Artikelns innehåll
- 1. LÄKEMEDLETS NAMN
- 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
- 3. LÄKEMEDELSFORM
- 4. KLINISKA UPPGIFTER
- 4.1 Terapeutiska indikationer
- 4.2 Dosering och administreringssätt
- 4.3 Kontraindikationer
- 4.4 Varningar och försiktighet
- 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
- 4.6 Fertilitet, graviditet och amning
- 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
- 4.8 Biverkningar
- 4.9 Överdosering
- 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
- 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
- 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
- 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
- 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
- 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
1.LÄKEMEDLETS NAMN
Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg filmdragerade tabletter
2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller tenofovirdisoproxilfosfat (motsvarande 245 mg tenofovirdisoproxil).
Hjälpämne med känd effekt: Varje tablett innehåller 214,5 mg laktosmonohydrat
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett
Avlånga, ljusblå filmdragerade tabletter med måtten ca 17,2 x 8,2 mm.
4.KLINISKA UPPGIFTER
4.1Terapeutiska indikationer
Tenofovir disoproxil Zentiva är avsett att användas i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av
Hos vuxna baseras den påvisade fördelen med tenofovirdisoproxil vid
(> 100 000 kopior/ml) och studier där tenofovirdisoproxil gavs som tillägg till en stabil bakgrundsbehandling (huvudsakligen trippelbehandling) till patienter med tidig virologisk terapisvikt (< 10 000 kopior/ml, där majoriteten av patienterna hade < 5 000 kopior/ml) vilka tidigare behandlats med antiretrovirala medel.
Tenofovir disoproxil Zentiva är även avsett för behandling av
Valet av Tenofovir disoproxil Zentiva för behandling av antiretroviralt behandlade patienter med
Hepatit
Tenofovir disoproxil Zentiva är avsett för behandling av kronisk hepatit B hos vuxna med:
-kompenserad leversjukdom, med tecken på aktiv virusreplikation, varaktigt förhöjd alaninaminotransferasnivå (ALAT) i serum och histologiska tecken på aktiv inflammation och/eller fibros (se avsnitt 5.1).
-tecken på lamivudinresistent hepatit
-dekompenserad leversjukdom (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).
Tenofovir disoproxil Zentiva är avsett för behandling av kronisk hepatit B hos ungdomar i åldern 12 till < 18 år med:
-kompenserad leversjukdom och tecken på immunaktiv sjukdom, dvs. aktiv virusreplikation, varaktigt förhöjd nivå av ALAT i serum och histologiska tecken på aktiv inflammation och/eller fibros (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).
4.2Dosering och administreringssätt
Terapi bör initieras av läkare med erfarenhet av behandling av
Dosering
Vuxna
Rekommenderad dos Tenofovir disoproxil Zentiva för behandling av hiv eller för behandling av kronisk hepatit B är 245 mg (en tablett) en gång dagligen som tas oralt i samband med föda.
Kronisk hepatit B
Optimal behandlingsduration är okänd. Utsättande av behandling kan övervägas enligt följande:
-Hos
-Hos
Pediatrisk population
Hos ungdomar i åldern 12 till < 18 år som väger ≥ 35 kg är den rekommenderade dosen av Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg (en tablett) en gång dagligen som tas oralt i samband med föda (se avsnitt 4.8 och 5.1).
Reducerade doser av tenofovir (den aktiva substansen i Tenofovir disoproxil Zentiva) används även för behandling av
Säkerhet och effekt för tenofovirdisoproxil för
Kronisk hepatit B
Hos ungdomar i åldern 12 till < 18 år som väger ≥ 35 kg är den rekommenderade dosen av Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg (en tablett) en gång dagligen som tas oralt i samband med föda (se avsnitt 4.8 och 5.1). Optimal behandlingsduration är för närvarande okänd.
Säkerhet och effekt för tenofovirdisoproxil för barn med kronisk hepatit B i åldern 2 till < 12 år eller som väger < 35 kg har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Missad dos
Om en patient missar en dos av Tenofovir disoproxil Zentiva inom 12 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas, skall patienten ta Tenofovir disoproxil Zentiva tillsammans med föda så snart som möjligt och fortsätta enligt det normala doseringsschemat. Om en patient missar en dos av Tenofovir disoproxil Zentiva med mer än 12 timmar och det snart är dags att ta nästa dos, skall patienten inte ta den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.
Om patienten kräks inom 1 timme efter att ha tagit Tenofovir disoproxil Zentiva, skall en ny tablett tas. Om patienten kräks efter mer än 1 timme efter att ha tagit Tenofovir disoproxil Zentiva behöver han/hon inte ta ännu en dos.
Särskilda populationer
Äldre
Data saknas för att ge en dosrekommendation för patienter över 65 år (se avsnitt 4.4).
Nedsatt njurfunktion
Tenofovir elimineras genom renal utsöndring och exponeringen för tenofovir ökar hos patienter med renal dysfunktion.
Vuxna
Det finns begränsade data om tenofovirdisoproxils säkerhet och effekt hos vuxna patienter med måttligt och svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/min) och långsiktiga säkerhetsdata har inte utvärderats för lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
Lätt njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance
Begränsade data från kliniska studier stödjer dosering en gång om dagen av 245 mg tenofovirdisoproxil till patienter med lätt njurfunktionsnedsättning.
Måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance
Om administrering av en lägre dos inte är möjlig kan förlängda doseringsintervall med 245 mg filmdragerade tabletter användas.
Administrering av 245 mg tenofovirdisoproxil var 48:e timme rekommenderas baserat på modulering av farmakokinetiska
Svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 30 ml/min) och hemodialyspatienter
Adekvata dosjusteringar kan inte göras med detta läkemedel eftersom det inte finns några alternativa tablettstyrkor. Användning till denna patientgrupp rekommenderas därför inte. Om det inte finns något behandlingsalternativ kan förlängda dosintervall användas enligt följande:
Svår njurfunktionsnedsättning: 245 mg tenofovirdisoproxil kan administreras var
Hemodialyspatienter: 245 mg tenofovirdisoproxil kan administreras var 7:e dag efter fullföljd hemodialysomgång*.
Dessa dosintervalljusteringar har inte bekräftats i kliniska studier. Simulationer tyder på att det förlängda dosintervallet inte är optimalt och kan leda till ökad toxicitet och möjligen inadekvat svar. Det kliniska behandlingssvaret och njurfunktionen skall därför övervakas noggrant (se avsnitt 4.4 och 5.2).
* I allmänhet dosering en gång per vecka utgående från tre hemodialysomgångar per vecka à cirka 4 timmar vardera eller efter 12 timmar av kumulativ hemodialys.
Inga dosrekommendationer kan ges för patienter som inte får hemodialys och som har kreatininclearance < 10 ml/min.
Pediatrisk population
Användning av tenofovirdisoproxil rekommenderas inte för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).
Nedsatt leverfunktion
Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Om behandlingen med Tenofovir disoproxil Zentiva sätts ut hos patienter med kronisk hepatit B med eller utan samtidig
Administreringssätt
Tenofovir disoproxil Zentiva tabletter skall tas en gång dagligen oralt i samband med föda.
För patienter som har särskilt svårt att svälja kan Tenofovir disoproxil Zentiva i undantagsfall ges efter dispergering av tabletten i minst 100 ml vatten, apelsinjuice eller druvjuice.
4.3Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4Varningar och försiktighet
Allmänt
En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring skall vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.
Kronisk hepatit B
Patienter måste underrättas om att tenofovirdisoproxil inte har visats förhindra risken för överföring av HBV till andra genom sexuell kontakt eller blodkontamination. Lämpliga försiktighetsåtgärder måste fortfarande iakttas.
Samtidig administrering av andra läkemedel
-Tenofovir disoproxil Zentiva skall inte administreras samtidigt med andra läkemedel som innehåller tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid.
-Tenofovir disoproxil Zentiva skall inte administreras samtidigt med adefovirdipivoxil.
-Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte. Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin resulterar i att den systemiska exponeringen för didanosin ökar med
Trippelbehandling med nukleosider/nukleotider
Man har rapporterat en hög frekvens av virologisk terapisvikt och av resistensutveckling, i ett tidigt stadium hos
Effekter på njurarna och skelettet hos en vuxen population
Effekter på njurarna
Tenofovir elimineras främst via njurarna. Njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi och proximal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats vid användning av tenofovirdisoproxil i klinisk praxis (se avsnitt 4.8).
Kontroll av njurarna
Det rekommenderas att kreatininclearance beräknas för alla patienter innan behandling med tenofovirdisoproxil sätts in och att njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat) kontrolleras efter två till fyra veckors behandling, efter tre månaders behandling och därefter var tredje till var sjätte månad hos patienter utan renala riskfaktorer. Hos patienter som löper risk att utveckla nedsatt njurfunktion krävs tätare kontroll av njurfunktionen.
Hantering av njurarna
Om serumfosfatvärdet är < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller om kreatininclearance har minskat till
< 50 ml/min hos vuxna patienter som får tenofovirdisoproxil bör njurfunktionen
Samtidig administrering och risk för njurtoxicitet
Användning av tenofovirdisoproxil bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling med något nefrotoxiskt läkemedel (t.ex. aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir eller
Fall av akut njursvikt efter insättande av hög dos eller flera
En högre risk för nedsatt njurfunktion har rapporterats hos patienter som får tenofovirdisoproxil i kombination med en ritonavir- eller kobicistatboostrad proteashämmare. Noggrann övervakning av njurfunktionen krävs hos dessa patienter (se avsnitt 4.5). Hos patienter med renala riskfaktorer bör samtidig administrering av tenofovirdisoproxil med en boostrad proteashämmare utvärderas omsorgsfullt.
Tenofovirdisoproxil har inte utvärderats kliniskt hos patienter som får läkemedel som utsöndras via samma renala väg, som inbegriper transportproteinerna human organic anion transporter (hOAT) 1 och 3 eller MRP 4 (t.ex. cidofovir, ett känt nefrotoxiskt läkemedel). Dessa renala transportproteiner kan vara ansvariga för tubulär sekretion och till en del för renal eliminering av tenofovir och cidofovir. Följaktligen är det möjligt att farmakokinetiken av dessa läkemedel, som utsöndras via samma renala väg som inbegriper transportproteinerna hOAT 1 och 3 eller MRP 4, kan förändras om de ges samtidigt. Såvida det inte är helt nödvändigt rekommenderas inte samtidig användning av dessa läkemedel, som utsöndras via samma renala väg, men om sådan användning ej kan undvikas bör njurfunktionen övervakas varje vecka (se avsnitt 4.5).
Nedsatt njurfunktion
Tenofovirdisoproxis renala säkerhet har endast studerats i mycket begränsad utsträckning hos vuxna patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 80 ml/min).
Vuxna patienter med kreatininclearance < 50 ml/min, inklusive hemodialyspatienter
Det finns begränsade data om tenofovirdisoproxils säkerhet och effekt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Därför skall tenofovirdisoproxil endast användas om den potentiella fördelen med behandlingen anses väga tyngre än den potentiella risken. Tenofovirdisoproxil rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) och patienter som behöver hemodialys. Om det inte finns något behandlingsalternativ, måste dosintervallet justeras och njurfunktionen skall övervakas noggrant (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Effekter på skelettet
I en
I andra studier (prospektiva och tvärstudier) förekom de mest uttalade minskningarna av BMD hos patienter som behandlats med tenofovirdisoproxil som en del av en regim som innehöll en boostrad proteashämmare. Alternativa behandlingsregimer ska övervägas för patienter med osteoporos och hög risk för frakturer.
Skelettabnormiteter (som i sällsynta fall bidrar till frakturer) kan vara associerade med proximal renal tubulopati (se avsnitt 4.8).
Om skelettabnormitet misstänks eller påvisas bör lämplig specialist konsulteras.
Effekter på njurarna och skelettet hos den pediatriska populationen
Det råder osäkerhet kring de långsiktiga effekterna på skelettet och njurtoxicitet. Dessutom är det inte säkert att njurtoxiciteten är reversibel. Därför rekommenderas ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt för att i det enskilda fallet väga fördelen mot risken med behandlingen, fatta beslut om kontroller under behandlingen (inklusive beslut om utsättande) och överväga behovet av komplettering.
Effekter på njurarna
Renala biverkningar överensstämmande med proximal renal tubulopati har rapporterats hos
Kontroll av njurarna
Njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat) bör utvärderas före behandling och kontrolleras under behandling på samma sätt som hos vuxna (se ovan).
Hantering av njurarna
Om serumfosfatvärdet bekräftas vara < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) hos pediatriska patienter som får tenofovirdisoproxil bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka, liksom mätning av blodglukos, blodkalium och uringlukos (se avsnitt 4.8, proximal tubulopati). Om njurabnormitet misstänks eller påvisas bör en nefrolog konsulteras för att ta ställning till om behandlingen med tenofovirdisoproxil ska avbrytas.
Man bör också överväga att avbryta behandlingen med tenofovirdisoproxil vid fortskridande försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats.
Samtidig administrering och risk för njurtoxicitet
Samma rekommendationer som för vuxna gäller (se ovan).
Nedsatt njurfunktion
Användning av tenofovirdisoproxil rekommenderas inte för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Behandling med tenofovirdisoproxil skall inte sättas in hos pediatriska patienter med njurfunktionsnedsättning och skall sättas ut hos pediatriska patienter som utvecklar njurfunktionsnedsättning under behandling med tenofovirdisoproxil.
Effekter på skelettet
Tenofovir disoproxil Zentiva kan orsaka en minskning av BMD. Det är för närvarande inte känt vilka effekter av tenofovirdisoproxilassocierade förändringar av BMD har på den långsiktiga skeletthälsan och den framtida risken för frakturer (se avsnitt 5.1).
Om skelettabnormitet påvisas eller misstänks hos pediatriska patienter bör en endokrinolog och/eller nefrolog konsulteras.
Leversjukdom
Data om säkerhet och effekt är mycket begränsade för levertransplanterade patienter.
Det finns begränsade data om säkerhet och effekt med tenofovirdisoproxil hos
Exacerbationer av hepatit
Uppblossning vid behandling: Spontana exacerbationer vid kronisk hepatit B är relativt vanliga och karakteriseras av övergående förhöjning av
Uppblossning efter utsättande av behandling: Akut exacerbation av hepatit har även rapporterats hos patienter efter utsättande av hepatit
Leverexacerbationer är särskilt allvarliga och leder ibland till döden hos patienter med dekompenserad leversjukdom.
Samtidig infektion med hepatit C eller D: Det finns inga data om tenofovirs effekt hos patienter med samtidig hepatit C- eller
Samtidig infektion med
Exacerbationer av hepatit.
Användning med vissa antivirala medel mot hepatit C
Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil med ledipasvir/sofosbuvir har visats höja plasmakoncentrationerna av tenofovir, särskilt när de använts tillsammans med en
Vikt och metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för
Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero
Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Det har förekommit rapporter om mitokondriell dysfunktion hos hiv- negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar är ofta övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats som sällsynta (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om dessa neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande inte känt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som in utero exponerats för nukleos (t)idanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos
Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.
Osteonekros
Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive
Äldre
Tenofovirdisoproxil har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt njurfunktion och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med tenofovirdisoproxil.
Tenofovir disoproxil Zentiva innehåller laktosmonohydrat. Därför bör patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller
4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Baserat på resultaten av in
- Pregabalin zentiva k.s. - Zentiva k.s.
Listade receptbelagda läkemedel. Tillverkare: "Zentiva k.s."
Samtidig användning rekommenderas inte
Tenofovir disoproxil Zentiva skall inte administreras samtidigt med andra läkemedel som innehåller tenofovirdisoproxil eller tenofoviralafenamid.
Tenofovir disoproxil Zentiva skall inte administreras samtidigt med adefovirdipivoxil.
Didanosin
Samtidig administrering med tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och tabell 1).
Läkemedel som elimineras via njurarna
Eftersom tenofovir elimineras främst via njurarna kan samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och läkemedel som sätter ned njurfunktionen eller konkurrerar om aktiv tubulär sekretion via transportproteinerna hOAT 1, hOAT 3 eller MRP 4 (t.ex. cidofovir) höja serumkoncentrationerna av tenofovir och/eller de samtidigt administrerade läkemedlen.
Användning av tenofovirdisoproxil bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling med något nefrotoxiskt läkemedel. Några exempel inkluderar, men är inte begränsade till, aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir och
Med tanke på att takrolimus kan påverka njurfunktionen, rekommenderas noggrann övervakning när det administreras samtidigt med tenofovirdisoproxil.
Övriga interaktioner
Interaktioner mellan tenofovirdisoproxil och proteashämmare och antiretrovirala medel som inte är proteashämmare visas i tabell 1 nedan (ökning visas som ”↑”, minskning som ”↓”, oförändrat som ”↔”, två gånger dagligen som ”b.i.d.” och en gång dagligen som ”q.d.”).
Tabell 1: Interaktioner mellan tenofovirdisoproxil och andra läkemedel
Läkemedel uppdelade efter | Påverkan på | Rekommendation |
behandlingsområde | läkemedelskoncentrationer | avseende |
(dos i mg) | Genomsnittlig procentuell förändring i | samtidig administrering |
| AUC, Cmax, Cmin | med 245 mg |
|
| tenofovirdisoproxil |
|
|
|
INFEKTIONSLÄKEMEDEL |
|
|
Antiretrovirala läkemedel |
|
|
Proteashämmare |
|
|
Atazanavir/Ritonavir | Atazanavir: | Ingen dosjustering |
(300 q.d./100 q.d./245 q.d.) | AUC: ↓ 25 % | rekommenderas. Den ökade |
| Cmax: ↓ 28 % | exponeringen för tenofovir |
| Cmin: ↓ 26 % | kan förstärka |
| tenofovirassocierade | |
| Tenofovir: | |
| biverkningar, inklusive | |
| AUC: ↑ 37 % | |
| störningar i njurfunktionen. | |
| Cmax: ↑ 34 % | |
| Njurfunktionen skall | |
| Cmin: ↑ 29 % | övervakas noggrant (se |
|
| avsnitt 4.4). |
|
|
|
Lopinavir/Ritonavir | Lopinavir/ritonavir: | Ingen dosjustering |
(400 b.i.d./100 b.i.d./245 q.d.) | Ingen signifikant effekt på | rekommenderas. Den ökade |
| farmakokinetiska parametrar för | exponeringen för tenofovir |
| lopinavir/ritonavir. | kan förstärka |
| Tenofovir: | tenofovirassocierade |
| AUC: ↑ 32 % | biverkningar, inklusive |
| Cmax: ↔ | störningar i njurfunktionen. |
| Cmin: ↑ 51 % | Njurfunktionen skall |
| övervakas noggrant (se | |
|
| |
|
| avsnitt 4.4). |
|
|
|
Darunavir/Ritonavir | Darunavir: | Ingen dosjustering |
(300/100 b.i.d./245q.d.) | Ingen signifikant effekt på | rekommenderas. Den ökade |
| farmakokinetiska | exponeringen för tenofovir |
| parametrar för darunavir/ritonavir. | kan förstärka |
| Tenofovir: | tenofovirassocierade |
| AUC: ↑ 22 % | biverkningar, inklusive |
| Cmin: ↑ 37 % | störningar i njurfunktionen. |
| Njurfunktionen skall | |
|
| |
|
| övervakas noggrant (se |
|
| avsnitt 4.4). |
|
|
|
Läkemedel uppdelade efter | Påverkan på | Rekommendation |
behandlingsområde | läkemedelskoncentrationer | avseende |
(dos i mg) | Genomsnittlig procentuell förändring i | samtidig administrering |
| AUC, Cmax, Cmin | med 245 mg |
|
| tenofovirdisoproxil |
|
|
|
NRTI |
|
|
Didanosin | Samtidig administrering av | Samtidig administrering av |
| tenofovirdisoproxil och didanosin | tenofovirdisoproxil och |
| resulterar i att den systemiska | didanosin rekommenderas |
| exponeringen för didanosin ökar med 40– | inte (se avsnitt 4.4). |
| 60 %, vilket kan öka risken för |
|
| didanosinrelaterade biverkningar. |
|
| Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, |
|
| ibland dödliga, har rapporterats. |
|
| Samtidig administrering av |
|
| tenofovirdisoproxil och didanosin i en |
|
| daglig dos på 400 mg har associerats med |
|
| en signifikant sänkning av |
|
| möjligen beroende på en intracellulär |
|
| interaktion som ökar mängden fosforylerat |
|
| (dvs. aktivt) didanosin. En sänkt dos på |
|
| 250 mg didanosin given samtidigt med |
|
| tenofovirdisoproxil har associerats med |
|
| rapporter om höga frekvenser av |
|
| virologisk terapisvikt för flera testade |
|
| kombinationer för behandling av |
|
| infektion. |
|
|
|
|
Adefovir dipivoxil | AUC: ↔ | Tenofovirdisoproxil bör inte |
| Cmax: ↔ | administreras samtidigt med |
|
| adefovirdipivoxil |
|
| (se avsnitt 4.4). |
|
|
|
Entecavir | AUC: ↔ | Inga kliniskt signifikanta |
| Cmax: ↔ | farmakokinetiska |
|
| interaktioner vid samtidig |
|
| administrering av |
|
| tenofovirdisoproxil med |
|
| entecavir. |
Läkemedel uppdelade efter | Påverkan på | Rekommendation | |
behandlingsområde | läkemedelskoncentrationer | avseende | |
(dos i mg) | Genomsnittlig procentuell förändring i | samtidig administrering | |
| AUC, Cmax, Cmin | med 245 mg | |
|
| tenofovirdisoproxil | |
|
|
| |
Virushämmande medel mot hepatit |
| ||
Ledipasvir/Sofosbuvir | Ledipasvir: | Ökade | |
(90 mg/400 mg q.d.) + | AUC: ↑ 96% | plasmakoncentrationer av | |
Atazanavir/Ritonavir | Cmax: ↑ 68% | tenofovir på grund av | |
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + | Cmin: ↑ 118% | samtidig administrering av | |
Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil | tenofovirdisoproxil, | ||
| |||
(200 mg/245 mg q.d.)1 | Sofosbuvir: | ledipasvir/sofosbuvir och | |
| atazanavir/ritonavir kan öka | ||
| AUC: ↔ | ||
| förekomsten av biverkningar | ||
| Cmax: ↔ | ||
| relaterade till | ||
|
| ||
| tenofovirdisoproxil, | ||
| AUC: ↔ | inklusive störningar i | |
| njurfunktionen. Säkerheten | ||
| Cmax: ↔ | ||
| för tenofovirdisoproxil vid | ||
| Cmin: ↑ 42% | ||
| användning med | ||
| Atazanavir: | ledipasvir/sofosbuvir och en | |
| farmakokinetisk förstärkare | ||
| AUC: ↔ | (t.ex. ritonavir eller | |
| Cmax: ↔ | kobicistat) har inte | |
| Cmin: ↑ 63% | fastställts. | |
| Ritonavir: | Kombinationen bör | |
| AUC: ↔ | användas med försiktighet | |
| Cmax: ↔ | med täta kontroller av | |
| Cmin: ↑ 45% | njurfunktionen, om andra | |
|
| alternativ inte är tillgängliga | |
| Emtricitabin: | (se avsnitt 4.4). | |
| AUC: ↔ |
| |
| Cmax: ↔ |
| |
| Cmin: ↔ |
| |
| Tenofovir: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| Cmax: ↑ 47% |
| |
| Cmin: ↑ 47% |
|
Läkemedel uppdelade efter | Påverkan på | Rekommendation |
behandlingsområde | läkemedelskoncentrationer | avseende |
(dos i mg) | Genomsnittlig procentuell förändring i | samtidig administrering |
| AUC, Cmax, Cmin | med 245 mg |
|
| tenofovirdisoproxil |
|
|
|
Ledipasvir/Sofosbuvir | Ledipasvir: | Ökade |
(90 mg/400 mg q.d.) + | AUC: ↔ | plasmakoncentrationer av |
Darunavir/Ritonavir | Cmax: ↔ | tenofovir på grund av |
(800 mg q.d./100 mg q.d.) + | Cmin: ↔ | samtidig administrering av |
Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil |
| tenofovirdisoproxil, |
(200 mg/245 mg q.d.)1 | Sofosbuvir: | ledipasvir/sofosbuvir och |
| AUC: ↓ 27% | darunavir/ritonavir kan öka |
| Cmax: ↓ 37% | förekomsten av biverkningar |
| relaterade till | |
|
| |
| tenofovirdisoproxil, | |
| AUC: ↔ | inklusive störningar i |
| njurfunktionen. Säkerheten | |
| Cmax: ↔ | |
| för tenofovirdisoproxil vid | |
| Cmin: ↔ | |
| användning med | |
|
| |
| Darunavir: | ledipasvir/sofosbuvir och en |
| farmakokinetisk förstärkare | |
| AUC: ↔ | |
| (t.ex. ritonavir eller | |
| Cmax: ↔ | |
| kobicistat) har inte | |
| Cmin: ↔ | |
| fastställts. | |
|
| |
| Ritonavir: | Kombinationen bör |
| AUC: ↔ | |
| användas med försiktighet | |
| Cmax: ↔ | |
| med täta kontroller av | |
| Cmin: ↑ 48% | |
| njurfunktionen, om andra | |
| Emtricitabin: | alternativ inte är tillgängliga |
| (se avsnitt 4.4). | |
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Tenofovir: |
|
| AUC: ↑ 50% |
|
| Cmax: ↑ 64% |
|
| Cmin: ↑ 59% |
|
|
|
|
Läkemedel uppdelade efter | Påverkan på | Rekommendation | |
behandlingsområde | läkemedelskoncentrationer | avseende | |
(dos i mg) | Genomsnittlig procentuell förändring i | samtidig administrering | |
| AUC, Cmax, Cmin | med 245 mg | |
|
| tenofovirdisoproxil | |
|
|
| |
Ledipasvir/Sofosbuvir | Ledipasvir: | Ingen dosjustering | |
(90 mg/400 mg q.d.) + | AUC: ↓ 34% | rekommenderas. Den ökade | |
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdi | Cmax: ↓ 34% | exponeringen för tenofovir | |
soproxil | Cmin: ↓ 34% | skulle kunna förstärka | |
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | biverkningar associerade med | ||
| |||
| Sofosbuvir: | tenofovirdisoproxil, inklusive | |
| störningar i njurfunktionen. | ||
| AUC: ↔ | ||
| Njurfunktionen ska | ||
| Cmax: ↔ | ||
| kontrolleras noggrant (se | ||
|
| ||
| avsnitt 4.4). | ||
| AUC: ↔ |
| |
| Cmax: ↔ |
| |
| Cmin: ↔ |
| |
| Efavirenz: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| Cmax: ↔ |
| |
| Cmin: ↔ |
| |
| Emtricitabin: |
| |
| AUC: ↔ |
| |
| Cmax: ↔ |
| |
| Cmin: ↔ |
| |
| Tenofovir: |
| |
| AUC: ↑ 98% |
| |
| Cmax: ↑ 79% |
| |
| Cmin: ↑ 163% |
| |
|
|
|
Läkemedel uppdelade efter | Påverkan på | Rekommendation |
behandlingsområde | läkemedelskoncentrationer | avseende |
(dos i mg) | Genomsnittlig procentuell förändring i | samtidig administrering |
| AUC, Cmax, Cmin | med 245 mg |
|
| tenofovirdisoproxil |
|
|
|
Ledipasvir/Sofosbuvir | Ledipasvir: | Ingen dosjustering |
(90 mg/400 mg q.d.) + | AUC: ↔ | rekommenderas. Den ökade |
Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofo | Cmax: ↔ | exponeringen för tenofovir |
virdisoproxil | Cmin: ↔ | kan förstärka biverkningar |
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) |
| associerade med tenofovir- |
| Sofosbuvir: | disoproxil, inklusive |
| AUC: ↔ | störningar i njurfunktionen. |
| Cmax: ↔ | Njurfunktionen ska |
|
| kontrolleras noggrant (se |
| avsnitt 4.4). | |
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Emtricitabin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Rilpivirin: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Tenofovir: |
|
| AUC: ↑ 40% |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↑ 91% |
|
|
|
|

Läkemedel uppdelade efter | Påverkan på | Rekommendation |
behandlingsområde | läkemedelskoncentrationer | avseende |
(dos i mg) | Genomsnittlig procentuell förändring i | samtidig administrering |
| AUC, Cmax, Cmin | med 245 mg |
|
| tenofovirdisoproxil |
|
|
|
Sofosbuvir | Sofosbuvir: | Ingen dosjustering krävs. |
(400 mg q.d.) + | AUC: ↔ |
|
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovi | Cmax: ↓ 19% |
|
rdisoproxil |
|
|
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) |
| |
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↓ 23% |
|
| Efavirenz: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Emtricitabine: AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Tenofovir: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↑ 25% |
|
| Cmin: ↔ |
|
1 Data genererade från samtidig dosering med ledipasvir/sofosbuvir. Administrering med 12 timmars mellanrum gav liknande resultat.
2 Den dominerande cirkulerande metaboliten av sofosbuvir.
Studier utförda med andra läkemedel
Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (boostrat ritonavir), metadon, ribavirin, rifampicin, takrolimus eller det hormonella antikonceptionsmedlet norgestimat/etinylöstradiol ledde inte till några kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner.
Tenofovirdisoproxil måste tas tillsammans med föda, eftersom föda ökar biotillgängligheten av tenofovir (se avsnitt 5.2).
4.6Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan
Amning
Det har visats att tenofovir utsöndras i bröstmjölk. Det finns otillräcklig information angående effekterna av tenofovir på nyfödda/spädbarn. Tenofovir disoproxil Zentiva skall därför inte användas under amning.
Generellt sett, bör hiv- och
Fertilitet
Det finns begränsade kliniska data om effekten av tenofovirdisoproxil på fertilitet. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av tenofovirdisoproxil på fertiliteten.
4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Patienterna bör dock informeras om att yrsel har rapporterats under behandling med tenofovirdisoproxil.
4.8Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofil
Samtidig administrering av Tenofovir disoproxil Zentiva och didanosin rekommenderas inte eftersom den resulterar i en ökad risk för biverkningar (se avsnitt 4.5). Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats (se avsnitt 4.4).
Hepatit B: Cirka en fjärdedel av patienterna kan förväntas få biverkningar efter behandling med tenofovirdisoproxil, varav de flesta är lätta. I kliniska studier av
Akut exacerbation av hepatit har rapporterats hos patienter på behandling liksom hos patienter efter utsättande av hepatit
Sammanfattning av biverkningar i tabellform
Bedömningen av biverkningar av tenofovirdisoproxil baseras på säkerhetsdata från kliniska studier och erfarenhet efter introduktion på marknaden. Alla biverkningar visas i tabell 2.
Kliniska studier- av
Kliniska studier av hepatit B: Bedömningen av biverkningar från kliniska
Patienter med dekompenserad leversjukdom: Säkerhetsprofilen för tenofovirdisoproxil hos patienter med dekompenserad leversjukdom utvärderades i en dubbelblind, aktivt kontrollerad studie
I den arm som fick tenofovirdisoproxil avbröt 7 % av patienterna behandlingen på grund av en biverkning, 9 % av patienterna upplevde en bekräftad höjning av serumkreatinin ≥ 0,5 mg/dl eller bekräftad serumfosfat < 2 mg/dl till och med vecka 48; det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan den kombinerade tenofovirarmen och entecavirarmen. Efter 168 veckor drabbades 16 % (7/45) i gruppen som fick tenofovirdisoproxil, 4 % (2/45) i gruppen som fick emtricitabin plus tenofovirdisoproxil och 14 % (3/22) i gruppen som fick entecavir av tolerabilitetssvikt. Tretton procent (6/45) i gruppen som fick tenofovirdisoproxil, 13 % (6/45) i gruppen som fick emtricitabin plus tenofovirdisoproxil och 9 % (2/22) i gruppen som fick entecavir hade bekräftad höjning av serumkreatinin ≥ 0,5 mg/dl eller bekräftad serumfosfat < 2 mg/dl.
I denna patientpopulation med dekompenserad leversjukdom var dödsfallsfrekvensen vid vecka 168 13 % (6/45) i gruppen som fick tenofovirdisoproxil, 11 % (5/45) i gruppen som fick emtricitabin plus
tenofovirdisoproxil samt 14 % (3/22) i gruppen som fick entecavir. Frekvensen hepatocellulärt karcinom var 18 % (8/45) i gruppen som fick tenofovirdisoproxil, 7 % (3/45) i gruppen som fick emtricitabin plus tenofovirdisoproxil och 9 % (2/22) i gruppen som fick entecavir.
Försökspersoner med hög
Patienter med lamivudinresistent kronisk hepatit B: Inga nya biverkningar mot tenofovirdisoproxil identifierades i en randomiserad, dubbelblind studie
(n = 139) i 240 veckor.
Biverkningar med misstänkt (åtminstone möjligt) samband med behandlingen redovisas för varje organsystem samt med frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) eller sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tabell 2: Sammanfattning i tabellform av biverkningar associerade med tenofovirdisoproxil baserad på kliniska studier och erfarenhet efter introduktion på marknaden
Frekvens | tenofovirdisoproxil |
Metabolism och nutrition: | |
Mycket vanliga: | hypofosfatemi1 |
Mindre vanliga: | hypokalemi1 |
Sällsynta: | laktacidos |
Centrala och perifera | nervsystemet: |
Mycket vanliga: | yrsel |
Vanliga: | huvudvärk |
Magtarmkanalen: |
|
Mycket vanliga: | diarré, kräkningar, illamående |
Vanliga: | buksmärta, utspänd buk, flatulens |
Mindre vanliga: | pankreatit |
Lever och gallvägar: |
|
Vanliga: | förhöjda transaminaser |
Sällsynta: | leversteatos, hepatit |
Hud och subkutan vävnad: | |
Mycket vanliga: | Hudutslag |
Sällsynta: | angioödem |
|
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Mindre vanliga: rabdomyolys1, muskelsvaghet1
osteomalaci (manifesterad som skelettsmärta och som i sällsynta fall bidrar till
Sällsynta: | frakturer)1, 2, myopati1 |
Njurar och urinvägar:
Mindre vanliga: förhöjt kreatinin, proximal renal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom)
| akut njursvikt, njursvikt, akut tubulär nekros, nefrit (inklusive akut interstitiell |
Sällsynta: | nefrit)2, nefrogen diabetes insipidus |
| |
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: | |
Mycket vanliga: | asteni |
Vanliga: | trötthet |
1Denna biverkning kan förekomma som en följd av proximal renal tubulopati. Den anses inte ha något orsakssamband med tenofovirdisoproxil i frånvaro av detta tillstånd.
2Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktion på marknaden men observerades inte i randomiserade kontrollerade kliniska studier eller programmet för utökad tillgång till tenofovirdisoproxil. Frekvenskategorin bedömdes utgående från en statistisk beräkning baserad på det totala antalet patienter som exponerats för tenofovirdisoproxil i randomiserade kontrollerade kliniska studier och programmet för utökad tillgång (n = 7 319).
Beskrivning av utvalda biverkningar
Nedsatt njurfunktion
Eftersom Tenofovir disoproxil Zentiva kan orsaka njurskada rekommenderas övervakning av njurfunktionen (se avsnitt 4.4 och 4.8 Sammanfattning av säkerhetsprofilen). Proximal renal tubulopati läker ut eller förbättras efter utsättande av tenofovirdisoproxil. Hos vissa patienter gick emellertid inte sänkningar av kreatininclearance tillbaka helt trots utsättande av tenofovirdisoproxil. Patienter som löper risk för nedsatt njurfunktion (till exempel patienter med renala riskfaktorer vid baseline, framskriden
Interaktion med didanosin
Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte eftersom den resulterar i att den systemiska exponeringen för didanosin ökar med
Metabola parametrar
Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).
Immunreaktiveringssyndrom
Hos
Osteonekros
Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv- sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).
Hepatit B:
Exacerbationer av hepatit under behandling
I studier på patienter som inte tidigare behandlats med nukleosider uppträdde
Exacerbationer av hepatit efter utsättande av behandling
Hos

Pediatrisk population
Bedömningen av biverkningar baseras på två randomiserade studier (studie
Sammanfattning av biverkningar i tabellform och 5.1).
Minskningar av BMD har rapporterats hos pediatriska patienter. Hos
I studie
Kronisk hepatit B
Bedömningen av biverkningar baseras på en randomiserad studie (studie
Minskningar av BMD har observerats hos
Andra särskilda populationer
Äldre
Tenofovirdisoproxil har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.4).
Patienter med nedsatt njurfunktion
Eftersom tenofovirdisoproxil kan orsaka njurtoxicitet rekommenderas noggrann övervakning av njurfunktionen hos vuxna patienter med nedsatt njurfunktion som behandlas med Tenofovir disoproxil Zentiva (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2). Användning av tenofovirdisoproxil rekommenderas inte för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets
4.9Överdosering
Symtom
Om överdosering inträffar måste man övervaka patienten vad gäller tecken på toxicitet (se avsnitt 4.8 och 5.3) och tillämpa understödjande standardbehandling efter behov.
Behandling
Tenofovir kan elimineras med hemodialys; medianvärdet för clearance av tenofovir vid hemodialys är 134 ml/min. Det är inte känt om tenofovir kan elimineras med peritonealdialys.
5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, omvända transkriptashämmare av nukleosid- och nukleotidtyp,
Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt
Tenofovirdisoproxilfosfat är fosfatsaltet av prodrugen tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil absorberas och omvandlas till den aktiva substansen tenofovir, som är en nukleosidmonofosfat-
Data avseende hiv
Antiviral aktivitet mot hiv in vitro: Den koncentration av tenofovir som krävs för 50 % inhibition (EC50) av laboratoriestammen
Resistens: Stammar av
Kliniska studier på tidigare behandlade patienter har skattat
Klinisk effekt och säkerhet
Effekterna av tenofovirdisoproxil hos tidigare behandlade och tidigare obehandlade
I studien
Vecka 24 var den tidsviktade genomsnittliga skillnaden från baseline i logg10 plasma
var
Den
Genomsnittligt baseline
Vid intent to
Den genomsnittliga ändringen från baseline för
Data avseende HBV
Antiviral aktivitet mot HBV in vitro: Tenofovirs antivirala aktivitet in vitro mot HBV utvärderades i cellinjen HepG2 2.2.15.
Resistens: Inga
Klinisk effekt och säkerhet
Den påvisade fördelen med tenofovirdisoproxil vid kompenserad och dekompenserad sjukdom baseras på virologiska, biokemiska och serologiska svar hos vuxna med
Erfarenhet hos patienter med kompenserad leversjukdom vid vecka 48 (studierna
I tabell 3 nedan visas
I båda dessa studier var tenofovirdisoproxil signifikant överlägset adefovirdipivoxil med avseende på det primära effektmåttet med fullständigt svar (definierat som

I studie
Tabell 3: Effektparametrar hos kompenserade
| Studie | Studie | ||
|
|
| positiva) |
|
Parameter | Tenofovirdisoproxil | Adefovir- | Tenofovirdisoproxil | Adefovir- |
| 245 mg | dipivoxil | 245 mg | dipivoxil |
| n = 250 | 10 mg |
| 10 mg |
|
| n = 125 | n = 176 | n = 90 |
|
|
|
|
|
Fullständigt | 71* | 67* | ||
svar (%)a |
|
|
|
|
Histologi |
|
|
|
|
Histologiskt svar (%)b | ||||
|
|
|
|
|
Mediansänkning av |
|
|
|
|
|
|
|
| |
baselinec | ||||
(log10 kopior/ml) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
< 400 kopior/ml | 93* | 76* | ||
(< 69 IE/ml) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ALAT (%) |
|
|
|
|
Normaliserat ALATd | 68* | |||
Serologi (%) |
|
|
|
|
n/a | n/a | 22/21 | 18/18 | |
serokonversion |
|
|
|
|
HBsAg- | 3*/1 | |||
förlust/serokonversion |
|
|
|
|
aFullständigt svar definierat som
bFörbättring med minst 2 poäng på Knodells nekroinflammationsskala utan försämring på Knodells fibrosskala.
cMedianförändring av
dPopulationen som användes för analys av
Tenofovirdisoproxil var associerat med signifikant större andelar patienter med ej påvisbart

Svaret på behandling med tenofovirdisoproxil var jämförbart hos patienter som tidigare behandlats med nukleosider (n = 51) och tidigare obehandlade patienter (n = 375) samt hos patienter med normalt ALAT (n = 21) respektive onormalt ALAT (n = 405) vid baseline när studierna
Erfarenhet av behandling efter vecka 48 i studierna
I studierna
Tabell 4: Effektparametrar hos kompenserade
Studie
Parametera |
| Tenofovirdisoproxil 245 mg |
| Adefovirdipivoxil 10 mg med övergång | ||||||||
|
|
| n = 250 |
|
|
| till tenofovirdisoproxil 245 mg |
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
| n = 125 |
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Vecka | 96b | 144e | 192g | 240i | 288l | 384o | 96c | 144f | 192h | 240j | 288m | 384p |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
< 400 kopior/ml |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(< 69 IE/ml) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Normaliserat | ||||||||||||
ALAT (%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ALATd |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Serologi (%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | |
serokonversion |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1/1n | 0/0k | 1/1n | 1/1n | |||||||||
serokonversion |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
aBaserat på
b48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 48 veckors öppen behandling.
c48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 48 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.
dPopulationen som användes för analys av
e48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 96 veckors öppen behandling.
f48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 96 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.
g48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 144 veckors öppen behandling.
h48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 144 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.
i48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 192 veckors öppen behandling.
j48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 192 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.
kEn patient i denna grupp blev
l48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 240 veckors öppen behandling.
m48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 240 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.
nSiffrorna som presenteras är kumulativa procentandelar baserade på en
o48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 336 veckors öppen behandling.
p48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 336 veckors öppen behandling
- Tenofovir disoproxil mylan - J05AF07
- Viread - J05AF07
Listade receptbelagda läkemedel. ATC-kod: "J05AF07"
med tenofovirdisoproxil. n/a = ej relevant.

Tabell 5: Effektparametrar hos kompenserade
Studie
Parametera |
| Tenofovirdisoproxil 245 mg |
| Adefovirdipivoxil 10 mg med övergång till | ||||||||
|
|
| n = 176 |
|
|
| tenofovirdisoproxil 245 mg |
| ||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| n = 90 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Vecka | 96b | 144e | 192h | 240j | 288m | 384o | 96c | 144f | 192i | 240k | 288n | 384p |
< 400 kopior/ml |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
(< 69 IE/ml) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ALAT (%) | ||||||||||||
Normaliserat |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ALATd |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Serologi (%) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
26/ | 29/ | 34/ | 38/ | 37/ | 30/ | 24/ | 33/ | 36/ | 38/ | 40/ | 35/ | |
serokonversion | ||||||||||||
8/ | 11/ | 11/ | 12/ | 15/ | 6/ | 8/ | 8/ | 10/ | 11/ | 13/ | ||
serokonversion |
| 6g | 8g | 8l | 8l | 12l | 7g | 7g | 10l | 10l | 11l |
aBaserat på
b48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 48 veckors öppen behandling.
c48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 48 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.
dPopulationen som användes för analys av
e48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 96 veckors öppen behandling.
f48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 96 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.
gSiffrorna som presenteras är kumulativa procentandelar baserade på en
h48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 144 veckors öppen behandling.
i48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 144 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.
j48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 192 veckors öppen behandling.
k48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 192 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.
lSiffrorna som presenteras är kumulativa procentandelar baserade på en
m48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 240 veckors öppen behandling.
n48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 240 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.

o48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av 336 veckors öppen behandling.
p48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av 336 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.
Parade leverbiopsidata vid baseline och vid vecka 240 fanns tillgängliga för 331/489 patienter som var kvar i studierna
Tabell 6: Histologiskt svar (%) hos kompenserade
| Studie | Studie | ||
| ||||
|
|
|
|
|
| Tenofovirdisoproxil | Adefovirdipivoxil | Tenofovirdisoproxil | Adefovirdipivoxil |
| 245 mg | 10 mg med övergång | 245 mg | 10 mg med övergång |
| n = 250c | till | n = 176c | till |
|
| tenofovirdisoproxil |
| tenofovirdisoproxil |
|
| 245 mg |
| 245 mg |
|
| n = 125d |
| n = 90d |
|
|
|
|
|
Histologiskt | ||||
svara,b (%) | [130/148] | [63/74] | [63/70] | [36/39] |
aPopulationen som användes för analys av histologi inbegrep endast patienter med tillgängliga leverbiopsidata (saknade = exkluderade) vid vecka 240. Svar efter tillägg av emtricitabin är exkluderade (totalt 17 patienter i båda studierna).
bFörbättring med minst 2 poäng på Knodells nekroinflammationsskala utan försämring på Knodells fibrosskala.
c48 veckors dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följdes av upp till 192 veckors öppen behandling.
d48 veckors dubbelblind behandling med adefovirdipivoxil följdes av upp till 192 veckors öppen behandling med tenofovirdisoproxil.
Erfarenhet hos patienter med samtidig
I en randomiserad,
Erfarenhet hos patienter med ihållande virusreplikation (studie
Effekten och säkerheten hos tenofovirdisoproxil 245 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg plus 200 mg emtricitabin har utvärderats i en randomiserad, dubbelblind studie (studie
≥ 1 000 kopior/ml) när de fick adefovirdipivoxil 10 mg i över 24 veckor. Vid baseline hade 57 % av patienterna som randomiserades till tenofovirdisoproxil mot 60 % av patienterna som randomiserades till gruppen som behandlades med emtricitabin plus tenofovirdisoproxil tidigare behandlats med lamivudin. Vid vecka 24 hade behandling med tenofovirdisoproxil totalt resulterat i att 66 % (35/53) av patienterna hade
[< 29 IE/ml], gränsen för kvantifiering med Roche Cobas TaqMan
Erfarenhet hos patienter med dekompenserad leversjukdom vid 48 veckor (studie
Studie
Hos patienter med
Sammantaget är data från denna studie alltför begränsade att för det skall gå att dra några definitiva slutsatser om jämförelsen av emtricitabin plus tenofovirdisoproxil mot tenofovirdisoproxil (se tabell 7 nedan).

Tabell 7: Säkerhets- och effektparametrar hos dekompenserade patienter vid vecka 48
|
| Studie |
|
|
|
|
|
Parameter | Tenofovirdisoproxil | Emtricitabin 200 mg/ | Entecavir |
| 245 mg (n = 45) | tenofovirdisoproxil | (0,5 mg eller 1 mg) |
|
| 245 mg | n = 22 |
|
| (n = 45) |
|
|
|
|
|
Tolerabilitetssvikt | 3 (7 %) | 2 (4 %) | 2 (9 %) |
(permanent avbrott av |
|
|
|
studieläkemedlet på |
|
|
|
grund av en biverkning |
|
|
|
som uppträder under |
|
|
|
behandling) |
|
|
|
n (%)a |
|
|
|
Bekräftad höjning av | 4 (9 %) | 3 (7 %) | 1 (5 %) |
serumkreatinin |
|
|
|
≥ 0,5 mg/dl från |
|
|
|
baseline eller bekräftad |
|
|
|
serumfosfat |
|
|
|
< 2 mg/dl |
|
|
|
n (%)b |
|
|
|
31/44 (70 %) | 36/41 (88 %) | 16/22 (73 %) | |
< 400 kopior/ml |
|
|
|
n (%) |
|
|
|
|
|
|
|
ALAT n (%) | 25/44 (57 %) | 31/41 (76 %) | 12/22 (55 %) |
Normalt ALAT |
|
|
|
|
|
|
|
≥ 2 poäng minskning av | 7/27 (26 %) | 12/25 (48 %) | 5/12 (42 %) |
CPT från baseline |
|
|
|
n (%) |
|
|
|
|
|
|
|
Genomsnittlig | |||
förändring från |
|
|
|
baseline av |
|
|
|
|
|
|
|
Genomsnittlig | |||
förändring från |
|
|
|
baseline av MELD- |
|
|
|
poäng |
|
|
|
a
b
Erfarenhet av behandling efter 48 veckor i studie
Användande av en analys av de patienter som avbrutit/bytt = där behandlingen misslyckats, uppnådde 50 % (21/42) i gruppen som fick tenofovirdisoproxil, 76 % (28/37) i gruppen som fick emtricitabin plus tenofovirdisoproxil samt 52 % (11/21) i gruppen som fick entecavir
Erfarenhet hos patienter med lamivudinresistent HBV efter 240 veckor (studie
Effekt och säkerhet av 245 mg tenofovirdisoproxil utvärderades i en randomiserad, dubbelblind studie
Efter 240 veckors behandling hade 117 av 141 patienter (83 %) som randomiserats till tenofovirdisoproxil ett
Klinisk resistens
Fyrahundratjugosex
Tvåhundrafemton
I studie
I studie
I en pediatrisk studie
Genotypiska utvärderingar utfördes på alla patienter inom gruppen med
Pediatrisk population
Hos patienter som fick tenofovirdisoproxil eller placebo var den genomsnittliga BMD
I studie
Minskningar av BMD har rapporterats hos pediatriska patienter. Hos patienter som fick behandling med tenofovirdisoproxil, eller stavudin eller zidovudin var genomsnittlig BMD
ländryggraden
baseline
Fyra av 89 pediatriska patienter som exponerats för tenofovirdisoproxil i studie
Kronisk hepatit B: I studie
< 400 kopior/ml vecka 72. Trettioen av de 32 tidigare
≥ 105 kopior/ml,
Efter 72 veckor av blindad randomiserad behandling kunde alla försökspersoner växla till öppen behandling med tenofovirdisoproxil fram till vecka 192. Efter vecka 72 upprätthölls den virologiska suppressionen hos de försökspersoner som fick dubbelblind behandling med tenofovirdisoproxil följt av öppen behandling med tenofovirdisoproxil
Tabell 8 sammanfattar data för bentäthet (BMD) från studie

Tabell 8: Utvärdering av bentäthet vid baseline, vecka 72 och vecka 192
| Baseline | Vecka 72 | Vecka 192 | ||||
| |||||||
Genomsnittlig (SD) | −0,42 | ||||||
BMD | |||||||
(0,762) | (0,806) | (0,852) | (0,893) | (0,946) | (0,920) | ||
ländryggrena | |||||||
Genomsnittlig (SD) |
|
|
|
|
|
| |
förändring av | ej relevant | ej relevant | 0,10 | 0,02 | |||
BMD | |||||||
(0,320) | (0,378) | (0,548) | (0,543) | ||||
ländryggen från |
|
| |||||
|
|
|
|
|
| ||
baselinea |
|
|
|
|
|
| |
Genomsnittlig (SD) | −0,19 | −0,23 | −0,36 | −0,12 | −0,38 | −0,42 | |
BMD | |||||||
(1,110) | (0,859) | (1,077) | (0,916) | (0,934) | (0,942) | ||
helkroppa | |||||||
Genomsnittlig |
|
| −0,16 | 0,09 | |||
(SD) förändring | ej relevant | ej relevant | |||||
av BMD | (0,355) | (0,349) | (0,521 | (0,504) | |||
för helkropp från |
|
|
|
|
|
| |
baselinea |
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
| |
Minst 6 % minskning |
|
| 1,9 % |
| 3,8 % | 3,7 % | |
av BMD för | ej relevant | ej relevant | (1 försöks- | 0 % | (2 försöks- | (2 försöks- | |
ländryggenb |
|
| person) |
| personer) | personer) | |
|
|
|
|
|
|
| |
Minst 6 % minskning |
|
|
|
|
| 1,9 % | |
av BMD för helkroppb | ej relevant | ej relevant | 0 % | 0 % | 0 % | (1 försöks- | |
|
|
|
|
|
| person) | |
|
|
|
|
|
|
| |
Genomsnittlig ökning |
|
|
|
|
|
| |
i % av BMD för | ej relevant | ej relevant | 5,14 % | 8,08 % | 10,05 % | 11,21 % | |
ländryggren |
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
| |
Genomsnittlig ökning i |
|
|
|
|
|
| |
% av BMD för | ej relevant | ej relevant | 3,07 % | 5,39 % | 6,09 | 7,22 % | |
helkropp |
|
|
|
|
|
|
aBMD
bPrimärt effektmått för säkerhet fram till vecka 72.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för tenofovirdisoproxil för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för hiv och kronisk hepatit B (se avsnitt 4.2 för information om användning till barn).
5.2Farmakokinetiska egenskaper
Tenofovirdisoproxil är en vattenlöslig esterprodrug som in vivo snabbt övergår till tenofovir och formaldehyd.
Tenofovir omvandlas intracellulärt till tenofovirmonofosfat och till den aktiva komponenten tenofovirdifosfat.
Absorption
Efter oral administrering av tenofovirdisoproxil till
Distribution
Efter intravenös administrering uppskattades distributionsvolymen vid
Metabolism
In
Eliminering
Tenofovir utsöndras främst via njurarna både via filtration och ett aktivt tubulärt transportsystem med cirka
Studier har etablerat att vägen för aktiv tubulär sekretion av tenofovir är inströmning till proximala tubulusceller av de renala transportörerna human organic anion transporter (hOAT) 1 och 3 och utströmning till urinen av multiläkemedelsresistent protein 4 (MRP 4).
Farmakokinetiken för tenofovir var oberoende av tenofovirdisoproxildosen vid dosintervallet 75 till 600 mg och påverkades inte av upprepad dosering vid någon dosnivå.
Ålder
Farmakokinetiska studier har inte utförts på äldre (över 65 år).
Kön
Den begränsade informationen om farmakokinetiken för tenofovir hos kvinnor visar inte på någon större könsskillnad.
Etnicitet
Farmakokinetik har inte särskilt studerats hos olika etniska grupper.
Pediatrisk population
åldern 12 till < 18 år) med kroppsvikt ≥ 35 kg. Genomsnittliga värden (± SD) för Cmax och AUCtau är 0,38 ± 0,13 μg/ml respektive 3,39 ± 1,22 μg·timme/ml. Den exponering för tenofovir som uppnåddes
hos ungdomar som fick dagliga orala doser av tenofovirdisoproxil 245 mg var likartade de som uppnåddes hos vuxna som fick dagliga engångsdoser av tenofovirdisoproxil 245 mg.
Kronisk hepatit B: Exponeringen för tenofovir i
< 18 år) som fick en daglig oral dos av tenofovirdisoproxil 245 mg var likartade de som uppnåddes hos vuxna som fick dagliga engångsdoser av tenofovirdisoproxil 245 mg.
Farmakokinetiska studier har inte utförts med tenofovirdisoproxil 245 mg tabletter på barn under 12 år eller med nedsatt njurfunktion.
Nedsatt njurfunktion
Farmakokinetiska parametrar för tenofovir bestämdes efter administrering av en engångsdos tenofovirdisoproxil 245 mg till 40
Hos patienter med terminal njurinsufficiens
42 857 ng·timme/ml.
En ändring av dosintervallet för tenofovirdisoproxil 245 mg rekommenderas hos vuxna patienter med kreatininclearance < 50 ml/min eller hos patienter som redan har ESRD och behöver dialys (se avsnitt 4.2).
Farmakokinetiken för tenofovir hos patienter med kreatininclearance < 10 ml/min som inte behandlas med hemodialys och hos patienter med ESRD som behandlas med peritonealdialys eller andra former av dialys har inte studerats.
Farmakokinetiken för tenofovir hos pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion har inte studerats. Inga data är tillgängliga för att göra doseringsrekommendationer (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Nedsatt leverfunktion
En engångsdos av 245 mg tenofovirdisoproxil har getts till
och
Intracellulär farmakokinetik
I
5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa. Effekter som sågs i studier avseende allmäntoxicitet hos råttor, hundar och apor vid exponeringar större än eller lika stora som klinisk exponering, inkluderar toxisk påverkan på njurar och skelett och en sänkning av fosfathalten i serum. Dessa effekter bedöms som möjligen relevanta vid klinisk användning. Toxisk påverkan på skelettet diagnosticerades som osteomalaci (apor) och minskad mineraltäthet i skelettet (BMD) (råttor och hundar). Toxisk påverkan på skelettet hos unga vuxna råttor och hundar uppträdde vid exponeringar ≥ 5 gånger exponeringen hos pediatriska eller vuxna patienter, toxisk påverkan på skelettet uppträdde hos juvenila infekterade apor vid mycket höga exponeringar efter subkutan administrering (≥ 40 gånger exponeringen hos patienter). Fynden i studier på råtta och apa visade att det fanns en substansrelaterad minskning i tarmabsorption av fosfat med potentiell sekundär reduktion av BMD.
Gentoxicitetsstudier visade positiva resultat i muslymfomanalysen in vitro, tvetydiga resultat i en av de stammar som användes i Ames test och svagt positiva resultat i en
Orala karcinogenicitetsstudier på råtta och mus visade endast en låg förekomst av duodenala tumörer vid en extremt hög dos i mus. Dessa tumörer torde inte vara relevanta för människa.
Reproduktionstoxicitetsstudier på råttor och kaniner visade inga effekter på
Den aktiva substansen tenofovirdisoproxilfosfat och dess huvudsakliga omvandlingsprodukter är beständiga i miljön.
6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna
Laktosmonohydrat
Mikrokristallin cellulosa
Kroskarmellosnatrium
Povidon
Magnesiumstearat
Filmdragering
Laktosmonohydrat
Hypromellos
Titandioxid
Triacetin
Indigokarmin aluminiumlack
6.2Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3Hållbarhet
2 år
Hållbarhet i öppnad förpackning är 60 dagar.
6.4Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
6.5Förpackningstyp och innehåll
Burk av polyeten med hög densitet (HDPE) med ett barnskyddande polypropenlock och en induktionsvärmeförsegling (med aluminiumfolie).
Burken innehåller 30 filmdragerade tabletter och ett torkmedel av kiselgel (i en behållare).
Följande förpackningsstorlekar finns tillgängliga:
Ytterkartonger som innehåller 1 burk med 30 filmdragerade tabletter och ytterkartonger som innehåller 90 (3 burkar med 30) filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Öppna burken genom att trycka ned det barnskyddande locket och vrida det moturs.
7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Zentiva, k.s.
U Kabelovny 130 102 37 Prag 10 Tjeckien
8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/16/1127/001
EU/1/16/1127/002
9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för första godkännande: 15 september 2016
10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
Ytterligare information om detta läkemedel finns på europeiska läkemedelsmyndighetens webbplatshttp://www.ema.europa.eu.
Kommentarer