Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Velcade (bortezomib) – Produktresumé - L01XX32

Updated on site: 10-Oct-2017

Namn på medicineringVelcade
ATC-kodL01XX32
Ämnebortezomib
TillverkareJanssen-Cilag International NV

1.LÄKEMEDLETS NAMN

VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 1 mg bortezomib (som en mannitol-borsyraester).

Efter rekonstituering innehåller 1 ml intravenös injektionsvätska 1 mg bortezomib.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Pulver till injektionsvätska, lösning.

Vitt till gulvitt pulver.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

VELCADE är indicerat som monoterapi eller i kombination med pegylerat liposomalt doxorubicin eller dexametason för behandling av progressivt multipelt myelom hos vuxna patienter som tidigare har fått minst en behandling och som redan har genomgått eller är olämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation.

VELCADE i kombination med melfalan och prednison är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpliga för högdos kemoterapi vid hematopoetisk stamcellstransplantation.

VELCADE i kombination med dexametason, eller med dexametason och talidomid, är indicerat för induktionsbehandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom vilka är lämpliga för högdos kemoterapi med hematopoetisk stamcellstransplantation.

VELCADE i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom som inte är lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation.

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med VELCADE måste påbörjas under övervakning av läkare med erfarenhet av behandling av cancerpatienter, men VELCADE får ges av sjukvårdspersonal med erfarenhet av användning av cytostatika. VELCADE måste beredas av sjukvårdspersonal (se avsnitt 6.6).

Dosering vid behandling av progressivt multipelt myelom (patienter som tidigare har fått minst en behandling)

Monoterapi

VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning, ges via intravenös injektion med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m2 kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel. Denna treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det rekommenderas att patienter får två behandlingscykler av VELCADE efter det att ett fullständigt svar bekräftats. Det rekommenderas också att patienter som svarar men inte uppnår fullständig remission

erhåller totalt 8 behandlingscykler av VELCADE. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av VELCADE.

Dosjusteringar under pågående behandling och återinsättande av behandling vid monoterapi

Behandling med VELCADE måste avbrytas om det uppstår en icke-hematologisk toxicitet av grad 3 eller en hematologisk toxicitet av grad 4, med undantag för neuropati såsom diskuteras nedan (se även avsnitt 4.4). Sedan symtomen på toxicitet har avhjälpts kan behandling med VELCADE åter

sättas in med en dos som reducerats med 25 % (1,3 mg/m2 minskat till 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 minskat till 0,7 mg/m2). Om toxiciteten inte avhjälps eller om den återkommer vid den lägsta dosen måste man överväga att avbryta behandlingen med VELCADE om inte behandlingsvinsten klart överväger över riskerna.

Neuropatisk smärta och/eller perifer neuropati

Patienter som drabbas av neuropatisk smärta och/eller perifer neuropati i samband med behandling med bortezomib bör behandlas på det sätt som anges i Tabell 1 nedan (se avsnitt 4.4). Patienter som före behandlingen lidit av allvarlig neuropati kan behandlas med VELCADE endast efter noggrant övervägande av risk/nytta.

Tabell 1: Rekommenderade* dosförändringar vid neuropati i samband med behandling med bortezomib

Allvarlighetsgrad av neuropati

Dosförändring

Grad 1 (asymtomatisk; förlust av djupa

Ingen

senreflexer eller parestesier) utan smärta eller

 

funktionsförlust

 

Grad 1 med smärta eller grad 2 (måttliga

Minska VELCADE till 1,0 mg/m2

symtom; begränsande instrumentell Allmän

eller

Daglig Livsföring (ADL)**)

Ändra behandling med VELCADE till

 

1,3 mg/m2 en gång per vecka

Grad 2 med smärta eller grad 3 (allvarliga

Avbryt behandlingen med VELCADE tills

symtom; begränsande egenomsorgs-ADL***)

symtomen på toxicitet har försvunnit. När

 

toxiciteten avklingat återupptas behandlingen

 

med VELCADE, dosen reduceras till 0,7 mg/m2

 

en gång per vecka.

Grad 4 (livshotande konsekvenser; kräver akuta

Avbryt behandlingen med VELCADE

insatser) och/eller allvarlig autonom neuropati

 

*Baserat på dosförändringar i fas II- och fas III-studierna på multipelt myelom och erfarenheter efter marknadsintroduktion. Gradering baserad på NCI ”Common Toxicity Criteria”, CTCAE v 4.0.

**instrumentell ADL: avser matlagning, inköp av dagligvaror eller kläder, telefonanvändning, hantering av pengar, etc.

***egenomsorgs-ADL: avser badning, påklädning och avklädning, matintag, toalettanvändning, intag av läkemedel, och ej sängbunden.

Kombinationsbehandling med pegylerat liposomalt doxorubicin

VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning administreras som intravenös injektion med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m2 kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel. Denna treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av VELCADE.

Pegylerat liposomalt doxorubicin administreras med 30 mg/m² på dag 4 i behandlingscykeln med VELCADE som en intravenös infusion under 1 timme administrerad efter injektionen med VELCADE.

Upp till 8 cykler av denna kombinationsbehandling kan administreras så länge patienten inte har försämrats och tolererar behandling. Patienter som har uppnått full respons kan fortsätta behandlingen i minst 2 cykler efter de första tecknen på fullständig respons, även om det innebär behandling i mer än 8 cykler. Patienter vars paraproteinnivåer fortsätter att sjunka efter 8 cykler kan också fortsätta så länge som de tolererar behandlingen och de fortsätter att svara.

För ytterligare information om pegylerat liposomalt doxorubicin, se motsvarande produktresumé.

Kombination med dexametason

VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning administreras som intravenös injektion med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m2 kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel. Denna treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel.

Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av VELCADE.

Dexamethason administreras oralt med 20 mg på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 och 12 i behandlingscykeln med VELCADE.

Patienter som uppnår respons eller stabil sjukdom efter 4 cykler av denna kombinationsbehandling, kan fortsätta med samma kombination i maximalt 4 påföljande cykler.

För ytterligare information om dexametason, se motsvarande produktresumé.

Dosjusteringar vid kombinationsbehandling för patienter med progressivt multipelt myelom

För dosjustering av VELCADE vid kombinationsbehandling, följ riktlinjerna för dosjustering som finns beskrivna ovan under monoterapi.

Dosering hos patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation.

Kombinationsterapi med melfalan och prednison

VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning administreras som intravenös injektion i kombination med oralt melfalan och oralt prednison som visas i Tabell 2. En 6-veckorscykel anses som en behandlingscykel. I cykel 1-4, administreras VELCADE två gånger per vecka på dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 och 32. I cykel 5-9, administreras VELCADE en gång per vecka på dag 1, 8, 22 och 29. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av VELCADE. Både melfalan och prednison ska ges oralt dag 1, 2, 3 och 4 under den första veckan i varje behandlingscykel med VELCADE. Nio behandlingscykler av denna kombinationsbehandling administreras.

Tabell 2: Rekommenderad dosering för VELCADE i kombination med melfalan och prednison

Två gånger per vecka VELCADE (Cykel 1-4)

Vecka

 

 

 

 

 

 

Vc

Dag

--

--

Dag

Dag

Dag

vilo-

Dag

Dag

Dag

Dag

vilo-

(1,3 mg/m2)

 

 

period

period

M (9 mg/m2)

Dag

Dag

Dag

Dag

--

--

vilo-

--

--

--

--

vilo-

P (60 mg/m2)

 

 

period

 

 

 

 

period

En gång per vecka VELCADE (Cykel 5-9)

Vecka

 

 

 

Vc

Dag

--

--

--

Dag 8

vilo-

Dag 22

Dag 29

vilo-

(1,3 mg/m2)

 

 

 

 

period

 

 

period

M (9 mg/m2)

Dag

Dag

Dag

Dag

--

vilo-

--

--

vilo-

P (60 mg/m2)

 

period

 

 

period

Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednison

Dosjusteringar under pågående behandling och återupptagen behandling vid kombinationsterapi med melfalan och prednison

Innan påbörjan av ny terapicykel:

Trombocyttal bör vara ≥ 70 x 109/l och det absoluta antalet neutrofiler (ANC) ska vara ≥ 1,0 x 109/l

Icke hematologiska toxiciteter bör vara bestämda till grad 1 eller baseline

Tabell 3: Dosförändringar under senare cykler av VELCADE-behandling i kombination med melfalan och prednison

Toxicitet

Dosförändring eller -fördröjning

Hematologisk toxicitet under en cykel:

 

 

Om förlängd grad 4 neutropeni eller

Överväg minskning av melfalandos med 25 % i

 

trombocytopeni, eller trombocytopeni

nästa cykel.

 

med blödning observerats i föregående

 

 

cykel

 

 

Om trombocyttal ≤ 30 109/l eller

VELCADE-terapi ska inte ges

 

ANC ≤ 0,75 x 109/l på en VELCADE-

 

 

doseringsdag (annan dag än dag 1)

 

 

Om flera VELCADE-doseringar i en

VELCADE-dos ska reduceras 1 doseringsnivå

 

cykel inte ges (≥ 3 doseringar under

(från 1,3 mg/m2 till 1 mg/m2, eller från

 

administrering två gånger per vecka eller

1 mg/m2 till 0,7 mg/m2)

 

≥ 2 doseringar under administering en

 

 

gång per vecka)

 

 

 

 

Grad ≥ 3 icke-hematologiska toxiciteter

VELCADE-terapi ska inte ges förrän symtom av

toxicitet har bestämts till grad 1 eller baseline.

 

 

Då, kan VELCADE återinföras med en

 

 

reducerad doseringsnivå (från 1,3 mg/m2 till

 

 

1 mg/m2, eller från 1 mg/m2 till 0,7 mg/m2). För

 

 

VELCADE-relaterad neuropatisk smärta

 

 

och/eller perifer neuropati, behåll och/eller

 

 

modifiera VELCADE enligt översikt i Tabell 1.

För ytterligare information avseende melfalan och prednison, se motsvarande produktresumé.

Dosering för patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som är lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation (induktionsbehandling)

Kombinationsterapi med dexametason

VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning, administreras som intravenös injektion med rekommenderad dos på 1,3 mg/m2 kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel. Denna treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av VELCADE.

Dexametason ges oralt 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 av behandlingscykeln med VELCADE. Fyra behandlingscykler med denna kombinationsbehandling administreras.

Kombinationsterapi med dexametason och talidomid

VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning, administreras som intravenös injektion med rekommenderad dos på 1,3 mg/m2 kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på

dag 1, 4, 8 och 11 i en 28-dagars behandlingscykel. Denna fyraveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av VELCADE.

Dexametson ges oralt 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 av behandlingscykeln med VELCADE.

Talidomid ges oralt 50 mg dagligen på dag 1-14, och om detta tolereras ökas dosen därefter till

100 mg på dag 15-28 och kan därefter ökas ytterligare till 200 mg dagligen från cykel 2 (se tabell 4). Fyra behandlingscykler av denna kombinationsbehandling administreras. Det rekommenderas att patienter med åtminstone partiell respons får ytterligare 2 behandlingscykler.

Tabell 4: Dosering för VELCADE kombinationsterapi hos patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som är lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation

Vc+ Dx

 

 

Cykel 1 till 4

 

 

 

 

Vecka

 

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dag 1, 4

 

 

Dag 8, 11

 

Viloperiod

 

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

 

 

Dag 8, 9, 10, 11

 

-

 

Vc+Dx+T

 

 

 

Cykel 1

 

 

 

 

Vecka

 

 

 

Vc (1.3 mg/m2)

Dag 1, 4

 

Dag 8, 11

 

Viloperiod

Viloperiod

 

T 50 mg

Dagligen

 

Dagligen

 

-

 

-

 

T 100 mga

-

 

-

 

 

Dagligen

Dagligen

 

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

 

Dag 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

 

 

 

Cykel 2 till 4b

 

 

 

 

Vc (1.3 mg/m2)

Dag 1, 4

 

Dag 8, 11

 

Viloperiod

Viloperiod

 

T 200 mga

Dagligen

Dagligen

Dagligen

Dagligen

 

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

Dag 8, 9, 10, 11

-

-

Vc = VELCADE; Dx = dexametason; T = talidomid

aTalidomiddosen ökas till 100 mg från vecka 3 av cykel 1 endast om 50 mg tolereras och till 200 mg från cykel 2 och framåt om 100 mg tolereras.

bUpp till 6 cykler kan ges till patienter som uppnår åtminstone partiell respons efter 4 cykler

Dosjustering for patienter lämpliga för transplantation

För dosjusteringar av VELCADE ska riktlinjer för dosmodifiering som beskrivs för monoterapi följas. När VELCADE ges i kombination med andra cytostatikaläkemedel skall dessutom lämpliga dosreduktioner för dessa produkter övervägas vid fall av toxicitet, i enlighet med rekommendationerna i produktresumén.

Dosering för patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom (MCL)

Kombinationsbehandling med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (VcR-CAP)

VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning, ges via intravenös injektion med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m2 kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 följt av en viloperid på 10 dagar under dag 12-21. Denna 3-veckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Sex behandlingscykler med VELCADE rekommenderas, men till patienter för vilka ett svar dokumenteras först under cykel 6 kan ytterligare två behandlingscykler ges. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av VELCADE.

Följande läkemedel administreras som intravenösa infusioner dag 1 i varje 3-veckorscykel med VELCADE: rituximab 375 mg/m2, cyklofosfamid 750 mg/m2 och doxorubicin 50 mg/m2. Prednison 100 mg/m2 administreras oralt dag 1, 2, 3, 4 och 5 i varje behandlingscykel med VELCADE.

Dosjusteringar under behandling för patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom

Innan en ny behandlingscykel påbörjas:

Trombocyttalet bör vara ≥ 100 x 109/l och absolut neutrofilantal (ANC) bör vara ≥ 1,5 x 109/l

Trombocyttalet bör vara ≥ 75 x 109/l hos patienter med benmärgsinfiltration eller mjältsekvestrering

Hemoglobin ≥ 8 g/dl

Icke-hematologiska toxiciteter bör ha gått tillbaks till grad 1 eller baseline.

Behandlingen med VELCADE ska avbrytas vid debut av VELCADE-relaterade icke-hematologiska toxiciteter (exklusive neuropati) ≥ grad 3eller hematologiska toxiciteter ≥ grad 3 (se även avsnitt 4.4). För dosjusteringar, se tabell 5 nedan.

Granulocytkolonistimulerande faktorer kan administreras för hematologisk toxicitet enligt lokal standardiserad praxis. Profylaktisk användning av granulocytkolonistimulerande faktorer bör övervägas i händelse av upprepade fördröjningar av cykeladministrering. Trombocyttransfusion för behandling av trombocytopeni bör övervägas när det är kliniskt lämpligt.

Tabell 5: Dosjustering under behandling för patienter med tidigare obehandlat mantellcellslymfom

Toxicitet

Förändring eller fördröjning av dosen

Hematologisk toxicitet

 

 

 

Neutropeni av ≥ grad 3 med feber,

Uppehåll i behandlingen med VELCADE bör

 

neutropeni grad 4 som varar mer än

göras i upp till 2 veckor tills patienten har ANC

 

7 dagar, trombocyttal < 10 x 109/l

≥ 0,75 x 109/l och trombocyttal ≥ 25 x 109/l.

 

 

 

Om toxiciteten, efter behandlingsuppehåll

 

 

 

med VELCADE, inte klingar av enligt

 

 

 

definition ovan, ska VELCADE sättas ut.

 

 

Om toxiciteten klingar av, dvs. patienten

 

 

 

har ANC ≥ 0,75 x 109/l och trombocyttal

 

 

 

≥ 25 x 109/l, kan VELCADE sättas in igen

 

 

 

med en dos reducerad med en dosnivå

 

 

 

(från 1,3 mg/m2 till 1 mg/m2 eller

 

 

 

från1 mg/m2 till 0,7 mg/m2).

 

Vid trombocyttal < 25 x 109/l eller ANC

Uppehåll i behandlingen med VELCADE bör

 

< 0,75 x 109/l på en doseringsdag med

göras.

 

 

VELCADE (annan dag än dag 1 i varje

 

 

 

cykel)

 

 

Icke-hematologiska toxiciteter grad ≥ 3 som

Uppehåll i behandlingen med VELCADE bör

anses ha samband med VELCADE

göras tills dess att symtomen på toxicitet har

 

 

avklingat till grad 2 eller bättre. Därefter kan

 

 

VELCADE sättas in igen med en dos reducerad

 

 

med en dosnivå (från 1,3 mg/m2 till 1 mg/m2,

 

 

eller från 1 mg/m2 till 0,7 mg/m2). Vid

 

 

VELCADE-relaterad neuropatisk smärta

 

 

och/eller perifer neutropati, gör uppehåll i

 

 

och/eller modifiera behandlingen med

 

 

VELCADE enligt i tabell 1.

När VELCADE ges i kombination med andra cytostatika ska dessutom lämpliga dosreduktioner för dessa läkemedel övervägas i händelse av toxicitet, i enlighet med rekommendationerna i deras produktresuméer.

Speciella populationer

Äldre

Det finns inget som tyder på att dosjusteringar krävs vid behandling av patienter över 65 år med multipelt myelom eller med mantelcellslymfom.

Det finns inga studier på användningen av VELCADE till äldre personer med tidigare obehandlat multipelt myelom vilka är lämpliga för högdos kemoterapi med hematopoetisk stamcellstransplantation. Därför kan inga dosrekommendationer ges för denna population.

I en studie med patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom var 42,9 % och 10,4 % av patienterna som exponerades för VELCADE i åldern 65-74 år respektive ≥ 75 år. Hos patienter ≥ 75 år tolererades både behandlingen med VcR-CAP och R-CHOP mindre väl (se avsnitt 4.8).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med lätt nedsatt leverfunktion behöver ingen dosjustering och ska behandlas med den rekommenderade dosen. Patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion ska påbörja VELCADE-behandling med en reducerad dos på 0,7 mg/m2 per injektion under första behandlingscykeln och sedan kan en efterföljande doshöjning till 1,0 mg/m2 eller ytterligare dosreducering till 0,5 mg/m2 övervägas beroende på patientens tolererbarhet (se Tabell 6 och avsnitt 4.4. och 5.2).

Tabell 6: Rekommenderad anpassning av startdosen för VELCADE hos patienter med nedsatt leverfunktion

Graden av

Bilirubinnivå

SGOT

Anpassning av startdos

leverfunktionsnedsättning*

 

(ASAT)-

 

 

 

nivåer

 

Lätt

≤ 1,0 x ULN

> ULN

Ingen

> 1,0 x 1,5 x ULN

Alla

Ingen

 

Måttlig

> 1,5 x 3 x ULN

Alla

Reducera VELCADE-dosen till

 

 

 

0,7 mg/m2 under första

Kraftig

> 3 x ULN

Alla

 

 

 

behandlingscykeln. Överväg att

 

 

 

höja dosen till 1,0 mg/m2, eller

 

 

 

sänka dosen ytterligare till

 

 

 

0,5 mg/m2 under efterföljande

 

 

 

cykler beroende på patientens

 

 

 

tolererbarhet

Förkortningar: SGOT = serum glutamic oxaloacetic transaminase, ASAT = aspartataminotransferas, ULN = övre gränsen för normalvärdet.

*Baserat på klassificeringen av NCI Organ Dysfunction Working Group beträffande kategorier av leverfunktionsnedsättning (lätt, måttlig, kraftig).

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för bortezomib påverkas inte hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m2), därav behövs inga dosjusteringar för dessa patienter. Det är inte känt om farmakokinetiken för bortezomib påverkas hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion som inte genomgår dialys (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2). Eftersom dialys kan minska koncentrationerna av bortezomib ska VELCADE administreras efter dialysproceduren (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för VELCADE för barn under 18 år har inte fastställts (se avsnitt 5.1 och 5.2). Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 men ingen dosrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning finns endast tillgänglig för intravenös administrering.

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning finns tillgängligt för intravenös eller subkutan administrering.

VELCADE får inte ges via andra administreringsvägar. Intratekal administrering har resulterat i dödsfall.

Intravenös injektion

VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning är endast avsett för intravenös administrering. Den rekonstituerade lösningen administreras som en intravenös bolusinjektion under 3-5 sekunder genom en perifer eller central venkateter följt av spolning med 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid injektionsvätska. Det ska gå minst 72 timmar mellan upprepade doser av VELCADE.

När VELCADE ges i kombination med andra läkemedel, se produktresumérna för dessa läkemedel för anvisningar om administrering.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, bor eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Akut diffus infiltrativ pulmonell och perikardiell sjukdom.

När VELCADE ges i kombination med andra läkemedel, se deras produktresuméer för ytterligare kontraindikationer.

4.4Varningar och försiktighet

När VELCADE ges i kombination med andra läkemedel ska produktresuméerna för de andra läkemedlen studeras innan behandling med VELCADE sätts in. När talidomid används ska särskild uppmärksamhet ges till graviditetstest och preventiva åtgärder är nödvändiga (se avsnitt 4.6).

Intratekal administrering

Det har förekommit dödsfall vid oavsiktlig intratekal administrering av VELCADE. VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning är endast avsett för intravenös användning, medan VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning är avsett för intravenös eller subkutan användning. VELCADE ska inte administreras intratekalt.

Gastrointestinal toxicitet

Gastrointestinal toxicitet, inklusive illamående, diarré, kräkningar och förstoppning är mycket vanligt förekommande vid behandling med VELCADE. Fall av ileus har rapporterats som mindre vanliga (se avsnitt 4.8). Därför ska patienter som drabbas av förstoppning övervakas noga.

Hematologisk toxicitet

Behandling med VELCADE är mycket ofta förknippad med hematologisk toxicitet (trombocytopeni, neutropeni och anemi). I studier på patienter med recidiverande multipelt myelom behandlade med VELCADE och patienter med tidigare obehandlat MCL behandlade med VELCADE i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (VcR-CAP), var en av de vanligaste hematologiska toxiciteterna övergående trombocytopeni. Trombocyttalet var lägst dag 11 i varje behandlingscykel med VELCADE och hade vanligtvis återgått till baseline vid nästa cykel. Inget tydde på någon kumulativ trombocytopeni. Det genomsnittliga minimivärdet för trombocyttalet var ungefär 40 % av ursprungsvärdet i monoterapistudierna med multipelt myelom och 50 % i MCL-studien. Hos patienter med långt framskridet myelom var trombocytopenins svårighetsgrad relaterad till trombocyttalet före behandlingen. För initialt trombocyttal < 75 x 109/l hade 90 % av 21 patienter ett trombocyttal ≤ 25 x 109/l under studien, inklusive 14 % < 10 x 109/l. Å andra sidan, hos patienter med initialt trombocyttal > 75 x 109/l hade endast 14 % av 309 patienter ett tal

≤ 25 x 109/l under studien.

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) sågs en högre incidens (56,7 % mot 5,8 %) trombocytopeni grad ≥ 3 i behandlingsgruppen som fick VELCADE (VcR-CAP) jämfört med behandlingsgruppen som inte fick VELCADE (rituximab, cyklofosamid, doxorubicin, vinkristin och prednison [R-CHOP]. De två behandlingsgrupperna var jämförbara när det gäller den totala incidensen av alla grader av blödningshändelser (6,3 % i VcR-CAP-gruppen och 5,0 % i R-CHOP-gruppen) samt blödningshändelser grad 3 eller högre (VcR-CAP: 4 patienter [1,7 %]; R-CHOP: 3 patienter [1,2 %]). I VcR-CAP-gruppen fick 22,5 % av patienterna trombocyttransfusioner jämfört med 2,9 % av patienterna i R-CHOP-gruppen.

Gastrointestinal och intracerebral blödning har rapporterats i samband med behandling med VELCADE. Trombocyttalet bör därför kontrolleras före varje dos av VELCADE. Behandlingen med VELCADE bör avbrytas när trombocyttalet är < 25 x 109/l eller vid kombination med melfalan och prednison, när trombocyttalet är ≤ 30 x 109/l (se avsnitt 4.2). Den förväntade behandlingsfördelen bör noga vägas mot riskerna, särskilt hos patienter med måttlig till allvarlig trombocytopeni och riskfaktorer för blödning.

Fullständig blodstatus (CBC) med differential och inklusive trombocyttal bör tas frekvent under behandling med VELCADE. Trombocyttransfusion bör övervägas när det är kliniskt lämpligt (se avsnitt 4.2).

Hos patienter med MCL observerades övergående neutropeni som var reversibel mellan cyklerna, utan tecken på kumulativ neutropeni. Neutrofiler var lägst dag 11 i varje behandlingscykel med VELCADE och hade vanligtvis återgått till baseline vid nästa cykel. I studie LYM-3002 gavs kolonistimulerande faktorer till 78 % av patienterna i VcR-CAP-gruppen och 61 % av patienterna i R-CHOP-gruppen.

Eftersom patienter med neutropeni löper ökad risk för infektioner bör de övervakas för tecken och symtom på infektion och behandlas omedelbart. Granulocytkolonistimulerande faktorer kan administreras för hematologisk toxicitet enligt lokal standardiserad praxis. Profylaktisk användning av granulocytkolonistimulerande faktorer bör övervägas i händelse av upprepade fördröjningar av cykeladministrering (se avsnitt 4.2).

Herpes zoster virusreaktivering

Antiviral profylax rekommenderas hos patienter som behandlas med VELCADE.

I fas III-studien på patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom, var den totala incidensen av herpes zoster reaktivering vanligare hos patienter som behandlats med VELCADE + melfalan + prednison jämfört med melfalan + prednison (14 % jämfört med 4 %).

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) var incidensen av herpes zoster-infektion 6,7 % i VcR-CAP-gruppen och 1,2 % i R-CHOP-gruppen (se avsnitt 4.8).

Hepatit B-virus (HBV) – reaktivering och infektion

När rituximab används i kombination med VELCADE måste HBV-screening alltid utföras på patienter som löper risk för infektion med HBV innan behandling påbörjas. Bärare av hepatit B och patienter med hepatit B i anamnesen måste övervakas noggrant för kliniska och laboratoriebaserade tecken på aktiv HBV-infektion under och efter kombinationsbehandling med rituximab och VELCADE. Antiviral profylax bör övervägas. Se produktresumén för rituximab för ytterligare information.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Mycket sällsynta fall med okänd kausalitet av John Cunningham (JC) virusinfektion med PML och dödsfall till följd, har rapporterats hos patienter som behandlats med VELCADE. Patienter med diagnosen PML hade tidigare fått eller fick samtidig immunosuppressiv behandling. De flesta fall av PML diagnostiserades inom 12 månader efter första dosen av VELCADE. Patienter bör övervakas regelbundet med avseende på nya eller förvärrade neurologiska symtom eller tecken som kan indikera PML som en del av differentialdiagnosen av CNS problem. Vid misstanke om PML- diagnos, bör patienten remitteras till specialist i PML och relevanta diagnostiska åtgärder för PML ska initieras. VELCADE ska sättas ut om PML diagnostiseras.

Perifer neuropati

Behandling med VELCADE är mycket ofta förknippad med perifer neuropati, mestadels sensorisk. Fall av allvarlig motorisk neuropati med eller utan perifer sensorisk neuropati har dock rapporterats. Incidensen av perifer neuropati ökar tidigt under behandlingen och ett maximum har setts under cykel 5.

Det rekommenderas att patienter noga övervakas för symtom på neuropati såsom brännande känsla, hyperestesi, hypoestesi, parestesi, obehagskänsla, neuropatisk smärta eller svaghet.

Patienter som drabbas av ny eller förvärrad perifer neuropati ska genomgå neurologisk utvärdering och kan behöva förändring av dos eller dosschema för VELCADE (se avsnitt 4.2). Neuropati har hanterats med understödjande och annan behandling.

Tidig och regelbunden övervakning av symtom på behandlingsrelaterad neuropati med neurologisk utvärdering skall övervägas hos patienter som får VELCADE i kombination med läkemedel som är kända för att vara associerade med neuropati (t ex talidomid) och lämplig dosreduktion eller avbruten behandling bör övervägas.

Utöver perifer neuropati kan det föreligga bidrag av autonom neuropati till biverkningar såsom blodtrycksfall vid ändrad kroppsställning och allvarlig förstoppning med tarmvred. Informationen om autonom neuropati och dess bidrag till dessa oönskade effekter är begränsad.

Krampanfall

Krampanfall har rapporterats i mindre vanlig utsträckning hos patienter utan tidigare krampanfall eller epilepsi i sjukdomshistorien. Särskild försiktighet erfordras när patienter med någon riskfaktor för krampanfall behandlas.

Hypotension

Behandling med VELCADE är ofta förknippad med ortostatisk hypotension. Flertalet biverkningar är milda eller måttligt svåra till sin natur och observeras under hela behandlingsförloppet. De patienter som utvecklade ortostatisk hypotension under behandlingen med VELCADE (intravenös injektion) uppvisade inga tecken på ortostatisk hypotension före behandlingen med VELCADE. Flertalet patienter behövde behandlas för sin ortostatiska hypotension. Ett fåtal patienter med ortostatisk hypotension drabbades av episoder av synkope. Ortostatisk hypotension var inte akut relaterad till bolusinfusion av VELCADE. Verkningsmekanismen hos denna biverkan är inte känd även om en komponent kan bero på autonom neuropati. Autonom neuropati kan vara relaterad till bortezomib, eller bortezomib kan förvärra ett bakomliggande tillstånd såsom diabetesneuropati eller amyloidotisk neuropati. Försiktighet tillråds vid behandling av patienter med synkope i sjukdomshistorien som behandlas med läkemedel med hypotension som känd biverkan, eller som är dehydrerade på grund av upprepade diarréer eller upprepade kräkningar. Behandling av ortostatisk hypotension kan innefatta inställning av blodtrycksläkemedel, rehydrering eller administering av mineralkortikosteroider och/eller sympatomimetika. Patienterna bör instrueras att söka läkare om de får symtom såsom yrsel eller svimningsanfall.

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)

PRES har rapporterats hos patienter som fått VELCADE. PRES är ett sällsynt, ofta reversibelt snabbt utvecklande neurologiskt tillstånd, som kan förekomma med kramper, hypertoni, huvudvärk, letargi, förvirring, blindhet och andra visuella och neurologiska störningar. Hjärnscanning lämpligen med magnetisk resonanstomografi (MRT) används för att säkerställa diagnos. Hos patienter som utvecklar PRES, ska behandling med VELCADE avbrytas.

Hjärtsvikt

Akut utveckling eller försämring av hjärtsvikt, och/eller debut av nedsatt ejektionsfraktion vänster kammare har rapporterats under behandling med bortezomib. Vätskeansamling kan vara en predisponerande faktor för symtom på hjärtsvikt. Patienter med riskfaktorer för eller existerande hjärtsjukdom ska följas noggrant.

Elektrokardiografi

Enstaka fall av QT-förlängning har rapporterats i kliniska prövningar, kausalitet har inte fastställts.

Lungpåverkan

Sällsynta fall av akut infiltrativ lungsjukdom av okänd etiologi såsom pneumonit, interstitiell pneumoni, lunginfiltration och akut svår andningsinsufficiens (ARDS) har rapporterats hos patienter som behandlats med VELCADE (se avsnitt 4.8). Några av dessa händelser har haft dödlig utgång. Det rekommenderas att en lungröntgen görs före behandlingen för att ha som ett utgångsläge vid eventuella lungförändringar efter behandlingen.

I händelse av nya eller förvärrade lungsymtom (t.ex. hosta, dyspné) ska en diagnostisk utvärdering utföras omgående och patienten ska behandlas på lämpligt sätt. Hänsyn ska tas till risk/nytta- förhållandet innan behandlingen med VELCADE fortsätter.

I en klinisk prövning tillfördes cytarabin i högdos (2 g/m2 per dag) genom kontinuerlig infusion under 24 timmar med daunorubicin och VELCADE som behandling för recidiverande akut myeloisk leukemi. Två patienter (av två) avled av ARDS tidigt under behandlingsprogrammet och studien avbröts. Därför rekommenderas inte denna särskilda regim med samtidig administrering av cytarabin i högdos (2 g/m2 per dag) genom kontinuerlig infusion under 24 timmar.

Nedsatt njurfunktion

Njurkomplikationer är vanliga hos patienter med multipelt myelom. Patienter med nedsatt njurfunktion ska övervakas noga (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Bortezomid metaboliseras av leverenzymer. Exponeringen av bortezomib är ökad hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion. Dessa patienter ska behandlas med VELCADE i reducerade doser och ska övervakas noggrant med avseende på toxicitet (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Leverpåverkan

Sällsynta fall av leversvikt har rapporterats hos patienter som får VELCADE och samtidig medicinering med andra läkemedel och med underliggande allvarliga medicinska tillstånd. Annan rapporterad leverpåverkan inkluderar förhöjda leverenzymer, hyperbilirubinemi och hepatit. Dessa förändringar kan vara reversibla när behandlingen med bortezomib avslutas (se avsnitt 4.8).

Tumörcellsnekros med lytiskt syndrom

Eftersom bortezomib är ett cytotoxiskt läkemedel som snabbt kan döda maligna plasmaceller och MCL-celler kan komplikationer förknippade med tumörcellsnekros med lytiskt syndrom uppträda. De patienter som har en stor tumörbörda före behandlingen löper hög risk att drabbas av detta. Dessa patienter bör övervakas noga, och adekvata försiktighetsåtgärder bör vidtas.

Samtidigt givna läkemedel

Patienter som får bortezomid tillsammans med potenta CYP3A4-inhibitorer ska övervakas noga. Försiktighet ska iakttas när bortezomib kombineras med CYP3A4- eller CYP2C19-substrat (se avsnitt 4.5).

Normal leverfunktion bör bekräftas och försiktighet bör iakttas hos patienter som behandlas med orala diabetesmedel (se avsnitt 4.5).

Reaktioner som kan vara immunkomplex-medierade

Reaktioner som kan vara immunkomplex-medierade, såsom serumsjuka, polyartrit med hudutslag och proliferativ glomerolunefrit har rapporterats som mindre vanliga. Behandling med bortezomib ska avbrytas om allvarliga reaktioner inträffar.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

In vitro-studier antyder att bortezomib är en svag hämmare av cytokrom P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4. Baserat på det begränsade bidraget (7 %) av CYP2D6 till metabolismen av bortezomib förväntas inte genetiskt betingad låg CYP2D6 aktivitet påverka den totala dispositionen av bortezomib.

I en interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av ketokonazol, en potent CYP3A4- hämmare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Baserat på data från 12 patienter sågs en ökning av AUC för bortezomib med i genomsnitt 35 % (CI90% [1,032 till 1,772]). Därför ska patienter följas noggrant då de ges bortezomib i kombination med potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, ritonavir).

I en interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av omeprazol, en potent CYP2C19- hämmare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Ingen signifikant effekt på bortezomibs farmakokinetik påvisades baserat på data från 17 patienter.

I en interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av rifampicin, en potent CYP3A4- inducerare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Baserat på data från 6 patienter sågs en minskning av AUC för bortezomib med i genomsnitt 45 %. Samtidig användning av bortezomib och starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital och johannesört) rekommenderas därför inte eftersom effekten kan försämras.

I samma interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av dexametason, en svagare CYP3A4-inducerare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Ingen signifikant effekt på bortezomibs farmakokinetik påvisades baserat på data från 7 patienter.

En interaktionsstudie mellan läkemedel, som utvärderade effekten av melfalan-prednison på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion), visade en genomsnittlig ökning av AUC för bortezombid med 17 % baserat på data från 21 patienter. Detta anses inte kliniskt relevant.

I kliniska prövningar rapporterades hypoglykemi och hyperglykemi i mindre vanlig och vanlig utsträckning hos patienter med diabetes vilka behandlades med orala diabetesläkemedel. Patienter som behandlas med orala diabetesläkemedel och med VELCADE kan behöva täta kontroller av sina blodglukosnivåer och dosen av diabetesläkemedlet kan behöva anpassas.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Födelsekontroll hos män och kvinnor

Män och kvinnor i fertil ålder måste använda effektiva preventivmetoder under behandling och i tre månader efter behandling.

Graviditet

Inga kliniska data finns tillgängliga för bortezomib vad gäller exponering under graviditet. Den teratogena potentialen för bortezomib har inte utretts fullständigt.

I prekliniska studier hade bortezomib ingen effekt på fosterutvecklingen hos råtta och kanin vid den högsta dos som tolererades av modern. Djurstudier för att bestämma effekten av bortezomib på nedkomsten eller den post-natala utvecklingen har inte utförts (se avsnitt 5.3). VELCADE ska användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med VELCADE.

Om VELCADE används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandlingen med läkemedlet ska patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Talidomid är känd som en humant teratogen aktiv substans som orsakar svåra livshotande fosterskador. Talidomid är kontraindicerat vid graviditet och till kvinnor i fertil ålder så tillvida inte alla kriterier i det graviditetsförebyggande programmet för talidomid är uppfyllda. Patienter som får VELCADE i kombination med talidomid ska ta del av det graviditetsförebyggande programmet för talidomid. Se produktresumén för talidomid för ytterligare information.

Amning

Det är inte känt om bortezomib utsöndras i human modersmjölk. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammade barn ska amning avbrytas under behandling med VELCADE.

Fertilitet

Fertilitetsstudier med VELCADE har inte utförts (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

VELCADE kan ha måttlig inverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. VELCADE kan vara förknippat med trötthet (mycket vanligt), yrsel (vanligt), synkope (mindre vanligt) och ortostatisk/postural hypotension eller dimsyn (vanligt). Därför måste patienter vara försiktiga vid bilkörning eller vid användning av maskiner och ska rådas att inte köra bil eller använda maskiner om de upplever dessa symtom (se avsnitt 4.8).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Allvarliga biverkningar rapporterade som mindre vanliga under behandling med VELCADE inkluderar hjärtsvikt, tumörlyssyndrom, pulmonell hypertoni, posteriort reversibelt encefalopatisyndrom, akut diffus infiltrativ lungsjukdom och som sällsynt rapporterades autonom neuropati. De vanligaste rapporterade biverkningarna under behandling med VELCADE är illamående, diarré, förstoppning, kräkningar, utmattning, pyrexi, trombocytopeni, anemi, neutropeni, perifer neuropati (inklusive sensorisk), huvudvärk, parestesi, minskad aptit, dyspné, utslag, herpes zoster och myalgi.

Biverkningstabell

Multipelt myelom

Biverkningarna i tabell 7 ansågs av prövarna ha åtminstone ett möjligt eller troligt orsakssamband med VELCADE. Dessa biverkningar baseras på en integrerad dataserie med 5 476 patienter varav 3 996 behandlades med VELCADE 1,3 mg/m2 och är inkluderade i tabell 7.

Totalt administrerades VELCADE för behandling av multipelt myelom hos 3 974 patienter.

Biverkningarna presenteras nedan, uppdelat på klass av organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000,

< 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Tabell 7 har skapats genom att använda version 14.1 av MedDRA. Biverkningar som observerats efter marknadsintroduktion, men inte i kliniska prövningar, ingår också.

Tabell 7: Biverkningar hos patienter med multipelt myelom behandlade med VELCADE som monoterapi eller i kombination

Klass av

 

 

organsystem

Frekvens

Biverkningar

Infektioner och

Vanliga

Herpes zoster (inklusive disseminerad och oftalmisk),

infestationer

 

Lunginflammation*, Herpes simplex*, Svampinfektion*

 

Mindre

Infektion*, Bakteriella infektioner*, Virala infektioner*, Sepsis

 

vanliga

(inkl. septisk chock)*, Bronkopneumoni, Herpesvirusinfektion*,

 

 

Herpesviral meningoencefalit#, Bakteriemi (inklusive

 

 

stafylokocker), Hordeolum, Influensa, Cellulit, Lokal infektion

 

 

vid intravenös infart, Hudinfektion*, Öroninfektion*,

 

 

Stafylokockinfektion, Tandinfektion*

 

Sällsynta

Meningit (inklusive bakteriell), Epstein-Barr-virusinfektion,

 

 

Genital herpes, Tonsillit, Mastoidit, Postviralt trötthetssyndrom

Neoplasier;

Sällsynta

Maligna neoplasmer, Plasmacytisk leukemi, Njurcellskarcinom,

benigna, maligna

 

Knölar, Mycosis fungoides, Benigna neoplasmer*

och ospecificerade

 

 

(samt cystor och

 

 

polyper)

 

 

Blodet och

Mycket

Trombocytopeni*, Neutropeni*, Anemi*

lymfsystemet

vanliga

 

 

Vanliga

Leukopeni*, Lymfopeni*

 

Mindre

Pancytopeni*, Febril neutropeni, Koagulopati*, Leukocytos*,

 

vanliga

Lymfadenopati*, Hemolytisk anemi#

 

Sällsynta

Disseminerad intravasal koagulation, Trombocytos*,

 

 

Hyperviskositetssyndrom, Trombocytsjukdom UNS,

 

 

Trombocytopen purpura, Blodsjukdom UNS,

 

 

Blödningsbenägenhet, Lymfocyt infiltration

Immunsystemet

Mindre

Angioödem#, Överkänslighet*

 

vanliga

 

 

Sällsynta

Anafylaktisk chock, Amyloidos, Typ III

 

 

immunkomplexmedierad reaktion

Endokrina

Mindre

Cushings syndrom*, Hypertyreoidism*, Inadekvat insöndring av

systemet

vanliga

antidiuretiskt hormon

 

Sällsynta

Hypotyreoidism

Metabolism och

Mycket

Nedsatt aptit

nutrition

vanliga

 

 

Vanliga

Dehydrering, Hypokalemi*, Hyponatremi*, Onormalt

 

 

blodglukos* Hypokalcemi*, Enzymabnormalitet*

 

Mindre

Tumörlyssyndrom, Failure to thrive*, Hypomagnesemi*,

 

vanliga

Hypofosfatemi*, Hyperkalemi*, Hyperkalcemi, Hypernatremi*,

 

 

Onormalt urinsyra*, Diabetes mellitus*, Vätskeretention

 

Sällsynta

Hypermagnesemi*, Acidos, Elektrolytobalans*, Övervätskning,

 

 

Hypokloremi*, Hyperkloremi*, Hypovolemi, Hyperfosfatemi*,

 

 

Metabola störningar, B-vitaminkomplexbrist, B12-vitaminbrist,

 

 

Gikt, Ökad aptit, Alkoholintolerens

Psykiska

Vanliga

Humörpåverkan och störningar*, Oro*, Sömnpåverkan och

störningar

 

störningar*

 

Mindre

Psykisk störning*, Hallucinationer *, Psykotisk störning*,

 

vanliga

Förvirring*, Rastlöshet

 

Sällsynta

Självmordstankar*, Anpassningsstörning, Delirium, Minskad

 

 

libido

Centrala och

Mycket

Neuropatier*, Perifer sensorisk neuropati, Dysestesi*, Neuralgi

perifera

vanliga

 

nervsystemet

Vanliga

Motorisk neuropati*, Medvetslöshet (inkl. synkope), Yrsel*,

 

 

Dysgeusi*, Letargi, Huvudvärk*

 

Mindre

Tremor, Perifer sensomotorisk neuropati, Dyskinesi*,

 

vanliga

Cerebellära koordinations- och balansstörningar*, Minnesförlust

 

 

(exkl. demens)*, Encefalopati*, Posterior reversibelt

 

 

encefalopatisyndrom#, Neurotoxicitet, Krampsjukdomar*,

 

 

Postherpetisk neuralgi, Talstörning*, Rastlösa ben-syndrom,

 

 

Migrän, Ischias, Störd uppmärksamhet, Onormala reflexer*,

 

 

Parosmi

 

Sällsynta

Cerebral blödning*, Intrakraniell blödning (inkl.

 

 

subaraknoidal)*, Hjärnödem, Transitorisk ischemisk attack,

 

 

Koma, Obalans i autonoma nervsystemet, Autonom neuropati,

 

 

Kramper, Kraniell pares*, Paralys*, Pares*, Presynkope,

 

 

Hjärnstamssyndrom, Cerebrovaskulära störningar, Nervrotskada,

 

 

Psykomotorisk hyperaktivitet, Ryggmärgkompression, Kognitiv

 

 

störning UNS, Motorisk dysfunktion, Sjukdom i nervsystemet

 

 

UNS, Radikulit, Dregling, Hypotoni

Ögon

Vanliga

Ögonsvullnad*, Onormal syn*, Konjunktivit*

 

Mindre

Ögonblödning*, Ögonlocksinfektion*, Ögoninflammation*,

 

vanliga

Diplopi, Torra ögon*, Ögonirritation*, Ögonsmärta, Ökad

 

 

tårsekretion, Flytningar från ögat

 

Sällsynta

Hornhinneskada*, Exoftalmus, Retinit, Skotom, Ögonsjukdom

 

 

(inkl. ögonlock) UNS, Förvärvad dakryoadenit, Fotofobi,

 

 

Fotopsi, Optisk neuropati#, Olika grader av synförsämring (upp

 

 

till blindhet)*

Öron och

Vanliga

Vertigo*

balansorgan

Mindre

Dysakusi (inkl. tinnitus)*, Nedsatt hörsel (upp till och inkl.

 

vanliga

dövhet), Öronobehag*

 

Sällsynta

Öronblödning, Vestibulär neuronit, Öronsjukdom UNS

Hjärtat

Mindre

Hjärttamponad#, Hjärt-lungstillestånd*, Hjärtflimmer (inkl.

 

vanliga

förmak), Hjärtsvikt (inkl. vänster och höger kammare)*,

 

 

Arytmi*, Takykardi*, Palpitationer, Angina pectoris, Perikardit

 

 

(inkl. perikardiell effusion)*, Kardiomyopati*, Ventrikulär

 

 

dysfunktion*, Bradykardi

 

Sällsynta

Förmaksfladder, Hjärtinfarkt*, AV-block*, Kardiovaskulär

 

 

sjukdom (inkl. kardiogen chock), Torsade de pointes, Instabil

 

 

angina, Hjärtklaffssjukdom*, Kranskärlssjukdom, Sinusarrest

Blodkärl

Vanliga

Hypotoni*, Ortostatisk hypotoni, Hypertoni*

 

Mindre

Cerebrovaskulär händelse#, Djup ventrombos*, Blödning*,

 

vanliga

Tromboflebit (inkl. ytlig), Cirkulatorisk kollaps (inkl.

 

 

hypovolemisk chock), Flebit, Rodnad*, Hematom (inkl.

 

 

perirenalt)*, Dålig perifer cirkulation*, Vaskulit, Hyperemi (inkl.

 

 

okulär)*

 

Sällsynta

Perifer emboli, Lymfödem, Blekhet, Erytromelalgi,

 

 

Vasodilatation, Missfärgning av vener, Venös insufficiens

Andningsvägar,

Vanliga

Dyspné*, Epistaxis, Övre/nedre luftvägsinfektion*, Hosta*

bröstkorg och

Mindre

Lungemboli, Pleurautgjutning, Lungödem (inkl. akut),

mediastinum

vanliga

Lungalveolblödning#, Bronkospasm, KOL*, Hypoxemi*,

 

 

Trånghetskänsla i luftvägarna*, Hypoxi, Pleurit*, Hicka, Rinorré,

 

 

Dysfoni, Väsande andning

 

Sällsynta

Andningssvikt, Akut andnödssyndrom, Apné, Pneumotorax,

 

 

Atelektas, Pulmonell hypertoni, Hemoptys, Hyperventilering,

 

 

Ortopné, Pneumonit, Respiratorisk alkalos, Takypné, Lungfibros,

 

 

Bronkialsjukdom*, Hypokapni*, Interstitiell lungsjukdom,

 

 

Lunginfiltration, Trånghetskänsla i halsen, Torr hals, Ökad övre

 

 

luftvägssekretion, Halsirritation, Baksnuva

Magtarmkanalen

Mycket

Illamående och kräkning*, Diarré*, Förstoppning

 

vanliga

 

 

Vanliga

Gastrointestinal blödning (inkl. mukosal)*, Dyspepsi, Stomatit*,

 

 

Utspänd buk, Smärta i mun och svalg*, Buksmärta (inkl.

 

 

gastrointestinal smärta och smärta i mjälten)*, Munstörningar*,

 

 

Flatulens

 

Mindre

Pankreatit (inkl. kronisk)*, Hematemes, Läppsvullnad*,

 

vanliga

Gastrointestinal obstruktion (inkl. tunntarmsobstruktion, ileus)*,

 

 

Munsår*, Obehagskänsla i buken*, Enterit*, Gastrit*, Blödning i

 

 

tandköttet, Gastroesofageal refluxsjukdom*, Kolit (inkl.

 

 

Clostridium difficile)*, Ischemisk kolit#, Gastrointestinal

 

 

inflammation*, Dysfagi, Colon irritabile, Gastrointestinal

 

 

sjukdom UNS, Beläggningar på tungan, Gastrointestinal

 

 

motilitetsstörning*, Spottkörtelsjukdom*

 

Sällsynta

Akut pankreatit, Peritonit*, Tungödem*, Ascites, Esofagit,

 

 

Keilit, Fekal inkontinens, Analsfinkterförslappning, Fekalom,

 

 

Gastrointestinal sårbildning och perforering*,

 

 

Tandköttshypertrofi, Megakolon, Rektalt utflöde, Orofaryngeal

 

 

blåsbildning*, Läppsmärta, Parodontit, Analfissur, Ändrade

 

 

avföringsvanor, Proktalgi, Onormal avföring

Lever och

Vanliga

Abnormala leverenzymer*

gallvägar

Mindre

Hepatotoxicitet (inkl. leversjukdom), Hepatit*, Kolestas

 

vanliga

 

 

Sällsynta

Leversvikt, Hepatomegali, Budd-Chiaris syndrom,

 

 

Cytomegalovirushepatit, Hepatisk blödning, Kolelitiasis

Hud och subkutan

Vanliga

Utslag*, Pruritus*, Erytem, Torr hud

vävnad

Mindre

Erythema multiforme, Urtikaria, Akut febril neutrofil dermatos,

 

vanliga

Toxiskt hudutslag, Toxisk epidermal nekrolys#, Stevens-

 

 

Johnson-syndrom#, Dermatit*, Hårsjukdom*, Petekier, Ekkymos,

 

 

Hudskada, Purpura, Hudknölar*, Psoriasis, Hyperhidros,

 

 

Nattsvettningar, Trycksår#, Akne*, Blåsor*, Missfärgning av

 

 

huden*

 

Sällsynta

Hudreaktion, Jessners lympfocytära infiltrat, Palmoplantart

 

 

erytrodysestesisyndrom, Subkutana blödningar, Livedo

 

 

reticularis, Hudinduration, Papula, Ljuskänslighetsreaktion,

 

 

Seborré, Kallsvettning, Hudsjukdomar UNS, Erytros, Hudsår,

 

 

Nagelproblem

Muskuloskeletala

Mycket

Muskuloskeletal smärta*

systemet och

vanliga

 

bindväv

Vanliga

Muskelspasmer*, Värk i extremiteter, Muskelsvaghet

 

Mindre

Muskelryckningar, Ledsvullnad, Artrit*, Stelhet i leder,

 

vanliga

Myopatier*, Tyngdkänsla

 

Sällsynta

Rabdomyolys, Käkledssyndrom, Fistel, Ledutgjutning,

 

 

Käksmärta, Bensjukdom, Muskuloskeletala- och

 

 

bindvävsinfektioner och inflammationer*, Synovialcysta

Njurar och

Vanliga

Njurfunktionsnedsättning*

urinvägar

Mindre

Akut njursvikt, Kronisk njursvikt*, Urinvägsinfektion*,

 

vanliga

Urinvägsbevär- och symtom*, Hematuri*, Urinretention,

 

 

Miktionsstörningar*, Proteinuri, Azotemi, Oliguri*, Pollakisuri

 

Sällsynta

Irritation i urinblåsan

Reproduktions-

Mindre

Vaginal blödning, Genital smärta*, Erektil dysfunktion,

organ och

vanliga

 

bröstkörtel

Sällsynta

Testikelsjukdomar*, Prostatit, Bröstsjukdomar hos kvinnor,

 

 

Epididymal ömhet, Epididymit, Bäckensmärta, Sår i vulva

Medfödda

Sällsynta

Aplasi, Gastrointestinala missbildningar, Iktyos

och/eller

 

 

genetiska

 

 

störningar

 

 

Allmänna symtom

Mycket

Pyrexi*, Trötthet, Asteni

och/eller symtom

vanliga

 

vid

Vanliga

Ödem (inkl. perifert), Frossbrytningar, Smärta*,

administreringsstä

 

Sjukdomskänsla*

llet

Mindre

Nedsatt allmäntillstånd*, Ansiktsödem*, Reaktion vid

 

vanliga

injektionsstället*, Slemhinnesjukdom*, Bröstsmärta,

 

 

Gångrubbning, Köldkänsla, Extravasering*, Kateterrelaterad

 

 

komplikation*, Törst, Obehagskänsla i bröstet, Känsla av

 

 

kroppstemperaturförändring*, Smärta vid injektionsstället*

 

Sällsynta

Dödsfall (inkl. plötsligt), Multiorgansvikt, Blödning vid

 

 

injektionsstället*, Hernia (inkl. hiatus)*, Försämrad läkning*,

 

 

Inflammation, Flebit vid injektionsstället*, Ömhet, Sår,

 

 

Irritabilitet, Icke-kardiell bröstsmärta, Smärta vid kateter, Känsla

 

 

av främmande kropp

Undersökningar

Vanliga

Viktminskning

 

Mindre

Hyperbilirubinemi*, Proteinanalys onormalt*, Viktökning,

 

vanliga

Blodprov onormalt*, Ökat C-reaktivt protein

 

Sällsynta

Onormala blodgaser*, Onormalt elektrokardiogram (inkl. QT-

 

 

förlängning)*, Onormal internationell normaliserad kvot (INR)*,

 

 

Minskat pH i magsäcken, Ökad aggregering av blodplättar, Ökat

 

 

troponin I, Virusidentifiering och serologi*, Urinanalys

 

 

onormalt*

Skador och

Mindre

Fall, Blåmärke

förgiftningar och

vanliga

 

behandlingskompl

Sällsynta

Transfusionsreaktion, Frakturer*, Frossa*, Ansiktsskada,

 

ikationer

 

Ledskada*, Brännskador, Sårskada, Procedurmässiga smärtor,

 

 

 

Strålningsskador*

 

Kirurgiska och

Sällsynta

Makrofagaktivering

medicinska

 

 

 

åtgärder

 

 

 

UNS = utan närmare specifikation

*Indikerar termer där mer än en MedDRA-term är inkluderad

#Biverkning efter marknadsintroduktion

Mantelcellslymfom (MCL)

Säkerhetsprofilen hos VELCADE hos 240 patienter med MCL behandlade med VELCADE i dosen1,3 mg/m2 i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (VcR-CAP) och den hos 242 patienter behandlade med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison [R-CHOP] var relativt likvärdig med den som observerats hos patienter med multipelt myelom med undantag för de huvudsakliga skillnader som beskrivs nedan. Ytterligare biverkningar som förknippades med kombinationsbehandling (VcR-CAP) var hepatit B-infektion (< 1 %) och myokardischemi (1,3 %). De jämförbara incidenserna av dessa händelser i båda behandlingsgrupperna tyder på att dessa biverkningar inte beror på VELCADE ensamt. Anmärkningsvärda skillnader i populationen med MCL jämfört med patienter i studierna av multipelt myelom var ≥ 5 % högre incidens av hematologiska biverkningar (neutropeni, trombocytopeni, leukopeni, anemi, lymfopeni), perifer sesorisk neuropati, hypertoni, pyrexi, pneumoni, stomatit och hårsjukdom.

Biverkningar som identifierats med ≥ 1 % incidens, jämförbar eller högre incidens i VcR-CAP-gruppen och med minst ett möjligt eller troligt orsakssamband med komponenterna i VcR-CAP-gruppen anges i tabell 8 nedan. Även biverkningar som identifierats i VcR-CAP-gruppen och som prövarna ansåg ha minst ett möjligt eller troligt orsakssamband med VELCADE baserat på historiska data i studierna av multipelt myelom är inkluderade.

Biverkningarna presenteras nedan, uppdelat på klass av organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000,

< 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Tabell 8 har skapats genom att använda MedDRA version 16.

Tabell 8:

Biverkningar hos patienter med mantelcellslymfom behandlade med VcR-CAP

Klass av

 

 

 

organsystem

Frekvens

Biverkning

Infektioner och

Mycket

Lunginflammation*

infestationer

vanliga

 

 

 

Vanliga

Sepsis (inkl. septisk chock)*, Herpes zoster (inkl. disseminerad

 

 

 

och oftalmisk), Herpesvirusinfektion*, Bakteriella infektioner*,

 

 

 

Övre/nedre luftvägsinfektion*, Svampinfektion*, Herpes

 

 

 

simplex*

 

 

Mindre

Hepatit B, Infektion*, Bronkopneumoni

 

 

Vanliga

 

Blodet och

 

Mycket

Trombocytopeni*, Febril neutropeni, Neutropeni*, Leukopeni*,

lymfsystemet

vanliga

Anaemi*, Lymfopeni*

 

 

Mindre

Pancytopeni*

 

 

vanliga

 

Immunsystemet

Vanliga

Överkänslighet*

 

 

Mindre

Anafylaktisk reaktion

 

 

vanliga

 

Metabolism och

Mycket

Nedsatt aptit

nutrition

 

vanliga

 

 

 

Vanliga

Hypokalemi*, Onormalt blodglukos*, Hyponatremi*, Diabetes

 

 

 

mellitus*, Vätskeretention

 

Mindre

Tumörlyssyndrom

 

vanliga

 

Psykiska

Vanliga

Sömnpåverkan och störningar*

störningar

 

 

Centrala och

Mycket

Perifer sensorisk neuropati, Dysestesi*, Neuralgi*

perifera

vanliga

 

nervsystemet

Vanliga

Neuropatier*, Motorisk neuropati*, Medvetslöshet (inkl.

 

 

synkope), Encefalopati*, Perifer sensorimotorisk neuropati,

 

 

Yrsel*, Dysgeusi*, Autonom neuropati

 

Mindre

Obalans i autonoma nervsystemet

 

vanliga

 

Ögon

Vanliga

Onormal syn*

Öron och

Vanliga

Dysakusi (inkl. tinnitus)*

balansorgan

Mindre

Vertigo*, Nedsatt hörsel (upp till och inkl. dövhet)

 

vanliga

 

Hjärtat

Vanliga

Hjärtflimmer (inkl, atriellt), Arytmi*, Hjärtsvikt (inkl. vänster

 

 

och höger kammare)*, Myokardischemi, Ventrikulär

 

 

dysfunktion*

 

Mindre

Kardiovaskulär sjukdom (inkl. kardiogen chock)

 

vanliga

 

Blodkärl

Vanliga

Hypertoni*, Hypotoni*, Ortostatisk hypotoni

Andningsvägar,

Vanliga

Dyspné*, Hosta*, Hicka

bröstkorg och

Mindre

Akut andnödssyndrom, Lungemboli, Pneumonit, Pulmonell

mediastinum

vanliga

hypertoni, Lungödem (inkl. akut)

Magtarmkanalen

Mycket

Illamående och kräkningssymtom*, Diarré*, Stomatit*,

 

vanliga

Förstoppning

 

Vanliga

Gastrointestinal blödning (inkl. mukosal)*, Utspänd buk,

 

 

Dyspepsi, Orofaryngeal smärta*, Gastrit*, Munsår*,

 

 

Obehagskänsla i buken, Dysfagi, Gastrointestinal

 

 

inflammation*, Buksmärta (inkl.gastrointestinal smärta och

 

 

smärta i mjälten)*, Munbesvär*

 

Mindre

Kolit (inkl. Clostridium difficile)*

 

vanliga

 

Lever och

Vanliga

Hepatotoxicitet (inkl. leversjukdom)

gallvägar

Mindre

Leversvikt

 

vanliga

 

Hud och subkutan

Mycket

Hårsjukdom*

vävnad

vanliga

 

 

Vanliga

Pruritus*, Dermatit*, Utslag*

Muskuloskeletala

Vanliga

Muskelspasmer*, Muskuloskeletal smärta*, Värk i extremiteter

systemet och

 

 

bindväv

 

 

Njurar och

Vanliga

Urinvägsinfektion*

urinvägar

 

 

Allmänna symtom

Mycket

Pyrexi*, Trötthet, Asteni

och/eller symtom

vanliga

 

vid

Vanliga

Ödem (inkl. perifert), Frossa, Reaktion vid injektionsstället*,

administreringsstäl

 

Sjukdomskänsla*

let

 

 

Undersökningar

Vanliga

Hyperbilirubinemi*, Onormala proteinanalyser*,

 

 

Viktminskning, Viktökning

*Indikerar termer där mer än en MedDRA-term är inkluderad.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Reaktivering av Herpes Zoster-virus

Multipelt myelom

Profylaktisk behandling med virushämmande medel administrerades till 26 % av patienterna i Vc+M+P-armen. Incidensen av Herpes Zoster hos patienterna i Vc+M+P-behandlingsgruppen var 17 % för patienter som inte erhöll virushämmande medel profylaktiskt jämfört med 3 % för patienter som erhöll virushämmande medel profylaktiskt.

Mantelcellslymfom

Antiviral profylax administrerades till 137 av 240 patienter (57 %) i VcR-CAP-gruppen. Incidensen av herpes zoster bland patienter i VcR-CAP-gruppen var 10,7 % hos patienter som inte fick antiviral profylax jämfört med 3,6 % hos patienter som fick antiviral profylax (se avsnitt 4.4).

Hepatit B (HBV) -virusreaktivering och -infektion

Mantelcellslymfom

HBV-infektion med dödlig utgång inträffade hos 0,8 % (n = 2) av patienterna i behandlingsgruppen som inte fick VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison; R-CHOP) och hos 0,4 % (n = 1) av patienterna som fick VELCADE i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (VcR-CAP). Den totala incidensen av hepatit B-infektioner var jämförbar hos patienter behandlade med VcR-CAP eller R-CHOP (0,8 % respektive 1,2 %).

Perifer neuropati vid kombinationsbehandling

Multipelt myelom

I kliniska studier där VELCADE gavs som induktionsbehandling i kombination med dexametason (studie IFM-2005-01) och dexametason-talidomid (studie MMY-3010), var incidensen av perifer neuropati vid kombinationsbehandlingarna enligt vad som anges i tabellen nedan:

Tabell 9: Incidens av perifer neuropati under induktionsterapi redovisat som toxicitet och avbruten behandling som följd av perifer neuropati.

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

Incidens av PN (%)

 

 

 

 

PN alla grader

PN ≥ grad 2

PN ≥ grad 3

< 1

Avbruten

< 1

behandling som

 

 

 

 

följd av PN (%)

 

 

 

 

VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexametason; VcDx = VELCADE, dexametason; TDx = talidomid, dexametason; VcTDx = VELCADE, talidomid, dexametason, PN = perifer neuropati

Observera: Perifer neuropati inkluderade följande preferred terms: perifer neuropati, perifer motorisk neuropati, perifer sensorisk neuropati, och polyneuropati.

Mantelcellslymfom

I studie LYM-3002 där VELCADE administrerades med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (R-CAP) presenteras incidensen av perifer neuropati för kombinationsbehandlingarna i tabellen nedan:

Tabell 10: Incidens av perifer neuropati i studie LYM-3002 vid toxicitet och behandlingsavbrott på grund av perifer neuropati

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

Incidens av PN (%)

 

 

PN alla grader

PN ≥ grad 2

PN ≥ grad 3

Avbruten behandling som följd av PN

< 1

(%)

 

 

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison; R-CHOP = rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison; PN = perifer neuropati

Perifer neuropati inkluderade preferred terms: perifer sensorisk neuropati, perifer neuropati, perifer motorisk neuropati och perifer sensomotorisk neuropati

Äldre patienter med MCL

42,9 % och 10,4 % av patienterna i VcR-CAP-gruppen var i åldern 65-74 år respektive ≥ 75 år. Även om VcR-CAP and R-CHOP tolererades mindre väl hos patienter ≥ 75 år var antalet allvarliga bivekningar i VcR-CAP-grupperna 68 % jämfört med 42 % i R-CHOP-gruppen.

Upprepad behandling hos patienter med recidiverande multipelt myelom

I en studie där VELCADE gavs som upprepad behandlingskur hos 130 patienter med recidiverande multipelt myelom, vilka tidigare hade minst ett partiellt svar på en VELCADE-innehållande regim, var de vanligaste biverkningarna av alla grader som inträffade hos minst 25 % av patienterna: trombocytopeni (55 %), neuropati (40 %), anemi (37 %), diarré (35 %) och förstoppning (28 %). Alla grader av perifer neuropati och perifer neuropati grad ≥ 3 observerades hos 40 % respektive 8,5 % av patienterna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Överdosering av patienter med mer än dubbel rekommenderad dos har associerats med akut symtomatisk hypotension och trombocytopeni med dödlig utgång. För prekliniska farmakologiska kardiovaskulära säkerhetsstudier, se avsnitt 5.3.

Det finns ingen känd specifik antidot vid överdosering med bortezomib. Vid eventuell överdosering måste patientens vitala funktioner övervakas och lämplig understödjande behandling ges för att upprätthålla blodtryck (såsom vätska, blodtryckshöjande och/eller inotropa medel) och kroppstemperatur (se avsnitten 4.2 och 4.4).

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel, övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, ATC-kod: L01XX32.

Verkningsmekanism

Bortezomib är en proteasom-hämmare. Den är specifikt avsedd att hämma den chymotrypsin-liknande aktiviteten hos 26S-proteasom i mammalieceller. 26S-proteasom är ett stort proteinkomplex som bryter ned ubiquitinerade proteiner. Metaboliseringsvägen ubiquitin-proteasom spelar en väsentlig roll i styrningen av omsättningen av specifika proteiner, varigenom homeostasen i cellen upprätthålls. Inhibering av 26S proteasom förhindrar denna riktade proteolys och påverkar ett flertal signalkaskader i cellen, vilket slutligen resulterar i att cancercellen dör.

Bortezomib är högst selektiv för proteasom. Vid en koncentration av 10 μM inhiberar inte bortezomib någon av många studerade receptorer och proteaser och är mer än 1 500 gånger mer selektiv för proteasom än för det därnäst föredragna enzymet. Kinetiken hos proteasom-inhiberingen studerades in vitro, och bortezomib visades dissociera från proteasom med en t½ av 20 minuter, vilket visar att proteasom-inhibition med bortezomib är reversibel.

Proteasom-hämning medierad av bortezomib påverkar cancerceller på flera sätt inklusive, men inte begränsat till, förändringar av reglerande proteiner, som kontrollerar cellcykelprogression och aktivering av nuclear factor kappa B (NF-kB). Inhibering av proteasom leder till cellcykelarrest och apoptos. NF-kB är en transkriptionsfaktor vars aktivering krävs för många aspekter av tumörbildning, inklusive celltillväxt och cellöverlevnad, angiogenes, interaktioner mellan celler och metastasbildning. Vid myelom påverkar bortezomib förmågan hos myelom-celler att interagera med mikroomgivningen i benmärgen.

Experiment har visat att bortezomib är cytotoxiskt i ett flertal typer av cancerceller och att cancerceller är känsligare för den pro-apoptotiska effekten av proteasom-inhibition än normala celler. Bortezomib förorsakar reduktion av tumörtillväxt in vivo i många prekliniska tumörmodeller inklusive multipelt myelom.

Data från in vitro, ex vivo, och djurmodeller tyder på att bortezomib ökar differentiering och aktivitet hos osteoblaster samt hämmar funktionen hos osteoklaster. Dessa effekter har setts hos patienter med multipelt myelom vilka har en långt framskriden osteolytisk sjukdom och som behandlats med bortezomib.

Klinisk effekt för tidigare obehandlat multipelt myelom

En prospektiv fas III, internationell, randomiserad (1:1), öppen klinisk prövning (MMY-3002 VISTA) med 682 patienter genomfördes för att fastställa huruvida VELCADE (1,3 mg/m2 intravenös injektion) i kombination med melfalan (9 mg/m2) and prednison (60 mg/m2) resulterade i förbättring av tid till progression (TTP) jämfört med melfalan (9 mg/m2) och prednison (60 mg/m2) till patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom. Behandlingen administrerades i maximalt 9 cykler (cirka

54 veckor) och avbröts tidigt vid sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Medianåldern för patienterna i studien var 71 år, 50 % var män, 88 % var kaukasier och medianen för Karnofsky performance status score var 80. Patienterna hade IgG /IgA /light chain myelom i 63 %/ 25 %/ 8 % av fallen, hemoglobin på en median av 105 g/l och ett mediantrombocytantal på 221,5 x 109/l. Liknande andelar av patienterna hade kreatininclearance på ≤ 30 ml/min (3 % i varje arm).

Vid tidpunkten för en i förväg specificerad interimsanalys mättes tid till progression (primär endpoint) och patienter i M+P-armen erbjöds Vc+M+P-behandling. Uppföljning var i median 16,3 månader. Den finala uppdateringen av överlevnad genomfördes med en genomsnittlig (median) uppföljning på 60,1 månader. En statistiskt signifikant överlevnadsfördel observerades i Vc+M+P– behandlingsgruppen (HR = 0,695; p = 0,00043) trots att påföljande behandlingar inkluderade VELCADE-baserade behandlingsregimer. Genomsnittlig (median) överlevnad för Vc+M+P- behandlinggruppen var 56,4 månader jämfört med 43,1 för M+P-behandlingsgruppen. Effektresultaten presenteras i Tabell 11:

Tabell 11: Effektresultat efter den finala uppdateringen av överlevnad i VISTA-studien

Effekt endpoint

Vc+M+P

 

M+P

 

n = 344

 

n = 338

Tid till progression

 

 

 

Händelser n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Mediana (95 % CI)

20,7 mån

 

15,0 mån

 

(17,6; 24,7)

 

(14,1; 17,9)

Hazard ratiob

 

0,54

(95 % CI)

 

(0,42; 0,70)

p-värde c

 

0,000002

Progressionsfri överlevnad

 

 

 

Händelser (%)

135 (39)

 

190 (56)

Mediana (95 % CI)

18,3 mån

 

14,0 mån

 

(16,6; 21,7)

 

(11,1; 15,0)

Hazard ratiob

 

0,61

(95 % CI)

 

(0,49; 0,76)

p-värde c

 

0,00001

Total överlevnad*

 

 

 

Händelser (dödsfall) n (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Mediana

56,4 mån

 

43,1 mån

(95 % CI)

(52,8; 60,9)

 

(35,3; 48,3)

Hazard ratiob

 

0,695

(95 % CI)

(0,567; 0,852)

p-värde c

 

0,00043

Svarsfrekvens

n = 337

 

n = 331

populatione n = 668

 

 

 

CRf

n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PRf

n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR+PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

p-värded

 

< 10-10

Reduktion i serum M-protein

n = 336

 

n = 331

populationg n = 667

 

 

 

≥ 90 % n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Tid till första svar CR + PR

 

 

 

Median

1,4 mån

 

4,2 mån

Mediana svarsduration

 

 

 

CRf

 

24,0 mån

 

12,8 mån

CR+PRf

19,9 mån

 

13,1 mån

Tid till nästa terapi

 

 

 

Händelser n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Mediana

27,0 mån

 

19,2 mån

(95 % CI)

(24,7; 31,1)

 

(17,0; 21,0)

Hazard ratiob

 

0,557

(95 % CI)

(0,462; 0,671)

p-värde c

 

< 0,000001

aKaplan-Meier-skattning.

bHazard ratio skattning baseras på en Cox proportional-hazard modell justerad för stratifieringsfaktorer: 2- mikroglobulin, albumin, och region. En hazard ratio mindre än 1 indikerar en fördel för Vc+M+P

cNominellt p-värde baserat på stratifierat log-rank test justerat för stratifieringsfaktorer: 2-mikroglobulin, albumin, och region

dp-värde för svarsfrekvens (CR+PR) från Cochran-Mantel-Haenszel chi-2-test justerat för stratifieringsfaktorer

eSvarspopulation inkluderar patienter som hade mätbar sjukdom vid baseline

fCR (Complete Response) = fullständigt svar, PR (Partial Response) = partiellt svar. EBMT kriteria

gAlla randomiserade patienter med sekretorisk sjukdom

*

Överlevnadsuppdateringen är baserad på en genomsnittlig (median) durationsuppföljning på 60,1 månader

 

mån: månader

CI (Confidence Interval) = konfidensintervall

Patienter lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation

Två randomiserade, öppna, multicenter, fas III-studier (IFM-2005-01, MMY-3010) utfördes för att fastställa säkerhet och effekt av VELCADE i dubbel- och trippelkombinationer med andra cytostatikaläkemedel, som induktionsbehandling före stamcellstransplantation hos patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom.

I studie IFM-2005-01 jämfördes VELCADE i kombination med dexametason [VcDx, n = 240] med vinkristin-doxorubicin-dexametason [VDDx, n = 242]. Patienter i VcDx-gruppen fick fyra 21 dagars cykler, var och en bestående av VELCADE (1,3 mg/m2) givet intravenöst två gånger per vecka på dag 1, 4, 8, och 11), och oralt dexametason (40 mg/dag på dag 1 till 4 och dag 9 till 12, under

cykel 1 och 2, och på dag 1 till 4 under cykel 3 och 4).

Autogloga stamcellstransplantationer utfördes hos 198 (82 %) och 208 (87 %) av patienterna i de respektive VDDx- och VcDx-grupperna; majoriteten av patienterna genomgick ett enda transplantationsingrepp. Patienternas demografi- och baseline-profiler var jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Medianåldern för patienterna i studien var 57 år, 55 % var män och 48 % av patienterna hade högriskscytogenetik. Medianen på behandlingstiden var 13 veckor för

VDDx-gruppen och 11 veckor för VcDx-gruppen. Medianen på antalet behandlingscykler för båda grupperna var 4 cykler.

Primär endpoint för studien var behandlingssvarsfrekvensen efter induktionsbehandling CR+nCR. En statistiskt signifikant skillnad i CR+nCR observerades till förmån för gruppen som fick VELCADE i kombination med dexametason. Sekundära effektbaserade endpoints inkluderade behandlingssvar efter transplantation (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad. Huvudsakliga effektresultat presenteras i Tabell 12.

Tabell 12: Effektresultat från studie IFM-2005-01

Endpoints

VcDx

 

VDDx

OR; 95 % CI; P-värdea

IFM-2005-01

N = 240

N = 242

 

 

(ITT-population)

(ITT-population)

 

RR (Efter induktion)

 

 

 

 

*CR+nCR

14,6 (10,4, 19,7)

6,2

(3,5, 10,0)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003

CR+nCR+VGPR+PR

77,1 (71,2, 82,2)

60,7

(54,3, 66,9)

2,18 (1,46, 3,24); < 0,001

% (95 % CI)

 

 

 

 

RR (Efter

 

 

 

 

transplantation)b

37,5 (31,4, 44,0)

23,1

(18,0, 29,0)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

CR+nCR

79,6 (73,9, 84,5)

74,4

(68,4, 79,8)

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

CR+nCR+VGPR+PR

 

 

 

 

% (95 % CI)

 

 

 

 

CI (confidence interval) = konfidensintervall; CR (complete response) = fullständigt svar; nCR (near complete response) = nära fullständigt svar; ITT = intent to treat; RR = svarsfrekvens Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexametason; VDDx = vincristin, doxorubicin, dexametason; VGPR (very good partial response) = mycket gott partiellt svar; PR (partial response) = partiellt svar; OR (odds ratio) = oddskvot

*Primär endpoint

aOR för behandlingssvarsfrekvenser baserad på Mantel-Haenszel-skattning av oddskvot för stratifierade tabeller; p-värden genom Cochran-Mantel-Haenszel-test.

bBaseras på svarsfrekvens efter en andra transplantation för individer som har fått en andra transplantation (42/240

[18 % ] i VcDx-gruppen och 52/242 [21 %] i VDDx-gruppen).

Observera: En OR > 1 indikerar en fördel för induktionsterapi med Vc som del av behandlingen

I studie MMY-3010 jämfördes induktionsbehandling med VELCADE i kombination med talidomid och dexametason [VcTDx, n = 130] mot talidomid-dexametason [TDx, n = 127]. Patienter i VcTDx- gruppen fick sex 4-veckors cykler, var och en bestående av VELCADE (1,3 mg/m2 givet två gånger per vecka dag 1, 4, 8, och 11, följt av en 17-dagars viloperiod från dag 12 till dag 28), dexametason (40 mg oralt på dag 1 till 4 och dag 8 till 11) och talidomid (administreras oralt 50 mg dagligen dag 1– 14, ökas till 100 mg under dag 15–28 och därefter till 200 mg dagligen).

En enda autolog stamcellstransplantation erhölls hos 105 (81 %) av patienterna och 78 (61 %) av patienterna i de respektive VcTDx- och TDx-grupperna. Patienternas demografi- och baseline-profiler var jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Patienter i VcTDx- och TDx-grupperna hade en medianålder på 57 respektive 56 år, 99 % respektive 98 % av patienterna var kaukasier och 58 % respektive 54 % var män. I VcTDx-gruppen hade 12 % av patienterna högriskscytogenetik jämfört med 16 % i TDx-gruppen. Behandlingstiden var i medeltal 24,0 veckor och de erhållna behandlingscyklerna var i medeltal 6,0 och var konsekventa mellan behandlingsgrupperna. Primära effektbaserade endpoints i studien var behandlingssvarsfrekvenser efter induktionsbehandling och efter transplantation (CR+nCR). En statistiskt signifikant skillnad i CR+nCR observerades till förmån för gruppen som fick VELCADE i kombination med dexametason och talidomid. Sekundära effektbaserade endpoints inkluderade progressionsfri överlevnad och generell överlevnad. Huvudsakliga effektresultat presenteras i Tabell 13.

Tabell 13: Effektresultat från studie MMY-3010

Endpoints

VcTDx

TDx

OR; 95 % CI; P-värdea

MMY-3010

N = 130

N = 127

 

 

(ITT-population)

(ITT-population)

 

*RR (Efter induktion)

 

 

4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a

CR+nCR

49,2 (40,4, 58,1)

17,3 (11,2, 25,0)

CR+nCR+PR % (95 % CI)

84,6 (77,2, 90,3)

61,4 (52,4, 69,9)

3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a

*RR (Efter transplantation)

 

 

2,34 (1,42, 3,87); 0,001a

CR+nCR

55,4 (46,4, 64,1)

34,6 (26,4, 43,6)

CR+nCR+PR % (95 % CI)

77,7 (69,6, 84,5)

56,7 (47,6, 65,5)

2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a

CI (confidence interval) = konfidensintervall; CR (complete response) = fullständigt svar; nCR (near Complete Response) = nära fullständigt svar; ITT = intent to treat; RR = svarsfrekvensVc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomid, dexametason; TDx = talidomid, dexametason; PR (partial response) = partiellt svar, OR (odds

ratio) = oddskvot;

*Primär endpoint

a

OR för behandlingssvarsfrekvenser baserad på Mantel-Haenszel-skattning av oddskvot för stratifierade tabeller;

 

p-värden genom Cochran-Mantel-Haenszel-test.

Observera: En OR > 1 indikerar en fördel för induktionstherapi med Vc som del av behandlingen

Klinisk effekt för recidiverande eller refraktärt multipelt myelom

Effekten och säkerheten hos VELCADE (intravenös injektion) studerades vid den rekommenderade dosen 1,3 mg/m2 i 2 studier: en randomiserad, jämförande fas III-studie (APEX) mot dexametason (Dex), med 669 patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom, vilka hade erhållit 1-3 tidigare behandlingar, och en enarmad fas II-studie med 202 patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom, vilka hade erhållit minst 2 tidigare behandlingar och som progredierade på sin senaste behandling.

I fas III-studien ledde behandling med VELCADE till en signifikant längre tid till progress, en signifikant förlängd överlevnad och signifikant högre svarsgrad, jämfört med behandling med dexametason (se Tabell 14), hos samtliga patienter liksom hos patienter som erhållit 1 tidigare behandling. Som resultat av en förplanerad interimsanalys avbröts dexametasonarmen på rekommendation från prövningens styrkommitté och alla patienter som randomiserats till dexametason blev erbjudna VELCADE, oavsett sjukdomsstatus. På grund av denna tidiga crossover är medianvärdet för uppföljningstiden för överlevande patienter 8,3 månader. Såväl hos patienter som var refraktära till sin senaste föregående behandling som hos patienter som inte var refraktära var den totala överlevnaden och svarsgraden signifikant högre i behandlingsarmen med VELCADE

Av de rekryterade 669 patienterna var 245 (37 %) 65 år eller äldre. Svarsparametrar såväl som TTP kvarstod signifikant bättre för VELCADE, oberoende av ålder. Oavsett -2-mikroglobulin-nivåer vid baseline var alla effektparametrar (tid till progress, total överlevnad och svarsgrad) signifikant bättre i behandlingsarmen med VELCADE.

I den refraktära populationen i fas II-studien bedömdes behandlingssvaret av en oberoende granskningskommitté och svarskriterierna var de som fastställts av European Bone Marrow Transplant Group. Medianen för överlevnadstiden för alla inkluderade patienter var 17 månader (intervall < 1 till 36+ månader). Denna överlevnad var större än den medianöverlevnad på sex till nio månader som konsulterade kliniska prövare uppskattade för en liknande patientpopulation. Med multivariatanalys visades svarsgraden vara oberoende av typ av myelom, patientens kondition, frånvaro av kromosom 13, liksom av antal och typ av tidigare behandlingar. Patienter som hade fått 2 till 3 tidigare behandlingar hade en svarsgrad av 32 % (10/32), och patienter som fick mer än 7 tidigare behandlingar hade en svarsgrad av 31 % (21/67).

Tabell 14: Sammanfattning av sjukdomsförlopp från fas III- (APEX) och fas II-studien

 

Fas III

Fas III

Fas III

Fas II

 

Alla patienter

1 tidigare

> 1 tidigare

≥ 2 tidigare

 

 

 

behandling

behandling

behandlingar

Tidsrelaterade

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

händelser

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

Tid till progress,

189b

106b

212d

169d

148b

87b

dagar [95 % CI]

[148,

[86, 128]

[188,

[105,

[129,

[84, 107]

[154, 281]

 

211]

 

267]

191]

192]

 

 

Ettårsöverlevnad,

80d

66d

89d

72d

% [95 % CI]

[74, 85]

[59, 72]

[82, 95]

[62, 83]

[64, 82]

[53, 71]

 

Bästa svar (%)

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

 

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

n = 193

CR

20 (6)b

2 (< 1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13)b

(2)b

16 (13)

(4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR+nCR+PR

121 (38)b

(18)b

57 (45)d

29 (26)d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

CR+nCR+PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

(41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Medianduration

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Dagar (månader)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid till svar

 

38*

CR+PR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(dagar)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aIntent to Treat (ITT) population

bp-värde från stratifierat log-rank test; analys per terapilinje utesluter stratifiering för terapihistoria; p < 0,0001

cPopulationen av responders innefattar patienter med mätbar sjukdom initialt och som erhöll minst en dos av studieläkemedlet

dp-värde från Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrattest anpassat för stratifieringsfaktorerna; analys per terapilinje utesluter

stratifiering för terapihistoria

* CR+PR+MR **CR = CR (IF-); nCR = CR (IF+) NA = ej applicerbart, NE = går ej att uppskatta

TTP = tid till progression

CI (Confidence Interval) = konfidensintervall Vc = VELCADE, Dex = dexametason

CR (Complete Response) = fullständigt svar; nCR (near Complete Response) = nära fullständigt svar PR(Partial Response) = partiellt svar, MR (Minimal Response) = minimalt svar

I fas II-studien kunde patienter som inte uppnådde ett optimalt svar på behandlingen med enbart VELCADE få dexametason i högdos tillsammans med VELCADE. Protokollet medgav att patienterna fick dexametason om de hade ett svar på VELCADE enbart som var lägre än optimalt. Totalt

74 evaluerbara patienter fick dexametason tillsammans med VELCADE. Arton procent av patienterna uppnådde ett svar eller fick ett förbättrat svar [MR (11 %) eller PR (7 %)] med kombinationsbehandling.

Kombinationsbehandling med VELCADE och pegylerat liposomalt doxorubicin (studie DOXIL-MMY-3001)

En randomiserad, parallellgrupps, öppen, multicenter fas III-studie utfördes på 646 patienter för att jämföra säkerhet och effekt hos VELCADE plus pegylerat liposomalt doxorubicin jämfört med monoterapi med VELCADE till patienter med multipelt myelom som hade fått minst 1 tidigare behandling, och där sjukdomen inte förvärrades medan de fick antracyklinbaserad behandling. Primär effektendpoint var TTP medan sekundära effektendpoints var OS och ORR (CR+PR), enligt kriterierna från European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

En protokolldefinierad interimsanalys (baserad på 249 TTP-händelser) utlöste ett förtida avslut av studien för effekt. Denna interimsanalys visade en TTP-riskreduktion på 45 % (95 % CI; 29-57 %,

p < 0,0001) för patienter behandlade med en kombinationsbehandling med VELCADE och pegylerat liposomalt doxorubicin. Median-TTP var 6,5 månader för patienter med VELCADE som monoterapi jämfört med 9,3 månader för patienter med kombinationsbehandling med VELCADE plus pegylerat liposomalt doxorubicin. Även om dessa resultat inte var definitiva utgjorde de den protokolldefinierade slutliga analysen.

Den slutliga analysen av total överlevnad (OS) utförd efter en medianuppföljning på 8,6 år visade ingen signifikant skillnad i OS mellan de två behandlingsgrupperna. Median OS var 30,8 månader (95 % CI: 25,2–36,5 månader) för patienter som fick VELCADE som monoterapi och 33,0 månader (95 % CI: 28,9–37,1 månader) för patienter som fick VELCADE plus pegylerat liposomalt doxorubicin som kombinationsbehandling.

Kombinationsbehandling med VELCADE och dexametason

I avsaknad av någon direkt jämförelse mellan VELCADE och VELCADE i kombination med dexametason till patienter med progressivt multipelt myelom utfördes en statistisk analys med matchade par för att jämföra resultaten från den icke randomiserade armen med VELCADE i kombination med dexametason (den öppna fas II-studien MMY-2045) och resultat erhållna i monoterapiarmarna för VELCADE från olika randomiserade fas III-studier (M34101-039 [APEX] och DOXIL MMY-3001) för samma indikation.

Analys med matchade par är en statistisk metod där patienterna i behandlingsgruppen (t.ex. VELCADE i kombination med dexametason) och patienterna i jämförelsegruppen (t.ex. VELCADE) görs jämförbara med hänsyn till förväxlingsfaktorer genom att försökspersonerna paras samman

individuellt. Detta minimerar effekterna av observerade förväxlingsfaktorer vid en uppskattning av behandlingseffekterna med hjälp av icke randomiserade data.

Etthundratjugosju matchade patientpar identifierades. Analysen visade förbättrat ORR (CR+PR) (oddskvot 3,769; 95 % CI 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (riskkvot 0,511; 95 % CI 0,309-0,845;

p = 0,008), TTP (riskkvot 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p = 0,001) för VELCADE i kombination med dexametason jämfört med VELCADE som monoterapi.

Begränsad information vid upprepad behandling med VELCADE vid recidiverande multipelt myelom finns tillgängligt.

Den enarmade, öppna, fas II-studien MMY-2036 (RETRIEVE), utfördes för att bestämma effekt och säkerhet vid upprepad behandling med VELCADE hos etthundratrettio patienter (≥ 18 år) med multipelt myelom. Patienter (≥ 18 år) som tidigare hade haft minst partiell respons på VELCADE- innehållande regim behandlades på nytt vid progression. Vid minst 6 månader efter tidigare terapi startades VELCADE vid den sist tolererade dosen med 1,3 mg/m2 (n = 93) eller ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) och gavs på dag 1,4,8 och 11 var 3:e vecka i maximalt 8 cykler antingen ensamt eller i kombination med dexametason enligt gällande vårdpraxis. Dexametason gavs i kombination med VELCADE till 83 patienter i cykel 1 och ytterligare 11 patienter fick dexametason under den upprepande behandlingscykeln med VELCADE.

Den primära effekt-endpointen var det bäst konfirmerade svaret på upprepad behandling enligt bedömning med EBMT-kriterier. Den totalt sett bästa svarsfrekvensen (CR+PR) vid upprepad behandling hos 130 patienter var 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4).

Klinisk effekt vid tidigare obehandlat mantelcellslymfom (MCL)

Studie LYM-3002 var en randomised, öppen fas III-studie som jämförde effekt och säkerhet av kombinationen VELCADE, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (VcR-CAP;

n = 243) med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison (R-CHOP; n = 244) på vuxna patienter med tidigare obehandlat MCL (stadium II, III eller IV). Patienter i VcR-CAP-gruppen fick VELCADE (1,3 mg/m2; dag 1, 4, 8, 11, viloperiod dag 12-21), rituximab 375 mg/m2 intravenöst dag 1; cyklofosfamid 750 mg/m2 intravenöst dag 1; doxorubicin 50 mg/m2 intravenöst dag 1 och prednison 100 mg/m2 oralt dag 1 till dag 5 i den 21 dagar långa behandlingscykeln med VELCADE. Patienter med ett svar som dokumenterades först i cykel 6 fick två ytterligare behandlingscykler.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad baserad på en bedömning av en oberoende granskningskommittée (IRC, Independent Review Committee). Sekundära resultatmått omfattade tid till progression (TTP), tid till nästa anti-lymfombehandling (TNT), duration behandlingsfritt intervall (TFI), total svarsfrekvens (ORR) och komplett svarsfrekvens (CR/CRu), total överlevnad (OS) och svarsduration.

Demografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper vid baseline var i allmänhet väl balanserade mellan de två behandlingsgrupperna: median patientålder var 66 år, 74 % var män, 66 % var kaukasier och 32 % asiater, 69 % av patienterna hade ett positivt benmärgsaspirat och/eller en positiv benmärgsbiopsi för MCL, 54 % av patienterna hade IPI-poäng (International Prognostic Index) ≥ 3 och 76 % hade sjukdom i stadium IV. Behandlingsduration (median = 17 veckor) och uppföljningsduration (median = 40 månader) var jämförbara i båda behandlingsgrupperna. Patienterna i båda behandlingsgrupperna fick 6 cykler i median och 14 % av patienterna i VcR-CAP-gruppen och 17 % av patienterna i R-CHOP-gruppen fick ytterligare 2 cykler. Majoriteten av patienterna i båda grupperna avslutade behandlingen, 80 % i VcR-CAP-gruppen och 82 % i R-CHOP-gruppen. Effektresultaten visas i tabell 15:

Tabell 15: Effektresultat från studie LYM-3002

Effektresultat

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

n: ITT-patienter

 

Progressionsfri överlevnad (IRC)a

 

 

Händelser n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

HRb(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79)

Medianc (95 % CI) (månader)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

p-värded < 0,001

Svarsfrekvens

 

 

 

n: svar utvärderbara patienter

 

Totalt komplett svar (CR+CRu)f

122 (53,3 %)

95(41,7 %)

ORe (95 % CI) = 1,688 (1,148;

n(%)

 

 

2,481)

 

 

 

p-värdeg = 0,007

Totalt svar (CR+CRu+PR)h

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

ORe (95 % CI) = 1,428 (0,749;

n (%)

 

 

2,722)

 

 

 

p-värdeg = 0,275

aBaserad på IRC-bedömning (Independent Review Committee) (endast radiologiska data).

bUppskattning av riskkvot baseras på en Cox modell stratifierad med IPI-risk och sjukdomsstadium. Riskkvot < 1 indikerar en fördel för VcR-CAP.

cBaserad på Kaplan-Meier-skattningar.

dBaserat på Log rank-test stratifierat med IPI-risk och sjukdomsstadium.

eMantel-Haenszel-skattning av den vanliga oddskvoten för stratifierade tabeller används med IPI-risk och sjukdomsstadium som stratifieringsfaktorer. En oddskvot (OR) > 1 indikerar en fördel för VcR-CAP.

fInkluderar alla CR + CRu av IRC, benmärg och LDH.

gp-värde från Cochran Mantel-Haenszel chi-kvadrattest, med IPI och sjukdomsstadium som stratifieringsfaktorer.

hInkluderar alla radiologiska CR+CRu+PR av IRC oavsett verifiering med benmärg och LDH.

CR = Komplett svar; CRu = Komplett svar, obekräftat; PR = partiellt svar; CI = konfidensintervall, HR = riskkvot; OR = oddskvot; ITT = Intent to Treat

Median PFS vid prövarbedömning var 30,7 månader i VcR-CAP-gruppen och 16,1 månader i R-CHOP-gruppen (riskkvot [HR] = 0,51; p < 0,001). En statistiskt signifikant fördel (p < 0,001) för VcR-CAP-behandlingsgruppen jämfört med R-CHOP-gruppen observerades för TTP (median 30,5 jämfört med 16,1 månader, TNT (median 44,5 jämfört med 24,8 månader) och TFI (median 40,6 jämfört med 20,5 månader). Median duration för komplett svar var 42,1 månader i VcR-CAP-gruppen jämfört med 18 månader i R-CHOP-gruppen. Durationen för totalt svar var 21,4 månader längre i VcR-CAP-gruppen (median 36,5 månader jämfört med 15,1 månader i R-CHOP-gruppen). Med en median duration för uppföljning på 40 månader, var median OS (56,3 månader R-CHOP-gruppen och nåddes inte i VcR-CAP-gruppen) till fördel för VcR-CAP-gruppen (uppskattad HR = 0,80; p = 0,173). En trend för förlängd total överlevnad till fördel för VcR-CAP-gruppen sågs; uppskattad 4-årig överlevnadsfrekvens var 53,9 % i R-CHOP-gruppen och 64,4 % i VcR-CAP-gruppen.

Patienter med tidigare behandlad AL-Amyloidos (AL = amyloid lättkedja)

En icke randomiserad öppen fas I/II-studie genomfördes för att undersöka säkerhet och effekt av VELCADE hos patienter med tidigare behandlad AL-Amyloidos. Inga nya säkerhetsproblem observerades under studien, och framför allt förvärrades inte skadan på målorgan (hjärta, njure och lever) av VELCADE. I en explorativ effektanalys rapporterades svarsfrekvensen 67,3 % (inkluderande en CR-frekvens på 28,6 %) mätt som hematologiskt svar (M-protein) hos 49 utvärderbara patienter behandlade med de maximala tillåtna doserna 1,6 mg/m2 per vecka och 1,3 mg/ m2 två gånger per vecka. För dessa dosgrupper var den kombinerade 1 årsöverlevnaden 88,1 %.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat för VELCADE för alla grupper av den pediatriska populationen för multipelt myelom och för mantelcellslymfom (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

En fas II-studie av effekt, säkerhet och farmakokinetik med en behandlingsgrupp utförd av ”The Children’s Oncology Group” utvärderade effekten av tillägg av bortezomib till reinduktionskemoterapi med flera läkemedel hos pediatriska och unga vuxna patienter med lymfoida maligniteter (pre-B-cell akut lymfatisk leukemi [ALL], T-cell ALL och T-cell lymfoblastlymfom [LBL]). En effektiv regim av reinduktionskemoterapi med flera läkemedel administrerades i 3 block. VELCADE administrerades bara i block 1 och 2 för att undvika möjlig överlappande toxicitet med samtidigt administrerade läkemedel i block 3.

Komplett behandlingssvar (CR) utvärderades i slutet av block 1. Hos alla B-ALL patienter med recidiv inom 18 månader efter diagnos (n = 27) var CR-frekvensen 67 % (95 % CI: 46, 84), och frekvensen för 4 månaders händelsefri överlevnad 44 % (95 % CI: 26, 62). Hos B-ALL patienter med recidiv 18-36 månader från diagnos (n = 33) var CR-frekvensen 79 % (95 % CI: 61, 91) och frekvensen för 4 månaders händelsefri överlevnad 73 % (95 % CI: 54, 85). CR-frekvensen för patienter med första recidiv av T-cell ALL (n = 22) var 68 % (95 % CI: 45, 86 ) och frekvensen för

4 månaders händelsefri överlevnad 67 % (95 % CI: 42, 83). Rapporterade effektdata anses vara ofullständiga (se avsnitt 4.2).

Det fanns 140 patienter med ALL eller LBL som inkluderats och utvärderats avseende säkerhet; medianålder 10 år (intervall 1 till 26). Inga nya biverkningar observerades när VELCADE lades till i den standardiserade pediatriska bakgrundregimen med kemoterapi vid pre-B-cell ALL. Följande biverkningar (grad ≥ 3) observerades med en högre incidens i behandlingsregimen som innehöll VELCADE jämfört med bakgrundsregimen i den historiska kontrollstudien där bakgrundsregimen gavs ensamt: i block 1 perifer sensorisk neuropati (3 % mot 0 %), ileus (2,1 % mot 0 %), hypoxi (8 % mot 2 %). Ingen information om möjligt följdtillstånd eller frekvens av upphörande av perifer neuropati fanns tillgänglig i den här studien. Högre incidenser noterades också för infektioner med neuropati av grad ≥ 3 (24 % mot 19 % i block 1 och 22 % mot 11 % i block 2), förhöjt ALAT (17 % mot 8 % i block 2), hypokalemi (18 % mot 6 % i block 1, och 21 % mot 12 % i block 2) och hyponatremi (12 % mot 5 % i block 1, och 4 % mot 0 % i block 2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter intravenös bolusadministrering av en dos på 1,0 mg/m2 och 1,3 mg/m2 till 11 patienter med multipelt myelom och kreatininclearancevärden över 50 ml/min var medelvärdet av de maximala plasmakoncentrationerna av bortezomib efter första dosen 57 respektive 112 ng/ml. Under senare doser varierade medelvärdet av de maximala observerade plasmakoncentrationerna från 67 till 106 ng/ml för dosen på 1,0 mg/m2 och 89 till 120 ng/ml för dosen på 1,3 mg/m2.

Distribution

Den genomsnittliga distributionsvolymen (Vd) för bortezomib varierade från 1 659 l till 3 294 l efter administrering av singeldoser eller upprepade intravenösa doser på 1,0 mg/m2 eller 1,3 mg/m2 till patienter med multipelt myelom. Detta tyder på en omfattande distribution av bortezomib till perifera vävnader. Över ett koncentrationsintervall för bortezomib av 0,01-1,0 mikrog/ml var proteinbindningsgraden in vitro i genomsnitt 82,9 % i human plasma. Fraktionen bortezomib bundet till plasmaproteiner var inte koncentrationsberoende.

Metabolism

In vitro-studier med humana levermikrosomer och humana cDNA-uttryckta cytokrom P450-isozymer antyder att bortezomib främst metaboliseras oxidativt via cytokrom P450-enzymerna 3A4, 2C19 och 1A2. Den huvudsakliga metabolismvägen är deborering för bildning av två deborerade metaboliter som därefter genomgår hydroxylering till flera metaboliter. Metaboliter av deborerad bortezomib är inaktiva som 26S proteasomhämmare.

Eliminering

Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden (t1/2) för bortezomib vid flerdosadministrering varierade mellan 40 och 193 timmar. Bortezomib elimineras snabbare efter den första dosen jämfört med efterföljande doser. Den genomsnittliga totala kroppselimineringen efter den första dosen på 1,0 mg/m2 och 1,3 mg/m2 var 102 respektive 112 liter/timme. Efter de efterföljande doserna var den genomsnittliga kroppselimineringen 15-32 liter/timme för dosen 1,0 mg/m2 respektive

18-32 liter/timme för dosen 1,3 mg/m2.

Speciella populationer

Nedsatt leverfunktion

Påverkan av leverfunktionsnedsättning på bortezomibs farmakokinetik utvärderades i en fas 1-studie, omfattande 61 patienter som huvudsakligen hade solida tumörer och varierande grader av leverfunktionsnedsättning, med bortezomibdoser från 0,5 till 1,3 mg/m2 under den första behandlingscykeln.

Jämfört med patienter med normal leverfunktion ändrade inte en lätt leverfunktionsnedsättning bortezomibs dosnormaliserade AUC. De genomsnittliga dosnormaliserade AUC-värdena ökades dock med ungefär 60 % hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion. En lägre startdos

rekommenderas till patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion och dessa patienter ska observeras noggrant (se avsnitt 4.2, Tabell 6).

Nedsatt njurfunktion

En farmakokinetisk studie utfördes på patienter med nedsatt njurfunktion av varierande grad. Patienterna indelades utifrån sina kreatininclearancevärden (CrCl) i följande grupper: normal njurfunktion (CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12); lätt nedsatt njurfunktion

(CrCl = 40-59 ml/min/1,73 m2, n = 10); måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9) samt kraftigt nedsatt njurfunktion (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). En grupp dialyspatienter, som medicinerades efter dialys, ingick också i studien (n = 8). Patienterna fick VELCADE intravenöst i doser på 0,7 till 1,3 mg/m2 två gånger i veckan. Exponeringen för VELCADE (dosnormaliserade värden på AUC och Cmax) var jämförbar i samtliga grupper (se avsnitt 4.2).

Ålder

De farmakokinetiska parametrarna för bortezomib bestämdes efter intravenös administrering två gånger i veckan av bolusdoser på 1,3 mg/m2 till 104 pediatriska patienter (2-16 år) med akut lymfatisk leukemi (ALL) eller akut myeloisk leukemi (AML). Baserat på en farmakokinetisk populationsanalys ökade clearance av bortezomib med ökande kroppsyta (body surface area, BSA). Geometriskt medelvärde (% CV) för clearance var 7,79 (25 %) l/timme/m2, distributionsvolym vid steady state var 834 (39 %) l/m2, och elimineringshalveringstiden var 100 timmar (44 %). Efter korrigering för BSA-effekten hade andra demografiska parametrar såsom ålder, kroppsvikt och kön inga kliniskt signifikanta effekter på clearance av bortezomib. BSA-normaliserad clearance av bortezomib hos pediatriska patienter överensstämde med den som observerats hos vuxna.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Bortezomib var klastogent (strukturella kromosomavvikelser) i in vitro kromosomaberrationstest på ovarieceller från kinesisk hamster (CHO) vid koncentrationer ned till 3,125 mikrog/ml, vilket var den lägsta utvärderade koncentrationen. Bortezomib var inte gentoxiskt när det testades i in vitro mutagentest (Ames test) och in vivo mikronukleustest på mus.

Studier avseende reproduktionstoxikologi på råtta och kanin har visat embryo-fetal dödlighet vid för moderdjuret toxiska doser, men ingen direkt embryo-fetal toxicitet vid doser lägre än de som var toxiska för modern. Fertilitetsstudier har inte utförts men undersökning av reproduktionsorgan har gjorts i de allmänna toxicitetsstudierna. I en 6-månadersstudie på råtta har degenerativa effekter setts på såväl testiklar som ovarier. Därför är det sannolikt att bortezomib kan ha en potentiell inverkan på såväl manlig eller kvinnlig fertilitet. Studier avseende peri- och postnatal utveckling har inte utförts.

I allmänna toxicitetsstudier omfattande ett flertal behandlingscykler utförda på råtta och apa var de viktigaste målorganen magtarmkanalen, vilket resulterade i kräkningar och/eller diarré, hematopoetisk och lymfatisk vävnad som resulterade i cytopenier i perifert blod, atrofi i lymfvävnad, hematopoetisk hypocellularitet i benmärg, perifer neuropati (iakttagen hos apa, mus och hund) innefattande sensoriska axoner, samt lindriga njurförändringar. Alla dessa målorgan har uppvisat partiell till fullständig återhämtning efter utsättande av behandlingen.

Baserat på djurstudier förefaller penetration av bortezomib genom blod-hjärnbarriären, att vara begränsad, om överhuvud någon, och relevansen för människa är okänd.

Farmakologiska kardiovaskulära säkerhetsstudier på apa och hund visar att intravenösa doser på cirka två till tre gånger den rekommenderade kliniska dosen, räknat på mg/m2, förknippas med ökning av hjärtfrekvensen, minskad kontraktionsförmåga, hypotension och död. Hos hund svarade den minskade kontraktionsförmågan och hypotensionen på akut behandling med medel med positiv inotrop eller blodtryckshöjande effekt. Vidare sågs i hundstudierna en lätt ökning av det korrigerade QT-intervallet.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Mannitol (E 421)

Kvävgas

6.2Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska 3 år

Rekonstituerad lösning

Den rekonstituerade lösningen bör användas genast efter beredning. Om läkemedlet inte används genast är förvaringstid vid användning och förhållanden före användning användarens ansvar. Emellertid har kemisk och fysikalisk hållbarhet vid användning för den rekonstituerade lösningen visats i 8 timmar vid 25 °C, förvarad i originalflaskan och/eller en injektionsspruta. Den totala förvaringstiden för rekonstituerat läkemedel före administrering bör ej överstiga 8 timmar.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

5 ml injektionsflaska, av typ I-glas, med en grå brombutylpropp med aluminiumförsegling och grönt lock, innehållande 1 mg bortezomib.

Injektionsflaskan ligger i en transparent blisterförpackning bestående av ett tråg med lock. Varje förpackning innehåller 1 injektionsflaska för engångsbruk.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Allmänna försiktighetsåtgärder

Bortezomib är ett cytotoxiskt läkemedel. Därför ska försiktighet iakttas under hantering och beredning av VELCADE. Användning av handskar och annan skyddsklädsel rekommenderas för att undvika hudkontakt.

Aseptisk teknik måste iakttas strikt under hanteringen av VELCADE eftersom produkten inte innehåller något konserveringsmedel.

Det har förekommit dödsfall vid oavsiktlig intratekal administrering av VELCADE. VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning är endast avsett för intravenös användning, medan VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning är avsett för intravenös eller subkutan användning. VELCADE ska inte ges intratekalt.

Anvisningar för rekonstituering

VELCADE måste beredas av sjukvårdspersonal.

Varje 5 ml injektionsflaska med VELCADE måste rekonstitueras försiktigt med 1 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion genom att använda en 1 ml-spruta utan att ta bort injektionsflaskans propp. Upplösningen av det frystorkade pulvret sker fullständigt inom 2 minuter. Efter rekonstituering innehåller varje ml lösning 1 mg bortezomib. Den rekonstituerade lösningen är klar och färglös, med ett slutligt pH av 4 till 7.

Lösningen måste inspekteras visuellt för förekomst av partiklar och missfärgning före administrering. Om någon missfärgning eller partikelförekomst observeras ska den rekonstituerade lösningen kasseras.

Destruktion

VELCADE är endast avsett för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/04/274/002

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 21 april 2008

Datum för den senaste förnyelsen: 10 januari 2014

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 3,5 mg bortezomib (som en mannitol-borsyraester).

Efter rekonstituering innehåller 1 ml subkutan injektionsvätska 2.5 mg bortezomib.

Efter rekonstituering innehåller 1 ml intravenös injektionsvätska 1 mg bortezomib.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till injektionsvätska, lösning.

Vitt till gulvitt pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

VELCADE är indicerat som monoterapi eller i kombination med pegylerat liposomalt doxorubicin eller dexametason för behandling av progressivt multipelt myelom hos vuxna patienter som tidigare har fått minst en behandling och som redan har genomgått eller är olämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation.

VELCADE i kombination med melfalan och prednison är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpliga för högdos kemoterapi vid hematopoetisk stamcellstransplantation.

VELCADE i kombination med dexametason, eller med dexametason och talidomid, är indicerat för induktionsbehandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom vilka är lämpliga för högdos kemoterapi med hematopoetisk stamcellstransplantation.

VELCADE i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison är indicerat för behandling av vuxna patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom som inte är lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med VELCADE måste påbörjas under övervakning av läkare med erfarenhet av behandling av cancerpatienter, men VELCADE får ges av sjukvårdspersonal med erfarenhet av användning av cytostatika. VELCADE måste beredas av sjukvårdspersonal (se avsnitt 6.6).

Dosering vid behandling av progressivt multipelt myelom (patienter som tidigare har fått minst en behandling)

Monoterapi

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning, ges via intravenös eller subkutan injektion med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m2 kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel. Denna treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det rekommenderas att patienter får 2 behandlingscykler av VELCADE efter det att ett fullständigt

svar bekräftats. Det rekommenderas också att patienter som svarar men inte uppnår fullständig remission erhåller totalt 8 behandlingscykler av VELCADE. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av VELCADE.

Dosjusteringar under pågående behandling och återinsättande av behandling vid monoterapi

Behandling med VELCADE måste avbrytas om det uppstår en icke-hematologisk toxicitet av grad 3 eller en hematologisk toxicitet av grad 4, med undantag för neuropati såsom diskuteras nedan (se även avsnitt 4.4). Sedan symtomen på toxicitet har avhjälpts kan behandling med VELCADE åter

sättas in med en dos som reducerats med 25 % (1,3 mg/m2 minskat till 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 minskat till 0,7 mg/m2). Om toxiciteten inte avhjälps eller om den återkommer vid den lägsta dosen måste man överväga att avbryta behandlingen med VELCADE om inte behandlingsvinsten klart överväger över riskerna.

Neuropatisk smärta och/eller perifer neuropati

Patienter som drabbas av neuropatisk smärta och/eller perifer neuropati i samband med behandling med bortezomib bör behandlas på det sätt som anges i Tabell 1 nedan (se avsnitt 4.4). Patienter som före behandlingen lidit av allvarlig neuropati kan behandlas med VELCADE endast efter noggrant övervägande av risk/nytta.

Tabell 1: Rekommenderade* dosförändringar vid neuropati i samband med behandling med bortezomib

Allvarlighetsgrad av neuropati

Dosförändring

Grad 1 (asymtomatisk; förlust av djupa

Ingen

senreflexer eller parestesier) utan smärta eller

 

funktionsförlust

 

Grad 1 med smärta eller grad 2 (måttliga

Minska VELCADE till 1,0 mg/m2

symtom; begränsande instrumentell Allmän

eller

Daglig Livsföring (ADL)**)

Ändra behandling med VELCADE till

 

1,3 mg/m2 en gång per vecka

Grad 2 med smärta eller grad 3 (allvarliga

Avbryt behandlingen med VELCADE tills

symtom; begränsande egenomsorgs-ADL***)

symtomen på toxicitet har försvunnit. När

 

toxiciteten avklingat återupptas behandlingen

 

med VELCADE, dosen reduceras till 0,7 mg/m2

 

en gång per vecka.

Grad 4 (livshotande konsekvenser; kräver akuta

Avbryt behandlingen med VELCADE

insatser)

 

och/eller allvarlig autonom neuropati

 

*Baserat på dosförändringar i fas II- och fas III-studierna på multipelt myelom och erfarenheter efter marknadsintroduktion. Gradering baserad på NCI ”Common Toxicity Criteria”, CTCAE v 4.0.

**instrumentell ADL: avser matlagning, inköp av dagligvaror eller kläder, telefonanvändning, hantering av pengar, etc.

***egenomsorgs-ADL: avser badning, påklädning och avklädning, matintag, toalettanvändning, intag av läkemedel, och ej sängbunden.

Kombinationsbehandling med pegylerat liposomalt doxorubicin

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning administreras som intravenös eller subkutan injektion med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m2 kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel. Denna treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av VELCADE. Pegylerat liposomalt doxorubicin administreras med 30 mg/m² på dag 4 i behandlingscykeln med VELCADE som en intravenös infusion under 1 timme administrerad efter injektionen med VELCADE.

Upp till 8 cykler av denna kombinationsbehandling kan administreras så länge patienten inte har försämrats och tolererar behandling. Patienter som har uppnått full respons kan fortsätta behandlingen i minst 2 cykler efter de första tecknen på fullständig respons, även om det innebär behandling i mer än 8 cykler. Patienter vars paraproteinnivåer fortsätter att sjunka efter 8 cykler kan också fortsätta så länge som de tolererar behandlingen och de fortsätter att svara.

För ytterligare information om pegylerat liposomalt doxorubicin, se motsvarande produktresumé.

Kombination med dexametason

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning administreras som intravenös eller subkutan injektion med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m2 kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel. Denna treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av VELCADE. Dexamethason administreras oralt med 20 mg på dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 och 12 i behandlingscykeln med VELCADE.

Patienter som uppnår respons eller stabil sjukdom efter 4 cykler av denna kombinationsbehandling, kan fortsätta med samma kombination i maximalt 4 påföljande cykler.För ytterligare information om dexametason, se motsvarande produktresumé.

Dosjusteringar vid kombinationsbehandling för patienter med progressivt multipelt myelom

För dosjustering av VELCADE vid kombinationsbehandling, följ riktlinjerna för dosjustering som finns beskrivna ovan under monoterapi.

Dosering hos patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som inte är lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation.

Kombinationsterapi med melfalan och prednison.

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning, ges via intravenös eller subkutan injektion i kombination med oralt melfalan och oralt prednison som visas i Tabell 2. En 6-veckorscykel anses som en behandlingscykel. I cykel 1-4, administreras VELCADE två gånger per vecka på dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 och 32. I cykel 5-9, administreras VELCADE en gång per vecka på dag 1, 8, 22 och 29. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av VELCADE.

Både melfalan och prednison ska ges oralt dag 1, 2, 3 och 4 under den första veckan i varje behandlingscykel med VELCADE. Nio behandlingscykler av denna kombinationsbehandling administreras.

Tabell 2: Rekommenderad dosering för VELCADE i kombination med melfalan och prednison

Två gånger per vecka VELCADE (Cykel 1-4)

Vecka

 

 

 

 

 

 

Vc

Dag

--

--

Dag

Dag

Dag

vilo-

Dag

Dag

Dag

Dag

vilo-

(1,3 mg/m2)

 

 

period

period

M (9 mg/m2)

Dag

Dag

Dag

Dag

--

--

vilo-

--

--

--

--

vilo-

P (60 mg/m2)

 

 

period

 

 

 

 

period

En gång per vecka VELCADE (Cykel 5-9)

Vecka

 

 

 

Vc

Dag

--

--

--

Dag 8

vilo-

Dag 22

Dag 29

vilo-

(1,3 mg/m2)

 

 

 

 

period

 

 

period

M (9 mg/m2)

Dag

Dag

Dag

Dag

--

vilo-

--

--

vilo-

P (60 mg/m2)

 

period

 

 

period

Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednison

Dosjusteringar under pågående behandling och återupptagen behandling vid kombinationsterapi med melfalan och prednison

Innan påbörjan av ny terapicykel:

Trombocyttal bör vara ≥ 70 x 109/l och det absoluta antalet neutrofiler (ANC) ska vara ≥ 1,0 x 109/l

Icke hematologiska toxiciteter bör vara bestämda till grad 1 eller baseline

Tabell 3: Dosförändringar under senare cykler av VELCADE-behandling i kombination med melfalan och prednison

Toxicitet

Dosförändring eller -fördröjning

Hematologisk toxicitet under en cykel:

 

 

Om förlängd grad 4 neutropeni eller

Överväg minskning av melfalandos med 25 % i

 

trombocytopeni, eller trombocytopeni

nästa cykel.

 

med blödning observerats i föregående

 

 

cykel

 

 

Om trombocyttal ≤ 30 109/l eller

VELCADE-terapi ska inte ges

 

ANC ≤ 0,75 x 109/l på en VELCADE-

 

 

doseringsdag (annan dag än dag 1)

 

 

Om flera VELCADE-doseringar i en

VELCADE-dos ska reduceras 1 doseringsnivå

 

cykel inte ges (≥ 3 doseringar under

(från 1,3 mg/m2 till 1 mg/m2, eller från

 

administrering två gånger per vecka eller

1 mg/m2 till 0,7 mg/m2)

 

≥ 2 doseringar under administering en

 

 

gång per vecka)

 

 

 

Grad ≥ 3 icke-hematologiska toxiciteter

VELCADE-terapi ska inte ges förrän symtom av

 

 

toxicitet har bestämts till grad 1 eller baseline.

 

 

Då, kan VELCADE återinföras med en

 

 

reducerad doseringsnivå (från 1,3 mg/m2 till

 

 

1 mg/m2, eller från 1 mg/m2 till 0,7 mg/m2). För

 

 

VELCADE-relaterad neuropatisk smärta

 

 

och/eller perifer neuropati, behåll och/eller

 

 

modifiera VELCADE enligt översikt i Tabell 1.

För ytterligare information avseende melfalan och prednison, se motsvarande produktresumé.

Dosering för patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som är lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation (induktionsbehandling)

Kombinationsterapi med dexametason

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning, administreras som intravenös eller subkutan injektion med rekommenderad dos på 1,3 mg/m2 kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 21-dagars behandlingscykel. Denna treveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av VELCADE.

Dexametason ges oralt 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 av behandlingscykeln med VELCADE. Fyra behandlingscykler med denna kombinationsbehandling administreras.

Kombinationsterapi med dexametason och talidomid

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning, administreras som intravenös eller subkutan injektion med rekommenderad dos på 1,3 mg/m2 kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 i en 28-dagars behandlingscykel. Denna fyraveckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av VELCADE.

Dexametson ges oralt 40 mg på dag 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 och 11 av behandlingscykeln med VELCADE.

Talidomid ges oralt 50 mg dagligen på dag 1–14, och om detta tolereras ökas dosen därefter till

100 mg på dag 15-28 och kan därefter ökas ytterligare till 200 mg dagligen från cykel 2 (se tabell 4). Fyra behandlingscykler av denna kombinationsbehandling administreras. Det rekommenderas att patienter med åtminstone partiell respons får ytterligare 2 behandlingscykler.

Tabell 4: Dosering för VELCADE kombinationsterapi hos patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom som är lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation

Vc+ Dx

 

 

 

Cykel 1 till 4

 

 

Vecka

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dag 1, 4

 

 

Dag 8, 11

Viloperiod

 

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

 

 

Dag 8, 9, 10, 11

 

-

 

Vc+Dx+T

 

 

 

Cykel 1

 

 

 

 

Vecka

 

 

 

Vc (1.3 mg/m2)

Dag 1, 4

 

Dag 8, 11

 

Viloperiod

Viloperiod

 

T 50 mg

Dagligen

 

Dagligen

 

-

 

-

 

T 100 mga

-

 

-

 

 

Dagligen

Dagligen

 

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

 

Dag 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

 

 

 

Cykel 2 till 4b

 

 

 

 

Vc (1.3 mg/m2)

Dag 1, 4

 

Dag 8, 11

 

Viloperiod

Viloperiod

 

T 200 mga

Dagligen

 

Dagligen

 

Dagligen

Dagligen

 

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

 

Dag 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

Vc = VELCADE; Dx = dexametason; T = talidomid

aTalidomiddosen ökas till 100 mg från vecka 3 av cykel 1 endast om 50 mg tolereras och till 200 mg från cykel 2 och framåt om 100 mg tolereras.

bUpp till 6 cykler kan ges till patienter som uppnår åtminstone partiell respons efter 4 cykler

Dosjustering for patienter lämpliga för transplantation

För dosjusteringar av VELCADE ska riktlinjer för dosmodifiering som beskrivs för monoterapi följas. När VELCADE ges i kombination med andra cytostatikaläkemedel skall dessutom lämpliga dosreduktioner för dessa produkter övervägas vid fall av toxicitet, i enlighet med rekommendationerna i produktresumén.

Dosering för patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom (MCL)

Kombinationsbehandling med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (VcR-CAP)

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning, ges via intravenös eller subkutan injektion med en rekommenderad dos av 1,3 mg/m2 kroppsyta två gånger i veckan under två veckor på dag 1, 4, 8 och 11 följt av en viloperid på 10 dagar under dag 12-21. Denna 3-veckorsperiod betraktas som en behandlingscykel. Sex behandlingscykler med VELCADE rekommenderas, men till patienter för vilka ett svar dokumenteras först under cykel 6 kan ytterligare två behandlingscykler ges. Det bör gå minst 72 timmar mellan två på varandra följande doser av VELCADE.

Följande läkemedel administreras som intravenösa infusioner dag 1 i varje 3-veckorscykel med VELCADE: rituximab 375 mg/m2, cyklofosfamid 750 mg/m2 och doxorubicin 50 mg/m2. Prednison 100 mg/m2 administreras oralt dag 1, 2, 3, 4 och 5 i varje behandlingscykel med VELCADE.

Dosjusteringar under behandling för patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom

Innan en ny behandlingscykel påbörjas:

Trombocyttalet bör vara ≥ 100 x 109/l och absolut neutrofilantal (ANC) bör vara ≥ 1,5 x 109/l

Trombocyttalet bör vara ≥ 75 x 109/l hos patienter med benmärgsinfiltration eller mjältsekvestrering

Hemoglobin ≥ 8 g/dl

Icke-hematologiska toxiciteter bör ha gått tillbaks till grad 1 eller baseline.

Behandlingen med VELCADE ska avbrytas vid debut av VELCADE-relaterade icke-hematologiska toxiciteter (exklusive neuropati) ≥ grad 3eller hematologiska toxiciteter ≥ grad 3 (se även avsnitt 4.4). För dosjusteringar, se tabell 5 nedan. Granulocytkolonistimulerande faktorer kan administreras för hematologisk toxicitet enligt lokal standardiserad praxis. Profylaktisk användning av granulocytkolonistimulerande faktorer bör övervägas i händelse av upprepade fördröjningar av cykeladministrering. Trombocyttransfusion för behandling av trombocytopeni bör övervägas när det är kliniskt lämpligt.

Tabell 5: Dosjustering under behandling för patienter med tidigare obehandlat mantellcellslymfom

Toxicitet

Förändring eller fördröjning av dosen

Hematologisk toxicitet

 

 

 

Neutropeni av ≥ grad 3 med feber,

Uppehåll i behandlingen med VELCADE bör

 

neutropeni grad 4 som varar mer än

göras i upp till 2 veckor tills patienten har

 

7 dagar, trombocyttal < 10 x 109/l

ANC ≥ 0,75 x 109/l och trombocyttal

 

 

≥ 25 x 109/l.

 

 

 

Om toxiciteten, efter behandlingsuppehåll

 

 

 

med VELCADE, inte klingar av enligt

 

 

 

definition ovan, ska VELCADE sättas ut.

 

 

Om toxiciteten klingar av, dvs. patienten

 

 

 

har ANC ≥ 0,75 x 109/l och trombocyttal

 

 

 

≥ 25 x 109/l, kan VELCADE sättas in igen

 

 

 

med en dos reducerad med en dosnivå

 

 

 

(från 1,3 mg/m2 till 1 mg/m2 eller

 

 

 

från1 mg/m2 till 0,7 mg/m2).

 

Vid trombocyttal < 25 x 109/l eller ANC

Uppehåll i behandlingen med VELCADE bör

 

< 0,75 x 109/l på en doseringsdag med

göras.

 

 

VELCADE (annan dag än dag 1 i varje

 

 

 

cykel)

 

 

Icke-hematologiska toxiciteter grad ≥ 3 som

Uppehåll i behandlingen med VELCADE bör

anses ha samband med VELCADE

göras tills dess att symtomen på toxicitet har

 

 

avklingat till grad 2 eller bättre. Därefter kan

 

 

VELCADE sättas in igen med en dos reducerad

 

 

med en dosnivå (från 1,3 mg/m2 till 1 mg/m2,

 

 

eller från 1 mg/m2 till 0,7 mg/m2). Vid

 

 

VELCADE-relaterad neuropatisk smärta

 

 

och/eller perifer neutropati, gör uppehåll i

 

 

och/eller modifiera behandlingen med

 

 

VELCADE enligt i tabell 1.

När VELCADE ges i kombination med andra cytostatika ska dessutom lämpliga dosreduktioner för dessa läkemedel övervägas i händelse av toxicitet, i enlighet med rekommendationerna i deras produktresuméer.

Speciella populationer

Äldre

Det finns inget som tyder på att dosjusteringar krävs vid behandling av patienter över 65 år med multipelt myelom eller med mantelcellslymfom.

Det finns inga studier på användningen av VELCADE till äldre personer med tidigare obehandlat multipelt myelom vilka är lämpliga för högdos kemoterapi med hematopoetisk stamcellstransplantation. Därför kan inga dosrekommendationer ges för denna population.

I en studie med patienter med tidigare obehandlat mantelcellslymfom var 42,9 % och 10,4 % av patienterna som exponerades för VELCADE i åldern 65-74 år respektive ≥ 75 år. Hos patienter ≥ 75 år tolererades både behandlingen med VcR-CAP och R-CHOP mindre väl (se avsnitt 4.8).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med lätt nedsatt leverfunktion behöver ingen dosjustering och ska behandlas med den rekommenderade dosen. Patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion ska påbörja VELCADE-behandling med en reducerad dos på 0,7 mg/m2 per injektion under första behandlingscykeln och sedan kan en efterföljande doshöjning till 1,0 mg/m2 eller ytterligare dosreducering till 0,5 mg/m2 övervägas beroende på patientens tolererbarhet (se Tabell 6 och avsnitt 4.4. och 5.2).

Tabell 6:

Rekommenderad anpassning av startdosen för VELCADE hos patienter med nedsatt

 

leverfunktion

 

 

Graden av

 

Bilirubinnivå

SGOT

Anpassning av startdos

leverfunktionsnedsättning*

 

(ASAT)-

 

 

 

 

nivåer

 

Lätt

 

≤ 1,0 x ULN

> ULN

Ingen

 

> 1,0 x 1,5 x ULN

Alla

Ingen

 

 

Måttlig

 

> 1,5 x 3 x ULN

Alla

Reducera VELCADE-dosen till

 

 

 

 

0,7 mg/m2 under första

Kraftig

 

> 3 x ULN

Alla

 

 

 

 

behandlingscykeln. Överväg att

 

 

 

 

höja dosen till 1,0 mg/m2, eller

 

 

 

 

sänka dosen ytterligare till

 

 

 

 

0,5 mg/m2 under efterföljande

 

 

 

 

cykler beroende på patientens

 

 

 

 

tolererbarhet

Förkortningar: SGOT = serum glutamic oxaloacetic transaminase, ASAT = aspartataminotransferas, ULN = övre gränsen för normalvärdet.

*Baserat på klassificeringen av NCI Organ Dysfunction Working Group beträffande kategorier av leverfunktionsnedsättning (lätt, måttlig, kraftig).

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för bortezomib påverkas inte hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m2), därav behövs inga dosjusteringar för dessa patienter. Det är inte känt om farmakokinetiken för bortezomib påverkas hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion som inte genomgår dialys (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2). Eftersom dialys kan minska koncentrationerna av bortezomib ska VELCADE administreras efter dialysproceduren (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för VELCADE för barn under 18 år har inte fastställts (se avsnitt 5.1 och 5.2). Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 men ingen dosrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning, finns tillgängligt för intravenös eller subkutan administrering.

VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning, finns endast för intravenös administrering.

VELCADE får inte ges via andra administreringsvägar. Intratekal administrering har resulterat i dödsfall.

Intravenös injektion

VELCADE 3,5 mg rekonstituerad lösning administreras som en intravenös bolusinjektion under 3-5 sekunder genom en perifer eller central venkateter följt av spolning med 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid injektionsvätska. Det ska gå minst 72 timmar mellan upprepade doser av VELCADE.

Subkutan injektion

VELCADE 3,5 mg rekonstituerad lösning administreras subkutant i låren (höger eller vänster) eller buken (höger eller vänster). Lösningen ska injiceras subkutant i en vinkel på 45-90°. Injektionsstället ska varieras för påföljande injektioner.

Om lokala reaktioner vid injektionsstället uppkommer efter subkutan injektion med VELCADE, rekommenderas att antingen administrera en mindre koncentrerad VELCADE-lösning (VELCADE 3,5 mg som ska rekonstitueras till 1 mg/ml i stället för 2,5 mg/ml) subkutant eller byta till intravenös administrering.

När VELCADE ges i kombination med andra läkemedel, se produktresumérna för dessa läkemedel för anvisningar om administrering.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, bor eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Akut diffus infiltrativ pulmonell och perikardiell sjukdom.

När VELCADE ges i kombination med andra läkemedel, se deras produktresuméer för ytterligare kontraindikationer.

4.4 Varningar och försiktighet

När VELCADE ges i kombination med andra läkemedel ska produktresuméerna för de andra läkemedlen studeras innan behandling med VELCADE sätts in. När talidomid används ska särskild uppmärksamhet ges till graviditetstest och preventiva åtgärder är nödvändiga (se avsnitt 4.6).

Intratekal administrering

Det har förekommit dödsfall vid oavsiktlig intratekal administrering av VELCADE. VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning är endast avsett för intravenös användning, medan VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning är avsett för intravenös eller subkutan användning. VELCADE ska inte administreras intratekalt.

Gastrointestinal toxicitet

Gastrointestinal toxicitet, inklusive illamående, diarré, kräkningar och förstoppning är mycket vanligt förekommande vid behandling med VELCADE. Fall av ileus har rapporterats som mindre vanliga (se avsnitt 4.8). Därför ska patienter som drabbas av förstoppning övervakas noga.

Hematologisk toxicitet

Behandling med VELCADE är mycket ofta förknippad med hematologisk toxicitet (trombocytopeni, neutropeni och anemi). I studier på patienter med recidiverande multipelt myelom behandlade med VELCADE och patienter med tidigare obehandlat MCL behandlade med VELCADE i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (VcR-CAP), var en av de vanligaste hematologiska toxiciteterna övergående trombocytopeni. Trombocyttalet var lägst dag 11 i varje behandlingscykel med VELCADE och hade vanligtvis återgått till baseline vid nästa cykel. Inget tydde på någon kumulativ trombocytopeni. Det genomsnittliga minimivärdet för trombocyttalet var ungefär 40 % av ursprungsvärdet i monoterapistudierna med multipelt myelom och 50 % i MCL-studien. Hos patienter med långt framskridet myelom var trombocytopenins svårighetsgrad relaterad till trombocyttalet före behandlingen. För initialt trombocyttal < 75 x 109/l hade 90 % av 21 patienter ett trombocyttal ≤ 25 x 109/l under studien, inklusive 14 % < 10 x 109/l. Å andra sidan, hos patienter med initialt trombocyttal > 75 x 109/l hade endast 14 % av 309 patienter ett tal

≤ 25 x 109/l under studien.

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) sågs en högre incidens (56,7 % mot 5,8 %) trombocytopeni grad ≥ 3 i behandlingsgruppen som fick VELCADE (VcR-CAP) jämfört med behandlingsgruppen som inte fick VELCADE (rituximab, cyklofosamid, doxorubicin, vinkristin och prednison [R-CHOP]. De två behandlingsgrupperna var jämförbara när det gäller den totala incidensen av alla grader av blödningshändelser (6,3 % i VcR-CAP-gruppen och 5,0 % i R-CHOP-gruppen) samt blödningshändelser grad 3 eller högre (VcR-CAP: 4 patienter [1,7 %]; R-CHOP: 3 patienter [1,2 %]). I VcR-CAP-gruppen fick 22,5 % av patienterna trombocyttransfusioner jämfört med 2,9 % av patienterna i R-CHOP-gruppen.

Gastrointestinal och intracerebral blödning har rapporterats i samband med behandling med VELCADE. Trombocyttalet bör därför kontrolleras före varje dos av VELCADE. Behandlingen med VELCADE bör avbrytas när trombocyttalet är < 25 x 109/l eller vid kombination med melfalan och prednison, när trombocyttalet är ≤ 30 x 109/l (se avsnitt 4.2). Den förväntade behandlingsfördelen bör

noga vägas mot riskerna, särskilt hos patienter med måttlig till allvarlig trombocytopeni och riskfaktorer för blödning.

Fullständig blodstatus (CBC) med differential och inklusive trombocyttal bör tas frekvent under behandling med VELCADE. Trombocyttransfusion bör övervägas när det är kliniskt lämpligt (se avsnitt 4.2).

Hos patienter med MCL observerades övergående neutropeni som var reversibel mellan cyklerna, utan tecken på kumulativ neutropeni. Neutrofiler var lägst dag 11 i varje behandlingscykel med VELCADE och hade vanligtvis återgått till baseline vid nästa cykel. I studie LYM-3002 gavs kolonistimulerande faktorer till 78 % av patienterna i VcR-CAP-gruppen och 61 % av patienterna i R-CHOP-gruppen. Eftersom patienter med neutropeni löper ökad risk för infektioner bör de övervakas för tecken och symtom på infektion och behandlas omedelbart. Granulocytkolonistimulerande faktorer kan administreras för hematologisk toxicitet enligt lokal standardiserad praxis. Profylaktisk användning av granulocytkolonistimulerande faktorer bör övervägas i händelse av upprepade fördröjningar av cykeladministrering (se avsnitt 4.2).

Herpes zoster virusreaktivering

Antiviral profylax rekommenderas hos patienter som behandlas med VELCADE.

I fas III-studien på patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom, var den totala incidensen av herpes zoster reaktivering vanligare hos patienter som behandlats med VELCADE + melfalan + prednison jämfört med melfalan + prednison (14 % jämfört med 4 %).

Hos patienter med MCL (studie LYM-3002) var incidensen av herpes zoster-infektion 6,7 % i VcR-CAP-gruppen och 1,2 % i R-CHOP-gruppen (se avsnitt 4.8).

Hepatit B-virus (HBV) – reaktivering och infektion

När rituximab används i kombination med VELCADE måste HBV-screening alltid utföras på patienter som löper risk för infektion med HBV innan behandling påbörjas. Bärare av hepatit B och patienter med hepatit B i anamnesen måste övervakas noggrant för kliniska och laboratoriebaserade tecken på aktiv HBV-infektion under och efter kombinationsbehandling med rituximab och VELCADE. Antiviral profylax bör övervägas. Se produktresumén för rituximab för ytterligare information.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Mycket sällsynta fall med okänd kausalitet av John Cunningham (JC) virusinfektion med PML och dödsfall till följd, har rapporterats hos patienter som behandlats med VELCADE. Patienter med diagnosen PML hade tidigare fått eller fick samtidig immunosuppressiv behandling. De flesta fall av PML diagnostiserades inom 12 månader efter första dosen av VELCADE. Patienter bör övervakas regelbundet med avseende på nya eller förvärrade neurologiska symtom eller tecken som kan indikera PML som en del av differentialdiagnosen av CNS problem. Vid misstanke om PML- diagnos bör patienten remitteras till specialist i PML och relevanta diagnostiska åtgärder för PML ska initieras. VELCADE ska sättas ut om PML diagnostiseras.

Perifer neuropati

Behandling med VELCADE är mycket ofta förknippad med perifer neuropati, mestadels sensorisk. Fall av allvarlig motorisk neuropati med eller utan perifer sensorisk neuropati har dock rapporterats. Incidensen av perifer neuropati ökar tidigt under behandlingen och ett maximum har setts under cykel 5.

Det rekommenderas att patienter noga övervakas för symtom på neuropati såsom brännande känsla, hyperestesi, hypoestesi, parestesi, obehagskänsla, neuropatisk smärta eller svaghet.

I fas III-studien som jämförde intravenös och subkutan administrering av VELCADE, var incidensen av grad ≥ 2 perifera neuropatiepisoder 24 % i gruppen med subkutan injektion och 41 % i gruppen med intravenös injektion (p = 0,0124). Grad ≥ 3 perifer neuropati inträffade hos 6 % av patienterna i den subkutana behandlingsgruppen, jämfört med 16 % i den intravenösa behandlingsgruppen

(p = 0,0264). Incidensen av alla grader av perifer neuropati med VELCADE som administrerats

intravenöst var lägre i de historiska studierna där VELCADE administrerats intravenöst än i studien MMY-3021.

Patienter som drabbas av ny eller förvärrad perifer neuropati ska genomgå neurologisk utvärdering och kan behöva förändring av dos, dosschema eller administreringsväg till subkutan injektion (se

avsnitt 4.2). Neuropati har hanterats med understödjande och annan behandling.

Tidig och regelbunden övervakning av symtom på behandlingsrelaterad neuropati med neurologisk utvärdering skall övervägas hos patienter som får VELCADE i kombination med läkemedel som är kända för att vara associerade med neuropati (t ex talidomid) och lämplig dosreduktion eller avbruten behandling bör övervägas.

Utöver perifer neuropati kan det föreligga bidrag av autonom neuropati till biverkningar såsom blodtrycksfall vid ändrad kroppsställning och allvarlig förstoppning med tarmvred. Informationen om autonom neuropati och dess bidrag till dessa oönskade effekter är begränsad.

Krampanfall

Krampanfall har rapporterats i mindre vanlig utsträckning hos patienter utan tidigare krampanfall eller epilepsi i sjukdomshistorien. Särskild försiktighet erfordras när patienter med någon riskfaktor för krampanfall behandlas.

Hypotension

Behandling med VELCADE är ofta förknippad med ortostatisk hypotension. Flertalet biverkningar är milda eller måttligt svåra till sin natur och observeras under hela behandlingsförloppet. De patienter som utvecklade ortostatisk hypotension under behandlingen med VELCADE (intravenös injektion) uppvisade inga tecken på ortostatisk hypotension före behandlingen med VELCADE. Flertalet patienter behövde behandlas för sin ortostatiska hypotension. Ett fåtal patienter med ortostatisk hypotension drabbades av episoder av synkope. Ortostatisk hypotension var inte akut relaterad till bolusinfusion av VELCADE. Verkningsmekanismen hos denna biverkan är inte känd även om en komponent kan bero på autonom neuropati. Autonom neuropati kan vara relaterad till bortezomib, eller bortezomib kan förvärra ett bakomliggande tillstånd såsom diabetesneuropati eller amyloidotisk neuropati. Försiktighet tillråds vid behandling av patienter med synkope i sjukdomshistorien som behandlas med läkemedel med hypotension som känd biverkan, eller som är dehydrerade på grund av upprepade diarréer eller upprepade kräkningar. Behandling av ortostatisk hypotension kan innefatta inställning av blodtrycksläkemedel, rehydrering eller administering av mineralkortikosteroider och/eller sympatomimetika. Patienterna bör instrueras att söka läkare om de får symtom såsom yrsel eller svimningsanfall.

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)

PRES har rapporterats hos patienter som fått VELCADE. PRES är ett sällsynt, ofta reversibelt snabbt utvecklande neurologiskt tillstånd, som kan förekomma med kramper, hypertoni, huvudvärk, letargi, förvirring, blindhet och andra visuella och neurologiska störningar. Hjärnscanning lämpligen med magnetisk resonanstomografi (MRT) används för att säkerställa diagnos. Hos patienter som utvecklar PRES, ska behandling med VELCADE avbrytas.

Hjärtsvikt

Akut utveckling eller försämring av hjärtsvikt, och/eller debut av nedsatt ejektionsfraktion vänster kammare har rapporterats under behandling med bortezomib. Vätskeansamling kan vara en predisponerande faktor för symtom på hjärtsvikt. Patienter med riskfaktorer för eller existerande hjärtsjukdom ska följas noggrant.

Elektrokardiografi

Enstaka fall av QT-förlängning har rapporterats i kliniska prövningar, kausalitet har inte fastställts.

Lungpåverkan

Sällsynta fall av akut infiltrativ lungsjukdom av okänd etiologi såsom pneumonit, interstitiell pneumoni, lunginfiltration och akut svår andningsinsufficiens (ARDS) har rapporterats hos patienter

som behandlats med VELCADE (se avsnitt 4.8). Några av dessa händelser har haft dödlig utgång. Det rekommenderas att en lungröntgen görs före behandlingen för att ha som ett utgångsläge vid eventuella lungförändringar efter behandlingen.

I händelse av nya eller förvärrade lungsymtom (t.ex. hosta, dyspné) ska en diagnostisk utvärdering utföras omgående och patienten ska behandlas på lämpligt sätt. Hänsyn ska tas till risk/nytta- förhållandet innan behandlingen med VELCADE fortsätter.

I en klinisk prövning tillfördes cytarabin i högdos (2 g/m2 per dag) genom kontinuerlig infusion under 24 timmar med daunorubicin och VELCADE som behandling för recidiverande akut myeloisk leukemi. Två patienter (av två) avled av ARDS tidigt under behandlingsprogrammet och studien avbröts. Därför rekommenderas inte denna särskilda regim med samtidig administrering av cytarabin i högdos (2 g/m2 per dag) genom kontinuerlig infusion under 24 timmar.

Nedsatt njurfunktion

Njurkomplikationer är vanliga hos patienter med multipelt myelom. Patienter med nedsatt njurfunktion ska övervakas noga (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Bortezomid metaboliseras av leverenzymer. Exponeringen av bortezomib är ökad hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion. Dessa patienter ska behandlas med VELCADE i reducerade doser och ska övervakas noggrant med avseende på toxicitet (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Leverpåverkan

Sällsynta fall av leversvikt har rapporterats hos patienter som får VELCADE och samtidig medicinering med andra läkemedel och med underliggande allvarliga medicinska tillstånd. Annan rapporterad leverpåverkan inkluderar förhöjda leverenzymer, hyperbilirubinemi och hepatit. Dessa förändringar kan vara reversibla när behandlingen med bortezomib avslutas (se avsnitt 4.8).

Tumörcellsnekros med lytiskt syndrom

Eftersom bortezomib är ett cytotoxiskt läkemedel som snabbt kan döda maligna plasmaceller och MCL-celler kan komplikationer förknippade med tumörcellsnekros med lytiskt syndrom uppträda. De patienter som har en stor tumörbörda före behandlingen löper hög risk att drabbas av detta. Dessa patienter bör övervakas noga, och adekvata försiktighetsåtgärder bör vidtas.

Samtidigt givna läkemedel

Patienter som får bortezomid tillsammans med potenta CYP3A4-inhibitorer ska övervakas noga. Försiktighet ska iakttas när bortezomib kombineras med CYP3A4- eller CYP2C19-substrat (se avsnitt 4.5).

Normal leverfunktion bör bekräftas och försiktighet bör iakttas hos patienter som behandlas med orala diabetesmedel (se avsnitt 4.5).

Reaktioner som kan vara immunkomplex-medierade

Reaktioner som kan vara immunkomplex-medierade, såsom serumsjuka, polyartrit med hudutslag och proliferativ glomerolunefrit har rapporterats som mindre vanliga. Behandling med bortezomib ska avbrytas om allvarliga reaktioner inträffar.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

In vitro-studier antyder att bortezomib är en svag hämmare av cytokrom P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4. Baserat på det begränsade bidraget (7 %) av CYP2D6 till metabolismen av bortezomib förväntas inte genetiskt betingad låg CYP2D6-aktivitet påverka den totala dispositionen av bortezomib.

I en interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av ketokonazol, en potent CYP3A4- hämmare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Baserat på data från 12 patienter

sågs en ökning av AUC för bortezomib med i genomsnitt 35 % (CI90% [1,032 till 1,772]). Därför ska patienter följas noggrant då de ges bortezomib i kombination med potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, ritonavir).

I en interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av omeprazol, en potent CYP2C19- hämmare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Ingen signifikant effekt på bortezomibs farmakokinetik påvisades baserat på data från 17 patienter.

I en interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av rifampicin, en potent CYP3A4- inducerare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Baserat på data från 6 patienter sågs en minskning av AUC för bortezomib med i genomsnitt 45 %. Samtidig användning av bortezomib och starka CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital och johannesört) rekommenderas därför inte eftersom effekten kan försämras.

I samma interaktionsstudie mellan läkemedel studerades effekten av dexametason, en svagare CYP3A4-inducerare, på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion). Ingen signifikant effekt på bortezomibs farmakokinetik påvisades baserat på data från 7 patienter.

En interaktionsstudie mellan läkemedel, som utvärderade effekten av melfalan-prednison på farmakokinetiken för bortezomib (intravenös injektion), visade en genomsnittlig ökning av AUC för bortezombid med 17 % baserat på data från 21 patienter. Detta anses inte kliniskt relevant.

I kliniska prövningar rapporterades hypoglykemi och hyperglykemi i mindre vanlig och vanlig utsträckning hos patienter med diabetes vilka behandlades med orala diabetesläkemedel. Patienter som behandlas med orala diabetesläkemedel och med VELCADE kan behöva täta kontroller av sina blodglukosnivåer och dosen av diabetesläkemedlet kan behöva anpassas.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Födelsekontroll hos män och kvinnor

Män och kvinnor i fertil ålder måste använda effektiva preventivmetoder under behandling och i tre månader efter behandling.

Graviditet

Inga kliniska data finns tillgängliga för bortezomib vad gäller exponering under graviditet. Den teratogena potentialen för bortezomib har inte utretts fullständigt.

I prekliniska studier hade bortezomib ingen effekt på fosterutvecklingen hos råtta och kanin vid den högsta dos som tolererades av modern. Djurstudier för att bestämma effekten av bortezomib på nedkomsten eller den post-natala utvecklingen har inte utförts (se avsnitt 5.3). VELCADE ska användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med VELCADE.

Om VELCADE används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandlingen med läkemedlet ska patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Talidomid är känd som en humant teratogen aktiv substans som orsakar svåra livshotande fosterskador. Talidomid är kontraindicerat vid graviditet och till kvinnor i fertil ålder så tillvida inte alla kriterier i det graviditetsförebyggande programmet för talidomid är uppfyllda. Patienter som får VELCADE i kombination med talidomid ska ta del av det graviditetsförebyggande programmet för talidomid. Se produktresumén för talidomid för ytterligare information.

Amning

Det är inte känt om bortezomib utsöndras i human modersmjölk. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammade barn ska amning avbrytas under behandling med VELCADE.

Fertilitet

Fertilitetsstudier med VELCADE har inte utförts (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

VELCADE kan ha måttlig på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. VELCADE kan vara förknippat med trötthet (mycket vanligt), yrsel (vanligt), synkope (mindre vanligt) och ortostatisk/postural hypotension eller dimsyn (vanligt). Därför måste patienter vara försiktiga vid bilkörning eller vid användning av maskiner och ska rådas att inte köra bil eller använda maskiner om de upplever dessa symtom (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Allvarliga biverkningar rapporterade som mindre vanliga under behandling med VELCADE inkluderar hjärtsvikt, tumörlyssyndrom, pulmonell hypertoni, posteriort reversibelt encefalopatisyndrom, akut diffus infiltrativ lungsjukdom och som sällsynt rapporterades autonom neuropati. De vanligaste rapporterade biverkningarna under behandling med VELCADE är illamående, diarré, förstoppning, kräkningar, utmattning, pyrexi, trombocytopeni, anemi, neutropeni, perifer neuropati (inklusive sensorisk), huvudvärk, parestesi, minskad aptit, dyspné, utslag, herpes zoster och myalgi.

Biverkningstabell

Multipelt myelom

Biverkningarna i tabell 7 ansågs av prövarna ha åtminstone ett möjligt eller troligt orsakssamband med VELCADE. Dessa biverkningar baseras på en integrerad dataserie med 5 476 patienter varav 3 996 behandlades med VELCADE 1,3 mg/m2 och är inkluderade i tabell 7.

Totalt administrerades VELCADE för behandling av multipelt myelom hos 3 974 patienter.

Biverkningarna presenteras nedan, uppdelat på klass av organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000,

< 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Tabell 7 har skapats genom att använda version 14.1 av MedDRA. Biverkningar som observerats efter marknadsintroduktion, men inte i kliniska prövningar, ingår också.

Tabell 7: Biverkningar hos patienter med multipelt myelom behandlade med VELCADE som monoterapi eller i kombination

Klass av

 

 

organsystem

Frekvens

Biverkningar

Infektioner och

Vanliga

Herpes zoster (inklusive disseminerad och oftalmisk),

infestationer

 

Lunginflammation*, Herpes simplex*, Svampinfektion*

 

Mindre

Infektion*, Bakteriella infektioner*, Virala infektioner*, Sepsis

 

vanliga

(inkl. septisk chock)*, Bronkopneumoni, Herpesvirusinfektion*,

 

 

Herpesviral meningoencefalit#, Bakteriemi (inklusive

 

 

stafylokocker), Hordeolum, Influensa, Cellulit, Lokal infektion

 

 

vid intravenös infart, Hudinfektion*, Öroninfektion*,

 

 

Stafylokockinfektion, Tandinfektion*

 

Sällsynta

Meningit (inklusive bakteriell), Epstein-Barr-virusinfektion,

 

 

Genital herpes, Tonsillit, Mastoidit, Postviralt trötthetssyndrom

Neoplasier;

Sällsynta

Maligna neoplasmer, Plasmacytisk leukemi, Njurcellskarcinom,

benigna, maligna

 

Knölar, Mycosis fungoides, Benigna neoplasmer*

och ospecificerade

 

 

(samt cystor och

 

 

polyper)

 

 

Blodet och

Mycket

Trombocytopeni*, Neutropeni*, Anemi*

lymfsystemet

vanliga

 

 

Vanliga

Leukopeni*, Lymfopeni*

 

Mindre

Pancytopeni*, Febril neutropeni, Koagulopati*, Leukocytos*,

 

vanliga

Lymfadenopati*, Hemolytisk anemi#

 

Sällsynta

Disseminerad intravasal koagulation, Trombocytos*,

 

 

Hyperviskositetssyndrom, Trombocytsjukdom UNS,

 

 

Trombocytopen purpura, Blodsjukdom UNS,

 

 

Blödningsbenägenhet, Lymfocyt infiltration

Immunsystemet

Mindre

Angioödem#, Överkänslighet*

 

vanliga

 

 

Sällsynta

Anafylaktisk chock, Amyloidos, Typ III

 

 

immunkomplexmedierad reaktion

Endokrina

Mindre

Cushings syndrom*, Hypertyreoidism*, Inadekvat insöndring av

systemet

vanliga

antidiuretiskt hormon

 

Sällsynta

Hypotyreoidism

Metabolism och

Mycket

Nedsatt aptit

nutrition

vanliga

 

 

Vanliga

Dehydrering, Hypokalemi*, Hyponatremi*, Onormalt

 

 

blodglukos* Hypokalcemi*, Enzymabnormalitet*

 

Mindre

Tumörlyssyndrom, Failure to thrive*, Hypomagnesemi*,

 

vanliga

Hypofosfatemi*, Hyperkalemi*, Hyperkalcemi, Hypernatremi*,

 

 

Onormalt urinsyra*, Diabetes mellitus*, Vätskeretention

 

Sällsynta

Hypermagnesemi*, Acidos, Elektrolytobalans*, Övervätskning,

 

 

Hypokloremi*, Hyperkloremi*, Hypovolemi, Hyperfosfatemi*,

 

 

Metabola störningar, B-vitaminkomplexbrist, B12-vitaminbrist,

 

 

Gikt, Ökad aptit, Alkoholintolerens

Psykiska

Vanliga

Humörpåverkan och störningar*, Oro*, Sömnpåverkan och

störningar

 

störningar*

 

Mindre

Psykisk störning*, Hallucinationer *, Psykotisk störning*,

 

vanliga

Förvirring*, Rastlöshet

 

Sällsynta

Självmordstankar*, Anpassningsstörning, Delirium, Minskad

 

 

libido

Centrala och

Mycket

Neuropatier*, Perifer sensorisk neuropati, Dysestesi*, Neuralgi

perifera

vanliga

 

nervsystemet

Vanliga

Motorisk neuropati*, Medvetslöshet (inkl. synkope), Yrsel*,

 

 

Dysgeusi*, Letargi, Huvudvärk*

 

Mindre

Tremor, Perifer sensomotorisk neuropati, Dyskinesi*,

 

vanliga

Cerebellära koordinations- och balansstörningar*, Minnesförlust

 

 

(exkl. demens)*, Encefalopati*, Posterior reversibelt

 

 

encefalopatisyndrom#, Neurotoxicitet, Krampsjukdomar*,

 

 

Postherpetisk neuralgi, Talstörning*, Rastlösa ben-syndrom,

 

 

Migrän, Ischias, Störd uppmärksamhet, Onormala reflexer*,

 

 

Parosmi

 

Sällsynta

Cerebral blödning*, Intrakraniell blödning (inkl.

 

 

subaraknoidal)*, Hjärnödem, Transitorisk ischemisk attack,

 

 

Koma, Obalans i autonoma nervsystemet, Autonom neuropati,

 

 

Kramper, Kraniell pares*, Paralys*, Pares*, Presynkope,

 

 

Hjärnstamssyndrom, Cerebrovaskulära störningar, Nervrotskada,

 

 

Psykomotorisk hyperaktivitet, Ryggmärgkompression, Kognitiv

 

 

störning UNS, Motorisk dysfunktion, Sjukdom i nervsystemet

 

 

UNS, Radikulit, Dregling, Hypotoni

Ögon

Vanliga

Ögonsvullnad*, Onormal syn*, Konjunktivit*

 

Mindre

Ögonblödning*, Ögonlocksinfektion*, Ögoninflammation*,

 

vanliga

Diplopi, Torra ögon*, Ögonirritation*, Ögonsmärta, Ökad

 

 

tårsekretion, Flytningar från ögat

 

Sällsynta

Hornhinneskada*, Exoftalmus, Retinit, Skotom, Ögonsjukdom

 

 

(inkl. ögonlock) UNS, Förvärvad dakryoadenit, Fotofobi,

 

 

Fotopsi, Optisk neuropati#, Olika grader av synförsämring (upp

 

 

till blindhet)*

Öron och

Vanliga

Vertigo*

balansorgan

Mindre

Dysakusi (inkl. tinnitus)*, Nedsatt hörsel (upp till och inkl.

 

vanliga

dövhet), Öronobehag*

 

Sällsynta

Öronblödning, Vestibulär neuronit, Öronsjukdom UNS

Hjärtat

Mindre

Hjärttamponad#, Hjärt-lungstillestånd*, Hjärtflimmer (inkl.

 

vanliga

förmak), Hjärtsvikt (inkl. vänster och höger kammare)*,

 

 

Arytmi*, Takykardi*, Palpitationer, Angina pectoris, Perikardit

 

 

(inkl. perikardiell effusion)*, Kardiomyopati*, Ventrikulär

 

 

dysfunktion*, Bradykardi

 

Sällsynta

Förmaksfladder, Hjärtinfarkt*, AV-block*, Kardiovaskulär

 

 

sjukdom (inkl. kardiogen chock), Torsade de pointes, Instabil

 

 

angina, Hjärtklaffssjukdom*, Kranskärlssjukdom, Sinusarrest

Blodkärl

Vanliga

Hypotoni*, Ortostatisk hypotoni, Hypertoni*

 

Mindre

Cerebrovaskulär händelse#, Djup ventrombos*, Blödning*,

 

vanliga

Tromboflebit (inkl. ytlig), Cirkulatorisk kollaps (inkl.

 

 

hypovolemisk chock), Flebit, Rodnad*, Hematom (inkl.

 

 

perirenalt)*, Dålig perifer cirkulation*, Vaskulit, Hyperemi (inkl.

 

 

okulär)*

 

Sällsynta

Perifer emboli, Lymfödem, Blekhet, Erytromelalgi,

 

 

Vasodilatation, Missfärgning av vener, Venös insufficiens

Andningsvägar,

Vanliga

Dyspné*, Epistaxis, Övre/nedre luftvägsinfektion*, Hosta*

bröstkorg och

Mindre

Lungemboli, Pleurautgjutning, Lungödem (inkl. akut),

mediastinum

vanliga

Lungalveolblödning#, Bronkospasm, KOL*, Hypoxemi*,

 

 

Trånghetskänsla i luftvägarna*, Hypoxi, Pleurit*, Hicka, Rinorré,

 

 

Dysfoni, Väsande andning

 

Sällsynta

Andningssvikt, Akut andnödssyndrom, Apné, Pneumotorax,

 

 

Atelektas, Pulmonell hypertoni, Hemoptys, Hyperventilering,

 

 

Ortopné, Pneumonit, Respiratorisk alkalos, Takypné, Lungfibros,

 

 

Bronkialsjukdom*, Hypokapni*, Interstitiell lungsjukdom,

 

 

Lunginfiltration, Trånghetskänsla i halsen, Torr hals, Ökad övre

 

 

luftvägssekretion, Halsirritation, Baksnuva

Magtarmkanalen

Mycket

Illamående och kräkning*, Diarré*, Förstoppning

 

vanliga

 

 

Vanliga

Gastrointestinal blödning (inkl. mukosal)*, Dyspepsi, Stomatit*,

 

 

Utspänd buk, Smärta i mun och svalg*, Buksmärta (inkl.

 

 

gastrointestinal smärta och smärta i mjälten)*, Munstörningar*,

 

 

Flatulens

 

Mindre

Pankreatit (inkl. kronisk)*, Hematemes, Läppsvullnad*,

 

vanliga

Gastrointestinal obstruktion (inkl. tunntarmsobstruktion, ileus)*,

 

 

Munsår*, Obehagskänsla i buken*, Enterit*, Gastrit*, Blödning i

 

 

tandköttet, Gastroesofageal refluxsjukdom*, Kolit (inkl.

 

 

Clostridium difficile)*, Ischemisk kolit#, Gastrointestinal

 

 

inflammation*, Dysfagi, Colon irritabile, Gastrointestinal

 

 

sjukdom UNS, Beläggningar på tungan, Gastrointestinal

 

 

motilitetsstörning*, Spottkörtelsjukdom*

 

Sällsynta

Akut pankreatit, Peritonit*, Tungödem*, Ascites, Esofagit,

 

 

Keilit, Fekal inkontinens, Analsfinkterförslappning, Fekalom,

 

 

Gastrointestinal sårbildning och perforering*,

 

 

Tandköttshypertrofi, Megakolon, Rektalt utflöde, Orofaryngeal

 

 

blåsbildning*, Läppsmärta, Parodontit, Analfissur, Ändrade

 

 

avföringsvanor, Proktalgi, Onormal avföring

Lever och

Vanliga

Abnormala leverenzymer*

gallvägar

Mindre

Hepatotoxicitet (inkl. leversjukdom), Hepatit*, Kolestas

 

vanliga

 

 

Sällsynta

Leversvikt, Hepatomegali, Budd-Chiaris syndrom,

 

 

Cytomegalovirushepatit, Hepatisk blödning, Kolelitiasis

Hud och subkutan

Vanliga

Utslag*, Pruritus*, Erytem, Torr hud

vävnad

Mindre

Erythema multiforme, Urtikaria, Akut febril neutrofil dermatos,

 

vanliga

Toxiskt hudutslag, Toxisk epidermal nekrolys#, Stevens-

 

 

Johnson-syndrom#, Dermatit*, Hårsjukdom*, Petekier, Ekkymos,

 

 

Hudskada, Purpura, Hudknölar*, Psoriasis, Hyperhidros,

 

 

Nattsvettningar, Trycksår#, Akne*, Blåsor*, Missfärgning av

 

 

huden*

 

Sällsynta

Hudreaktion, Jessners lympfocytära infiltrat, Palmoplantart

 

 

erytrodysestesisyndrom, Subkutana blödningar, Livedo

 

 

reticularis, Hudinduration, Papula, Ljuskänslighetsreaktion,

 

 

Seborré, Kallsvettning, Hudsjukdomar UNS, Erytros, Hudsår,

 

 

Nagelproblem

Muskuloskeletala

Mycket

Muskuloskeletal smärta*

systemet och

vanliga

 

bindväv

Vanliga

Muskelspasmer*, Värk i extremiteter, Muskelsvaghet

 

Mindre

Muskelryckningar, Ledsvullnad, Artrit*, Stelhet i leder,

 

vanliga

Myopatier*, Tyngdkänsla

 

Sällsynta

Rabdomyolys, Käkledssyndrom, Fistel, Ledutgjutning,

 

 

Käksmärta, Bensjukdom, Muskuloskeletala- och

 

 

bindvävsinfektioner och inflammationer*, Synovialcysta

Njurar och

Vanliga

Njurfunktionsnedsättning*

urinvägar

Mindre

Akut njursvikt, Kronisk njursvikt*, Urinvägsinfektion*,

 

vanliga

Urinvägsbevär- och symtom*, Hematuri*, Urinretention,

 

 

Miktionsstörningar*, Proteinuri, Azotemi, Oliguri*, Pollakisuri

 

Sällsynta

Irritation i urinblåsan

Reproduktions-

Mindre

Vaginal blödning, Genital smärta*, Erektil dysfunktion,

organ och

vanliga

 

bröstkörtel

Sällsynta

Testikelsjukdomar*, Prostatit, Bröstsjukdomar hos kvinnor,

 

 

Epididymal ömhet, Epididymit, Bäckensmärta, Sår i vulva

Medfödda

Sällsynta

Aplasi, Gastrointestinala missbildningar, Iktyos

och/eller

 

 

genetiska

 

 

störningar

 

 

Allmänna symtom

Mycket

Pyrexi*, Trötthet, Asteni

och/eller symtom

vanliga

 

vid

Vanliga

Ödem (inkl. perifert), Frossbrytningar, Smärta*,

administreringsstä

 

Sjukdomskänsla*

llet

Mindre

Nedsatt allmäntillstånd*, Ansiktsödem*, Reaktion vid

 

vanliga

injektionsstället*, Slemhinnesjukdom*, Bröstsmärta,

 

 

Gångrubbning, Köldkänsla, Extravasering*, Kateterrelaterad

 

 

komplikation*, Törst, Obehagskänsla i bröstet, Känsla av

 

 

kroppstemperaturförändring*, Smärta vid injektionsstället*

 

Sällsynta

Dödsfall (inkl. plötsligt), Multiorgansvikt, Blödning vid

 

 

injektionsstället*, Hernia (inkl. hiatus)*, Försämrad läkning*,

 

 

Inflammation, Flebit vid injektionsstället*, Ömhet, Sår,

 

 

Irritabilitet, Icke-kardiell bröstsmärta, Smärta vid kateter, Känsla

 

 

av främmande kropp

Undersökningar

Vanliga

Viktminskning

 

Mindre

Hyperbilirubinemi*, Proteinanalys onormalt*, Viktökning,

 

vanliga

Blodprov onormalt*, Ökat C-reaktivt protein

 

Sällsynta

Onormala blodgaser*, Onormalt elektrokardiogram (inkl. QT-

 

 

förlängning)*, Onormal internationell normaliserad kvot (INR)*,

 

 

Minskat pH i magsäcken, Ökad aggregering av blodplättar, Ökat

 

 

troponin I, Virusidentifiering och serologi*, Urinanalys

 

 

onormalt*

Skador och

Mindre

Fall, Blåmärke

förgiftningar och

vanliga

 

behandlingskompl

Sällsynta

Transfusionsreaktion, Frakturer*, Frossa*, Ansiktsskada,

ikationer

 

Ledskada*, Brännskador, Sårskada, Procedurmässiga smärtor,

 

 

Strålningsskador*

Kirurgiska och

Sällsynta

Makrofagaktivering

medicinska

 

 

åtgärder

 

 

UNS = utan närmare specifikation

*Indikerar termer där mer än en MedDRA-term är inkluderad

#Biverkning efter marknadsintroduktion

Mantelcellslymfom (MCL)

Säkerhetsprofilen hos VELCADE hos 240 patienter med MCL behandlade med VELCADE i dosen1,3 mg/m2 i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (VcR-CAP) och den hos 242 patienter behandlade med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison [R-CHOP] var relativt likvärdig med den som observerats hos patienter med multipelt myelom med undantag för de huvudsakliga skillnader som beskrivs nedan. Ytterligare biverkningar som förknippades med kombinationsbehandling (VcR-CAP) var hepatit B-infektion (< 1 %) och myokardischemi (1,3 %). De jämförbara incidenserna av dessa händelser i båda behandlingsgrupperna tyder på att dessa biverkningar inte beror på VELCADE ensamt. Anmärkningsvärda skillnader i populationen med MCL jämfört med patienter i studierna av multipelt myelom var ≥ 5 % högre incidens av hematologiska biverkningar (neutropeni, trombocytopeni, leukopeni, anemi, lymfopeni), perifer sesorisk neuropati, hypertoni, pyrexi, pneumoni, stomatit och hårsjukdom.

Biverkningar som identifierats med ≥ 1 % incidens, jämförbar eller högre incidens i VcR-CAP-gruppen och med minst ett möjligt eller troligt orsakssamband med komponenterna i VcR-CAP-gruppen anges i tabell 8 nedan. Även biverkningar som identifierats i VcR-CAP-gruppen och som prövarna ansåg ha minst ett möjligt eller troligt orsakssamband med VELCADE baserat på historiska data i studierna av multipelt myelom är inkluderade.

Biverkningarna presenteras nedan, uppdelat på klass av organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras som: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000,

< 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Tabell 8 har skapats genom att använda MedDRA version 16.

Tabell 8:

Biverkningar hos patienter med mantelcellslymfom behandlade med VcR-CAP

Klass av

 

 

 

organsystem

Frekvens

Biverkning

Infektioner och

Mycket

Lunginflammation*

infestationer

vanliga

 

 

 

Vanliga

Sepsis (inkl. septisk chock)*, Herpes zoster (inkl. disseminerad

 

 

 

och oftalmisk), Herpesvirusinfektion*, Bakteriella infektioner*,

 

 

 

Övre/nedre luftvägsinfektion*, Svampinfektion*, Herpes

 

 

 

simplex*

 

 

Mindre

Hepatit B, Infektion*, Bronkopneumoni

 

 

Vanliga

 

Blodet och

 

Mycket

Trombocytopeni*, Febril neutropeni, Neutropeni*, Leukopeni*,

lymfsystemet

vanliga

Anaemi*, Lymfopeni*

 

 

Mindre

Pancytopeni*

 

 

vanliga

 

Immunsystemet

Vanliga

Överkänslighet*

 

 

Mindre

Anafylaktisk reaktion

 

 

vanliga

 

Metabolism och

Mycket

Nedsatt aptit

nutrition

 

vanliga

 

 

 

Vanliga

Hypokalemi*, Onormalt blodglukos*, Hyponatremi*, Diabetes

 

 

 

mellitus*, Vätskeretention

 

 

Mindre

Tumörlyssyndrom

 

 

vanliga

 

Psykiska

 

Vanliga

Sömnpåverkan och störningar*

störningar

 

 

 

Centrala och

Mycket

Perifer sensorisk neuropati, Dysestesi*, Neuralgi*

perifera

 

vanliga

 

nervsystemet

Vanliga

Neuropatier*, Motorisk neuropati*, Medvetslöshet (inkl.

 

 

 

synkope), Encefalopati*, Perifer sensorimotorisk neuropati,

 

 

 

Yrsel*, Dysgeusi*, Autonom neuropati

 

 

Mindre

Obalans i autonoma nervsystemet

 

 

vanliga

 

Ögon

 

Vanliga

Onormal syn*

Öron och

 

Vanliga

Dysakusi (inkl. tinnitus)*

balansorgan

 

Mindre

Vertigo*, Nedsatt hörsel (upp till och inkl. dövhet)

 

 

vanliga

 

Hjärtat

 

Vanliga

Hjärtflimmer (inkl, atriellt), Arytmi*, Hjärtsvikt (inkl. vänster

 

 

 

och höger kammare)*, Myokardischemi, Ventrikulär

 

 

 

dysfunktion*

 

 

Mindre

Kardiovaskulär sjukdom (inkl. kardiogen chock)

 

 

vanliga

 

Blodkärl

 

Vanliga

Hypertoni*, Hypotoni*, Ortostatisk hypotoni

Andningsvägar,

Vanliga

Dyspné*, Hosta*, Hicka

bröstkorg och

Mindre

Akut andnödssyndrom, Lungemboli, Pneumonit, Pulmonell

mediastinum

vanliga

hypertoni, Lungödem (inkl. akut)

Magtarmkanalen

Mycket

Illamående och kräkningssymtom*, Diarré*, Stomatit*,

 

vanliga

Förstoppning

 

Vanliga

Gastrointestinal blödning (inkl. mukosal)*, Utspänd buk,

 

 

Dyspepsi, Orofaryngeal smärta*, Gastrit*, Munsår*,

 

 

Obehagskänsla i buken, Dysfagi, Gastrointestinal

 

 

inflammation*, Buksmärta (inkl.gastrointestinal smärta och

 

 

smärta i mjälten)*, Munbesvär*

 

Mindre

Kolit (inkl. Clostridium difficile)*

 

vanliga

 

Lever och

Vanliga

Hepatotoxicitet (inkl. leversjukdom)

gallvägar

Mindre

Leversvikt

 

vanliga

 

Hud och subkutan

Mycket

Hårsjukdom*

vävnad

vanliga

 

 

Vanliga

Pruritus*, Dermatit*, Utslag*

Muskuloskeletala

Vanliga

Muskelspasmer*, Muskuloskeletal smärta*, Värk i extremiteter

systemet och

 

 

bindväv

 

 

Njurar och

Vanliga

Urinvägsinfektion*

urinvägar

 

 

Allmänna symtom

Mycket

Pyrexi*, Trötthet, Asteni

och/eller symtom

vanliga

 

vid

Vanliga

Ödem (inkl. perifert), Frossa, Reaktion vid injektionsstället*,

administreringsstäl

 

Sjukdomskänsla*

let

 

 

Undersökningar

Vanliga

Hyperbilirubinemi*, Onormala proteinanalyser*,

 

 

Viktminskning, Viktökning

*Indikerar termer där mer än en MedDRA-term är inkluderad.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Reaktivering av Herpes Zoster-virus

Multipelt myelom

Profylaktisk behandling med virushämmande medel administrerades till 26 % av patienterna i Vc+M+P-armen. Incidensen av Herpes Zoster hos patienterna i Vc+M+P-behandlingsgruppen var 17 % för patienter som inte erhöll virushämmande medel profylaktiskt jämfört med 3 % för patienter som erhöll virushämmande medel profylaktiskt.

Mantelcellslymfom

Antiviral profylax administrerades till 137 av 240 patienter (57 %) i VcR-CAP-gruppen. Incidensen av herpes zoster bland patienter i VcR-CAP-gruppen var 10,7 % hos patienter som inte fick antiviral profylax jämfört med 3,6 % hos patienter som fick antiviral profylax (se avsnitt 4.4).

Hepatit B (HBV) -virusreaktivering och -infektion

Mantelcellslymfom

HBV-infektion med dödlig utgång inträffade hos 0,8 % (n = 2) av patienterna i behandlingsgruppen som inte fick VELCADE (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison; R-CHOP) och hos 0,4 % (n = 1) av patienterna som fick VELCADE i kombination med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (VcR-CAP). Den totala incidensen av hepatit B-infektioner var jämförbar hos patienter behandlade med VcR-CAP eller R-CHOP (0,8 % respektive 1,2 %).

Perifer neuropati vid kombinationsbehandling

Multipelt myelom

I kliniska studier där VELCADE gavs som induktionsbehandling i kombination med dexametason (studie IFM-2005-01) och dexametason-talidomid (studie MMY-3010), var incidensen av perifer neuropati vid kombinationsbehandlingarna enligt vad som anges i tabellen nedan:

Tabell 9: Incidens av perifer neuropati under induktionsterapi redovisat som toxicitet och avbruten behandling som följd av perifer neuropati.

 

IFM-2005-01

 

MMY-3010

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

Incidens av PN

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

PN alla grader

PN ≥ grad 2

PN ≥ grad 3

< 1

Avbruten

< 1

behandling som

 

 

 

 

följd av PN (%)

 

 

 

 

VDDx = vinkristin, doxorubicin, dexametason; VcDx = VELCADE, dexametason; TDx = talidomid, dexametason; VcTDx = VELCADE, talidomid, dexametason, PN = perifer neuropati

Observera: Perifer neuropati inkluderade följande preferred terms: perifer neuropati, perifer motorisk neuropati, perifer sensorisk neuropati, och polyneuropati.

Mantelcellslymfom

I studie LYM-3002 där VELCADE administrerades med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (R-CAP) presenteras incidensen av perifer neuropati för kombinationsbehandlingarna i tabellen nedan:

Tabell 10: Incidens av perifer neuropati i studie LYM-3002 vid toxicitet och behandlingsavbrott på grund av perifer neuropati

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(N = 240)

(N = 242)

Incidens av PN (%)

 

 

PN alla grader

PN ≥ grad 2

PN ≥ grad 3

Avbruten behandling som följd av PN

< 1

(%)

 

 

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison; R-CHOP = rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison; PN = perifer neuropati

Perifer neuropati inkluderade preferred terms: perifer sensorisk neuropati, perifer neuropati, perifer motorisk neuropati och perifer sensomotorisk neuropati

Äldre patienter med MCL

42,9 % och 10,4 % av patienterna i VcR-CAP-gruppen var i åldern 65-74 år respektive ≥ 75 år. Även om VcR-CAP and R-CHOP tolererades mindre väl hos patienter ≥ 75 år var antalet allvarliga bivekningar i VcR-CAP-grupperna 68 % jämfört med 42 % i R-CHOP-gruppen.

Anmärkningsvärda skillnader i säkerhetsprofilen för VELCADE monoterapi som administreras subkutant jämfört med intravenös administrering

Patienter som i fas III-studien fick VELCADE subkutant jämfört med med intravenös administrering hade 13 % lägre total förekomst av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 eller högre i toxicitet, och en 5 % lägre förekomst av utsättande av VELCADE. Den totala incidensen av diarré, gastrointestinal och buksmärta, asteni, övre luftvägsinfektioner och perifera neuropatier var 12 % -

15 % lägre i den subkutana gruppen än i den intravenösa gruppen. Incidensen av perifera neuropatier av grad 3 eller högre var dessutom 10 % lägre och andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av perifera neuropatier var 8 % lägre för den subkutana gruppen jämfört med den intravenösa gruppen.

Sex procent av patienterna fick en lokal biverkning vid subkutan administrering, huvudsakligen rodnad. Dessa biverkningar försvann med en median på 6 dagar, dosjustering krävdes hos två patienter. Två (1 %) av patienterna rapporterades ha allvarliga reaktioner; 1 fall av klåda och 1 fall av rodnad.

Incidensen av dödsfall under behandling var 5 % i den subkutana behandlingsgruppen och 7 % i den intravenösa behandlingsgruppen. Incidensen av dödsfall på grund av "progressiv sjukdom" var 18 % i den subkutana gruppen och 9 % i den intravenösa gruppen.

Upprepad behandling hos patienter med recidiverande multipelt myelom

I en studie där VELCADE gavs som upprepad behandlingskur hos 130 patienter med recidiverande multipelt myelom, vilka tidigare hade minst ett partiellt svar på en VELCADE-innehållande regim, var de vanligaste biverkningarna av alla grader som inträffade hos minst 25 % av patienterna: trombocytopeni (55 %), neuropati (40 %), anemi (37 %), diarré (35 %) och förstoppning (28 %). Alla grader av perifer neuropati och perifer neuropati grad ≥ 3 observerades hos 40 % respektive 8,5 % av patienterna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Överdosering av patienter med mer än dubbel rekommenderad dos har associerats med akut symtomatisk hypotension och trombocytopeni med dödlig utgång. För prekliniska farmakologiska kardiovaskulära säkerhetsstudier, se avsnitt 5.3.

Det finns ingen känd specifik antidot vid överdosering med bortezomib. Vid eventuell överdosering måste patientens vitala funktioner övervakas och lämplig understödjande behandling ges för att upprätthålla blodtryck (såsom vätska, blodtryckshöjande och/eller inotropa medel) och kroppstemperatur (se avsnitten 4.2 och 4.4).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel, övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, ATC-kod: L01XX32.

Verkningsmekanism

Bortezomib är en proteasom-hämmare. Den är specifikt avsedd att hämma den chymotrypsin-liknande aktiviteten hos 26S-proteasom i mammalieceller. 26S-proteasom är ett stort proteinkomplex som bryter ned ubiquitinerade proteiner. Metaboliseringsvägen ubiquitin-proteasom spelar en väsentlig roll i styrningen av omsättningen av specifika proteiner, varigenom homeostasen i cellen upprätthålls. Inhibering av 26S proteasom förhindrar denna riktade proteolys och påverkar ett flertal signalkaskader i cellen, vilket slutligen resulterar i att cancercellen dör.

Bortezomib är högst selektiv för proteasom. Vid en koncentration av 10 μM inhiberar inte bortezomib någon av många studerade receptorer och proteaser och är mer än 1 500 gånger mer selektiv för proteasom än för det därnäst föredragna enzymet. Kinetiken hos proteasom-inhiberingen studerades in vitro, och bortezomib visades dissociera från proteasom med en t½ av 20 minuter, vilket visar att proteasom-inhibition med bortezomib är reversibel.

Proteasom-hämning medierad av bortezomib påverkar cancerceller på flera sätt inklusive, men inte begränsat till, förändringar av reglerande proteiner, som kontrollerar cellcykelprogression och aktivering av nuclear factor kappa B (NF-kB). Inhibering av proteasom leder till cellcykelarrest och apoptos. NF-kB är en transkriptionsfaktor vars aktivering krävs för många aspekter av tumörbildning, inklusive celltillväxt och cellöverlevnad, angiogenes, interaktioner mellan celler och metastasbildning.

Vid myelom påverkar bortezomib förmågan hos myelom-celler att interagera med mikroomgivningen i benmärgen.

Experiment har visat att bortezomib är cytotoxiskt i ett flertal typer av cancerceller och att cancerceller är känsligare för den pro-apoptotiska effekten av proteasom-inhibition än normala celler. Bortezomib förorsakar reduktion av tumörtillväxt in vivo i många prekliniska tumörmodeller inklusive multipelt myelom.

Data från in vitro, ex vivo, och djurmodeller tyder på att bortezomib ökar differentiering och aktivitet hos osteoblaster samt hämmar funktionen hos osteoklaster. Dessa effekter har setts hos patienter med multipelt myelom vilka har en långt framskriden osteolytisk sjukdom och som behandlats med bortezomib.

Klinisk effekt för tidigare obehandlat multipelt myelom

En prospektiv fas III, internationell, randomiserad (1:1), öppen klinisk prövning (MMY-3002 VISTA) med 682 patienter genomfördes för att fastställa huruvida VELCADE (1,3 mg/m2 intravenös injektion) i kombination med melfalan (9 mg/m2) and prednison (60 mg/m2) resulterade i förbättring av tid till progression (TTP) jämfört med melfalan (9 mg/m2) och prednison (60 mg/m2) till patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom. Behandlingen administrerades i maximalt 9 cykler (cirka

54 veckor) och avbröts tidigt vid sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Medianåldern för patienterna i studien var 71 år, 50 % var män, 88 % var kaukasier och medianen för Karnofsky performance status score var 80. Patienterna hade IgG /IgA /light chain myelom i 63 %/ 25 %/ 8% av fallen, hemoglobin på en median av 105 g/l och ett mediantrombocytantal på 221,5 x 109/l. Liknande andelar av patienterna hade kreatininclearance på ≤ 30 ml/min (3 % i varje arm).

Vid tidpunkten för en i förväg specificerad interimsanalys mättes tid till progression (primär endpoint) och patienter i M+P-armen erbjöds Vc+M+P-behandling. Uppföljning var i median 16,3 månader. Den finala uppdateringen av överlevnad genomfördes med en genomsnittlig (median) uppföljning på 60,1 månader. En statistiskt signifikant överlevnadsfördel observerades i Vc+M+P– behandlingsgruppen (HR = 0,695; p = 0,00043) trots att påföljande behandlingar inkluderade VELCADE-baserade behandlingsregimer. Genomsnittlig (median) överlevnad för Vc+M+P- behandlinggruppen var 56,4 månader jämfört med 43,1 för M+P-behandlingsgruppen. Effektresultaten presenteras i Tabell 11:

Tabell 11: Effektresultat efter den finala uppdateringen av överlevnad i VISTA-studien

Effekt endpoint

Vc+M+P

 

M+P

 

n = 344

 

n = 338

Tid till progression

 

 

 

Händelser n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Mediana (95 % CI)

20,7 mån

 

15,0 mån

 

(17,6; 24,7)

 

(14,1; 17,9)

Hazard ratiob

 

0,54

(95 % CI)

 

(0,42; 0,70)

p-värde c

 

0,000002

Progressionsfri överlevnad

 

 

 

Händelser (%)

135 (39)

 

190 (56)

Mediana (95 % CI)

18,3 mån

 

14,0 mån

 

(16,6; 21,7)

 

(11,1; 15,0)

Hazard ratiob

 

0,61

(95 % CI)

 

(0,49; 0,76)

p-värde c

 

0,00001

Total överlevnad*

 

 

 

Händelser (dödsfall) n (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Mediana

56,4 mån

 

43,1 mån

(95 % CI)

(52,8; 60,9)

 

(35,3; 48,3)

Hazard ratiob

 

0,695

(95 % CI)

(0,567; 0,852)

p-värde c

 

0,00043

Svarsfrekvens

n = 337

 

n = 331

populatione n = 668

 

 

 

CRf

n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PRf

n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR+PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

p-värded

 

< 10-10

Reduktion i serum M-protein

n = 336

 

n = 331

populationg n = 667

 

 

 

≥ 90 % n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Tid till första svar CR + PR

 

 

 

Median

1,4 mån

 

4,2 mån

Mediana svarsduration

 

 

 

CRf

 

24,0 mån

 

12,8 mån

CR+PRf

19,9 mån

 

13,1 mån

Tid till nästa terapi

 

 

 

Händelser n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Mediana

27,0 mån

 

19,2 mån

(95 % CI)

(24,7; 31,1)

 

(17,0; 21,0)

Hazard ratiob

 

0,557

(95 % CI)

(0,462; 0,671)

p-värde c

 

< 0,000001

aKaplan-Meier-skattning.

bHazard ratio skattning baseras på en Cox proportional-hazard modell justerad för stratifieringsfaktorer: 2- mikroglobulin, albumin, och region. En hazard ratio mindre än 1 indikerar en fördel för Vc+M+P

cNominellt p-värde baserat på stratifierat log-rank test justerat för stratifieringsfaktorer: 2-mikroglobulin, albumin, och region

dp-värde för svarsfrekvens (CR+PR) från Cochran-Mantel-Haenszel chi-2-test justerat för stratifieringsfaktorer

eSvarspopulation inkluderar patienter som hade mätbar sjukdom vid baseline

fCR (Complete Response) = fullständigt svar, PR (Partial Response) = partiellt svar. EBMT kriteria

gAlla randomiserade patienter med sekretorisk sjukdom

*

Överlevnadsuppdateringen är baserad på en genomsnittlig (median) durationsuppföljning på 60,1 månader

 

mån: månader

CI (Confidence Interval) = konfidensintervall

Patienter lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation

Två randomiserade, öppna, multicenter, fas III-studier (IFM-2005-01, MMY-3010) utfördes för att fastställa säkerhet och effekt av VELCADE i dubbel- och trippelkombinationer med andra cytostatikaläkemedel, som induktionsbehandling före stamcellstransplantation hos patienter med tidigare obehandlat multipelt myelom.

I studie IFM-2005-01 jämfördes VELCADE i kombination med dexametason [VcDx, n = 240] med vinkristin-doxorubicin-dexametason [VDDx, n = 242]. Patienter i VcDx-gruppen fick fyra 21 dagars cykler, var och en bestående av VELCADE (1,3 mg/m2) givet intravenöst två gånger per vecka på dag 1, 4, 8, och 11), och oralt dexametason (40 mg/dag på dag 1 till 4 och dag 9 till 12, under

cykel 1 och 2, och på dag 1 till 4 under cykel 3 och 4).

Autogloga stamcellstransplantationer utfördes hos 198 (82 %) och 208 (87 %) av patienterna i de respektive VDDx- och VcDx-grupperna; majoriteten av patienterna genomgick ett enda transplantationsingrepp. Patienternas demografi- och baseline-profiler var jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Medianåldern för patienterna i studien var 57 år, 55 % var män och 48 % av patienterna hade högriskscytogenetik. Medianen på behandlingstiden var 13 veckor för VDDx-gruppen och 11 veckor för VcDx-gruppen. Medianen på antalet behandlingscykler för båda grupperna var 4 cykler.

Primär endpoint för studien var behandlingssvarsfrekvensen efter induktionsbehandling CR+nCR. En statistiskt signifikant skillnad i CR+nCR observerades till förmån för gruppen som fick VELCADE i kombination med dexametason. Sekundära effektbaserade endpoints inkluderade behandlingssvar efter

transplantation (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad. Huvudsakliga effektresultat presenteras i Tabell 12.

Tabell 12: Effektresultat från studie IFM-2005-01

Endpoints

VcDx

 

VDDx

OR; 95 % CI; P-värdea

IFM-2005-01

N = 240

N = 242

 

 

(ITT-population)

(ITT-population)

 

RR (Efter induktion)

 

 

 

 

*CR+nCR

14,6 (10,4, 19,7)

6,2

(3,5, 10,0)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003

CR+nCR+VGPR+PR %

77,1 (71,2, 82,2)

60,7

(54,3, 66,9)

2,18 (1,46, 3,24); < 0,001

(95 % CI)

 

 

 

 

RR (Efter

 

 

 

 

transplantation)b

37,5 (31,4, 44,0)

23,1

(18,0, 29,0)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

CR+nCR

79,6 (73,9, 84,5)

74,4

(68,4, 79,8)

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

CR+nCR+VGPR+PR %

 

 

 

 

(95 % CI)

 

 

 

 

CI (confidence interval) = konfidensintervall; CR (complete response) = fullständigt svar; nCR (near complete response) = nära fullständigt svar; ITT = intent to treat; RR = svarsfrekvens Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexametason; VDDx = vincristin, doxorubicin, dexametason; VGPR (very good partial response) = mycket gott partiellt svar; PR (partial response) = partiellt svar; OR (odds ratio) = oddskvot

*Primär endpoint

aOR för behandlingssvarsfrekvenser baserad på Mantel-Haenszel-skattning av oddskvot för stratifierade tabeller; p-värden genom Cochran-Mantel-Haenszel-test.

bBaseras på svarsfrekvens efter en andra transplantation för individer som har fått en andra transplantation (42/240

[18 % ] i VcDx-gruppen och 52/242 [21 %] i VDDx-gruppen).

Observera: En OR > 1 indikerar en fördel för induktionsterapi med Vc som del av behandlingen

I studie MMY-3010 jämfördes induktionsbehandling med VELCADE i kombination med talidomid och dexametason [VcTDx, n = 130] mot talidomid-dexametason [TDx, n = 127]. Patienter i VcTDx- gruppen fick sex 4-veckors cykler, var och en bestående av VELCADE (1,3 mg/m2 givet två gånger per vecka dag 1, 4, 8, och 11, följt av en 17-dagars viloperiod från dag 12 till dag 28), dexametason (40 mg oralt på dag 1 till 4 och dag 8 till 11) och talidomid (administreras oralt 50 mg dagligen dag 1– 14, ökas till 100 mg under dag 15–28 och därefter till 200 mg dagligen).

En enda autolog stamcellstransplantation erhölls hos 105 (81 %) av patienterna och 78 (61 %) av patienterna i de respektive VcTDx- och TDx-grupperna. Patienternas demografi- och baseline-profiler var jämförbara mellan behandlingsgrupperna. Patienter i VcTDx- och TDx-grupperna hade en medianålder på 57 respektive 56 år, 99 % respektive 98 % av patienterna var kaukasier och 58 % respektive 54 % var män. I VcTDx-gruppen hade 12 % av patienterna högriskscytogenetik jämfört med 16 % i TDx-gruppen. Behandlingstiden var i medeltal 24,0 veckor och de erhållna behandlingscyklerna var i medeltal 6,0 och var konsekventa mellan behandlingsgrupperna.

Primära effektbaserade endpoints i studien var behandlingssvarsfrekvenser efter induktionsbehandling och efter transplantation (CR+nCR). En statistiskt signifikant skillnad i CR+nCR observerades till förmån för gruppen som fick VELCADE i kombination med dexametason och talidomid. Sekundära effektbaserade endpoints inkluderade progressionsfri överlevnad och generell överlevnad. Huvudsakliga effektresultat presenteras i Tabell 13.

Tabell 13: Effektresultat från studie MMY-3010

Endpoints

VcTDx

TDx

OR; 95 % CI; P-värdea

MMY-3010

N = 130

N = 127

 

 

(ITT-population)

(ITT-population)

 

*RR (Efter induktion)

 

 

4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a

CR+nCR

49,2 (40,4, 58,1)

17,3 (11,2, 25,0)

CR+nCR+PR % (95 % CI)

84,6 (77,2, 90,3)

61,4 (52,4, 69,9)

3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a

*RR (Efter transplantation)

 

 

2,34 (1,42, 3,87); 0,001a

CR+nCR

55,4 (46,4, 64,1)

34,6 (26,4, 43,6)

CR+nCR+PR % (95 % CI)

77,7 (69,6, 84,5)

56,7 (47,6, 65,5)

2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a

CI (confidence interval) = konfidensintervall; CR (complete response) = fullständigt svar; nCR (near Complete Response) = nära fullständigt svar; ITT = intent to treat; RR = svarsfrekvensVc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomid, dexametason; TDx = talidomid, dexametason; PR (partial response) = partiellt svar, OR (odds

ratio) = oddskvot;

*Primär endpoint

a

OR för behandlingssvarsfrekvenser baserad på Mantel-Haenszel-skattning av oddskvot för stratifierade tabeller;

 

p-värden genom Cochran-Mantel-Haenszel-test.

Observera: En OR > 1 indikerar en fördel för induktionstherapi med Vc som del av behandlingen

Klinisk effekt för recidiverande eller refraktärt multipelt myelom

Effekten och säkerheten hos VELCADE (intravenös injektion) studerades vid den rekommenderade dosen 1,3 mg/m2 i 2 studier: en randomiserad, jämförande fas III-studie (APEX) mot dexametason (Dex), med 669 patienter med recidiverande eller refraktärt multipelt myelom, vilka hade erhållit 1-3 tidigare behandlingar, och en enarmad fas II-studie med 202 patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom, vilka hade erhållit minst 2 tidigare behandlingar och som progredierade på sin senaste behandling.

I fas III-studien ledde behandling med VELCADE till en signifikant längre tid till progress, en signifikant förlängd överlevnad och signifikant högre svarsgrad, jämfört med behandling med dexametason (se Tabell 14), hos samtliga patienter liksom hos patienter som erhållit 1 tidigare behandling. Som resultat av en förplanerad interimsanalys avbröts dexametasonarmen på rekommendation från prövningens styrkommitté och alla patienter som randomiserats till dexametason blev erbjudna VELCADE, oavsett sjukdomsstatus. På grund av denna tidiga crossover är medianvärdet för uppföljningstiden för överlevande patienter 8,3 månader. Såväl hos patienter som var refraktära till sin senaste föregående behandling som hos patienter som inte var refraktära var den totala överlevnaden och svarsgraden signifikant högre i behandlingsarmen med VELCADE.

Av de rekryterade 669 patienterna var 245 (37 %) 65 år eller äldre. Svarsparametrar såväl som TTP kvarstod signifikant bättre för VELCADE, oberoende av ålder. Oavsett -2-mikroglobulin-nivåer vid baseline var alla effektparametrar (tid till progress, total överlevnad och svarsgrad) signifikant bättre i behandlingsarmen med VELCADE.

I den refraktära populationen i fas II-studien bedömdes behandlingssvaret av en oberoende granskningskommitté och svarskriterierna var de som fastställts av European Bone Marrow Transplant Group. Medianen för överlevnadstiden för alla inkluderade patienter var 17 månader (intervall < 1 till 36+ månader). Denna överlevnad var större än den medianöverlevnad på sex till nio månader som konsulterade kliniska prövare uppskattade för en liknande patientpopulation. Med multivariatanalys visades svarsgraden vara oberoende av typ av myelom, patientens kondition, frånvaro av kromosom 13, liksom av antal och typ av tidigare behandlingar. Patienter som hade fått 2 till 3 tidigare behandlingar hade en svarsgrad av 32 % (10/32), och patienter som fick mer än 7 tidigare behandlingar hade en svarsgrad av 31 % (21/67).

Tabell 14: Sammanfattning av sjukdomsförlopp från fas III- (APEX) och fas II-studien

 

Fas III

Fas III

Fas III

Fas II

 

Alla patienter

1 tidigare

> 1 tidigare

≥ 2 tidigare

 

 

 

behandling

behandling

behandlingar

Tidsrelaterade

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

händelser

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

Tid till progress,

189b

106b

212d

169d

148b

87b

dagar [95 % CI]

[148,

[86, 128]

[188,

[105,

[129,

[84, 107]

[154, 281]

 

211]

 

267]

191]

192]

 

 

Ettårsöverlevnad,

80d

66d

89d

72d

% [95 % CI]

[74, 85]

[59, 72]

[82, 95]

[62, 83]

[64, 82]

[53, 71]

 

Bästa svar (%)

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

Dex

Vc

 

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

n = 193

CR

20 (6)b

2 (< 1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

CR+nCR

41 (13)b

5 (2)b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

CR+nCR+PR

121 (38)b

56 (18)b

57 (45)d

29 (26)d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

CR+nCR+PR+MR

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Medianduration

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Dagar (månader)

 

 

 

 

 

 

 

Tid till svar

38*

CR+PR

 

 

 

 

 

 

 

(dagar)

 

 

 

 

 

 

 

aIntent to Treat (ITT) population

bp-värde från stratifierat log-rank test; analys per terapilinje utesluter stratifiering för terapihistoria; p < 0,0001

cPopulationen av responders innefattar patienter med mätbar sjukdom initialt och som erhöll minst en dos av studieläkemedlet

dp-värde från Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrattest anpassat för stratifieringsfaktorerna; analys per terapilinje utesluter

stratifiering för terapihistoria

* CR+PR+MR **CR = CR (IF-); nCR = CR (IF+) NA = ej applicerbart, NE = går ej att uppskatta

TTP = tid till progression

CI (Confidence Interval) = konfidensintervall Vc = VELCADE, Dex = dexametason

CR (Complete Response) = fullständigt svar; nCR (near Complete Response) = nära fullständigt svar PR(Partial Response) = partiellt svar, MR (Minimal Response) = minimalt svar

I fas II-studien kunde patienter som inte uppnådde ett optimalt svar på behandlingen med enbart VELCADE få dexametason i högdos tillsammans med VELCADE. Protokollet medgav att patienterna fick dexametason om de hade ett svar på VELCADE enbart som var lägre än optimalt. Totalt

74 evaluerbara patienter fick dexametason tillsammans med VELCADE. Arton procent av patienterna uppnådde ett svar eller fick ett förbättrat svar [MR (11 %) eller PR (7 %)] med kombinationsbehandling.

Klinisk effekt efter subkutan administrering av VELCADE hos patienter med recidiverande/refraktärt multipelt myelom

I en öppen, randomiserad, fas III non-inferiority studie jämfördes effekt och säkerhet av subkutan administrering av VELCADE jämfört med intravenös administrering. Denna studie inkluderade

222 patienter med recidiverande/ refraktärt multipelt myelom, som randomiserades i förhållandet 2:1 för att få 1,3 mg/m2 av VELCADE antingen subkutant eller intravenöst under 8 cykler. Patienter som inte uppnådde ett optimalt svar (mindre än Complete Response [CR]) med behandling med enbart VELCADE efter 4 cykler kunde få dexametason 20 mg dagligen på samma dag och dagen efter VELCADE administration. Patienter med en baslinje på grad ≥ 2 perifer neuropati eller trombocyter < 50 x 109/l exkluderades. Totalt utvärderas 218 patienter.

Denna studie uppnådde sitt primära mål om non-inferiority med avseende på svarsfrekvens (CR + PR) efter 4 cykler med VELCADE som monoterapi för både subkutan och intravenös administrering, 42 % i båda grupperna. Dessutom visade sekundära svars-relaterade och tid till händelse relaterade effektmått konsekventa resultat för subkutan och intravenös administrering (Tabell 15).

Tabell 15: Sammanfattning av effekt vid jämförelse med subkutan och intravenös administration av VELCADE

 

VELCADE intravenös

VELCADE subkutan

 

arm

 

arm

Svar i evaluerbar population

n = 73

 

n = 145

Svarsfrekvens vid cykel 4 n (%)

 

 

 

ORR (CR+PR)

31 (42)

 

61 (42)

p-värdea

 

0,00201

CR n (%)

6(8)

 

9(6)

PR n (%)

25(34)

 

52(36)

nCR n (%)

4(5)

 

9(6)

Svarsfrekvens vid cykel 8 n (%)

 

 

 

ORR (CR+PR)

38(52)

 

76(52)

p-värdea

 

0,0001

CR n (%)

9 (12)

 

15 (10)

PR n (%)

29(40)

 

61(42)

nCR n (%)

7(10)

 

14(10)

Intent to Treat Populationb

n = 74

 

n = 148

TTP, månader

9,4

10,4

(95 % CI)

(7,6; 10,6)

(8,5; 11,7)

Hazard ratio (95 % CI)c

0,839 (0,564; 1,249)

p-värded

 

0,38657

Progressionsfri överlevnad, månader

8,0

10,2

(95 % CI)

(6,7; 9,8)

(8,1; 10,8)

Hazard ratio (95 % CI)c

0,824 (0,574; 1,183)

p-värded

 

0,295

1 års total överlevnade

76,7

72,6

(95 % CI)

(64,1; 85,4)

(63,1; 80,0)

ap-värde är för non-inferiority hypotesen är att SC-armen behåller minst 60 % av svarsfrekvensen i IV-armen.

b222 patienter inkluderades i studien; 221 patienter behandlades med VELCADE

cHazards ratio skattning baseras på en Cox-modell justerad för stratifieringsfaktorerna: ISS staging och antal tidigare behandlingar

dLog-ranktest justerat för stratifieringsfaktorer: ISS staging och antal av tidigare terapier

eMedianduration av uppföljning är 11,8 månader

Kombinationsbehandling med VELCADE och pegylerat liposomalt doxorubicin (studie DOXIL-MMY-3001)

En randomiserad, parallellgrupps, öppen, multicenter fas III-studie utfördes på 646 patienter för att jämföra säkerhet och effekt hos VELCADE plus pegylerat liposomalt doxorubicin jämfört med monoterapi med VELCADE till patienter med multipelt myelom som hade fått minst 1 tidigare behandling, och där sjukdomen inte förvärrades medan de fick antracyklinbaserad behandling. Primär effektendpoint var TTP medan sekundära effektendpoints var OS och ORR (CR+PR), enligt kriterierna från European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

En protokolldefinierad interimsanalys (baserad på 249 TTP-händelser) utlöste ett förtida avslut av studien för effekt. Denna interimsanalys visade en TTP-riskreduktion på 45 % (95 % CI; 29-57 %,

p < 0,0001) för patienter behandlade med en kombinationsbehandling med VELCADE och pegylerat liposomalt doxorubicin. Median-TTP var 6,5 månader för patienter med VELCADE som monoterapi jämfört med 9,3 månader för patienter med kombinationsbehandling med VELCADE plus pegylerat liposomalt doxorubicin. Även om dessa resultat inte var definitiva utgjorde de den protokolldefinierade slutliga analysen.

Den slutliga analysen av total överlevnad (OS) utförd efter en medianuppföljning på 8,6 år visade ingen signifikant skillnad i OS mellan de två behandlingsgrupperna. Median OS var 30,8 månader (95 % CI: 25,2–36,5 månader) för patienter som fick VELCADE som monoterapi och 33,0 månader (95 % CI: 28,9–37,1 månader) för patienter som fick VELCADE plus pegylerat liposomalt doxorubicin som kombinationsbehandling.

Kombinationsbehandling med VELCADE och dexametason

I avsaknad av någon direkt jämförelse mellan VELCADE och VELCADE i kombination med dexametason till patienter med progressivt multipelt myelom utfördes en statistisk analys med matchade par för att jämföra resultaten från den icke randomiserade armen med VELCADE i kombination med dexametason (den öppna fas II-studien MMY-2045) och resultat erhållna i monoterapiarmarna för VELCADE från olika randomiserade fas III-studier (M34101-039 [APEX] och DOXIL MMY-3001) för samma indikation.

Analys med matchade par är en statistisk metod där patienterna i behandlingsgruppen (t.ex. VELCADE i kombination med dexametason) och patienterna i jämförelsegruppen (t.ex. VELCADE) görs jämförbara med hänsyn till förväxlingsfaktorer genom att försökspersonerna paras samman individuellt. Detta minimerar effekterna av observerade förväxlingsfaktorer vid en uppskattning av behandlingseffekterna med hjälp av icke randomiserade data.

Etthundratjugosju matchade patientpar identifierades. Analysen visade förbättrat ORR (CR+PR) (oddskvot 3,769; 95 % CI 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (riskkvot 0,511; 95 % CI 0,309-0,845;

p = 0,008), TTP (riskkvot 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p = 0,001) för VELCADE i kombination med dexametason jämfört med VELCADE som monoterapi.

Begränsad information vid upprepad behandling med VELCADE vid recidiverande multipelt myelom finns tillgängligt.

Den enarmade, öppna, fas II-studien MMY-2036 (RETRIEVE), utfördes för att bestämma effekt och säkerhet vid upprepad behandling med VELCADE hos etthundratrettio patienter (≥ 18 år) med multipelt myelom. Patienter (≥ 18 år) som tidigare hade haft minst partiell respons på VELCADE- innehållande regim behandlades på nytt vid progression. Vid minst 6 månader efter tidigare terapi startades VELCADE vid den sist tolererade dosen med 1,3 mg/m2 (n = 93) eller ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) och gavs på dag 1,4,8 och 11 var 3:e vecka i maximalt 8 cykler antingen ensamt eller i kombination med dexametason enligt gällande vårdpraxis. Dexametason gavs i kombination med VELCADE till 83 patienter i cykel 1 och ytterligare 11 patienter fick dexametason under den upprepande behandlingscykeln med VELCADE.

Den primära effekt-endpointen var det bäst konfirmerade svaret på upprepad behandling enligt bedömning med EBMT-kriterier. Den totalt sett bästa svarsfrekvensen (CR+PR) vid upprepad behandling hos 130 patienter var 38,5 % (95 % CI: 30,1, 47,4).

Klinisk effekt vid tidigare obehandlat mantelcellslymfom (MCL)

Studie LYM-3002 var en randomised, öppen fas III-studie som jämförde effekt och säkerhet av kombinationen VELCADE, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin och prednison (VcR-CAP;

n = 243) med rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och prednison (R-CHOP; n = 244) på vuxna patienter med tidigare obehandlat MCL (stadium II, III eller IV). Patienter i VcR-CAP-gruppen fick VELCADE (1,3 mg/m2; dag 1, 4, 8, 11, viloperiod dag 12-21), rituximab 375 mg/m2 intravenöst dag 1; cyklofosfamid 750 mg/m2 intravenöst dag 1; doxorubicin 50 mg/m2 intravenöst dag 1 och prednison 100 mg/m2 oralt dag 1 till dag 5 i den 21 dagar långa behandlingscykeln med VELCADE. Patienter med ett svar som dokumenterades först i cykel 6 fick två ytterligare behandlingscykler.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad baserad på en bedömning av en oberoende granskningskommittée (IRC, Independent Review Committee). Sekundära resultatmått omfattade tid till progression (TTP), tid till nästa anti-lymfombehandling (TNT), duration behandlingsfritt intervall (TFI), total svarsfrekvens (ORR) och komplett svarsfrekvens (CR/CRu), total överlevnad (OS) och svarsduration.

Demografiska egenskaper och sjukdomsegenskaper vid baseline var i allmänhet väl balanserade mellan de två behandlingsgrupperna: median patientålder var 66 år, 74 % var män, 66 % var kaukasier och 32 % asiater, 69 % av patienterna hade ett positivt benmärgsaspirat och/eller en positiv benmärgsbiopsi för MCL, 54 % av patienterna hade IPI-poäng (International Prognostic Index) ≥ 3 och 76 % hade sjukdom i stadium IV. Behandlingsduration (median = 17 veckor) och uppföljningsduration (median = 40 månader) var jämförbara i båda behandlingsgrupperna. Patienterna i båda behandlingsgrupperna fick 6 cykler i median och 14 % av patienterna i VcR-CAP-gruppen och 17 % av patienterna i R-CHOP-gruppen fick ytterligare 2 cykler. Majoriteten av patienterna i båda grupperna avslutade behandlingen, 80 % i VcR-CAP-gruppen och 82 % i R-CHOP-gruppen. Effektresultaten visas i tabell 16:

Tabell 16: Effektresultat från studie LYM-3002

Effektresultat

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

n: ITT-patienter

 

Progressionsfri överlevnad (IRC)a

 

 

Händelser n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

HRb(95 % CI) = 0,63 (0,50;0,79)

Medianc (95 % CI) (månader)

24,7 (19,8; 31,8)

14,4 (12; 16,9)

p-värded < 0,001

Svarsfrekvens

 

 

 

n: svar utvärderbara patienter

 

Totalt komplett svar (CR+CRu)f

122 (53,3 %)

95(41,7 %)

ORe (95 % CI) = 1,688 (1,148;

n(%)

 

 

2,481)

 

 

 

p-värdeg = 0,007

Totalt svar (CR+CRu+PR)h

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

ORe (95 % CI) = 1,428 (0,749;

n (%)

 

 

2,722)

 

 

 

p-värdeg = 0,275

aBaserad på IRC-bedömning (Independent Review Committee) (endast radiologiska data).

bUppskattning av riskkvot baseras på en Cox modell stratifierad med IPI-risk och sjukdomsstadium. Riskkvot < 1 indikerar en fördel för VcR-CAP.

cBaserad på Kaplan-Meier-skattningar.

dBaserat på Log rank-test stratifierat med IPI-risk och sjukdomsstadium.

eMantel-Haenszel-skattning av den vanliga oddskvoten för stratifierade tabeller används med IPI-risk och sjukdomsstadium som stratifieringsfaktorer. En oddskvot (OR) > 1 indikerar en fördel för VcR-CAP.

fInkluderar alla CR + CRu av IRC, benmärg och LDH.

gp-värde från Cochran Mantel-Haenszel chi-kvadrattest, med IPI och sjukdomsstadium som stratifieringsfaktorer.

hInkluderar alla radiologiska CR+CRu+PR av IRC oavsett verifiering med benmärg och LDH.

CR = Komplett svar; CRu = Komplett svar, obekräftat; PR = partiellt svar; CI = konfidensintervall, HR = riskkvot; OR = oddskvot; ITT = Intent to Treat

Median PFS vid prövarbedömning var 30,7 månader i VcR-CAP-gruppen och 16,1 månader i R-CHOP-gruppen (riskkvot [HR] = 0,51; p < 0,001). En statistiskt signifikant fördel (p < 0,001) för VcR-CAP-behandlingsgruppen jämfört med R-CHOP-gruppen observerades för TTP (median 30,5 jämfört med 16,1 månader, TNT (median 44,5 jämfört med 24,8 månader) och TFI (median 40,6 jämfört med 20,5 månader). Median duration för komplett svar var 42,1 månader i VcR-CAP-gruppen jämfört med 18 månader i R-CHOP-gruppen. Durationen för totalt svar var 21,4 månader längre i VcR-CAP-gruppen (median 36,5 månader jämfört med 15,1 månader i R-CHOP-gruppen). Med en median duration för uppföljning på 40 månader, var median OS (56,3 månader R-CHOP-gruppen och nåddes inte i VcR-CAP-gruppen) till fördel för VcR-CAP-gruppen (uppskattad HR = 0,80; p = 0,173). En trend för förlängd total överlevnad till fördel för VcR-CAP-gruppen sågs; uppskattad 4-årig överlevnadsfrekvens var 53,9 % i R-CHOP-gruppen och 64,4 % i VcR-CAP-gruppen.

Patienter med tidigare behandlad AL-Amyloidos (AL = amyloid lättkedja)

En icke randomiserad öppen fas I/II-studie genomfördes för att undersöka säkerhet och effekt av VELCADE hos patienter med tidigare behandlad AL-Amyloidos. Inga nya säkerhetsproblem observerades under studien, och framför allt förvärrades inte skadan på målorgan (hjärta, njure och lever) av VELCADE. I en explorativ effektanalys rapporterades svarsfrekvensen 67,3 % (inkluderande en CR-frekvens på 28,6 %) mätt som hematologiskt svar (M-protein) hos 49 utvärderbara patienter behandlade med de maximala tillåtna doserna 1,6 mg/m2 per vecka och 1,3 mg/ m2 två gånger per vecka. För dessa dosgrupper var den kombinerade 1 årsöverlevnaden 88,1 %.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet att skicka in studieresultat för VELCADE för alla grupper av den pediatriska populationen för multipelt myelom och för mantelcellslymfom (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

En fas II-studie av effekt, säkerhet och farmakokinetik med en behandlingsgrupp utförd av ”The Children’s Oncology Group” utvärderade effekten av tillägg av bortezomib till reinduktionskemoterapi med flera läkemedel hos pediatriska och unga vuxna patienter med lymfoida maligniteter (pre-B-cell akut lymfatisk leukemi [ALL], T-cell ALL och T-cell lymfoblastlymfom [LBL]). En effektiv regim av reinduktionskemoterapi med flera läkemedel administrerades i 3 block. VELCADE administrerades bara i block 1 och 2 för att undvika möjlig överlappande toxicitet med samtidigt administrerade läkemedel i block 3.

Komplett behandlingssvar (CR) utvärderades i slutet av block 1. Hos alla B-ALL patienter med recidiv inom 18 månader efter diagnos (n = 27) var CR-frekvensen 67 % (95 % CI: 46, 84), och frekvensen för 4 månaders händelsefri överlevnad 44 % (95 % CI: 26, 62). Hos B-ALL patienter med recidiv 18-36 månader från diagnos (n = 33) var CR-frekvensen 79 % (95 % CI: 61, 91) och frekvensen för 4 månaders händelsefri överlevnad 73 % (95 % CI: 54, 85). CR-frekvensen för patienter med första recidiv av T-cell ALL (n = 22) var 68 % (95 % CI: 45, 86 ) och frekvensen för

4 månaders händelsefri överlevnad 67 % (95 % CI: 42, 83). Rapporterade effektdata anses vara ofullständiga (se avsnitt 4.2).

Det fanns 140 patienter med ALL eller LBL som inkluderats och utvärderats avseende säkerhet; medianålder 10 år (intervall 1 till 26). Inga nya biverkningar observerades när VELCADE lades till i den standardiserade pediatriska bakgrundregimen med kemoterapi vid pre-B-cell ALL. Följande

biverkningar (grad ≥ 3) observerades med en högre incidens i behandlingsregimen som innehöll VELCADE jämfört med bakgrundsregimen i den historiska kontrollstudien där bakgrundsregimen gavs ensamt: i block 1 perifer sensorisk neuropati (3 % mot 0 %), ileus (2,1 % mot 0 %), hypoxi (8 % mot 2 %). Ingen information om möjligt följdtillstånd eller frekvens av upphörande av perifer neuropati fanns tillgänglig i den här studien. Högre incidenser noterades också för infektioner med neuropati av grad ≥ 3 (24 % mot 19 % i block 1 och 22 % mot 11 % i block 2), förhöjt ALAT (17 % mot 8 % i block 2), hypokalemi (18 % mot 6 % i block 1, och 21 % mot 12 % i block 2) och hyponatremi (12 % mot 5 % i block 1, och 4 % mot 0 % i block 2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter intravenös bolusadministrering av en dos på 1,0 mg/m2 och 1,3 mg/m2 till 11 patienter med multipelt myelom och kreatininclearancevärden över 50 ml/min var medelvärdet av de maximala plasmakoncentrationerna av bortezomib efter första dosen 57 respektive 112 ng/ml. Under senare doser varierade medelvärdet av de maximala observerade plasmakoncentrationerna från 67 till 106 ng/ml för dosen på 1,0 mg/m2 och 89 till 120 ng/ml för dosen på 1,3 mg/m2.

Efter en intravenös bolusdos eller subkutan injektion av en 1,3 mg/m2 dos till patienter med multipelt myelom (n = 14 i den intravenösa gruppen, n = 17 i den subkutana gruppen), var den totala systemiska exponeringen efter upprepad dosering (AUClast) ekvivalent för subkutan och intravenös administrering. Cmax efter SC administrering (20,4 ng/ml) var lägre än IV (223 ng/ml). AUClast - geometriska medelvärdet var 0,99 och 90 % konfidensintervall var 80,18 %-122,80 %.

Distribution

Den genomsnittliga distributionsvolymen (Vd) för bortezomib varierade från 1 659 l till 3 294 l efter administrering av singeldoser eller upprepade intravenösa doser på 1,0 mg/m2 eller 1,3 mg/m2 till patienter med multipelt myelom. Detta tyder på en omfattande distribution av bortezomib till perifera vävnader. Över ett koncentrationsintervall för bortezomib av 0,01-1,0 mikrog/ml var proteinbindningsgraden in vitro i genomsnitt 82,9 % i human plasma. Fraktionen bortezomib bundet till plasmaproteiner var inte koncentrationsberoende.

Metabolism

In vitro-studier med humana levermikrosomer och humana cDNA-uttryckta cytokrom P450-isozymer antyder att bortezomib främst metaboliseras oxidativt via cytokrom P450-enzymerna 3A4, 2C19 och 1A2. Den huvudsakliga metabolismvägen är deborering för bildning av två deborerade metaboliter som därefter genomgår hydroxylering till flera metaboliter. Metaboliter av deborerad bortezomib är inaktiva som 26S proteasomhämmare.

Eliminering

Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden (t1/2) för bortezomib vid flerdosadministrering varierade mellan 40 och 193 timmar. Bortezomib elimineras snabbare efter den första dosen jämfört med efterföljande doser. Den genomsnittliga totala kroppselimineringen efter den första dosen på 1,0 mg/m2 och 1,3 mg/m2 var 102 respektive 112 liter/timme. Efter de efterföljande doserna var den genomsnittliga kroppselimineringen 15-32 liter/timme för dosen 1,0 mg/m2 respektive

18-32 liter/timme för dosen 1,3 mg/m2.

Speciella populationer

Nedsatt leverfunktion

Påverkan av leverfunktionsnedsättning på bortezomibs farmakokinetik utvärderades i en fas 1-studie, omfattande 61 patienter som huvudsakligen hade solida tumörer och varierande grader av leverfunktionsnedsättning, med bortezomibdoser från 0,5 till 1,3 mg/m2 under den första behandlingscykeln.

Jämfört med patienter med normal leverfunktion ändrade inte en lätt leverfunktionsnedsättning bortezomibs dosnormaliserade AUC. De genomsnittliga dosnormaliserade AUC-värdena ökades dock med ungefär 60 % hos patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion. En lägre startdos

rekommenderas till patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion och dessa patienter ska observeras noggrant (se avsnitt 4.2, Tabell 6).

Nedsatt njurfunktion

En farmakokinetisk studie utfördes på patienter med nedsatt njurfunktion av varierande grad. Patienterna indelades utifrån sina kreatininclearancevärden (CrCl) i följande grupper: normal njurfunktion (CrCl ≥60 ml/min/1,73 m2, n = 12); lätt nedsatt njurfunktion

(CrCl = 40-59 ml/min/1,73 m2, n = 10); måttligt nedsatt njurfunktion (CrCl = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9) samt kraftigt nedsatt njurfunktion (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). En grupp dialyspatienter, som medicinerades efter dialys, ingick också i studien (n = 8). Patienterna fick VELCADE intravenöst i doser på 0,7 till 1,3 mg/m2 två gånger i veckan. Exponeringen för VELCADE (dosnormaliserade värden på AUC och Cmax) var jämförbar i samtliga grupper (se avsnitt 4.2).

Ålder

De farmakokinetiska parametrarna för bortezomib bestämdes efter intravenös administrering två gånger i veckan av bolusdoser på 1,3 mg/m2 till 104 pediatriska patienter (2-16 år) med akut lymfatisk leukemi (ALL) eller akut myeloisk leukemi (AML). Baserat på en farmakokinetisk populationsanalys ökade clearance av bortezomib med ökande kroppsyta (body surface area, BSA). Geometriskt medelvärde (% CV) för clearance var 7,79 (25 %) l/timme/m2, distributionsvolym vid steady state var 834 (39 %) l/m2, och elimineringshalveringstiden var 100 timmar (44 %). Efter korrigering för BSA-effekten hade andra demografiska parametrar såsom ålder, kroppsvikt och kön inga kliniskt signifikanta effekter på clearance av bortezomib. BSA-normaliserad clearance av bortezomib hos pediatriska patienter överensstämde med den som observerats hos vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Bortezomib var klastogent (strukturella kromosomavvikelser) i in vitro kromosomaberrationstest på ovarieceller från kinesisk hamster (CHO) vid koncentrationer ned till 3,125 mikrog/ml, vilket var den lägsta utvärderade koncentrationen. Bortezomib var inte gentoxiskt när det testades i in vitro mutagentest (Ames test) och in vivo mikronukleustest på mus.

Studier avseende reproduktionstoxikologi på råtta och kanin har visat embryo-fetal dödlighet vid för moderdjuret toxiska doser, men ingen direkt embryo-fetal toxicitet vid doser lägre än de som var toxiska för modern. Fertilitetsstudier har inte utförts men undersökning av reproduktionsorgan har gjorts i de allmänna toxicitetsstudierna. I en 6-månadersstudie på råtta har degenerativa effekter setts på såväl testiklar som ovarier. Därför är det sannolikt att bortezomib kan ha en potentiell inverkan på såväl manlig eller kvinnlig fertilitet. Studier avseende peri- och postnatal utveckling har inte utförts.

I allmänna toxicitetsstudier omfattande ett flertal behandlingscykler utförda på råtta och apa var de viktigaste målorganen magtarmkanalen, vilket resulterade i kräkningar och/eller diarré, hematopoetisk och lymfatisk vävnad som resulterade i cytopenier i perifert blod, atrofi i lymfvävnad, hematopoetisk hypocellularitet i benmärg, perifer neuropati (iakttagen hos apa, mus och hund) innefattande sensoriska axoner, samt lindriga njurförändringar. Alla dessa målorgan har uppvisat partiell till fullständig återhämtning efter utsättande av behandlingen.

Baserat på djurstudier förefaller penetration av bortezomib genom blod-hjärnbarriären, att vara begränsad, om överhuvud någon, och relevansen för människa är okänd.

Farmakologiska kardiovaskulära säkerhetsstudier på apa och hund visar att intravenösa doser på cirka två till tre gånger den rekommenderade kliniska dosen, räknat på mg/m2, förknippas med ökning av hjärtfrekvensen, minskad kontraktionsförmåga, hypotension och död. Hos hund svarade den minskade kontraktionsförmågan och hypotensionen på akut behandling med medel med positiv inotrop eller blodtryckshöjande effekt. Vidare sågs i hundstudierna en lätt ökning av det korrigerade QT-intervallet.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mannitol (E 421)

Kvävgas

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska 3 år

Rekonstituerad lösning

Den rekonstituerade lösningen bör användas genast efter beredning. Om läkemedlet inte används genast är förvaringstid vid användning och förhållanden före användning användarens ansvar. Emellertid har kemisk och fysikalisk hållbarhet vid användning för den rekonstituerade lösningen visats i 8 timmar vid 25 °C, förvarad i originalflaskan och/eller en injektionsspruta. Den totala förvaringstiden för rekonstituerat läkemedel före administrering bör ej överstiga 8 timmar.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

10 ml injektionsflaska, av typ I-glas, med en grå brombutylpropp med aluminiumförsegling och kungsblått lock, innehållande 3,5 mg bortezomib.

Injektionsflaskan ligger i en transparent blisterförpackning bestående av ett tråg med lock. Varje förpackning innehåller 1 injektionsflaska för engångsbruk.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Allmänna försiktighetsåtgärder

Bortezomib är ett cytotoxiskt läkemedel. Därför ska försiktighet iakttas under hantering och beredning av VELCADE. Användning av handskar och annan skyddsklädsel rekommenderas för att undvika hudkontakt.

Aseptisk teknik måste iakttas strikt under hanteringen av VELCADE eftersom produkten inte innehåller något konserveringsmedel.

Det har förekommit dödsfall vid oavsiktlig intratekal administrering av VELCADE. VELCADE 1 mg pulver till injektionsvätska, lösning är endast avsett för intravenös användning, medan VELCADE 3,5 mg pulver till injektionsvätska, lösning är avsett för intravenös eller subkutan användning. VELCADE ska inte ges intratekalt.

Anvisningar för rekonstituering

VELCADE måste beredas av sjukvårdspersonal.

Intravenös injektion

Varje 10 ml injektionsflaska med VELCADE måste rekonstitueras försiktigt med 3,5 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion genom att använda en spruta av lämplig storlek utan att ta bort injektionsflaskans propp. Upplösningen av det frystorkade pulvret sker fullständigt inom 2 minuter. Efter rekonstituering innehåller varje ml lösning 1 mg bortezomib. Den rekonstituerade lösningen är klar och färglös, med ett slutligt pH av 4 till 7.

Lösningen måste inspekteras visuellt för förekomst av partiklar och missfärgning före administrering. Om någon missfärgning eller partikelförekomst observeras ska den rekonstituerade lösningen kasseras.

Subkutan injektion

Varje 10 ml injektionsflaska med VELCADE måste rekonstitueras försiktigt med 1,4 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion genom att använda en spruta av lämplig storlek utan att ta bort injektionsflaskans propp. Upplösning av det frystorkade pulvret sker fullständigt inom 2 minuter. Efter rekonstituering innehåller varje ml lösning 2,5 mg bortezomib. Den rekonstituerade lösningen är klar och färglös, med ett slutligt pH av 4 till 7. Den beredda lösningen måste inspekteras visuellt efter partiklar och missfärgning före administrering. Om någon missfärgning eller partiklar observeras ska den rekonstituerade lösningen kasseras.

Destruktion

VELCADE är endast avsett för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/04/274/001

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 26 april 2004

Datum för den senaste förnyelsen: 10 januari 2014

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel