Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Urorec (silodosin) – Produktresumé - G04CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Namn på medicineringUrorec
ATC-kodG04CA04
Ämnesilodosin
TillverkareRecordati Ireland Ltd

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Urorec 4 mg hårda kapslar

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 4 mg silodosin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Gul, ogenomskinlig, hård gelatinkapsel, storlek 3.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Behandling av tecken och symtom på benign prostatahyperplasi (BPH) hos vuxna män.

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Den rekommenderade dosen är en kapsel Urorec 8 mg om dagen. För särskilda patientpopulationer rekommenderas en kapsel Urorec 4 mg om dagen (se nedan).

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (CLCR ≥50 till ≤80 ml/min). En startdos om 4 mg en gång om dagen rekommenderas till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CLCR ≥30 till <50 ml/min), vilken kan ökas till 8 mg en gång om dagen efter en veckas behandling, beroende på den enskilda patientens svar. Användning till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CLCR <30 ml/min) rekommenderas ej (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Eftersom data saknas, rekommenderas inte användning till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Urorec för en pediatrisk population för indikationen.

Administreringssätt

Oral användning.

Kapseln skall tas med måltid, helst vid samma tid varje dag. Kapseln skall inte brytas eller tuggas utan sväljas hel, helst med ett glas vatten.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4Varningar och försiktighet

Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS)

Under kataraktkirurgi hos vissa patienter som behandlas eller tidigare har behandlats med α1-blockerare har man observerat att irismuskeln under operation har blivit diffus i konsistensen (på engelska ”Intraoperative Floppy Iris Syndrome”). Förändringarna i irismuskeln kan försvåra kataraktoperationen.

Patienter med planerad kataraktkirurgi bör inte påbörja behandling med silodosin. Det har rekommenderats att behandling med α1-blockerare sätts ut 1–2 veckor före kataraktkirurgi men nyttan med behandlingsuppehåll och hur lång tid före operationen läkemedlet bör sättas ut har ännu inte fastställts.

Vid preoperativ bedömning bör ögonkirurger och oftalmiska team ta reda på om patienter med planerad kataraktkirurgi behandlas eller har behandlats med silodosin, för att säkerställa att lämpliga åtgärder för att hantera IFIS finns till hands under kirurgi.

Ortostatiska effekter

Incidensen av ortostatiska effekter med silodosin är mycket låg. En sänkning av blodtrycket kan emellertid förekomma hos enskilda patienter, och kan i sällsynta fall leda till synkope. Vid första tecken på ortostatisk hypotoni (som postural yrsel) skall patienten sitta eller ligga ned till dess att symtomen har försvunnit. Behandling med silodosin rekommenderas inte till patienter med ortostatisk hypotoni.

Nedsatt njurfunktion

Användning av silodosin till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CLCR <30 ml/min) rekommenderas inte (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Eftersom data saknas om patienter med gravt nedsatt leverfunktion, kan behandling med silodosin inte rekommenderas till sådana patienter (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Prostatakarcinom

Eftersom BPH och prostatakarcinom kan ge samma symtom och kan samexistera, skall patienter som anses ha BPH undersökas för att utesluta förekomst av prostatakarcinom innan behandling med silodosin påbörjas. Digital rektalundersökning och, vid behov, bestämning av prostataspecfikt antigen (PSA) skall utföras före behandling och därefter med regelbundna mellanrum.

Behandling med silodosin leder till att mängden sperma som avges under orgasm minskar och kan temporärt påverka den manliga fertiliteten. Denna effekt försvinner efter utsättande av silodosin (se avsnitt 4.8).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Silodosin metaboliseras i omfattande grad, främst via CYP3A4, alkoholdehydrogenas och UGT2B7. Silodosin är också ett substrat för P-glykoprotein. Substanser som hämmar (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir eller ciklosporin) eller inducerar (t.ex. rifampicin, barbiturater, karbamazepin, fenytoin) dessa enzymer och transportörer kan påverka plasmakoncentrationen av silodosin och dess aktiva metabolit.

Alfa-blockerare

Det saknas tillräckliga data om säkerheten med att använda silodosin i kombination med andra α-adrenoreceptorantagonister. Följaktligen rekommenderas inte samtidig användning av andra α-adrenoreceptorantagonister.

CYP3A4-hämmare

I en interaktionsstudie observerades en 3,7-faldig ökning av toppkoncentrationen av silodosin i plasma och en 3,1-faldig ökning av exponeringen för silodosin (dvs. AUC) vid samtidig administrering av en potent CYP3A4-hämmare (ketokonazol 400 mg). Samtidig användning med potenta CYP3A4-hämmare (som ketokonazol, itrakonazol, ritonavir eller ciklosporin) rekommenderas inte. När silodosin gavs samtidigt med en måttligt potent CYP3A4-hämmare, som diltiazem, ökade AUC för silodosin med ca 30 %, men Cmax och halveringstiden påverkades inte. Denna förändring är inte kliniskt relevant och ingen dosjustering krävs.

PDE-5-hämmare

Minimala farmakodynamiska interaktioner har observerats mellan silodosin och maximala doser av sildenafil eller tadalafil. I en placebokontrollerad studie på 24 försökspersoner i åldrarna 45–78 år som fick silodosin medförde samtidig administrering av sildenafil 100 mg eller tadalafil 20 mg inga kliniskt betydelsefulla genomsnittliga sänkningar i systoliskt eller diastoliskt blodtryck, bedömt med ortostatiska mätningar (stående kontra liggande). Hos försökspersonerna över 65 år låg de genomsnittliga sänkningarna vid de olika tidpunkterna på mellan 5 och 15 mm Hg (systoliskt) och 0 och 10 mm Hg (diastoliskt). Positiva ortostatiska tester var endast något vanligare vid samtidig administrering; emellertid uppträdde ingen symtomatisk ortostatism eller yrsel. Patienter som tar PDE-5-hämmare samtidigt med silodosin bör övervakas för eventuella biverkningar.

Blodtryckssänkande medel

I det kliniska studieprogrammet stod många patienter på samtidig blodtryckssänkande behandling (främst medel som verkar på renin-angiotensinsystemet, betablockerare, kalciumantagonister och diuretika) utan att uppleva någon ökning i incidensen av ortostatisk hypotoni. Likväl bör försiktighet iakttas när samtidig användning med blodtryckssänkande medel inleds och patienterna bör övervakas med tanke på eventuella biverkningar.

Digoxin

Steady-state-nivåer av digoxin, ett substrat för P-glykoprotein, påverkades inte signifikant av samtidig administrering med silodosin 8 mg en gång om dagen. Dosen behöver inte justeras.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet och amning

Ej relevant eftersom silodosin är avsett endast för manliga patienter.

Fertilitet

I kliniska studier har förekomst av ejakulation med minskad spermamängd eller ingen sperma observerats under behandling med silodosin (se avsnitt 4.8) på grund av silodosins farmakodynamiska egenskaper. Innan behandling inleds bör patienten informeras om att denna effekt kan uppträda och temporärt påverka den manliga fertiliteten.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Urorec har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna skall informeras om att symtom relaterade till postural hypotoni (så som yrsel) kan uppträda och skall varnas för att framföra fordon och använda maskiner till dess att de vet hur silodosin påverkar dem.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten med silodosin har utvärderats i fyra dubbelblinda kontrollerade kliniska fas II-III-studier (med 931 patienter som fick silodosin 8 mg en gång om dagen och 733 patienter som fick placebo) och i två långvariga, öppna förlängningsstudier. Totalt har 1 581 patienter fått silodosin i dosen 8 mg en gång om dagen, inklusive 961 patienter som exponerats under minst 6 månader och 384 patienter som exponerats under 1 år.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades för silodosin i placebokontrollerade kliniska studier och under långvarig användning var ejakulationsstörningar som retrograd ejakulation och anejakulation (minskad eller utebliven ejakulationsvolym), med en frekvens på 23 %. Detta kan temporärt påverka den manliga fertiliteten. Effekten är reversibel inom några dagar efter utsättning av behandlingen (se avsnitt 4.4).

Lista över biverkningar i tabellform

I tabellen nedan listas, efter MedDRAs organsystemklass och frekvens, de biverkningar som rapporterats i samtliga kliniska studier och världen över efter godkännandet för försäljning och för vilka ett rimligt orsakssamband föreligger: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). De observerade biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

 

Mycket

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

vanliga

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

Reaktioner av

 

 

 

 

 

 

allergisk typ

 

 

 

 

 

 

däribland

 

 

 

 

 

 

ansiktssvullna

 

 

 

 

 

 

d, svullen

 

 

 

 

 

 

tunga och

 

 

 

 

 

 

faryngealt

 

 

 

 

 

 

ödem1

 

Psykiska

 

 

Minskad

 

 

 

störningar

 

 

libido

 

 

 

Centrala och

 

Yrsel

 

Synkope

 

 

perifera

 

 

 

Medvetslös

 

 

nervsystemet

 

 

 

het1

 

 

Hjärtat

 

 

Takykardi1

Palpitatione

 

 

 

 

 

 

r1

 

 

Blodkärl

 

Ortostatis

Hypotoni1

 

 

 

 

 

k

 

 

 

 

 

 

hypotoni

 

 

 

 

Andningsvägar,

 

Nästäppa

 

 

 

 

bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

Diarré

Illamående

 

 

 

 

 

 

Muntorrhet

 

 

 

Lever och

 

 

Onormala

 

 

 

gallvägar

 

 

leverfunktion

 

 

 

 

 

 

svärden1

 

 

 

Hud och subkutan

 

 

Hudutslag1

 

 

 

vävnad

 

 

Klåda1

 

 

 

 

 

 

Nässelutslag1

 

 

 

 

 

 

Läkemedelsu

 

 

 

 

 

 

tslag1

 

 

 

Reproduktionsorg

Ejakulations-

 

Erektil

 

 

 

an och bröstkörtel

störningar,

 

dysfunktion

 

 

 

 

inklusive

 

 

 

 

 

 

retrograd

 

 

 

 

 

 

ejakulation

 

 

 

 

 

 

Anejakulation

 

 

 

 

 

 

Mycket

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

vanliga

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

 

 

 

 

 

 

 

Skador och

 

 

 

 

 

Intraoperative

förgiftningar och

 

 

 

 

 

Floppy Iris

behandlingskompl

 

 

 

 

 

Syndrome

ikationer

 

 

 

 

 

 

1 – biverkningar som spontanrapporterats världen över efter godkännandet för försäljning (frekvenser beräknade från händelser rapporterade i kliniska prövningar i fas I-IV och icke-interventionella studier).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Ortostatisk hypotoni

Incidensen av ortostatisk hypotoni i placebokontrollerade kliniska studier var 1,2 % med silodosin och 1,0 % med placebo. Ortostatisk hypotoni kan ibland leda till synkope (se avsnitt 4.4).

Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS)

Under kataraktkirurgi har man observerat att irismuskeln under operation har blivit diffus i konsistensen (på engelska ”Intraoperative Floppy Iris Syndrome”) (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Silodosin utvärderades vid doser upp till 48 mg/dag hos friska manliga försökspersoner. Den dosbegränsande biverkningen var postural hypotoni. Om överdosering skett nyligen, kan framkallande av kräkning eller ventrikelsköljning övervägas. Om överdosering av silodosin leder till hypotoni, måste kardiovaskulärt stöd ges. Dialys är sannolikt inte till någon signifikant nytta eftersom silodosin binds till protein i hög grad (96,6 %).

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Urologiska medel, alfa-adrenoreceptorantagonister, ATC-kod: G04CA04.

Verkningsmekanism

Silodosin är starkt selektivt för α1A-adrenoreceptorer som primärt är lokaliserade i människans prostata, blåsbotten, blåshals, prostatakapsel och prostatiska uretra. Blockad av dessa α1A-adrenoreceptorer leder till att glatt muskulatur i dessa vävnader slappnar av, och därmed minskar blåsans tömningsmotstånd, utan att påverka kontraktiliteten hos detrusors glatta muskulatur. Detta förbättrar både de lagringssymtom (irritativa) och tömningssymtom (obstruktiva) (nedre urinvägssymtom, LUTS) som är förenade med benign prostatahyperplasi.

Silodosin har avsevärt lägre affinitet till α1B-adrenoreceptorer som främst är lokaliserade i hjärtkärlsystemet. Det har visats in vitro att silodosins α1A1B-bindningskvot (162:1) är extremt hög.

Klinisk effekt och säkerhet

I en dosfinnande, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie i fas II med silodosin 4 eller 8 mg en gång om dagen observerades en större förbättring av symtomindexpoängen enligt American Urologic Association (AUA) med silodosin 8 mg (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) och silodosin 4 mg (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) jämfört med placebo (-4,0±5,5, n=83).

Över 800 patienter med måttliga till svåra symtom på BPH (International Prostate Symptom Score, IPSS, baseline-värde ≥13) fick silodosin 8 mg en gång om dagen i två placebokontrollerade kliniska studier i fas III som genomfördes i USA och i en klinisk studie, kontrollerad med placebo och aktivt läkemedel, som genomfördes i Europa. I samtliga studier randomiserades de patienter som inte svarade på placebo under en 4-veckors inledande placebofas till att få studiebehandlingen. I samtliga studier upplevde de patienter som behandlades med silodosin en större minskning av både lagringssymtom (irritativa) och tömningssymtom (obstruktiva) på BPH jämfört med dem som fick placebo vid utvärdering efter 12 veckors behandling. Data som observerades i Intent-to-treat-populationer i vardera studier visas nedan:

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

Behand-

Antal

totalpoäng

 

 

irritativa symtom

obstruktiva symtom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie

patien-

Baseline-

 

Föränd-

Skillnad

Föränd-

Skillnad

Föränd-

Skillnad

lingsarm

 

 

ring

(95 % CI)

ring

(95 % CI)

ring

(95 % CI)

 

 

ter

värde

 

 

 

 

( SD)

 

från

kontra

från

kontra

från

kontra

 

 

 

 

baseline

placebo

baseline

placebo

baseline

placebo

 

 

 

 

 

US-1

Silodosin

22±5

 

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

 

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodosin

21±5

 

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

 

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodosin

19±4

 

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Europa

Tamsulosin

19±4

 

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Placebo

19±4

 

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 kontra placebo; ° p =0,002 kontra placebo

I den kliniska studie med aktiv kontroll som genomfördes i Europa visades att silodosin 8 mg en gång om dagen inte var underlägset tamsulosin 0,4 mg en gång om dagen: den justerade genomsnittliga skillnaden (95 % CI) i IPSS totalpoäng mellan de två behandlingarna i per-protokoll-populationen var 0,4 (-0,4 till 1,1). Responderfrekvensen (dvs. förbättring av IPSS totalpoäng med minst 25 %) var signifikant högre i silodosin-gruppen (68 %) och tamsulosin-gruppen (65 %) jämfört med placebogruppen (53 %).

I den långvariga öppna förlängningsfasen av dessa kontrollerade studier, i vilka patienter fick silodosin under upp till 1 år, bibehölls den symtomförbättring som silodosin hade inducerat vid behandlingsvecka 12 under 1 år.

I en klinisk fas IV-studie som utfördes i Europa, med en genomsnittlig IPSS totalpoäng på 18,9 poäng vid baseline, responderade 77,1 % på silodosin (bedömt som en förändring av IPSS totalpoäng från baseline på minst 25 %). Ungefär hälften av patienterna rapporterade en förbättring av de symtom som de vid baseline ansåg vara mest besvärande (dvs. nokturi, ökad miktionsfrekvens, svag urinstråle, trängningar, efterdropp och ofullständig blåstömning) enligt bedömning med ICS (International Continence Society) frågeformulär för män.

Ingen signifikant sänkning av blodtrycket i liggande observerades i någon av de kliniska studier som genomfördes med silodosin.

Silodosin 8 mg och 24 mg dagligen hade ingen statistiskt signifikant effekt på EKG-intervall eller hjärtats repolarisering i förhållande till placebo.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Urorec för alla grupper av den pediatriska populationen för BPH (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för silodosin och dess huvudmetaboliter har utvärderats hos vuxna manliga försökspersoner med och utan BPH efter enstaka och upprepad administrering av doser från 0,1 mg till 48 mg per dag. Farmakokinetiken för silodosin är linjär inom hela detta dosintervall.

Exponeringen för huvudmetaboliten i plasma, silodosinglukuronid (KMD-3213G), vid steady-state är ca 3 gånger den för modersubstansen. Silodosin och dess glukuronid når steady-state efter 3 respektive 5 behandlingsdagar.

Absorption

Oralt administrerat silodosin absorberas väl och absorptionen är proportionell mot dosen. Den absoluta biotillgängligheten är ca 32 %.

En studie in vitro med Caco-2-celler visade att silodosin är ett substrat för P-glykoprotein.

Mat sänker Cmax med ca 30 %, ökar tmax med ca 1 timme och har liten effekt på AUC.

Hos friska manliga försökspersoner i målåldersgruppen (n=16, genomsnittlig ålder 55±8 år) efter en daglig oral dos om 8 mg given omedelbart efter frukost i 7 dagar, erhölls följande farmakokinetiska parametrar: Cmax 87±51 ng/ml (SD), tmax 2,5 timmar (intervall 1,0-3,0), AUC 433±286 ng • tim/ml.

Distribution

Silodosin har en distributionsvolym på 0,81 l/kg och binds till 96,6 % till plasmaproteiner. Det distribueras inte in i blodkroppar.

Proteinbindningsgraden för silodosinglukuronid är 91 %.

Metabolism

Silodosin genomgår omfattande metabolism genom glukuronidering (UGT2B7), alkohol- och aldehyddehydrogenas samt oxidativa vägar, främst CYP3A4. Huvudmetaboliten i plasma, silodosins glukuronidkonjugat (KMD-3213G), som har visats vara aktiv in vitro, har en förlängd halveringstid (ca 24 timmar) och når plasmakoncentrationer som är ca fyra gånger högre än de för silodosin.

In vitro-data indikerar att silodosin inte har potentialen att hämma eller inducera enzymsystemet cytokrom P450.

Eliminering

Efter oral administrering av 14C-märkt silodosin hade radioaktiviteten återvunnits till ca 33,5 % i urin och 54,9 % i feces efter 7 dagar. Kroppsclearance av silodosin var ca 0,28 l/tim/kg. Silodosin utsöndras huvudsakligen som metaboliter, mycket små mängder av oförändrat läkemedel återvinns i urinen. Den terminala halveringstiden för modersubstansen och dess glukuronid är ca 11 respektive 18 timmar.

Särskilda populationer

Äldre

Exponering för silodosin och dess huvudmetaboliter förändras inte signifikant med åldern, ens hos patienter som är äldre än 75 år.

Pediatrisk population

Silodosin har inte utvärderats hos patienter under 18 år.

Nedsatt leverfunktion

I en enkeldosstudie ändrades inte farmakokinetiken för silodosin hos nio patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng 7–9) jämfört med nio friska försökspersoner. Resultat från denna studie skall tolkas med försiktighet eftersom enrollerade patienter hade normala biokemivärden, som

tyder på normal metabol funktion, och klassificerades som patienter med måttligt nedsatt leverfunktion på basis av ascites och hepatisk encefalopati.

Farmakokinetiken för silodosin hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte studerats.

Nedsatt njurfunktion

I en enkeldosstudie ledde exponering för silodosin (obundet) hos patienter med lindrigt (n=8) eller måttligt nedsatt njurfunktion (n=8) till en genomsnittlig ökning av Cmax (1,6-faldig) och AUC (1,7-faldig) i förhållande till patienter med normal njurfunktion (n=8). Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (n=5) var exponeringsökningen 2,2-faldig för Cmax och 3,7-faldig för AUC. Exponeringen för huvudmetaboliterna, silodosinglukuronid och KMD-3293, ökade också.

Övervakning av plasmakoncentrationen i en klinisk studie i fas III visade att koncentrationen av totalt silodosin efter 4 veckors behandling inte förändrades hos patienter med lindrig njurfunktionsnedsättning (n=70) jämfört med patienter med normal njurfunktion (n=155) medan koncentrationen i genomsnitt fördubblades hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (n=7).

En genomgång av säkerhetsdata för patienter enrollerade till samtliga kliniska studier tyder inte på att lindrig njurfunktionsnedsättning (n=487) utgör någon extra säkerhetsrisk vid behandling med silodosin (t.ex. ökning av yrsel eller ortostatisk hypotoni) jämfört med patienter med normal njurfunktion (n=955). Följaktligen krävs ingen dosjustering för patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion. Eftersom det endast finns begränsade data för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (n=35) rekommenderas en lägre startdos om 4 mg. Urorec rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, karcinogenicitet, mutagenicitet och teratogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Effekter hos djur (på sköldkörteln hos gnagare) sågs endast vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna kliniks relevans.

Hos hanråtta observerades minskad fertilitet vid exponeringar som var ca två gånger högre än exponeringen vid den högsta rekommenderade dosen till människa. Den observerade effekten var reversibel.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll

Stärkelse, pregelatiniserad (majs)

Mannitol (E421)

Magnesiumstearat

Natriumlaurilsulfat

Kapselskal

Gelatin

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Kapslarna är förpackade i blister av PVC/PVDC/aluminiumfolie, förpackade i kartonger.

Förpackningar med 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Irland

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/608/001

EU/1/09/608/002

EU/1/09/608/003

EU/1/09/608/004

EU/1/09/608/005

EU/1/09/608/006

EU/1/09/608/007

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 29/01/2010

Datum för den senaste förnyelsen: 18/09/2014

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Urorec 8 mg hårda kapslar

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 8 mg silodosin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Vit, ogenomskinlig, hård gelatinkapsel, storlek 0.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av tecken och symtom på benign prostatahyperplasi (BPH) hos vuxna män.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Den rekommenderade dosen är en kapsel Urorec 8 mg om dagen. För särskilda patientpopulationer rekommenderas en kapsel Urorec 4 mg om dagen (se nedan).

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (CLCR ≥50 till ≤80 ml/min). En startdos om 4 mg en gång om dagen rekommenderas till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CLCR ≥30 till <50 ml/min), vilken kan ökas till 8 mg en gång om dagen efter en veckas behandling, beroende på den enskilda patientens svar. Användning till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CLCR <30 ml/min) rekommenderas ej (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Eftersom data saknas, rekommenderas inte användning till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Urorec för en pediatrisk population för indikationen.

Administreringssätt

Oral användning.

Kapseln skall tas med måltid, helst vid samma tid varje dag. Kapseln skall inte brytas eller tuggas utan sväljas hel, helst med ett glas vatten.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS)

Under kataraktkirurgi hos vissa patienter som behandlas eller tidigare har behandlats med α1-blockerare har man observerat att irismuskeln under operation har blivit diffus i konsistensen (på engelska ”Intraoperative Floppy Iris Syndrome”). Förändringarna i irismuskeln kan försvåra kataraktoperationen.

Patienter med planerad kataraktkirurgi bör inte påbörja behandling med silodosin. Det har rekommenderats att behandling med α1-blockerare sätts ut 1–2 veckor före kataraktkirurgi men nyttan med behandlingsuppehåll och hur lång tid före operationen läkemedlet bör sättas ut har ännu inte fastställts.

Vid preoperativ bedömning bör ögonkirurger och oftalmiska team ta reda på om patienter med planerad kataraktkirurgi behandlas eller har behandlats med silodosin, för att säkerställa att lämpliga åtgärder för att hantera IFIS finns till hands under kirurgi.

Ortostatiska effekter

Incidensen av ortostatiska effekter med silodosin är mycket låg. En sänkning av blodtrycket kan emellertid förekomma hos enskilda patienter, och kan i sällsynta fall leda till synkope. Vid första tecken på ortostatisk hypotoni (som postural yrsel) skall patienten sitta eller ligga ned till dess att symtomen har försvunnit. Behandling med silodosin rekommenderas inte till patienter med ortostatisk hypotoni.

Nedsatt njurfunktion

Användning av silodosin till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CLCR <30 ml/min) rekommenderas inte (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Eftersom data saknas om patienter med gravt nedsatt leverfunktion, kan behandling med silodosin inte rekommenderas till sådana patienter (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Prostatakarcinom

Eftersom BPH och prostatakarcinom kan ge samma symtom och kan samexistera, skall patienter som anses ha BPH undersökas för att utesluta förekomst av prostatakarcinom innan behandling med silodosin påbörjas. Digital rektalundersökning och, vid behov, bestämning av prostataspecfikt antigen (PSA) skall utföras före behandling och därefter med regelbundna mellanrum.

Behandling med silodosin leder till att mängden sperma som avges under orgasm minskar och kan temporärt påverka den manliga fertiliteten. Denna effekt försvinner efter utsättande av silodosin (se avsnitt 4.8).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Silodosin metaboliseras i omfattande grad, främst via CYP3A4, alkoholdehydrogenas och UGT2B7. Silodosin är också ett substrat för P-glykoprotein. Substanser som hämmar (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir eller ciklosporin) eller inducerar (t.ex. rifampicin, barbiturater, karbamazepin, fenytoin) dessa enzymer och transportörer kan påverka plasmakoncentrationen av silodosin och dess aktiva metabolit.

Alfa-blockerare

Det saknas tillräckliga data om säkerheten med att använda silodosin i kombination med andra α-adrenoreceptorantagonister. Följaktligen rekommenderas inte samtidig användning av andra α-adrenoreceptorantagonister.

CYP3A4-hämmare

I en interaktionsstudie observerades en 3,7-faldig ökning av toppkoncentrationen av silodosin i plasma och en 3,1-faldig ökning av exponeringen för silodosin (dvs. AUC) vid samtidig administrering av en potent CYP3A4-hämmare (ketokonazol 400 mg). Samtidig användning med potenta CYP3A4-hämmare (som ketokonazol, itrakonazol, ritonavir eller ciklosporin) rekommenderas inte. När silodosin gavs samtidigt med en måttligt potent CYP3A4-hämmare, som diltiazem, ökade AUC för silodosin med ca 30 %, men Cmax och halveringstiden påverkades inte. Denna förändring är inte kliniskt relevant och ingen dosjustering krävs.

PDE-5-hämmare

Minimala farmakodynamiska interaktioner har observerats mellan silodosin och maximala doser av sildenafil eller tadalafil. I en placebokontrollerad studie på 24 försökspersoner i åldrarna 45–78 år som fick silodosin medförde samtidig administrering av sildenafil 100 mg eller tadalafil 20 mg inga kliniskt betydelsefulla genomsnittliga sänkningar i systoliskt eller diastoliskt blodtryck, bedömt med ortostatiska mätningar (stående kontra liggande). Hos försökspersonerna över 65 år låg de genomsnittliga sänkningarna vid de olika tidpunkterna på mellan 5 och 15 mm Hg (systoliskt) och 0 och 10 mm Hg (diastoliskt). Positiva ortostatiska tester var endast något vanligare vid samtidig administrering; emellertid uppträdde ingen symtomatisk ortostatism eller yrsel. Patienter som tar PDE-5-hämmare samtidigt med silodosin bör övervakas för eventuella biverkningar.

Blodtryckssänkande medel

I det kliniska studieprogrammet stod många patienter på samtidig blodtryckssänkande behandling (främst medel som verkar på renin-angiotensinsystemet, betablockerare, kalciumantagonister och diuretika) utan att uppleva någon ökning i incidensen av ortostatisk hypotoni. Likväl bör försiktighet iakttas när samtidig användning med blodtryckssänkande medel inleds och patienterna bör övervakas med tanke på eventuella biverkningar.

Digoxin

Steady-state-nivåer av digoxin, ett substrat för P-glykoprotein, påverkades inte signifikant av samtidig administrering med silodosin 8 mg en gång om dagen. Dosen behöver inte justeras.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet och amning

Ej relevant eftersom silodosin är avsett endast för manliga patienter.

Fertilitet

I kliniska studier har förekomst av ejakulation med minskad spermamängd eller ingen sperma observerats under behandling med silodosin (se avsnitt 4.8) på grund av silodosins farmakodynamiska egenskaper. Innan behandling inleds bör patienten informeras om att denna effekt kan uppträda och temporärt påverka den manliga fertiliteten.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Urorec har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna skall informeras om att symtom relaterade till postural hypotoni (så som yrsel) kan uppträda och skall varnas för att framföra fordon och använda maskiner till dess att de vet hur silodosin påverkar dem.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten med silodosin har utvärderats i fyra dubbelblinda kontrollerade kliniska fas II-III-studier (med 931 patienter som fick silodosin 8 mg en gång om dagen och 733 patienter som fick placebo) och i två långvariga, öppna förlängningsstudier. Totalt har 1 581 patienter fått silodosin i dosen 8 mg en gång om dagen, inklusive 961 patienter som exponerats under minst 6 månader och 384 patienter som exponerats under 1 år.

De vanligaste biverkningarna som rapporterades för silodosin i placebokontrollerade kliniska studier och under långvarig användning var ejakulationsstörningar som retrograd ejakulation och anejakulation (minskad eller utebliven ejakulationsvolym), med en frekvens på 23 %. Detta kan temporärt påverka den manliga fertiliteten. Effekten är reversibel inom några dagar efter utsättning av behandlingen (se avsnitt 4.4).

Lista över biverkningar i tabellform

I tabellen nedan listas, efter MedDRAs organsystemklass och frekvens, de biverkningar som rapporterats i samtliga kliniska studier och världen över efter godkännandet för försäljning och för vilka ett rimligt orsakssamband föreligger: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). De observerade biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

 

Mycket

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

vanliga

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

 

 

 

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

Reaktioner av

 

 

 

 

 

 

allergisk typ

 

 

 

 

 

 

däribland

 

 

 

 

 

 

ansiktssvullna

 

 

 

 

 

 

d, svullen

 

 

 

 

 

 

tunga och

 

 

 

 

 

 

faryngealt

 

 

 

 

 

 

ödem1

 

Psykiska

 

 

Minskad

 

 

 

störningar

 

 

libido

 

 

 

Centrala och

 

Yrsel

 

Synkope

 

 

perifera

 

 

 

Medvetslös

 

 

nervsystemet

 

 

 

het1

 

 

Hjärtat

 

 

Takykardi1

Palpitatione

 

 

 

 

 

 

r1

 

 

Blodkärl

 

Ortostatisk

Hypotoni1

 

 

 

 

 

hypotoni

 

 

 

 

Andningsvägar,

 

Nästäppa

 

 

 

 

bröstkorg och

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

Magtarmkanalen

 

Diarré

Illamående

 

 

 

 

 

 

Muntorrhet

 

 

 

Lever och

 

 

Onormala

 

 

 

gallvägar

 

 

leverfunktion

 

 

 

 

 

 

svärden1

 

 

 

Hud och subkutan

 

 

Hudutslag1

 

 

 

vävnad

 

 

Klåda1

 

 

 

 

 

 

Nässelutslag1

 

 

 

 

 

 

Läkemedelsu

 

 

 

 

 

 

tslag1

 

 

 

Reproduktionsorg

Ejakulations-

 

Erektil

 

 

 

an och bröstkörtel

störningar,

 

dysfunktion

 

 

 

 

inklusive

 

 

 

 

 

 

retrograd

 

 

 

 

 

 

ejakulation

 

 

 

 

 

 

Anejakulation

 

 

 

 

 

 

Mycket

Vanliga

Mindre

Sällsynta

Mycket

Ingen känd

 

vanliga

 

vanliga

 

sällsynta

frekvens

 

 

 

 

 

 

 

Skador och

 

 

 

 

 

Intraoperative

förgiftningar och

 

 

 

 

 

Floppy Iris

behandlingskompl

 

 

 

 

 

Syndrome

ikationer

 

 

 

 

 

 

1 – biverkningar som spontanrapporterats världen över efter godkännandet för försäljning (frekvenser beräknade från händelser rapporterade i kliniska prövningar i fas I-IV och icke-interventionella studier).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Ortostatisk hypotoni:

Incidensen av ortostatisk hypotoni i placebokontrollerade kliniska studier var 1,2 % med silodosin och 1,0 % med placebo. Ortostatisk hypotoni kan ibland leda till synkope (se avsnitt 4.4).

Intraoperative Floppy Iris Syndrome (IFIS):

Under kataraktkirurgi har man observerat att irismuskeln under operation har blivit diffus i konsistensen (på engelska ”Intraoperative Floppy Iris Syndrome”) (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Silodosin utvärderades vid doser upp till 48 mg/dag hos friska manliga försökspersoner. Den dosbegränsande biverkningen var postural hypotoni. Om överdosering skett nyligen, kan framkallande av kräkning eller ventrikelsköljning övervägas. Om överdosering av silodosin leder till hypotoni, måste kardiovaskulärt stöd ges. Dialys är sannolikt inte till någon signifikant nytta eftersom silodosin binds till protein i hög grad (96,6 %).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Urologiska medel, alfa-adrenoreceptorantagonister, ATC-kod: G04CA04.

Verkningsmekanism

Silodosin är starkt selektivt för α1A-adrenoreceptorer som primärt är lokaliserade i människans prostata, blåsbotten, blåshals, prostatakapsel och prostatiska uretra. Blockad av dessa α1A-adrenoreceptorer leder till att glatt muskulatur i dessa vävnader slappnar av, och därmed minskar blåsans tömningsmotstånd, utan att påverka kontraktiliteten hos detrusors glatta muskulatur. Detta förbättrar både de lagringssymtom (irritativa) och tömningssymtom (obstruktiva) (nedre urinvägssymtom, LUTS) som är förenade med benign prostatahyperplasi.

Silodosin har avsevärt lägre affinitet till α1B-adrenoreceptorer som främst är lokaliserade i hjärtkärlsystemet. Det har visats in vitro att silodosins α1A1B-bindningskvot (162:1) är extremt hög.

Klinisk effekt och säkerhet

I en dosfinnande, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie i fas II med silodosin 4 eller 8 mg en gång om dagen observerades en större förbättring av symtomindexpoängen enligt American Urologic Association (AUA) med silodosin 8 mg (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) och silodosin 4 mg (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) jämfört med placebo (-4,0±5,5, n=83).

Över 800 patienter med måttliga till svåra symtom på BPH (International Prostate Symptom Score, IPSS, baseline-värde ≥13) fick silodosin 8 mg en gång om dagen i två placebokontrollerade kliniska studier i fas III som genomfördes i USA och i en klinisk studie, kontrollerad med placebo och aktivt läkemedel, som genomfördes i Europa. I samtliga studier randomiserades de patienter som inte svarade på placebo under en 4-veckors inledande placebofas till att få studiebehandlingen. I samtliga studier upplevde de patienter som behandlades med silodosin en större minskning av både lagringssymtom (irritativa) och tömningssymtom (obstruktiva) på BPH jämfört med dem som fick placebo vid utvärdering efter 12 veckors behandling. Data som observerades i Intent-to-treat-populationer i vardera studier visas nedan:

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

Behand-

Antal

Totalpoäng

 

irritativa symtom

obstruktiva symtom

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie

patien-

Baseline-

Föränd-

Skillnad

Föränd-

Skillnad

Föränd-

Skillnad

lingsarm

ring

(95 % CI)

ring

(95 % CI)

ring

(95 % CI)

 

 

ter

värde

 

 

 

( SD)

från

kontra

från

kontra

från

kontra

 

 

 

baseline

placebo

baseline

placebo

baseline

placebo

 

 

 

 

US-1

Silodosin

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodosin

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodosin

19±4

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Europa

Tamsulosin

19±4

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Placebo

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 kontra placebo; ° p =0,002 kontra placebo

I den kliniska studie med aktiv kontroll som genomfördes i Europa visades att silodosin 8 mg en gång om dagen inte var underlägset tamsulosin 0,4 mg en gång om dagen: den justerade genomsnittliga skillnaden (95 % CI) i IPSS totalpoäng mellan de två behandlingarna i per-protokoll-populationen var 0,4 (-0,4 till 1,1). Responderfrekvensen (dvs. förbättring av IPSS totalpoäng med minst 25 %) var signifikant högre i silodosin-gruppen (68 %) och tamsulosin-gruppen (65 %) jämfört med placebogruppen (53 %).

I den långvariga öppna förlängningsfasen av dessa kontrollerade studier, i vilka patienter fick silodosin under upp till 1 år, bibehölls den symtomförbättring som silodosin hade inducerat vid behandlingsvecka 12 under 1 år.

I en klinisk fas IV-studie som utfördes i Europa, med en genomsnittlig IPSS totalpoäng på 18,9 poäng vid baseline, responderade 77,1 % på silodosin (bedömt som en förändring av IPSS totalpoäng från baseline på minst 25 %). Ungefär hälften av patienterna rapporterade en förbättring av de symtom som de vid baseline ansåg vara mest besvärande (dvs. nokturi, ökad miktionsfrekvens, svag urinstråle, trängningar, efterdropp och ofullständig blåstömning) enligt bedömning med ICS (International Continence Society) frågeformulär för män.

Ingen signifikant sänkning av blodtrycket i liggande observerades i någon av de kliniska studier som genomfördes med silodosin.

Silodosin 8 mg och 24 mg dagligen hade ingen statistiskt signifikant effekt på EKG-intervall eller hjärtats repolarisering i förhållande till placebo.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Urorec för alla grupper av den pediatriska populationen för BPH (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för silodosin och dess huvudmetaboliter har utvärderats hos vuxna manliga försökspersoner med och utan BPH efter enstaka och upprepad administrering av doser från 0,1 mg till 48 mg per dag. Farmakokinetiken för silodosin är linjär inom hela detta dosintervall.

Exponeringen för huvudmetaboliten i plasma, silodosinglukuronid (KMD-3213G), vid steady-state är ca 3 gånger den för modersubstansen. Silodosin och dess glukuronid når steady-state efter 3 respektive 5 behandlingsdagar.

Absorption

Oralt administrerat silodosin absorberas väl och absorptionen är proportionell mot dosen. Den absoluta biotillgängligheten är ca 32 %.

En studie in vitro med Caco-2-celler visade att silodosin är ett substrat för P-glykoprotein.

Mat sänker Cmax med ca 30 %, ökar tmax med ca 1 timme och har liten effekt på AUC.

Hos friska manliga försökspersoner i målåldersgruppen (n=16, genomsnittlig ålder 55±8 år) efter en daglig oral dos om 8 mg given omedelbart efter frukost i 7 dagar, erhölls följande farmakokinetiska parametrar: Cmax 87±51 ng/ml (SD), tmax 2,5 timmar (intervall 1,0-3,0), AUC 433±286 ng • tim/ml.

Distribution

Silodosin har en distributionsvolym på 0,81 l/kg och binds till 96,6 % till plasmaproteiner. Det distribueras inte in i blodkroppar.

Proteinbindningsgraden för silodosinglukuronid är 91 %.

Metabolism

Silodosin genomgår omfattande metabolism genom glukuronidering (UGT2B7), alkohol- och aldehyddehydrogenas samt oxidativa vägar, främst CYP3A4. Huvudmetaboliten i plasma, silodosins glukuronidkonjugat (KMD-3213G), som har visats vara aktiv in vitro, har en förlängd halveringstid (ca 24 timmar) och når plasmakoncentrationer som är ca fyra gånger högre än de för silodosin.

In vitro-data indikerar att silodosin inte har potentialen att hämma eller inducera enzymsystemet cytokrom P450.

Eliminering

Efter oral administrering av 14C-märkt silodosin hade radioaktiviteten återvunnits till ca 33,5 % i urin och 54,9 % i feces efter 7 dagar. Kroppsclearance av silodosin var ca 0,28 l/tim/kg. Silodosin utsöndras huvudsakligen som metaboliter, mycket små mängder av oförändrat läkemedel återvinns i urinen. Den terminala halveringstiden för modersubstansen och dess glukuronid är ca 11 respektive 18 timmar.

Särskilda populationer

Äldre

Exponering för silodosin och dess huvudmetaboliter förändras inte signifikant med åldern, ens hos patienter som är äldre än 75 år.

Pediatrisk population

Silodosin har inte utvärderats hos patienter under 18 år.

Nedsatt leverfunktion

I en enkeldosstudie ändrades inte farmakokinetiken för silodosin hos nio patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng 7–9) jämfört med nio friska försökspersoner. Resultat från denna studie skall tolkas med försiktighet eftersom enrollerade patienter hade normala biokemivärden, som

tyder på normal metabol funktion, och klassificerades som patienter med måttligt nedsatt leverfunktion på basis av ascites och hepatisk encefalopati.

Farmakokinetiken för silodosin hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte studerats.

Nedsatt njurfunktion

I en enkeldosstudie ledde exponering för silodosin (obundet) hos patienter med lindrigt (n=8) eller måttligt nedsatt njurfunktion (n=8) till en genomsnittlig ökning av Cmax (1,6-faldig) och AUC (1,7-faldig) i förhållande till patienter med normal njurfunktion (n=8). Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (n=5) var exponeringsökningen 2,2-faldig för Cmax och 3,7-faldig för AUC. Exponeringen för huvudmetaboliterna, silodosinglukuronid och KMD-3293, ökade också.

Övervakning av plasmakoncentrationen i en klinisk studie i fas III visade att koncentrationen av totalt silodosin efter 4 veckors behandling inte förändrades hos patienter med lindrig njurfunktionsnedsättning (n=70) jämfört med patienter med normal njurfunktion (n=155) medan koncentrationen i genomsnitt fördubblades hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (n=7).

En genomgång av säkerhetsdata för patienter enrollerade till samtliga kliniska studier tyder inte på att lindrig njurfunktionsnedsättning (n=487) utgör någon extra säkerhetsrisk vid behandling med silodosin (t.ex. ökning av yrsel eller ortostatisk hypotoni) jämfört med patienter med normal njurfunktion (n=955). Följaktligen krävs ingen dosjustering för patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion. Eftersom det endast finns begränsade data för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (n=35) rekommenderas en lägre startdos om 4 mg. Urorec rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, karcinogenicitet, mutagenicitet och teratogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Effekter hos djur (på sköldkörteln hos gnagare) sågs endast vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna kliniks relevans.

Hos hanråtta observerades minskad fertilitet vid exponeringar som var ca två gånger högre än exponeringen vid den högsta rekommenderade dosen till människa. Den observerade effekten var reversibel.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselns innehåll

Stärkelse, pregelatiniserad (majs)

Mannitol (E421)

Magnesiumstearat

Natriumlaurilsulfat

Kapselskal

Gelatin

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kapslarna är förpackade i blister av PVC/PVDC/aluminiumfolie, förpackade i kartonger.

Förpackningar med 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Irland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/09/608/008

EU/1/09/608/009

EU/1/09/608/010

EU/1/09/608/011

EU/1/09/608/012

EU/1/09/608/013

EU/1/09/608/014

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 29/01/2010

Datum för den senaste förnyelsen: 18/09/2014

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel