten för injektionsvätskor. Den beredda lösningen innehåller 2,5 mg/ml TMZ. Injektionsflaskorna ska roteras varsamt och inte skakas. Lösningen ska inspekteras och injektionsflaskor som innehåller synliga partiklar får inte användas. Dra upp maximalt 40 ml beredd lösning enligt vad som krävs för att iordningställa hela den föreskrivna dosen och överför den till en tom 250 ml infusionspåse (PVC eller polyolefin). Sätt fast pumpslangen i påsen, skölj slangen och förslut därefter. Temodal 2,5 mg/ml får endast ges som intravenös infusion under en period av 90 minuter.

Temodal 2,5 mg/ml pulver till infusionsvätska, lösning kan administreras i samma iv-infart som 0,9%-ig natriumklorid för injektion. Temodal är inte blandbart med dextroslösningar.

I frånvaro av ytterligare data får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel eller infunderas samtidigt via samma intravenösa infart.

Detta läkemedel är endast avsett för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/98/096/023

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 26 januari 1999

Datum för den senaste förnyelsen: 26 januari 2009

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel