Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Victrelis (boceprevir) – Produktresumé - J05AE

Updated on site: 10-Oct-2017

Namn på medicineringVictrelis
ATC-kodJ05AE
Ämneboceprevir
TillverkareMerck Sharp

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Victrelis 200 mg hårda kapslar

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 200 mg boceprevir.

Hjälpämne med känd effekt

Varje kapsel innehåller 56 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel.

Varje kapsel har en gulbrun, ogenomskinlig övre del med logotypen "MSD" märkt i rött och en vit till benvit, ogenomskinlig undre del med koden "314" märkt i rött.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Victrelis är indicerat för behandling av kronisk hepatit C (CHC) genotyp 1-infektion, i kombination med peginterferon alfa och ribavirin, hos vuxna patienter med kompenserad leversjukdom, vilka är tidigare obehandlade eller inte har svarat på tidigare behandling (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2Dosering och administreringssätt

Behandling med Victrelis bör initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C.

Dosering

Victrelis måste administreras i kombination med peginterferon alfa och ribavirin. Produktresuméerna för peginterferon alfa och ribavirin (PR) måste beaktas innan behandling med Victrelis initieras.

Den rekommenderade dosen av Victrelis är 800 mg peroralt tre gånger dagligen (TID) tillsammans med föda (en måltid eller lättare tilltugg). Högsta daglig dos av Victrelis är 2 400 mg. Administrering utan föda kan associeras med en nettoförlust av effekten beroende på suboptimal exponering.

Patienter utan cirros som tidigare är obehandlade eller som inte svarat på tidigare behandling

Följande doseringsrekommendationer skiljer sig för vissa subgrupper från den dosering som studerades i fas III-studierna (se avsnitt 5.1).

Tabell 1.

Behandlingsduration baserad på riktlinjer för responsstyrd behandling (Response Guided Therapy,

RGT) för patienter utan cirros som tidigare är obehandlade eller som inte svarat på tidigare behandling med interferon och ribavirin

 

BEDÖMNING*

 

 

 

(HCV-RNA-resultat)

 

ÅTGÄRD

 

Vid behandlings-

Vid behandlings-

 

 

 

 

 

vecka 8

vecka 24

 

 

 

 

 

Behandlingstid = 28 veckor

 

 

 

1.

Administrera peginterferon alfa

 

 

 

 

och ribavirin under 4 veckor,

 

Ej påvisbart

Ej påvisbart

 

och därefter

 

2. Fortsätt med alla tre läkemedlen

 

 

 

Tidigare

 

 

 

(peginterferon alfa och ribavirin

 

 

 

[PR] + Victrelis) och avsluta

obehandlade

 

 

 

efter behandlingsvecka 28.

patienter

 

 

Behandlingstid = 48 veckor

 

 

 

1.

Administrera peginterferon alfa

 

 

 

 

och ribavirin under 4 veckor,

 

 

 

 

och därefter

 

Påvisbart

Ej påvisbart

2. Fortsätt med alla tre läkemedlen

 

 

(PR + Victrelis) och avsluta

 

 

 

 

efter behandlingsvecka 36, och

 

 

 

 

därefter

 

 

 

3.

Administrera peginterferon alfa

 

 

 

 

och ribavirin och avsluta efter

 

 

 

 

behandlingsvecka 48

 

 

 

Behandlingstid = 48 veckor

 

 

 

1.

Administrera peginterferon alfa

 

Ej påvisbart

Ej påvisbart

 

och ribavirin under 4 veckor,

Patienter

 

och därefter

som inte

 

 

2. Fortsätt med alla tre läkemedlen

svarat på

 

 

 

(PR + Victrelis) och avsluta

tidigare

 

 

 

efter behandlingsvecka 36, och

 

 

 

behandling

 

 

 

därefter

 

Påvisbart

Ej påvisbart

3.

Administrera peginterferon alfa

 

 

 

 

och ribavirin och avsluta efter

 

 

 

 

behandlingsvecka 48

*Stoppregler

Om patienten har hepatit C virusribonukleinsyra (HCV-RNA)-nivåer högre än eller lika med 1 000 IE/ml vid behandlingsvecka 8, avsluta behandlingsregimen med tre läkemedel.

Om patienten har HCV-RNA-nivåer högre än eller lika med 100 IE/ml vid behandlingsvecka 12, avsluta behandlingsregimen med tre läkemedel.

Om patienten har verifierat, påvisbart HCV-RNA vid behandlingsvecka 24, avsluta behandlingsregimen med tre läkemedel.

I kliniska prövningar mättes HCV-RNA i plasma med Roche COBAS Taqman 2.0-analys med detektionsgräns på 9,3 IE/ml och en kvantifieringsgräns på 25 IE/ml.

‡Denna behandlingsregim har endast testats hos försökspersoner som inte svarat på tidigare behandling och varit sena responders (se avsnitt 5.1).

Alla cirrotiska patienter och tidigare null responders

-Rekommenderad behandlingstid är 48 veckor: 4 veckors dubbelbehandling med peginterferon alfa + ribavirin, + 44 veckors trippelbehandling med peginterferon alfa + ribavirin + Victrelis. (Se stoppreglerna i tabell 1 för alla patienter.)

o Durationen för trippelbehandling efter de första 4 veckornas dubbelbehandling bör inte vara kortare än 32 veckor. Med tanke på ökad risk för biverkningar med Victrelis (särskilt anemi) kan man, i de fall patienten inte kan tolerera behandlingen, överväga att fortsätta med dubbelbehandling under de sista 12 veckorna av behandlingstiden i stället för trippelbehandling (se avsnitt 4.8 och 5.1). För ytterligare information om användning av Victrelis hos patienter med framskriden leversjukdom, se avsnitt 4.4.

Patienter med låg interferonkänslighet

Hos patienter med låg interferonkänslighet (definierat som <1-log10 minskning av HCV-RNA vid behandlingsvecka 4) ska användning av trippelbehandling övervägas från fall till fall, eftersom sannolikheten att uppnå bestående virologiskt svar (SVR) med trippelterapi är lägre hos dessa patienter (se avsnitt 5.1).

Missade doser

Om en patient glömmer en dos och det är mindre än 2 timmar innan nästa dos ska tas, ska den glömda dosen hoppas över.

Om en patient glömmer en dos och det är 2 timmar eller mer innan nästa dos ska tas, ska patienten ta den glömda dosen tillsammans med föda och återgå till det normala doseringsschemat.

Dosreduktion

Dosreduktion av Victrelis rekommenderas inte.

Om en patient får en allvarlig biverkning som kan vara relaterad till peginterferon alfa och/eller ribavirin, bör dosen peginterferon alfa och/eller ribavirin reduceras. Se produktresuméerna för peginterferon alfa och ribavirin för ytterligare information om hur man minskar och/eller avbryter doseringen med peginterferon alfa och/eller ribavirin. Victrelis får inte administreras utan peginterferon alfa och ribavirin.

Stoppregler

Avbrytande av behandling rekommenderas hos alla patienter med 1) HCV-RNA-nivåer högre än eller lika med 1 000 IE/ml vid behandlingsvecka 8; eller 2) HCV-RNA-nivåer högre än eller lika med

100 IE/ml vid behandlingsvecka 12; eller 3) verifierade, påvisbara HCV-RNA-nivåer vid behandlingsvecka 24.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Antalet försökspersoner som var 65 år eller äldre ingick inte i ett tillräckligt stort antal i kliniska prövningar med boceprevir för att kunna avgöra skillnader i behandlingssvar jämfört med yngre försökspersoner. Annan klinisk erfarenhet har inte påvisat skillnader i behandlingssvar mellan äldre och yngre patienter (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Victrelis krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion, oavsett grad, (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av Victrelis krävs för patienter med milt, måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion. Boceprevir har inte studerats hos patienter med dekompenserad cirros (se avsnitt 5.2). För ytterligare information om användning av Victrelis hos patienter med framskriden leversjukdom, se avsnitt 4.4.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Victrelis hos barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

För att komma åt de hårda kapslarna ska blisterfolien dras av. Victrelis ska tas peroralt tillsammans med föda (en måltid eller lättare tilltugg).

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Patienter med autoimmun hepatit.

Samtidig behandling med läkemedel som är starkt beroende av CYP3A4/5 för clearance, och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer associeras med allvarliga och/eller livshotande händelser såsom peroralt administrerat midazolam och triazolam, bepridil, pimozid, lurasidon, lumefantrin, halofantrin, tyrosinkinashämmare, simvastatin, lovastatin, quetiapin, alfuzosin, silodosin och ergotderivat (dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin) (se avsnitt 4.5).

Graviditet (se avsnitt 4.6).

Se produktresuméerna för peginterferon alfa och ribavirin för ytterligare information.

4.4Varningar och försiktighet

Anemi

Uppkomsten av anemi har rapporterats vid behandlingsvecka 4 med peginterferon alfa och ribavirin. Tillägg av boceprevir till peginterferon alfa och ribavirin är associerat med en ytterligare sänkning av hemoglobinkoncentrationerna på ungefär 1 g/dl (10 g/l) vid behandlingsvecka 8 jämfört med standardbehandling (se avsnitt 4.8). I kliniska prövningar med kombinationen Victrelis, peginterferon alfa-2b och ribavirin jämfört med enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin var mediantiden från behandlingsstart till dess att hemoglobin var mindre än 10 g/dl likartad (71 dagar med variationsvidden 15-337 dagar respektive 71 dagar med variationsvidden 8-337 dagar). Fullständig blodstatus (med differentialräkning av vita blodkroppar) bör tas före behandling och vid behandlingsveckor 2, 4, 8, 12 och bör kontrolleras noga vid andra tidpunkter när det är kliniskt lämpligt. Om hemoglobin är <10 g/dl (<100 g/l eller <6,2 mmol/l) kan anemin behöva åtgärdas (se avsnitt 4.8).

Dosreduktion av ribavirin är den strategi som föredras för att åtgärda behandlingsutlöst anemi (se avsnitt 5.1). Se produktresumén för ribavirin för information beträffande dosreduktion och/eller utsättning av ribavirin. Om det krävs permanent utsättande av ribavirin måste även behandlingen med peginterferon alfa och Victrelis avbrytas.

I en studie där användning av dosreduktion av ribavirin jämfördes med erytropoesstimulerande läkemedel vid behandling av behandlingsutlöst anemi var användningen av erytropoesstimulerande läkemedel associerat med en ökad risk för tromboemboliska händelser (se avsnitt 5.1).

Neutropeni

Tillägget av boceprevir till peginterferon alfa-2b och ribavirin resulterade i högre incidens neutropeni och neutropeni grad 3-4 jämfört med endast peginterferon alfa-2b och ribavirin (se avsnitt 4.8).

Frekvensen av svåra eller livshotande infektioner tenderar att vara högre i behandlingsgrupper innehållande boceprevir än i kontrollgruppen. Fullständig blodstatus (med differentialräkning av vita blodkroppar) bör tas före behandling och vid behandlingsveckor 2, 4, 8, 12 och bör kontrolleras noga vid andra tidpunkter när det är kliniskt lämpligt. Minskningar i neutrofilantal kan kräva dosreduktion av peginterferon alfa eller avbruten behandling. Om det krävs permanent utsättande av peginterferon alfa måste även behandlingen med ribavirin och Victrelis avbrytas. Snabb utvärdering och behandling av infektioner rekommenderas.

Användning i kombination med peginterferon alfa-2a jämfört med alfa-2b

Kombinationen av boceprevir med peginterferon alfa-2a och ribavirin var associerad med en högre frekvens neutropeni (inklusive neutropeni grad 4) och en högre frekvens infektioner jämfört med kombinationen av boceprevir med peginterferon alfa-2b och ribavirin.

Se produktresuméerna för peginterferon alfa.

Pancytopeni

Fall av pancytopeni har rapporterats hos patienter som fått Victrelis i kombination med peginterferon alfa och ribavirin. Fullständig blodstatus (med differentialräkning av vita blodkroppar) bör tas före behandling och vid behandlingsveckor 2, 4, 8 och 12 samt bör kontrolleras noga vid andra tidpunkter när det är kliniskt lämpligt.

Överkänslighet

Allvarliga, akuta överkänslighetsreaktioner (t ex urtikaria, angioödem) har observerats vid kombinationsbehandling med Victrelis, peginterferon alfa och ribavirin. Om en sådan reaktion uppstår, ska kombinationsbehandlingen avbrytas och lämplig medicinsk behandling inledas omedelbart (se avsnitt 4.3 och 4.8).

Patienter med framskriden leversjukdom

Säkerhet och effekt av Victrelis i kombination med peginterferon alfa och ribavirin har inte studerats hos patienter med dekompenserad cirros.

Se produktresuméerna för peginterferon alfa avseende kontraindikationen för patienter med dekompenserad leversjukdom.

Hypoalbuminemi och lågt trombocytantal samt svåra infektioner har identifierats som prediktorer för allvarliga komplikationer av leversjukdom.

Victrelis i kombination med peginterferon alfa och ribavirin rekommenderas inte till patienter med trombocytantal < 100 000/mm3 och/eller serumalbumin < 35 g/l och/eller tecken på koagulopati INR (International Normalized Ratio) > 1,7 vid baseline. En mycket noggrann övervakning av tecken på infektioner och försämrad leverfunktion är motiverad om behandling påbörjas.

Läkemedel som innehåller drospirenon

Försiktighet bör iakttas hos patienter som behandlas med läkemedel innehållande drospirenon och som har tillstånd som predisponerar dem för hyperkalemi samt hos patienter som behandlas med kaliumsparande diuretika. Alternativa preventivmedel bör övervägas (se avsnitt 4.5).

Monoterapi med HCV-proteas

Baserat på resultat från kliniska studier får Victrelis inte användas som enda behandling, på grund av den höga sannolikheten för ökad resistens utan kombination med anti-HCV-behandlingar (se

avsnitt 5.1).

Det är inte känt vilken effekt behandling med Victrelis kommer att få på aktiviteten av senare administrerade HCV-proteashämmare, inklusive förnyad behandling med Victrelis.

Laboratorieanalyser

Se produktresuméerna för peginterferon alfa och ribavirin för rekommendationer avseende laboratorieanalyser (inkluderande hematologi, biokemi (även leverfunktionstest) och graviditetstest) vid baseline, under behandling och efter behandling.

Nivåer av HCV-RNA bör kontrolleras vid behandlingsveckor 8, 12, 24 och vid andra tidpunkter vid kliniskt behov.

Fullständig blodstatus (med differentialräkning av vita blodkroppar) bör tas före behandling och vid behandlingsveckor 2, 4, 8, 12 och bör kontrolleras noga vid andra tidpunkter när det är kliniskt lämpligt.

Användning hos patienter med samtidig hiv-infektion

Boceprevir i kombination med peginterferon alfa och ribavirin utvärderades hos totalt 98 patienter (64 i boceprevir-gruppen) med samtidig infektion av humant immunbristvirus (hiv) och HCV genotyp 1 vilka var tidigare obehandlade för kronisk HCV-infektion (se avsnitt 4.8 och 5.1). För data om läkemedelsinteraktioner med antiretrovirala läkemedel, se avsnitt 4.5.

Användning hos patienter med samtidig HBV-infektion

Säkerhet och effekt av Victrelis enbart eller i kombination med peginterferon alfa och ribavirin för behandling av kronisk hepatit C genotyp 1-infektion hos patienter med samtidig infektion med hepatit B virus (HBV) och HCV har inte studerats.

Användning hos patienter med organtransplantat

Säkerhet och effekt av Victrelis enbart eller i kombination med peginterferon alfa och ribavirin för behandling av kronisk hepatit C genotyp 1-infektion har inte studerats hos patienter som genomgått lever- eller andra organtransplantationer (se avsnitt 4.5).

Användning hos patienter med HCV-genotyper andra än genotyp 1

Säkerhet och effekt av Victrelis enbart eller i kombination med peginterferon alfa och ribavirin för behandling av kronisk hepatit C-genotyper andra än genotyp 1 har inte fastställts.

Användning hos patienter som inte svarat på tidigare behandling med en HCV-proteashämmare

Säkerhet och effekt av Victrelis enbart eller i kombination med peginterferon alfa och ribavirin för behandling av kronisk hepatit C genotyp 1-infektion hos patienter som inte svarat på tidigare behandling med Victrelis eller andra HCV-proteashämmare har inte studerats.

Potenta CYP3A4-inducerare

Samtidig användning av Victrelis med potenta CYP3A4-inducerare (rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Alfa-1-adrenoreceptorantagonister

Samtidig administrering av Victrelis med alfuzosin och silodosin är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Samtidig användning av Victrelis med doxazosin och tamsulosin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Proarytmiska effekter

Tillgängliga data (se avsnitt 5.3) kräver försiktighet hos patienter med risk för QT-förlängning (medfödd förlängd QT-tid, hypokalemi).

Användning hos patienter med sällsynta ärftliga sjukdomar

Victrelis innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd såsom galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption ska inte använda detta läkemedel.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Victrelis är en stark hämmare av CYP3A4/5. Läkemedel som primärt metaboliseras via CYP3A4/5 kan få en ökad exponering vid administrering tillsammans med Victrelis, vilket kan öka eller förlänga behandlingseffekter och biverkningar (se tabell 2). Victrelis varken hämmar eller inducerar de andra CYP450-enzymerna.

Boceprevir har in vitro visats vara ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistent protein (BCRP). Det finns potential för hämmare av dessa transportproteiner att öka koncentrationerna av boceprevir. Den kliniska implikationen av dessa interaktioner är inte känd. En klinisk läkemedelsinteraktionsstudie med digoxin visade att boceprevir är en mild hämmare av P-gp in vivo, ökande digoxinexponeringen med 19%. En ökning av plasmakoncentrationerna av substraten för P-gp effluxtransportproteiner, som digoxin eller dabigatran bör förväntas (se tabell 2).

Victrelis metaboliseras delvis av CYP3A4/5. Samtidig administrering av Victrelis med läkemedel som inducerar eller hämmar CYP3A4/5 kan öka eller minska exponeringen för Victrelis (se avsnitt 4.4). Victrelis, i kombination med peginterferon alfa och ribavirin, är kontraindicerat vid samtidig administrering av läkemedel som är starkt beroende av CYP3A4/5 för clearance, och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer associeras med allvarliga och/eller livshotande händelser såsom peroralt administrerat midazolam och triazolam, bepridil, pimozid, lurasidon, lumefantrin, halofantrin, tyrosinkinashämmare, simvastatin, lovastatin, quetiapin, alfuzosin, silodosin samt ergotderivat (dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin) (se avsnitt 4.3).

Boceprevir metaboliseras primärt av aldoketoreduktas (AKR). I läkemedelsinteraktionsstudier utförda med AKR-hämmarna diflunisal och ibuprofen ökade inte exponeringen av boceprevir i någon kliniskt signifikant utsträckning. Victrelis kan ges samtidigt som AKR-hämmare.

Samtidig användning av Victrelis och rifampicin eller antiepileptika (såsom fenytoin, fenobarbital eller karbamazepin) kan signifikant reducera plasmanivåer av boceprevir. Inga data finns tillgängliga, därför rekommenderas inte kombinationen av boceprevir med dessa läkemedel (se avsnitt 4.4).

Samtidig användning av Victrelis och doxazosin eller tamsulosin kan öka plasmakoncentrationer av dessa läkemedel. Kombinationen av boceprevir med dessa läkemedel rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

Försiktighet bör iakttas med läkemedel som förlänger QT-intervallet såsom amiodaron, kinidin, metadon, pentamidin och vissa neuroleptika.

Eftersom leverfunktionen kan förändras under behandling med Victrelis rekommenderas noggrann övervakning av INR hos patienter som behandlas med vitamin K-antagonister.

Tabell 2 ger doseringsrekommendationer som ett resultat av läkemedelsinteraktioner med Victrelis. Dessa rekommendationer är baserade på antingen läkemedelsinteraktionsstudier (indikerat med *) eller förutsedda interaktioner pga den förväntade graden av interaktion och risken för allvarliga biverkningar eller utebliven effekt.

Den procentuella förändringen och pilar (↑ = ökning, ↓ = minskning, ↔ = ingen förändring) används för att visa graden och riktningen av förändring av uppskattad genomsnittlig kvot för varje farmakokinetisk parameter.

Tabell 2.

Farmakokinetiska interaktionsdata

Läkemedel per terapiområde

Interaktion

Rekommendationer

 

(postulerad

angående samtidig

 

verkningsmekanism, om känd)

administrering

 

 

 

ANALGETISKA LÄKEMEDEL

 

 

Narkotiskt analgetiska läkemedel/Läkemedel vid opioidberoende

 

buprenorfin/naloxon*

buprenorfin AUC ↑ 19%

Ingen dosjustering

(buprenorfin/naloxon 8/2 – 24/6 mg

buprenorfin Cmax ↑ 18%

rekommenderas för

dagligen + Victrelis 800 mg tre

buprenorfin Cmin ↑ 31%

buprenorfin/naloxon eller

gånger dagligen)

 

Victrelis. Patienter bör

 

naloxon AUC ↑ 33%

övervakas med avseende

 

naloxon Cmax ↑ 9%

på tecken på opiattoxicitet

 

 

associerat med

 

(CYP3A-hämning)

buprenorfin.

 

 

 

metadon*

R-metadon AUC ↓ 15%

Enskilda patienter kan

(metadon 20-150 mg dagligen +

R-metadon Cmax ↓ 10%

kräva ytterligare titrering

Victrelis 800 mg tre gånger

R-metadon Cmin ↓ 19%

av sin metadondos när

dagligen)

S-metadon AUC ↓ 22%

Victrelis startas eller

 

stoppas för att säkerställa

 

S-metadon Cmax ↓ 17%

klinisk effekt av metadon.

 

S-metadon Cmin ↓ 26%

 

 

 

 

ANTIARYTMISKA LÄKEMEDEL

 

 

digoxin*

digoxin AUC ↑ 19%

Ingen dosjustering

(0,25 mg digoxin engångsdos +

digoxin Cmax ↑ 18%

rekommenderas för

Victrelis 800 mg tre gånger

 

digoxin eller Victrelis.

dagligen)

(effekt på P-gp-transport i

Patienter som får digoxin

 

tarmen)

bör övervakas på lämpligt

 

 

sätt.

 

 

 

ANTIDEPRESSIVA LÄKEMEDEL

 

 

escitalopram*

boceprevir AUC ↓ 9%

Exponeringen för

(escitalopram 10 mg engångsdos +

boceprevir Cmax ↑ 2%

escitalopram minskade

Victrelis 800 mg tre gånger

 

något när det

dagligen)

escitalopram AUC ↓ 21%

administrerades samtidigt

 

escitalopram Cmax ↓ 19%

med Victrelis. Ingen

 

 

dosjustering förväntas med

 

 

escitalopram men doserna

 

 

kan behöva justeras

 

 

baserat på klinisk effekt.

 

 

 

Läkemedel per terapiområde

Interaktion

Rekommendationer

 

(postulerad

angående samtidig

 

verkningsmekanism, om känd)

administrering

 

 

 

INFEKTIONSLÄKEMEDEL

 

 

Antimykotika

 

 

ketokonazol*

boceprevir AUC ↑ 131%

Försiktighet bör iakttas när

(ketokonazol 400 mg 2 gånger

boceprevir Cmax ↑ 41%

boceprevir kombineras

dagligen +Victrelis 400 mg

boceprevir Cmin inte applicerbart

med ketokonazol eller

engångsdos)

 

azolantimykotika

 

(CYP3A-hämning och/eller P-

(itrakonazol, posakonazol,

 

gp-hämning)

vorikonazol).

itrakonazol, posakonazol,

Inte studerade

 

vorikonazol

 

 

 

 

 

Antiretrovirala läkemedel

 

 

Hiv-nukleosida omvända transkriptashämmare (NRTI)

 

tenofovir*

boceprevir AUC ↑ 8%**

Ingen dosjustering krävs

(tenofovir 300 mg dagligen +

boceprevir Cmax ↑ 5%

för Victrelis eller

Victrelis 800 mg tre gånger

boceprevir Cmin ↑ 8%

tenofovir.

dagligen)

tenofovir AUC ↑ 5%

 

 

 

 

tenofovir Cmax ↑ 32%

 

 

 

 

Läkemedel per terapiområde

Interaktion

Rekommendationer

 

(postulerad

angående samtidig

 

verkningsmekanism, om känd)

administrering

 

 

 

Hiv-icke-nukleosida omvända transkriptashämmare (NNRTI)

 

efavirenz*

boceprevir AUC ↓ 19%**

Dalvärdeskoncentrationer

(efavirenz 600 mg dagligen +

boceprevir Cmax ↓ 8%

av Victrelis i plasma

Victrelis 800 mg tre gånger

boceprevir Cmin ↓ 44%

minskade vid samtidig

dagligen)

 

administrering med

 

efavirenz AUC ↑ 20%

efavirenz. Det kliniska

 

efavirenz Cmax ↑ 11%

utfallet av denna

 

 

observerade minskning av

 

(CYP3A-inducering – effekt på

dalvärdeskoncentrationer

 

boceprevir)

av Victrelis har inte

 

 

utvärderats.

 

 

 

etravirin*

boceprevir AUC ↑ 10%

Den kliniska betydelsen av

(etravirin 200 mg var 12:e timme +

boceprevir Cmax ↑ 10%

minskningarna av

Victrelis 800 mg tre gånger

boceprevir Cmin ↓ 12%

farmakokinetiska

dagligen)

 

parametrar av etravirin

 

etravirin AUC ↓ 23%

och Cmin av boceprevir

 

etravirin Cmax ↓ 24%

under

 

etravirin Cmin ↓ 29%

kombinationsbehandling

 

 

med hiv antiretrovirala

 

 

läkemedel, som också

 

 

påverkar farmakokinetiken

 

 

för etravirin och/eller

 

 

boceprevir, har inte

 

 

utvärderats direkt. Ökad

 

 

klinisk- och

 

 

laboratoriekontroll

 

 

avseende hämning av hiv

 

 

och HCV är

 

 

rekommenderad.

 

 

 

rilpivirin*

boceprevir AUC ↓ 6%**

Ingen dosjustering

(rilpivirin 25 mg var 24:e timme +

boceprevir Cmax ↓ 2%

rekommenderas för

Victrelis 800 mg tre gånger

boceprevir C8h ↑ 4%

Victrelis eller rilpivirin.

dagligen)

rilpivirin AUC ↑ 39%

 

 

 

 

rilpivirin Cmax ↑ 15%

 

 

rilpivirin Cmin ↑ 51%

 

 

(CYP3A-hämning – effekt på

 

 

rilpivirin)

 

 

 

 

Läkemedel per terapiområde

Interaktion

Rekommendationer

 

(postulerad

angående samtidig

 

verkningsmekanism, om känd)

administrering

 

 

 

Hiv-proteashämmare

 

 

atazanavir/ritonavir*

boceprevir AUC ↓ 5%

Samtidig administrering

(atazanavir 300 mg / ritonavir

boceprevir Cmax ↓ 7%

av atazanavir/ritonavir och

100 mg dagligen + Victrelis 800 mg

boceprevir Cmin ↓ 18%

boceprevir resulterade i en

tre gånger dagligen)

 

lägre exponering för

 

atazanavir AUC ↓ 35%

atazanavir vilket kan vara

 

atazanavir Cmax ↓ 25%

associerat med lägre effekt

 

atazanavir Cmin ↓ 49%

och förlust av kontroll

 

 

avseende hiv. Samtidig

 

ritonavir AUC ↓ 36%

administrering kan

 

ritonavir Cmax ↓ 27%

övervägas från fall till fall,

 

ritonavir Cmin ↓ 45%

om det bedöms nödvändigt

 

 

för patienter med

 

 

hämmade virusnivåer och

 

 

med virusstammar av hiv

 

 

där ingen misstanke om

 

 

resistens avseende hiv-

 

 

behandlingen föreligger.

 

 

Ökad klinisk- och

 

 

laboratoriekontroll

 

 

avseende hämning av hiv

 

 

är motiverad.

 

 

 

darunavir/ritonavir*

boceprevir AUC ↓ 32%

Samtidig administrering

(darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg

boceprevir Cmax ↓ 25%

av darunavir/ritonavir och

två gånger dagligen + Victrelis

boceprevir Cmin ↓ 35%

Victrelis rekommenderas

800 mg tre gånger dagligen)

darunavir AUC ↓ 44%

inte.

 

 

 

darunavir Cmax ↓ 36%

 

 

darunavir Cmin ↓ 59%

 

 

ritonavir AUC ↓ 27%

 

 

ritonavir Cmax ↓ 13%

 

 

ritonavir Cmin ↓ 45%

 

 

 

 

lopinavir/ritonavir*

boceprevir AUC ↓ 45%

Samtidig administrering

(lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg

boceprevir Cmax ↓ 50%

av lopinavir/ritonavir och

två gånger dagligen + Victrelis

boceprevir Cmin ↓ 57%

Victrelis rekommenderas

800 mg tre gånger dagligen)

lopinavir AUC ↓ 34%

inte.

 

 

 

lopinavir Cmax ↓ 30%

 

 

lopinavir Cmin ↓ 43%

 

 

ritonavir AUC ↓ 22%

 

 

ritonavir Cmax ↓ 12%

 

 

ritonavir Cmin ↓ 42%

 

 

 

 

Läkemedel per terapiområde

Interaktion

Rekommendationer

 

(postulerad

angående samtidig

 

verkningsmekanism, om känd)

administrering

 

 

 

ritonavir*

boceprevir AUC ↓ 19%

När boceprevir ges

(ritonavir 100 mg dagligen +

boceprevir Cmax ↓ 27%

samtidigt med enbart

Victrelis 400 mg tre gånger

boceprevir Cmin ↑ 4%

ritonavir minskar

dagligen)

 

koncentrationerna av

 

(CYP3A-hämning)

boceprevir.

 

 

 

Integrashämmare

 

 

raltegravir*

raltegravir AUC ↑ 4%***

Ingen dosjustering krävs

(raltegravir 400 mg engångsdos +

raltegravir Cmax ↑ 11%

för Victrelis eller

Victrelis 800 mg tre gånger

raltegravir C12h ↓ 25%

raltegravir.

dagligen)

 

 

(raltegravir 400 mg var 12:e timme +

boceprevir AUC ↓ 2%

Eftersom den kliniska

Victrelis 800 mg tre gånger

boceprevir Cmax ↓ 4%

betydelsen av minskningen

dagligen)

boceprevir C8h ↓ 26%

av boceprevir C8h inte har

 

 

fastställts, rekommenderas

 

 

en ökad klinisk- och

 

 

laboratoriekontroll

 

 

avseende hämning av

 

 

HCV.

 

 

 

CCR5-receptorantagonister

 

 

maravirok*

maravirok AUC12h ↑ 202%

Koncentrationerna av

(maravirok 150 mg två gånger

maravirok Cmax ↑ 233%

boceprevir påverkas

dagligen + Victrelis 800 mg tre

maravirok C12h ↑ 178%

sannolikt inte av samtidig

gånger dagligen)

 

administrering med

 

(CYP3A-hämning – effekt på

maravirok (baserat på

 

maravirok)

eliminationsvägen för

 

 

boceprevir).

 

 

Maravirok 150 mg två

 

 

gånger dagligen vid

 

 

samtidig administrering

 

 

med boceprevir.

 

 

 

ANTIPSYKOTISKA LÄKEMEDEL

 

 

quetiapin

Inte studerad

Samtidig administrering

 

 

av Victrelis och quetiapin

 

(CYP3A-hämning – effekt på

kan öka

 

quetiapin)

plasmakoncentrationen av

 

 

quetiapin vilket kan leda

 

 

till quetiapin-relaterad

 

 

toxicitet, inkluderande

 

 

koma. Samtidig

 

 

administrering av

 

 

quetiapin med Victrelis är

 

 

kontraindicerat (se

 

 

avsnitt 4.3).

Läkemedel per terapiområde

Interaktion

Rekommendationer

 

(postulerad

angående samtidig

 

verkningsmekanism, om känd)

administrering

 

 

 

KALCIUMANTAGONISTER

 

 

Kalciumantagonister såsom

Inte studerade

Plasmakoncentrationer av

amlodipin, diltiazem, felodipin,

 

kalciumantagonister kan

nikardipin, nifedipin, nisoldipin,

(CYP3A-hämning)

öka vid samtidig

verapamil

 

administrering med

 

 

Victrelis. Försiktighet är

 

 

motiverad och klinisk

 

 

kontroll av patienter

 

 

rekommenderas.

 

 

 

KORTIKOSTEROIDER

 

 

prednison*

prednison AUC ↑ 22%

Ingen dosjustering är

(prednison 40 mg engångsdos +

prednison Cmax ↓ 1%

nödvändig när

Victrelis 800 mg tre gånger

 

kombinationsbehandling

dagligen)

prednisolon AUC ↑ 37%

sker med Victrelis.

 

prednisolon Cmax ↑ 16%

Patienter som får

 

 

prednison och Victrelis

 

 

bör övervakas på lämpligt

 

 

sätt.

 

 

 

Läkemedel per terapiområde

 

Interaktion

Rekommendationer

 

 

(postulerad

angående samtidig

 

 

verkningsmekanism, om känd)

administrering

 

 

 

 

HMG CoA-REDUKTASHÄMMARE

 

 

atorvastatin*

 

boceprevir AUC ↓ 5%

Exponering för

(atorvastatin 40 mg engångsdos +

 

boceprevir Cmax ↑ 4%

atorvastatin ökade när det

Victrelis 800 mg tre gånger

 

 

administrerades samtidigt

dagligen)

 

atorvastatin AUC ↑ 130%

med Victrelis. När

 

 

atorvastatin Cmax ↑ 166%

samtidig administrering

 

 

 

krävs bör det övervägas att

 

 

(CYP3A- och

börja med lägsta möjliga

 

 

OATPB1-hämning)

dos av atorvastatin med

 

 

 

titrering upp till önskad

 

 

 

klinisk effekt under

 

 

 

kontroll avseende

 

 

 

säkerhet, utan att överstiga

 

 

 

en daglig dos om 20 mg.

 

 

 

För patienter som redan

 

 

 

tar atorvastatin bör dosen

 

 

 

av atorvastatin inte

 

 

 

överstiga en daglig dos om

 

 

 

20 mg vid samtidig

 

 

 

administrering med

 

 

 

Victrelis.

 

 

 

 

pravastatin*

 

boceprevir AUC ↓ 6%

Samtidig administrering

(pravastatin 40 mg engångsdos +

 

boceprevir Cmax ↓ 7%

av pravastatin med

Victrelis 800 mg tre gånger

 

 

Victrelis ökade

dagligen)

 

pravastatin AUC ↑ 63%

exponeringen för

 

 

pravastatin Cmax ↑ 49%

pravastatin. Behandling

 

 

 

med pravastatin kan

 

 

(OATPB1-hämning)

påbörjas vid den

 

 

 

rekommenderade dosen

 

 

 

när det administreras

 

 

 

samtidigt med Victrelis.

 

 

 

Noggrann klinisk kontroll

 

 

 

är motiverad.

 

 

 

 

IMMUNSUPPRESSIVA LÄKEMEDEL

 

 

ciklosporin*

 

boceprevir AUC ↑ 16%

Dosjustering av

(ciklosporin 100 mg engångsdos +

 

boceprevir Cmax ↑ 8%

ciklosporin bör förväntas

Victrelis 800 mg engångsdos)

 

 

vid samtidig

 

 

 

administrering med

(ciklosporin 100 mg engångsdos +

 

ciklosporin AUC ↑ 168%

Victrelis och bör styras

Victrelis 800 mg tre gånger dagligen

 

ciklosporin Cmax ↑ 101%

genom noggrann kontroll

flera doser)

 

 

av blodkoncentrationer av

 

 

(CYP3A-hämning – effekt på

ciklosporin och täta

 

 

ciklosporin)

utvärderingar av

 

 

 

njurfunktionen samt

 

 

 

ciklosporinrelaterade

 

 

 

biverkningar.

 

 

 

 

Läkemedel per terapiområde

Interaktion

Rekommendationer

 

(postulerad

angående samtidig

 

verkningsmekanism, om känd)

administrering

 

 

 

takrolimus*

boceprevir AUC ↔

Samtidig administrering

(takrolimus 0,5 mg engångsdos +

boceprevir Cmax ↓ 3%

av Victrelis med

Victrelis 800 mg engångsdos)

 

takrolimus kräver

 

 

signifikant dosreducering

(takrolimus 0,5 mg engångsdos +

takrolimus AUC ↑ 1610%

och förlängning av

Victrelis 800 mg tre gånger dagligen

takrolimus Cmax ↑ 890%

doseringsintervallet av

flera doser)

 

takrolimus med noggrann

 

(CYP3A-hämning – effekt på

kontroll av

 

takrolimus)

blodkoncentrationer av

 

 

takrolimus och täta

 

 

utvärderingar av

 

 

njurfunktionen samt

 

 

takrolimusrelaterade

 

 

biverkningar.

 

 

 

sirolimus*

boceprevir AUC ↓ 5%

Samtidig administrering

(sirolimus 2 mg engångsdos +

boceprevir Cmax ↓ 6%

av Victrelis med sirolimus

Victrelis 800 mg tre gånger

 

kräver signifikant

dagligen)

sirolimus AUC0- ↑ 712%

dosreducering och

 

sirolimus Cmax ↑ 384%

förlängning av

 

 

doseringsintervallet av

 

(CYP3A-hämning – effekt på

sirolimus med noggrann

 

sirolimus)

kontroll av

 

 

blodkoncentrationer av

 

 

sirolimus och täta

 

 

utvärderingar av

 

 

njurfunktionen samt

 

 

sirolimusrelaterade

 

 

biverkningar.

 

 

 

PERORALA ANTIKOAGULANTIA

 

 

dabigatran

Interaktion inte studerad.

Ingen dosjustering

 

 

rekommenderas för

 

(effekt på P-gp-transport i

dabigatran. Patienter som

 

tarmen)

får dabigatran bör

 

 

övervakas på lämpligt sätt.

 

 

 

Vitamin K-antagonister

Inga interaktionsstudier har

Noggrann övervakning av

 

utförts

INR rekommenderas med

 

 

alla vitamin K-

 

 

antagonister. Detta beror

 

 

på förändringar i

 

 

leverfunktionen under

 

 

behandling med Victrelis.

Läkemedel per terapiområde

Interaktion

Rekommendationer

 

(postulerad

angående samtidig

 

verkningsmekanism, om känd)

administrering

 

 

 

PERORALA ANTIKONCEPTIONSMEDEL

 

drospirenon/etinylestradiol*

drospirenon AUC ↑ 99%

Försiktighet bör iakttas

(drospirenon 3 mg dagligen +

drospirenon Cmax ↑ 57%

hos patienter med tillstånd

etinylestradiol 0,02 mg dagligen +

 

som predisponerar dem för

Victrelis 800 mg tre gånger

etinylestradiol AUC ↓ 24%

hyperkalemi eller patienter

dagligen)

etinylestradiol Cmax

som behandlas med

 

 

kaliumsparande diuretika

 

(drospirenon - CYP3A-hämning)

(se avsnitt 4.4).

 

 

Alternativa

 

 

preventivmedel bör

 

 

övervägas för dessa

 

 

patienter.

 

 

 

Läkemedel per terapiområde

Interaktion

Rekommendationer

 

(postulerad

angående samtidig

 

verkningsmekanism, om känd)

administrering

 

 

 

noretisteron/etinylestradiol

noretisteron AUC ↓ 4%

Samtidig administrering

(noretisteron 1 mg dagligen +

noretisteron Cmax ↓ 17%

av Victrelis med ett

etinylestradiol 0,035 mg dagligen +

 

peroralt

Victrelis 800 mg tre gånger

etinylestradiol AUC ↓ 26%

antikonceptionsmedel

dagligen)

etinylestradiol Cmax ↓ 21%

innehållande

 

 

etinylestradiol och minst

 

 

1 mg noretisteron

 

 

förändrar sannolikt inte

 

 

antikonceptionseffekten.

 

 

Nivåer av progesteron i

 

 

serum, luteiniserande

 

 

hormon (LH) och

 

 

follikelstimulerande

 

 

hormon (FSH) visade att

 

 

ovulationen var hämmad

 

 

vid samtidig

 

 

administrering av

 

 

noretisteron

 

 

1 mg/etinylestradiol

 

 

0,035 mg med Victrelis

 

 

(se avsnitt 4.6).

 

 

Den ovulationshämmande

 

 

effekten av perorala

 

 

antikonceptionsmedel

 

 

innehållande lägre doser

 

 

av

 

 

noretisteron/etinylestradiol

 

 

och av andra typer av

 

 

hormonell antikonception

 

 

vid samtidig

 

 

administrering med

 

 

Victrelis har inte

 

 

fastställts.

 

 

Patienter som använder

 

 

östrogen som hormonell

 

 

substitutionsbehandling

 

 

bör kontrolleras kliniskt

 

 

avseende tecken på

 

 

östrogenbrist.

 

 

 

Läkemedel per terapiområde

 

Interaktion

Rekommendationer

 

 

(postulerad

angående samtidig

 

 

verkningsmekanism, om känd)

administrering

 

 

 

 

PROTONPUMPSHÄMMARE

 

 

omeprazol*

 

boceprevir AUC ↓ 8%**

Ingen dosjustering

(omeprazol 40 mg dagligen +

 

boceprevir Cmax ↓ 6%

rekommenderas för

Victrelis 800 mg tre gånger

 

boceprevir Cmin ↑ 17%

omeprazol eller Victrelis.

dagligen)

 

omeprazol AUC ↑ 6%**

 

 

 

 

 

 

omeprazol Cmax ↑ 3%

 

 

 

omeprazol C8h ↑ 12%

 

 

 

 

 

SEDERANDE LÄKEMEDEL

 

 

midazolam* (peroral

 

midazolam AUC ↑ 430%

Samtidig administrering

administrering)

 

midazolam Cmax ↑ 177%

av peroral midazolam och

(4 mg peroral engångsdos + Victrelis

 

(CYP3A-hämning)

peroral triazolam med

800 mg tre gånger dagligen)

 

 

Victrelis är

 

 

Interaktion inte studerad

kontraindicerad (se

triazolam

 

(CYP3A-hämning)

avsnitt 4.3).

(peroral administrering)

 

 

 

 

 

 

 

alprazolam, midazolam, triazolam

 

Interaktion inte studerad

Noggrann klinisk

(intravenös administrering)

 

 

övervakning avseende

 

 

(CYP3A-hämning)

andningsdepression

 

 

 

och/eller förlängd sedering

 

 

 

bör ske vid samtidig

 

 

 

administrering av Victrelis

 

 

 

med intravenösa

 

 

 

bensodiazepiner

 

 

 

(alprazolam, midazolam,

 

 

 

triazolam). Dosjustering

 

 

 

av bensodiazepiner bör

 

 

 

övervägas.

 

 

 

 

** 0-8 timmar

 

 

*** 0-12 timmar

 

 

Även känt under namnet noretindron.

 

 

 

 

 

 

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Victrelis i kombination med ribavirin och peginterferon alfa är kontraindicerat hos kvinnor som är gravida (se avsnitt 4.3).

Inga effekter på fosterutveckling har observerats hos råtta och kanin (se avsnitt 5.3). Det finns inga data avseende användning av Victrelis hos gravida kvinnor.

Med anledning av kombinationsbehandlingen med peginterferon alfa och ribavirin måste extrem försiktighet iakttas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter eller hos kvinnliga partners till manliga patienter. Fertila kvinnliga patienter ska därför använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och under 4 månader efter avslutad behandling. Manliga patienter eller deras kvinnliga partners ska använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och under 7 månader efter avslutad behandling.

För ytterligare information se produktresuméerna för ribavirin och peginterferon alfa.

Amning

Boceprevir/metaboliter utsöndras i bröstmjölk hos råtta (se avsnitt 5.3). Det är inte känt om boceprevir utsöndras i human bröstmjölk.

Risk för nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas.

Beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Victrelis efter man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga tillgängliga humandata avseende effekt av Victrelis på fertilitet. Effekter på fertilitet och sertoliceller har observerats hos råttor men inte hos möss och apor. Kliniska data (spermaanalyser och inhibin B-nivåer – [ett glykoprotein som produceras av sertoliceller- använt som en surrogatmarkör för testikelfunktion]) visade inga tecken på förändrad testikelfunktion. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska data från råttor har visat att boceprevir/metaboliter har effekter på fertilitet, som hos honor har visat sig vara reversibla (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Kombinationsbehandling med Victrelis, peginterferon alfa och ribavirin kan påverka vissa patienters förmåga att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör informeras om att trötthet, yrsel, svimning, blodtrycksfluktuationer och dimsyn har rapporterats (se avsnitt 4.8).

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen representeras av cirka 1 500 patienter för kombinationen av Victrelis med peginterferon alfa-2b och ribavirin och baseras på poolade säkerhetsdata från två kliniska prövningar: en med patienter som tidigare var obehandlade och en med patienter som inte svarat på tidigare behandling (se avsnitt 5.1).

De vanligaste rapporterade biverkningarna var trötthet, anemi (se avsnitt 4.4), illamående, huvudvärk och dysgeusi.

Den vanligaste orsaken till dosreduktion var anemi, som förekom mer frekvent hos de försökspersoner som fick kombinationen av Victrelis med peginterferon alfa-2b och ribavirin än hos de försökspersoner som fick enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin.

Biverkningstabell

Biverkningar är listade efter organsystem (se tabell 3). Inom varje organsystem listas biverkningarna efter frekvens enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 3

Biverkningar rapporterade i kliniska prövningar med Victrelis i kombination med peginterferon

 

 

alfa-2b och ribavirin † och ‡

 

 

 

 

 

 

Organsystem

 

Biverkningar

Infektioner och infestationer

 

 

 

Vanliga:

 

Bronkit*, cellulit*, herpes simplex, influensa, oral

 

 

 

svampinfektion, sinusit

Mindre vanliga:

 

Gastroenterit*, pneumoni*, stafylokockinfektion*,

 

 

 

candidiasis, öroninfektion, svampinfektion i huden,

 

 

 

nasofaryngit, onykomykos, faryngit, luftvägsinfektion,

 

 

 

rinit, hudinfektion, urinvägsinfektion

Sällsynta:

 

Epiglottit*, otitis media, sepsis

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Sällsynta:

 

Tyreoideaneoplasm (noduli)

Blod och lymfsystemet

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Anemi*, neutropeni*

Vanliga:

 

Leukopeni*, trombocytopeni*, pancytopeni,

 

 

 

agranulocytos

Mindre vanliga:

 

Blödningsbenägenhet, lymfadenopati, lymfopeni

Sällsynta:

 

Hemolys

Immunsystemet

 

 

 

Sällsynta:

 

Sarkoidos*, icke-akut porfyri

Endokrina systemet

 

 

 

Vanliga:

 

Struma, hypotyreoidism

Mindre vanliga:

 

Hypertyreoidism

Metabolism och nutrition

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Minskad aptit*

Vanliga:

 

Dehydrering*, hyperglykemi*, hypertriglyceridemi,

 

 

 

hyperurikemi

Mindre vanliga:

 

Hypokalemi*, aptitstörning, diabetes mellitus, gikt,

 

 

 

hyperkalcemi

Psykiska störningar

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Oro*, depression*, insomnia, irritabilitet

Vanliga:

 

Affektlabilitet, agitation, libidostörning,

 

 

 

humörförändringar, sömnstörning

Mindre vanliga:

 

Aggression*, mordtankar*, panikattack*, paranoia*,

 

 

 

missbruk*, självmordstankar*, onormalt beteende, ilska,

 

 

 

apati, förvirringstillstånd, förändring av det mentala

 

 

 

tillståndet, rastlöshet

Sällsynta:

 

Bipolär sjukdom*, fullbordat självmord*,

 

 

 

självmordsförsök*, hörselhallucination,

 

 

 

synhallucination, psykisk dekompensation

Centrala och perifera nervsystemet

 

 

 

Mycket vanliga:

 

Yrsel*, huvudvärk*

Vanliga:

 

Hypestesi*, parestesi*, synkope*, amnesi,

 

 

 

uppmärksamhetsstörning, försämrat minne, migrän,

 

 

 

parosmi, tremor, vertigo

Mindre vanliga:

 

Perifer neuropati*, kognitiv störning, hyperestesi, letargi,

 

 

 

medvetslöshet, psykisk försämring, neuralgi, presynkope

Sällsynta:

 

Cerebral ischemi*, encefalopati

Ögon

 

 

 

Vanliga:

 

Torra ögon, näthinneexsudat, dimsyn, synnedsättning

Organsystem

Biverkningar

Mindre vanliga:

Retinal ischemi*, retinopati*, onormal känsla i ögon,

 

konjunktival blödning, konjunktivit, ögonsmärta,

 

ögonklåda, ögonsvullnad, ögonlocksödem, ökat tårflöde,

 

okulär hyperemi, fotofobi

Sällsynta:

Papillödem

Öron och balansorgan

 

Vanliga:

Tinnitus

Mindre vanliga:

Dövhet*, öronbesvär, hörselnedsättning

Hjärtat

 

Vanliga:

Palpitationer

Mindre vanliga:

Takykardi*, arytmi, kardiovaskulär sjukdom

 

 

Sällsynta:

Akut hjärtinfarkt*, förmaksflimmer*,

 

kranskärlssjukdom*, perikardit*, hjärtsäcksutgjutning

Blodkärl

 

Vanliga:

Hypotension*, hypertension

Mindre vanliga:

Djup ventrombos*, vallningar, blekhet, perifer kyla

Sällsynta:

Ventrombos

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga:

Hosta*, dyspné*

Vanliga:

Näsblödning, nästäppa, orofaryngeal smärta, täppta

 

andningsvägar, täppta bihålor, väsande/pipande andning

Mindre vanliga:

Pleurasmärta*, lungemboli*, halstorrhet, dysfoni, ökad

 

sekretion från övre luftvägar, orofaryngeal blåsbildning

Sällsynta:

Pleurafibros*, ortopné, respiratorisk svikt

Magtarmkanalen

 

Mycket vanliga:

Diarré*, illamående*, kräkningar*, muntorrhet, dysgeusi

Vanliga:

Buksmärta*, smärta i övre delen av buken*,

 

konstipation*, gastroesofagal refluxsjukdom*,

 

hemorrojder*, bukbesvär, uppspänd buk, anorektala

 

besvär, aftös stomatit, keilit, dyspepsi, flatulens,

 

glossodyni, munsår, munsmärta, stomatit, tandbesvär

Mindre vanliga:

Smärta i nedre delen av buken*, gastrit*, pankreatit*,

 

analklåda, kolit, dysfagi, missfärgad feces, ökade

 

tarmrörelser, blödande tandkött, smärta i tandkött,

 

gingivit, glossit, torra läppar, odynofagi, proktalgi,

 

rektalblödning, hypersalivation, känsliga tänder,

 

missfärgning av tunga, sår på tungan

Sällsynta:

Pankreasinsufficiens

Lever och gallvägar

 

Mindre vanliga:

Hyperbilirubinemi

Sällsynta:

Kolecystit*

Hud och subkutan vävnad

 

Mycket vanliga:

Alopeci, torr hud, pruritus, utslag

Vanliga:

Dermatit, eksem, erytem, hyperhidros, nattliga

 

svettningar, perifera ödem, psoriasis, erytematösa utslag,

 

makulösa utslag, makulopapulösa utslag, papulösa

 

utslag, kliande utslag, hudlesioner

Mindre vanliga:

Fotosensitivitetsreaktion, sår i huden, urtikaria (se

 

avsnitt 4.4)

Ingen känd frekvens:

Angioödem (se avsnitt 4.4), läkemedelsutslag med

 

eosinofili och systemiska symtom (DRESS) syndrom,

 

Stevens-Johnsons syndrom

Organsystem

Biverkningar

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Mycket vanliga:

Artralgi, myalgi

Vanliga:

Ryggsmärta*, smärta i extremitet*, muskelkramper,

 

muskelsvaghet, smärta i nacke

 

 

Mindre vanliga:

Muskuloskeletal bröstsmärta*, artrit, skelettsmärta,

 

ledsvullnad, muskuloskeletal smärta

Njurar och urinvägar

 

Vanliga:

Pollakisuri

Mindre vanliga:

Dysuri, nokturi

Ingen känd frekvens:

Nedsatt njurfunktion

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

 

Vanliga:

Erektil dysfunktion

Mindre vanliga:

Amenorré, menorragi, metrorragi

Sällsynta:

Aspermi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Asteni*, frossa, trötthet*, feber*, influensaliknande

 

symtom

Vanliga:

Obehagskänsla i bröstet*, bröstsmärta*,

 

sjukdomskänsla*, känsla av förändring av

 

kroppstemperatur, torra slemhinnor, smärta

Mindre vanliga:

Känna sig onormal, försämrad läkning, icke-kardiell

 

bröstsmärta

Undersökningar

 

Mycket vanliga:

Viktnedgång

Mindre vanliga:

Kardiella blåsljud, ökad hjärtfrekvens

Ingen känd frekvens:

Minskad glomerulär filtrationshastighet

* Inkluderar biverkningar, vilka enligt prövningsledarens bedömning kan vara allvarliga, hos försökspersoner i kliniska prövningar.

† Eftersom Victrelis förskrivs tillsammans med peginterferon alfa och ribavirin, se även respektive produktresumé för peginterferon alfa och ribavirin.

‡ Reaktioner vid injektionsstället har inte inkluderats eftersom Victrelis administreras peroralt.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Anemi (se avsnitt 4.4)

Anemi observerades hos 49% av de försökspersoner som behandlades med kombinationen Victrelis tillsammans med peginterferon alfa-2b och ribavirin jämfört med 29% av de försökspersoner som behandlades med enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin. Victrelis associerades med en ytterligare minskning av hemoglobinkoncentrationen, med cirka 1 g/dl (10 g/l) (se avsnitt 4.4). De genomsnittliga sänkningarna av hemoglobinvärden från baselinevärde var större hos patienter som var tidigare behandlade jämfört med patienter som aldrig tidigare fått behandling. Dosjusteringar på grund av anemi/hemolytisk anemi förekom dubbelt så ofta hos patienter som behandlats med kombinationen Victrelis med peginterferon alfa-2b och ribavirin (26%) jämfört med enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin (13%).

I kliniska prövningar var andelen försökspersoner som fick erytropoietin för behandling av anemi 43% (667/1 548) av försökspersoner i behandlingsgrupperna innehållande Victrelis jämfört med 24% (131/547) av försökspersoner som fick enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin. Majoriteten av försökspersoner med anemi fick erytropoietin när hemoglobinnivåerna var ≤10 g/dl (100 g/l eller

6,2 mmol/l). Andelen försökspersoner som fick transfusion för behandling av anemi i behandlingsgrupperna innehållande Victrelis var 3% jämfört med <1% av försökspersonerna som fick enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin.

Neutrofiler (se avsnitt 4.4)

Andelen försökspersoner med minskat antal neutrofiler var högre i behandlingsgrupperna innehållande Victrelis jämfört med försökspersoner som fick enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin. Den procentuella andelen patienter med neutropeni grad 3-4 (antal neutrofiler <0,75 x 109/l) var högre hos boceprevirbehandlade patienter (29%) än hos placebobehandlade patienter (17%), i kombination med peginterferon alfa-2b och ribavirin. Sju procent av försökspersoner som fick kombination av Victrelis med peginterferon alfa-2b och ribavirin hade antal neutrofiler <0,5 x 109/l (grad 4 neutropeni), jämfört med 4% som enbart fick peginterferon alfa-2b och ribavirin.

För kombinerad användning med peginterferon alfa-2a se särskilt avsnitt i avsnitt 4.4.

Trombocyter

Antalet trombocyter minskade hos försökspersoner i behandlingsgrupperna innehållande Victrelis (3%) jämfört med försökspersoner som fick enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin (1%). I båda behandlingsgrupperna, hade patienter med cirros högre risk att få trombocytopeni grad 3-4 jämfört med icke-cirrotiska patienter.

Övriga laboratorieundersökningar

Tillägget av Victrelis till peginterferon alfa-2b och ribavirin var associerat med högre incidenser av ökning av urinsyra, triglycerider och totalkolesterol jämfört med enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin.

Patienter med samtidig hiv-infektion

Säkerhetsprofilen för Victrelis hos patienter med samtidig HCV/hiv-1 infektion (n=64) liknade dess säkerhetsprofil hos patienter med enbart HCV-infektion.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Dagliga doser med 3 600 mg har använts av friska frivilliga i fem dagar, utan förekomst av ogynnsamma symtomatiska effekter. Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av Victrelis. Behandling av överdosering med Victrelis bör bestå av allmänt understödjande åtgärder, inklusive övervakning av vitala tecken och observation av patientens kliniska status.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: virushämmande medel för systemiskt bruk, proteashämmare, ATC-kod: J05AE12

Verkningsmekanism

Boceprevir är en hämmare av HCV-NS3-proteas. Boceprevir binder kovalent, men reversibelt, till NS3-proteasets aktiva yta serin (Ser139) genom en funktionell (alfa)-ketoamidgrupp för att hämma virusreplikationen i HCV-infekterade värdceller.

Antiviral aktivitet i cellkulturer

Den antivirala aktiviteten för boceprevir utvärderades i en biokemisk analys för långsamt bindande hämmare av NS3-proteas och i genotyp 1a och 1b HCV-replikonsystemet. IC50- och IC90-värden för

boceprevir mot olika genotyp 1b-replikoner varierade mellan 200 och 600 nM respektive 400 och 900 nM, under en 72-timmars cellodlingsanalys. Förlust av replikon-RNA tycks vara av första ordningen med avseende på behandlingstid. Behandling vid IC90 i 72 timmar resulterade i en 1-log10 minskning i replikon-RNA. Långvarig exponering resulterade i en 2-log minskning i RNA-nivåer vid dag 15. I en genotyp 1a-replikon var IC50- och IC90-värden för boceprevir 900 nM respektive

1 400 nM.

Utvärdering av olika kombinationer av boceprevir och interferon alfa-2b som resulterade i 90% suppression av RNA-replikon visade additiv effekt, inga tecken på synergieffekter eller antagonism upptäcktes.

Resistens

Aktiviteten av boceprevir mot HCV genotyp 1a replikon minskade (2 till 6 gånger) av följande aminosyrasubstitutioner i NS3-proteasdomänen: V36A/L/M, Q41R, T54A/S, V55A, R155K och V158I. En större än 10 gångers minskning av känsligheten för boceprevir var förenade med aminosyrasubstitutionerna R155T and A156S. De enskilda substitutionerna V55I och D168N minskade inte känsligheten för boceprevir. Följande dubbla aminosyrasubstitutioner var förenade med mer än 10 gångers minskad känslighet för boceprevir: V55A+I170V, T54S+R155K, R155K+D168N, R155T+D168N och V36M+R155K.

Aktiviteten av boceprevir mot HCV genotyp 1b replikon minskade (2 till 8 gånger) av följande aminosyrasubstitutioner i NS3-proteasdomänen: V36A/M, F43S, T54A/G/S, V55A, R155K/G, V158I, V170M och M175L. En större än 10 gångers minskning av känsligheten för boceprevir var förenade med aminosyrasubstitutionerna A156S/T/V, V170A, R155W+A156G och V36M+R155K. Den enskilda substitutionen D168V minskade inte känsligheten för boceprevir.

I en poolad analys av försökspersoner som tidigare var obehandlade och försökspersoner som inte svarat på tidigare behandling och som fick fyra veckors peginterferon alfa-2b och ribavirin följt av boceprevir 800 mg tre gånger dagligen i kombination med peginterferon alfa-2b och ribavirin i två fas III-studier, upptäcktes RAV efter baseline hos 15% av alla försökspersoner. Hos försökspersoner behandlade med boceprevir, som inte uppnådde bestående virologiskt svar (SVR) för vilka prover analyserades, upptäcktes 53% RAV efter baseline.

De vanligaste (>25% av försökspersonerna) upptäckta RAV efter baseline hos dessa försökspersoner var aminosyrasubstitutionerna V36M (61%) and R155K (68%) hos försökspersoner infekterade med genotyp 1-virus och T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) och V170A (32%) hos försökspersoner infekterade med genotyp 1b-virus.

Hos försökspersoner som behandlats med boceprevir, var interferonkänslighet (enligt definition ≥1-log10 minskning i virusmängd vid behandlingsvecka 4) associerad med detektion av färre RAV, där 6% av dessa försökspersoner hade RAV jämfört med 41% hos försökspersonerna med

<1-log10 minskning i virusmängd vid behandlingsvecka 4 (låg interferonkänslighet).

Hos försökspersoner som behandlats med boceprevir som inte uppnådde SVR och för vilka prover efter baseline analyserats för RAV, var interferonkänslighet associerad med detektion av färre RAV, där 31% av dessa försökspersoner hade RAV efter baseline jämfört med 69% av försökspersoner med <1-log10 minskning i virusmängd vid behandlingsvecka 4.

RAV upptäcktes genom populationsekvensering hos 8% av patienter vid baseline. Generellt föreföll förekomsten av RAV vid baseline inte ha något betydande samband med behandlingsrespons hos försökspersoner som fått en kombination av boceprevir med peginterferon alfa-2b och ribavirin.

Bland patienter som var svagt interferonkänsliga med peginterferon alfa-2b/ribavirin under den

4 veckor inledande perioden, föreföll emellertid effekten av boceprevir vara reducerad hos dem som hade varianterna V36M, T54S, V55A eller R155K påvisade vid baseline. Försökspersoner med dessa

varianter vid baseline och reducerad respons för peginterferon alfa-2b/ribavirin representerade ungefär 1% av det totala antalet försökspersoner som behandlades med boceprevir.

Uppföljningsanalys av försökspersoner, som behandlats med boceprevir, som inte uppnådde SVR visade att populationen av vildtypsvirus ökade och att majoriteten av boceprevirresistenta varianter blev ej-påvisbara med tiden efter att behandlingen med boceprevir avslutats. Av 314 behandlingsnaiva och tidigare behandlade försökspersoner som inte uppnådde SVR i fas 2/3-studier (P03523, P03659, P05216 och P05101) hos vilka boceprevirresistenta varianter hade uppstått under behandling, hade 73% (228/314) av försökspersonerna inte längre några påvisbara RAV vid de lokus som associeras med boceprevirresistens, genom populationssekvensering inom 3 år efter avslutad behandling. Bland varianterna var 91% av V36M, 98% av T54A, 71% av T54S, 78% av V55A, 76% av R155K, 92% av A156S, 96% av I/V170A, 77% av R155K+T54S och 95% av R155K+V36M ej-påvisbara vid populationssekvensering. Mediantiden för samtliga RAV att bli ej-påvisbara var 1,11 år.

Av de 314 försökspersonerna var 230 infekterade med genotyp 1a HCV och 84 var infekterade med genotyp 1b HCV. Sjuttio procent (70%) (162/230) av de försökspersoner med genotyp 1a hade inte längre påvisbara RAV vid de lokus som associeras med boceprevirresistens, genom populationssekvensering. Mediantiden för samtliga RAV att bli ej-påvisbara var 1,17 år för genotyp 1a. Mediantiderna för de mest relevanta boceprevirresistenta varianterna observerade hos försökspersoner med genotyp 1a (>10%) att bli ej-påvisbara var enligt följande: R155K+V36M, 0,69 år; V36M, 0,89 år; R155K+T54S, 1,05 år; R155K, 1,08 år och T54S, 1,14 år. Som jämförelse

hade 79% (66/84) av försökspersonerna med genotyp 1b inte längre några RAV som var påvisbara vid de lokus som associeras med boceprevirresistens, genom populationssekvensering. Mediantiden för samtliga RAV att bli ej-påvisbara var 1,04 år för genotyp 1b. Mediantiderna för de mest relevanta boceprevirresistenta varianterna observerade hos försökspersoner med genotyp 1b (>10%) att bli ej-påvisbara var enligt följande: I/V170A, 0,46 år; T54A, 0,47 år; V55A, 0,83 år; A156S, 0,89 år och T54S, 1,11 år.

Effekt

Effekten av Victrelis som behandling av kronisk hepatit C-infektion genotyp 1 utvärderades i kliniska fas III-studier hos cirka 1 500 vuxna försökspersoner som tidigare var obehandlade (SPRINT-2) eller som inte svarat på tidigare behandling (RESPOND-2). I båda studierna ökade det bestående virologiska svaret (SVR) signifikant vid tillägget av Victrelis till den aktuella standardbehandlingen (peginterferon alfa och ribavirin) i jämförelse med aktuell standardbehandling enbart. Det bör noteras att retrospektiva analyser som överbrygger data mellan de båda pivotala studierna har lett fram till en rekommenderad dosering som skiljer sig från den behandlingsregim som studerats i vissa subgrupper av patienter.

Försökspersoner som är tidigare obehandlade

SPRINT-2 (P05216) var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som jämförde två behandlingsregimer av Victrelis 800 mg peroralt tre gånger dagligen i kombination med PR [peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/vecka subkutant och viktbaserad dosering med ribavirin

(600-1 400 mg/dag peroralt delat två gånger dagligen)] med enbart PR för vuxna försökspersoner som hade kronisk hepatit C HCV-genotyp 1-infektion med påvisbara nivåer av HCV-RNA och som inte tidigare behandlats med interferon alfa. Försökspersonerna randomiserades i förhållandet 1:1:1 i två kohorter (kohort 1 N=938/icke-svarta och kohort 2/svarta N=159) och stratifierades efter HCV-genotyp (1a eller 1b) och HCV-RNA virusmängd (≤400 000 IE/ml jämfört med

>400 000 IE/ml) till en av de följande tre behandlingsgrupperna:

Peginterferon alfa-2b + ribavirin i 48 veckor (PR48).

Peginterferon alfa-2b + ribavirin i 4 veckor följt av Victrelis 800 mg tre gånger dagligen + peginterferon alfa-2b + ribavirin i 24 veckor. Försökspersonerna fick sedan fortsätta med olika behandlingsregimer baserade på behandlingsvecka 8 responsstyrd behandling (Victrelis-RGT). Alla försökspersoner i denna behandlingsgrupp begränsades till 24 veckors behandling med Victrelis.

oFörsökspersoner med ej påvisbart HCV-RNA vid behandlingsvecka 8 (tidiga responders) och som också var negativa fram till behandlingsvecka 24 avbröt behandlingen och

inledde uppföljning vid behandlingsvecka 28.

oFörsökspersoner med påvisbart HCV-RNA vid behandlingsvecka 8 eller vid en senare behandlingsvecka men som senare var negativa vid behandlingsvecka 24 (sena responders) ändrades blindat till placebo vid behandlingsvecka 28 och fortsatte behandlingen med peginterferon alfa-2b + ribavirin i ytterligare 20 veckor, till en total behandlingslängd på 48 veckor.

Peginterferon alfa-2b + ribavirin i 4 veckor följt av Victrelis 800 mg tre gånger dagligen + peginterferon alfa-2b + ribavirin i 44 veckor (Victrelis-PR48).

Alla försökspersoner med påvisbart HCV-RNA i plasma vid behandlingsvecka 24 fick avsluta behandlingen. Bestående virologiskt svar (SVR) på behandling definierades som ej påvisbart1 HCV-RNA i plasma vid uppföljning behandlingsvecka 24.

Tillägget av Victrelis till peginterferon alfa-2b och ribavirin ökade signifikant SVR-frekvenserna jämfört med enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin i den kombinerade kohorten (63% till 66% för behandlingsgrupper som fick Victrelis jämfört med 38% för PR48 kontrollgrupp) för randomiserade försökspersoner som fick minst en dos av studieläkemedlet (Full-analysis-Set population) och minskade behandlingstiden till 28 veckor för tidiga responders (se tabell 4). En sekundär analys av försökspersoner som fick minst en dos av Victrelis eller placebo efter fyra veckors inledande behandling med peginterferon alfa-2b och ribavirin (Modified-Intent-to-Treat population) visade SVR-frekvens i den kombinerade kohorten på 67% till 68% för behandlingsgrupperna som fick Victrelis jämfört med 40% för PR48 kontrollgrupp.

1 I kliniska prövningar mättes HCV-RNA i plasma med en Roche COBAS Taqman analys med detektionsgräns på 9,3 IE/ml och en kvantifieringsgräns på 25 IE/ml.

Tabell 4.

Bestående virologiskt svar (SVR)*, vid avslutad behandling (EOT) och relapsfrekvenshos tidigare

obehandlade patienter

Studiekohort

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

PR48

Alla försökspersoner

 

n=368

 

n=366

n=363

SVR% (n/N)

(233/368)

(242/366)

38 (137/363)

95% CI

(58,4, 68,2)

(61,3, 71,0)

(32,8, 42,7)

EOT (ej påvisbart HCV-RNA) % (n/N)

(261/368)

(277/366)

53 (191/363)

95% CI

(66,3, 75,6)

(71,3, 80,1)

(47,5, 57,8)

Relaps% (n/N)

(24/257)

(24/265)

22 (39/176)

95% CI

(5,8, 12,9)

(5,6, 12,5)

(16,0, 28,3)

*Full Analysis Set (FAS) bestod av samtliga randomiserade försökspersoner (N = 1 097) som fick minst en dos av något studieläkemedel (peginterferon alfa-2b, ribavirin eller Victrelis). Medelåldern bland de försökspersoner som randomiserades var 49,1 år. Försökspersonernas etniska tillhörighet var fördelad enligt följande: 82% vita, 14% svarta, 2% asiater, 1% blandade, 1% amerikanska

indianer eller infödda från Alaska. Fördelningen enligt kön var 60% män och 40% kvinnor.

Relapsfrekvens utgjordes av andelen försökspersoner med ej påvisbart HCV-RNA vid avslutad behandling (EOT) och påvisbart HCV-RNA vid slutet av uppföljning (EOF) bland försökspersoner som var ej påvisbara vid EOT och inte saknade data vid EOF.

SVR: definierades som ej påvisbart1 plasma HCV-RNA vid uppföljningsvecka 24. Om andra HCV- RNA-värden fanns tillgängliga efter uppföljningsvecka 24 användes det senast tillgängliga värdet i perioden efter uppföljningsvecka 24. Om inga sådana värden fanns vid och efter

uppföljningsvecka 24 användes uppföljningsvecka 12-värdet. SVR-frekvenser (med metod "saknas = behandlingssvikt") var nästan identiska med de i tabellen: 37% för kontroll, 62% för Victrelis-RGT, 65% för Victrelis-PR48.

§Antalet försökspersoner med cirros är begränsat (där 40 försökspersoner behandlades med Victrelis av de totalt 53 försökspersonerna).

Interferonkänsligheten (enligt definition ≥1-log10 minskning av virusmängd vid behandlingsvecka 4) var prediktiv för SVR. Försökspersoner som visade interferonkänslighet vid behandlingsvecka 4, uppnådde SVR-frekvenser79-81% med kombination av Victrelis med peginterferon alfa-2b och ribavirin, jämfört med 51% hos försökspersoner som fick standardbehandling. Hos försökspersoner med <1-log10 minskning av virusmängd behandlingsvecka 4 (svag interferonkänslighet), resulterade behandling med en kombination av Victrelis med peginterferon alfa-2b och ribavirin i SVR-frekvenser28-38%, jämfört med 4% hos försökspersoner som fick standardbehandling.

Bestående virologiskt svar (SVR) hos patienter med liknande behandling fram till behandlingsvecka 28

Tabell 5 visar bestående virologiskt svar per behandlingsgrupp hos tidigare obehandlade försökspersoner som var tidiga responders och sena responders och som fick liknande behandling fram till behandlingsvecka 28. Femtiosju procent (208/368) av försökspersoner i behandlingsgruppen Victrelis-RGT och 56% (204/366) av försökspersoner i behandlingsgruppen Victrelis-PR48 hade

ej påvisbart HCV-RNA vid behandlingsvecka 8 jämfört med 17% (60/363) av försökspersoner i behandlingsgruppen PR.

1 I kliniska prövningar mättes HCV-RNA i plasma med en Roche COBAS Taqman-analys med en detektionsgräns på 9,3 IE/ml och en kvantifieringsgräns på 25 IE/ml.

Tabell 5.

Bestående virologiskt svar (SVR), vid avslutad behandling (EOT) och relaps hos tidigare obehandlade

patienter (tidiga och sena responders)

 

 

 

Punktskattning av

 

 

 

differensen

 

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

(Victrelis-RGT

 

minus

 

 

 

 

 

 

Victrelis-PR48)

 

 

 

[95% CI]

Tidiga Responders (N=323)

 

 

 

SVR%, (n/N)

96,3 (156/162)

96,3 (155/161)

0,0 [-4,1, 4,1]

EOT%, (n/N)

100,0 (162/162)

98,8 (159/161)

-

Relaps%, (n/N)

3,1 (5/161)

1,3 (2/157)

-

Sena responders (N=141)

 

 

 

SVR%, (n/N)

66,2 (45/68)

75,3 (55/73)

-9,2 [-24,4, 6,3]

EOT%, (n/N)

76,5 (52/68)

90,4 (66/73)

-

Relaps%, (n/N)

13,5 (7/52)

14,1 (9/64)

-

Som ett konservativt mått med hänsyn till begränsningarna av data, rekommenderas att behandlingstiden med trippelbehandling förlängs till 32 veckor, jämfört med den undersökta längden på 24 veckors trippelbehandlingen, till en total behandlingstid på 48 veckor hos behandlingsnaiva patienter – sena responders.

Patienter med samtidig hiv-infektion

P05411 var en fas II, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som jämförde Victrelis 800 mg peroralt tre gånger dagligen i kombination med PR [peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/vecka subkutant och viktbaserad dosering med ribavirin (600-1 400 mg/dag peroralt)] med enbart PR hos försökspersoner med samtidig hiv och HCV genotyp 1-infektion vilka var tidigare obehandlade för kronisk HCV-infektion. Försökspersonerna behandlades med PR i 4 veckor följt av 44 veckor med Victrelis eller placebo med PR. Försökspersonerna stod på en antiretroviral behandlingsregim med stabil hiv-sjukdom (hiv-1 virusmängd <50 kopior/ml och CD4-tal ≥200 celler/µl). Majoriteten av försökspersonerna (87%; 85/98) behandlades med en hiv proteashämmare (PI) boostrad med ritonavir i kombination med hiv-nukleosida omvända transkriptashämmare (NRTIs). Den vanligaste hiv PI som användes var atazanavir följt av lopinavir och darunavir. Försökspersonerna randomiserades i förhållande 2:1 och stratifierades baserat på cirros/fibros och baseline HCV-RNA (<800 000 IE/ml mot ≥800 000 IE/ml).

SVR-frekvenserna var 62,5% (40/64) hos försökspersonerna som behandlades med Victrelis i kombination med PR och 29,4% (10/34) hos försökspersonerna som behandlades med enbart PR (se tabell 6).

Hos det begränsade antal försökspersoner med samtidig infektion som inte uppnådde SVR och för vilka populationsekvensering utfördes var prevalensen av RAV efter baseline högre än den hos försökspersoner med enbart HCV-infektion i SPRINT-2 studien.

Tabell 6.

Bestående virologiskt svar (SVR)*, vid avslutad behandling (EOT) och HCV-relapsfrekvens hos

tidigare obehandlade försökspersoner med samtidig hiv-infektion

 

Victrelis-PR48

PR48

SVR% (n/N)

62,5%

(40/64)

29,4% (10/34)

EOT % (n/N)

65,6%

(42/64)

29,4% (10/34)

Relaps %(n/N)

4,8%

(2/42)

10% (1/10)

* Full Analysis Set (FAS) bestod av samtliga randomiserade försökspersoner (N=98) som fick minst en dos av något studieläkemedel (peginterferon alfa-2b, ribavirin eller Victrelis). Medelåldern bland de försökspersoner som randomiserades var 43,6 år. Försökspersonernas etniska tillhörighet var fördelad enligt följande: 82% vita, 18% icke-vita, 14% svarta, 3% asiater och 1% blandade. Fördelning av försökspersoner enligt kön var 69% män och 31% kvinnor. Studien inkluderade

5 försökspersoner med cirros varav 4 var i Victrelis-gruppen.

HCV-relapsfrekvens utgjordes av andelen försökspersoner med ej påvisbart HCV-RNA vid avslutad behandling (EOT) och påvisbart HCV-RNA vid slutet av uppföljning (EOF) bland försökspersoner som var ej påvisbara vid EOT och inte saknade data vid EOF.

SVR: definierades som ej påvisbart1 plasma HCV-RNA vid uppföljningsvecka 24. Det senast tillgängliga värdet under perioden vid och efter uppföljningsvecka 24. Om inget sådant värde finns förs uppföljningsvecka 12-värdet framåt.

Patienter som inte svarat på tidigare behandling: tidigare partiella responders och relapsers vid behandling med interferon och ribavirin

RESPOND-2 (P05101) var en randomiserad dubbel-blind studie med parallella grupper, som jämförde två behandlingsregimer med Victrelis 800 mg peroralt tre gånger dagligen i kombination med PR [peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/vecka subkutant och viktbaserad ribavirin (600-1 400 mg två gånger dagligen) peroralt fördelat två gånger dagligen] jämfört med PR enbart, hos vuxna försökspersoner med kronisk hepatit C HCV genotyp 1-infektion och med påvisad interferonkänslighet (enligt historisk definition genom en sänkning av HCV-RNA virusmängd ≥2 log10 vid behandlingsvecka 12 eller ej påvisbart HCV-RNA vid slutet av tidigare behandling med efterföljande påvisbart HCV-RNA i plasma) och som inte svarat på tidigare behandling med peginterferon alfa och ribavirin. Tidigare null responders (som enligt tidigare definition har en sänkning av HCV-RNA-virusmängd <2 log10 vid behandlingsvecka 12 vid tidigare behandling) exkluderades. Försökspersoner randomiserades i förhållande 1:2:2 och stratifierades baserat på respons på deras tidigare kvalificerande behandlingsregim (relapsers mot partiella responders) och HCV-subtyper (1a mot 1b) till en av följande behandlingsgrupper:

Peginterferon alfa-2b + ribavirin i 48 veckor (PR48).

Peginterferon alfa-2b + ribavirin i 4 veckor följt av Victrelis 800 mg tre gånger dagligen + peginterferon alfa-2b + ribavirin i 32 veckor. Försökspersonerna fick sedan fortsätta med olika behandlingsregimer baserade på behandlingsvecka 8 responsstyrd behandling (Victrelis-RGT). Alla försökspersoner i denna behandlingsgrupp begränsades till 32 veckors behandling med Victrelis.

o Försökspersoner med ej påvisbart HCV-RNA vid behandlingsvecka 8 (tidiga responders) och behandlingsvecka 12 avslutade behandlingen vid besöket behandlingsvecka 36.

o Försökspersoner med påvisbart HCV-RNA vid behandlingsvecka 8 men senare

ej påvisbart vid behandlingsvecka 12 (sena responders) ändrades blindat till placebo vid besök behandlingsvecka 36 och fortsatt behandling med peginterferon alfa-2b + ribavirin i ytterligare 12 veckor, till en total behandlingstid på 48 veckor.

Peginterferon alfa-2b + ribavirin i 4 veckor följt av Victrelis 800 mg tre gånger dagligen + peginterferon alfa-2b + ribavirin i 44 veckor (Victrelis-PR48).

1 I kliniska prövningar mättes HCV-RNA i plasma med en Roche COBAS Taqman-analys med en detektionsgräns på 9,3 IE/ml och en kvantifieringsgräns på 25 IE/ml.

Alla försökspersoner med påvisbart HCV-RNA i plasma vid behandlingsvecka 12 fick avsluta behandlingen. Bestående virologiskt svar (SVR) på behandling definierades som ej påvisbart1 plasma HCV-RNA vid uppföljningsvecka 24.

Tillägget av Victrelis till behandling med peginterferon alfa-2b och ribavirin ökade signifikant SVR-frekvenserna jämfört med behandling med enbart peginterferon alfa-2b och ribavirin (59% till 66% för behandlingsgrupperna som fick Victrelis jämfört med 21% PR48 kontrollgrupp) för randomiserade försökspersoner som fått minst en dos av studieläkemedlet (Full-analysis-Set population) och minskade behandlingstiden till 36 veckor för många med tidigare behandlingssvikt (se tabell 7). En sekundär analys av de försökspersoner som fick minst en dos av Victrelis eller placebo efter fyra veckors inledande behandling med peginterferon alfa-2b och ribavirin (Modified- Intent-to-Treat population) visade SVR-frekvenser på 61% till 67% för behandlingsgrupper som fick Victrelis jämfört med 22% för PR48 kontrollgrupp.

Att uppnå SVR var associerat med försökspersonens respons på behandling med peginterferon alfa-2b och ribavirin, oavsett om det definierades som klassificering av tidigare behandlingssvar eller som en minskning av HCV-RNA vid behandlingsvecka 4 (se tabell 7). Behandlingssvaret vid vecka 4 var en starkare prediktor för SVR jämfört med tidigare behandlingssvar och gav möjlighet att fastställa försökspersonens interferonkänslighet för behandling.

Tabell 7.

Bestående virologiskt svar (SVR)*, vid avslutad behandling (EOT) och relapsfrekvens** hos patienter som inte tidigare svarat på behandling

 

 

 

 

Victrelis-

Victrelis-

 

 

 

 

 

RGT

PR48

PR48

 

 

 

 

(N=162)

(N=161)

(N=80)

 

 

 

SVR‡‡% (n/N)

59 (95/162)

66 (107/161)

21 (17/80)

 

 

 

95% CI

(51,5, 66,2)

(59,2, 73,8)

(12,3, 30,2)

Alla försökspersoner

 

EOT%, (n/N)

70 (114/162)

77 (124/161)

31 (25/80)

 

95% CI

(63.3, 77,4)

(70,5, 83,5)

(21,1, 41,4)

 

 

 

 

 

 

Relaps**%, (n/N)

15 (17/111)

12 (14/121)

32 (8/25)

 

 

 

95% CI

(8,6, 22,0)

(5,9, 17,3)

(17,3, 50,3)

 

Tidigare

SVR‡‡%, (n/N)

40 (23/57)

52 (30/58)

7 (2/29)

Respons från

partiella

EOT%, (n/N)

54 (31/57)

60 (35/58)

10 (3/29)

responders***

Relaps**%, (n/N)

18 (5/28)

14 (5/35)

33 (1/3)

tidigare

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR‡‡%, (n/N)

69 (72/105)

75 (77/103)

29 (15/51)

behandling

Tidigare

 

 

 

 

EOT% (n/N)

79 (83/105)

86 (89/103)

43 (22/51)

 

relapsers

 

 

Relaps**%, (n/N)

14 (12/83)

10 (9/86)

32 (7/22)

1 I kliniska prövningar mättes HCV-RNA i plasma med en Roche COBAS Taqman-analys med en detektionsgräns på 9,3 IE/ml och en kvantifieringsgräns på 25 IE/ml.

 

 

 

Victrelis-

Victrelis-

 

 

 

 

 

RGT

PR48

PR48

 

 

 

(N=162)

(N=161)

(N=80)

Svar under

<1-log10

SVR‡‡%, (n/N)

33 (15/46)

(15/44)

(0/12)

EOT%, (n/N)

41 (19/46)

(21/44)

(0/12)

inledande

minskning

**

12 (2/17)

25 (5/20)

0 (0/0)

 

Relaps %, (n/N)

period

 

 

 

 

 

 

 

SVR‡‡%, (n/N)

73 (80/110)

79 (90/114)

(17/67)

(minskad

≥1-log10

 

 

 

 

 

 

EOT%, (n/N)

86 (95/110)

89 (101/114)

(25/67)

virusmängd)

minskning

Relaps**%, (n/N)

16 (15/94)

(9/99)

32 (8/25)

 

*Full Analysis Set (FAS) bestod av samtliga randomiserade försökspersoner (N=403) som fick minst en dos av något studieläkemedel (peginterferon alfa-2b, ribavirin eller Victrelis). Medelåldern bland de försökspersoner som randomiserades var 52,7 år. Försökspersonernas etniska tillhörighet var fördelad enligt följande: 85% vita, 12% svarta, 1% asiater, <1% av blandade, <1% infödda Hawaiibor eller infödda från andra Stillahavsöar. Fördelning enligt kön var 67% män och 33% kvinnor.

**Relapsfrekvens utgjordes av andelen försökspersoner med ej påvisbart HCV-RNA vid avslutad behandling (EOT) och påvisbart HCV-RNA vid slutet av uppföljning (EOF) bland försökspersoner som var ej påvisbara vid EOT och inte saknade data vid EOF.

***Tidigare partiell responder = försöksperson som inte lyckades uppnå SVR efter minst 12 veckors tidigare behandling med peginterferon alfa och ribavirin, men som visade en ≥2 log10 minskning av HCV-RNA vid behandlingsvecka 12 och hade påvisbart HCV-RNA vid avslutad behandling (EOT).

Tidigare relapser = försöksperson som inte lyckades uppnå SVR efter minst 12 veckors tidigare behandling med peginterferon alfa och ribavirin, men som hade ej påvisbart HCV-RNA vid slutet av behandlingen.

Elva personer saknade bedömning (HCV-RNA) vid behandlingsvecka 4 och ingick inte i svarsresultatet för inledande behandling.

‡‡SVR: definierades som ej påvisbart1 plasma HCV-RNA vid uppföljningsvecka 24. Om andra HCV- RNA-värden fanns tillgängliga efter uppföljningsvecka 24 användes det senast tillgängliga värdet i perioden efter uppföljningsvecka 24. Om inga sådana värden fanns vid och efter uppföljningsvecka 24 användes uppföljningsvecka 12-värdet. SVR-frekvenser (med metod "saknas = behandlingssvikt") var 17/80 [21,3%] för PR48, 94/162 [58,0%] för Victrelis-RGT, 106/161 [65,8%] för Victrelis-PR48.

§Antalet försökspersoner med cirros är begränsat (där 39 försökspersoner behandlades med Victrelis av de totalt 49 försökspersonerna).

Bestående virologiskt svar (SVR) hos patienter med liknande behandling upp till behandlingsvecka 36

Tabell 8 visar bestående virologiskt svar per behandlingsgrupp hos patienter som inte hade svarat på tidigare behandling och som var tidiga responders och sena responders och som fick liknande behandling upp till behandlingsvecka 36.

1 I kliniska prövningar mättes HCV-RNA i plasma med en Roche COBAS Taqman-analys med en detektionsgräns på 9,3 IE/ml och en kvantifieringsgräns på 25 IE/ml.

Tabell 8.

Bestående virologiskt svar (SVR), vid avslutad behandling (EOT) och relaps hos tidigare patienter

som inte har svarat på tidigare behandling (tidiga och sena responders)

 

 

 

Punktskattning av

 

 

 

differensen

 

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

(Victrelis-RGT

 

minus

 

 

 

 

 

 

Victrelis-PR48)

 

 

 

[95% CI]

Tidiga responders (N=144)

 

 

 

SVR%, (n/N)

88,7 (63/71)

97,3 (71/73)

-8,5 [-16,8, -0,3]

EOT%, (n/N)

98,6 (70/71)

98,6 (72/73)

-

Relaps%, (n/N)

10,1 (7/69)

0 (0/71)

-

Sena responders (N=75)

 

 

 

SVR%, (n/N)

80 (28/35)

72,5 (29/40)

7,5 [-11,7, 26,7]

EOT%, (n/N)

97,1 (34/35)

92,5 (37/40)

-

Relaps%, (n/N)

17,6 (6/34)

19,4 (7/36)

-

Som en konservativ åtgärd med tanke på begränsade data rekommenderas att den totala behandlingstiden hos behandlingserfarna patienter tidiga responders förlängs till 48 veckor, jämfört med den testade 36 veckors totala behandlingstiden (testad RGT), med en 12 veckors konsolideringsfas med peginterferon och ribavirin efter avslutad trippelbehandling vid vecka 36.

En studie med peginterferon alfa-2a hos behandlingserfarna patienter gav ett överensstämmande resultat jämfört med studien P05101 (se avsnitt 4.4).

Patienter som inte svarat på tidigare behandling: tidigare null responders, partiella responders och relapsers vid behandling med interferon och ribavirin

PROVIDE (P05514) var en öppen, enkelarmsstudie med Victrelis 800 mg peroralt tre gånger dagligen i kombination med PR [peginterferon alfa-2b 1,5 g/kg/vecka subkutant och viktbaserad ribavirin (600 – 1 400 mg två gånger dagligen) peroralt fördelat två gånger dagligen hos vuxna försökspersoner med kronisk hepatit C (HCV) genotyp 1-infektion, som i föregående fas 2- och fas 3- studier av kombinationsbehandling med Victrelis, inte uppnådde SVR då de var i PR-kontrollarmarna. Försökspersoner som inkluderades i PROVIDE-studien inom 2 veckor efter den sista dosen av PR i ursprungsstudien fick Victrelis 800 mg tre gånger dagligen + PR i 44 veckor. Försökspersoner som inte kunde inkluderas i denna studie inom 2 veckor fick PR i 4 veckor följt av Victrelis 800 mg tre gånger dagligen + PR i 44 veckor.

Försökspersonerna inkluderade 62% (104/168) genotyp 1a och 38% (63/168) genotyp 1b. Tio procent av försökspersonerna (17/168) var cirrotiska, inkluderande 3 (6%) tidigare null responders, 2 (7%) tidigare relapsers och 12 (14%) tidigare partiella responders.

SVR-frekvenserna hos försökspersoner som fick minst en dos av något av studieläkemedlen (Intent- to-Treat-population) visas i Tabell 9. SVR-frekvenserna hos de som fick minst en dos av Victrelis (dvs exkluderande patienter som avbröt studien under den inledande behandlingen med PR) är 41% för null responders, 67% för partiella responders och 96% för relapsers.

Tabell 9.

Bestående virologiskt svar (SVR)*, vid avslutad behandling (EOT) och relapsfrekvens** hos försökspersoner som inte tidigare svarat på behandling

 

Null

Partiella

Relapsersi

Alla

 

responders*** i

responders**** i

ursprungsstudien

(168)

 

ursprungsstudien

ursprungsstudien

(29)

 

 

(52)

(85)

 

 

 

SVR§ % (n/N)

38% (20/52)

67% (57/85)

93%

(27/29)

63%

 

 

 

 

 

(106/168)

EOT % (n/N)

44% (23/52)

82% (70/85)

97%

(28/29)

73%

 

 

 

 

(123/168)

 

 

 

 

 

Relaps** % (n/N)

13% (3/23)

15% (10/67)

0%

(0/27)

11% (13/119)

*Intent-to-Treat-populationen (ITT) bestod av alla försökspersoner (N=168) som fick minst en dos av något studieläkemedel (peginterferon alfa-2b, ribavirin eller Victrelis). Försökspersonernas etniska tillhörighet var fördelad enligt följande: 84% vita, 13% svarta, 2% asiater och 1% övriga. Försökspersonernas fördelning enligt kön var 67% män och 33% kvinnor.

**Relapsfrekvens utgjordes av andelen försökspersoner med ej påvisbart HCV-RNA vid avslutad behandling (EOT) och påvisbart HCV-RNA vid slutet av uppföljning (EOF) bland försökspersoner som var ej påvisbara vid EOT och inte saknade data vid EOF.

***Null responder: försöksperson som hade mindre än en 2-log10 minskning av HCV-RNA vid behandlingsvecka 12 med peginterferon alfa-2b och ribavirin.

****Partiell responder: försöksperson som inte lyckades uppnå SVR efter minst 12 veckors tidigare behandling med peginterferon alfa-2b och ribavirin, men som visade en ≥2 log10 minskning av HCV-RNA vid behandlingsvecka 12 och hade påvisbart HCV-RNA vid avslutad behandling (EOT).

Relapser: försöksperson som inte lyckades uppnå SVR efter minst 12 veckors tidigare behandling med peginterferon alfa-2b och ribavirin, men som hade ej påvisbart HCV-RNA vid slutet av behandlingen.

§SVR: definierades som ej påvisbart1 plasma HCV-RNA vid uppföljningsvecka 24. Om andra HCV-RNA värden fanns tillgängliga efter uppföljningsvecka 24 användes det senast tillgängliga värdet i perioden efter uppföljningsvecka 24. Om inga sådana värden fanns vid och efter uppföljningsvecka 24 användes uppföljningsvecka 12-värdet.

Långtidseffektdata

En 3-års uppföljningsstudie på försökspersoner som uppnådde SVR med en behandling baserad på Victrelis visade att >99% (693/696) av patienterna bibehöll SVR (ingen relaps) under den tillgängliga uppföljningsperioden (medianduration: 3,4 år).

Explorativ farmakogenomisk analys av IL28B i fas III-studier på Victrelis

En genetisk variant nära genen som kodar interferon-lambda-3 (IL28B rs12979860, ett C till T byte) är en stark prediktor för svar på peginterferon alfa-2b/ribavirin. IL28B rs12979860 var genotypad hos 653 av 1 048 (62%) försökspersoner i SPRINT-2 (tidigare obehandlade) och 259 av 394 (66%) försökspersoner i RESPOND-2 (tidigare behandlingssvikt) [se avsnitt 5.1 för beskrivningar av de kliniska prövningarna]. Resultaten av denna retrospektiva subgruppsanalys bör bedömas med försiktighet på grund av det lilla urvalet och eventuella skillnader i substudiepopulationen i förhållande till totala studiepopulationen.

Graden av mervärde av Victrelis i tillägg till dubbelbehandlingen hos C/C-patienter beror på sannolikheten för att uppnå SVR med enbart dubbelbehandlingen. Hos C/C-patienter som fått

1 I kliniska prövningar mättes HCV-RNA i plasma med en Roche COBAS Taqman-analys med en detektionsgräns på 9,3 IE/ml och en kvantifieringsgräns på 25 IE/ml.

trippelbehandling hade 89% av behandlingsnaiva ej påvisbart HCV-RNA vid behandlingsvecka 8 och var lämpliga för kortare behandling jämfört med 52% av behandlingsnaiva icke-C/C.

Tabell 10.

Frekvenser för bestående virologiskt svar (SVR-frekvenser) fördelat på IL28B rs12979860-genotyp

 

IL28B

PR48*

Victrelis-RGT*

Victrelis-PR48*

Klinisk studie

rs12979860

SVR, % (n/N)

SVR, % (n/N)

SVR, % (n/N)

 

Genotyp

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SPRINT-2 (tidigare

C/C

78 (50/64)

82 (63/77)

80 (44/55)

obehandlade

C/T

28 (33/116)

65 (67/103)

71 (82/115)

försökspersoner)

T/T

27 (10/37)

55 (23/42)

59 (26/44)

RESPOND-2

C/C

46 (6/13)

79 (22/28)

77 (17/22)

(försökspersoner

C/T

17 (5/29)

61 (38/62)

73 (48/66)

som inte svarat på

T/T

50 (5/10)

55 (6/11)

72 (13/18)

tidigare behandling)

 

 

 

 

*Se avsnitt 5.1, beskrivningar av kliniska prövningar för varje behandlingsgrupp.

För närvarande undersöks huruvida tidig viral respons vid behandling och/eller IL28B-genotyp på ett tillförlitligt sätt skulle kunna identifiera de patienter som sannolikt inte uppnår signifikant fördel av boceprevir (högre SVR-frekvens eller kort behandlingstid) i tillägg till dubbelbehandling.

Användning av dosreduktion av ribavirin kontra användning av erytropoietin vid behandling av anemi hos tidigare obehandlade försökspersoner

En randomiserad, öppen, parallellarmsstudie (P06086) genomfördes för att jämföra två strategier för behandlingen av anemi (användning av erytropoietin kontra dosreduktion av ribavirin) hos

687 försökspersoner, inkluderande 60 cirrotiska patienter, med tidigare obehandlad CHC

genotyp 1-infektion som blev anemiska under behandling med Victrelis 800 mg peroralt tre gånger dagligen i kombination med PR [peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/vecka subkutant och viktbaserad dosering med ribavirin (600 1 400 mg två gånger dagligen) peroralt fördelat två gånger dagligen].

Om serumhemoglobinkoncentrationerna fortsatte att minska till ≤8,5 g/dl kunde försökspersonerna behandlas med ytterligare interventioner mot anemi, inkluderande användning av erytropoietin eller dosreduktion av ribavirin.

SVR-frekvenserna hos försökspersoner randomiserade till dosreduktion av ribavirin och de som randomiserades till att få erytropoietin var jämförbara.

Tabell 11

Bestående virologiskt svar (SVR)* och relapsfrekvensvid användning av dosreduktion av ribavirin kontra erytropoietin för behandling av anemi hos tidigare obehandlade försökspersoner

 

Försökspersoner randomiserade till

Försökspersoner randomiserade till att

 

dosreduktion av ribavirin (N=249)

få erytropoietin (N=251)

SVR% (n/N)

71,5%

(178/249)

70,9%

(178/251)

Relaps % (n/N)

9,7%

(19/196)

9,6%

(19/197)

*Full Analysis Set (FAS) bestod av samtliga försökspersoner som blev anemiska (serumhemoglobin ungefär ≤10 g/dl under behandlingsperioden) och som randomiserades till att använda antingen dosreduktion av ribavirin eller erytropoietin (N=500). Medelåldern bland de försökspersoner som randomiserades var 49 år. Försökspersonernas etniska tillhörighet var fördelad enligt följande: 77% vita, 19% svarta och 4% övriga. Fördelning enligt kön var 37% män och 63% kvinnor.

Relapsfrekvens utgjordes av andelen försökspersoner med ej påvisbart HCV-RNA vid avslutad behandling (EOT) och påvisbart HCV-RNA vid slutet av uppföljning (EOF) bland försökspersoner som var ej påvisbara vid EOT och inte saknade data vid EOF.

SVR: definierades som ej påvisbart1 plasma HCV-RNA vid uppföljningsvecka 24. Om andra HCV-RNA-värden fanns tillgängliga efter uppföljningsvecka 24 användes det senast tillgängliga värdet i perioden efter uppföljningsvecka 24. Om inga sådana värden fanns vid och efter uppföljningsvecka 24 användes uppföljningsvecka 12-värdet. SVR-frekvenser (med metod "saknas = behandlingssvikt") var likvärdiga med de i tabellen: 69,9% (174/249) för försökspersoner randomiserade till dosreduktion av ribavirin; 68,5% (172/251) för försökspersoner randomiserade till att få erytropoietin.

Det var 77 försökspersoner som fick ≥5 steg dosreduktion av ribavirin för behandlingen av anemi. För de flesta av dessa försökspersoner (n=54) var den lägsta dosen som erhölls under minst 14 dagar ≥600 mg/dag. Ett begränsat antal försökspersoner (n=12) fick ≤200 mg/dag av ribavirin under minst 14 dagar.

Frekvensen av avslutad behandling med anledning av anemi var 2% (5/249) hos försökspersoner randomiserade till dosreduktion av ribavirin och 2% (6/251) hos försökspersoner randomiserade till att få erytropoietin. Transfusionsfrekvensen var 4% (10/249) hos försökspersoner randomiserade till dosreduktion av ribavirin och 2% (5/251) hos försökspersoner randomiserade till att få erytropoietin.

Användningen av erytropoesstimulerande medel var associerad med en ökad risk för tromboemboliska händelser inkluderande lungemboli, akut hjärtinfarkt, cerebrovaskulär händelse och djup ventrombos.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultaten för Victrelis i en eller flera grupper av den pediatriska populationen för kronisk viral hepatit C (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Boceprevir absorberades efter peroral administrering med ett medianvärde för Tmax på 2 timmar. Steady-state AUC, Cmax och Cmin ökade i mindre grad än vid dos-proportionalitet och det fanns en väsentlig överlappning i enskilda exponeringar vid doserna 800 mg och 1 200 mg, vilket tyder på minskad absorption vid högre doser. Ackumuleringen är minimal och farmakokinetiskt steady-state nås efter cirka 1 dag med dosering tre gånger dagligen.

1 I kliniska prövningar mättes HCV-RNA i plasma med en Roche COBAS Taqman-analys med en detektionsgräns på 9,3 IE/ml och en kvantifieringsgräns på 25 IE/ml.

Hos friska försökspersoner som fick enbart 800 mg tre gånger dagligen, karaktäriserades läkemedelsexponeringen av boceprevir av AUC(т) på 6 147 ng.hr/ml, Cmax på 1 913 ng/ml och Cmin på 90 ng/ml. Farmakokinetiska resultat var likvärdiga hos friska försökspersoner och HCV-infekterade försökspersoner.

Den absoluta biotillgängligheten för Victrelis har inte studerats.

Effekt av föda på peroral absorption

Victrelis bör administreras med föda. Exponeringen av boceprevir ökade med upp till 60% vid dosering 800 mg tre gånger dagligen när det administreras med en måltid jämfört med administration vid fastande. Biotillgängligheten av boceprevir är oberoende av måltidens typ (t ex hög fetthalt jämfört med låg fetthalt) eller vid intag 5 minuter före måltid, under en måltid eller direkt efter måltid.

Distribution

Boceprevir har en genomsnittlig apparent distributionsvolym (Vd/F) på cirka 772 l vid steady-state. Human plasmaproteinbindning är cirka 75% efter en engångsdos av Victrelis 800 mg. Boceprevir ges som en ungefär lika blandning av två diastereomerer som snabbt interkonverterar i plasma. Vid steady-state är exponeringen av de två diastereomererna i proportion ungefär 2:1 där den dominerande diastereomeren är farmakologiskt aktiv.

Metabolism

In vitro-studier indikerar att boceprevir primärt genomgår metabolism via aldo-ketoreduktas (AKR)- medierad väg till ketonreducerade metaboliter som är inaktiva mot HCV. Efter en 800 mg peroral engångsdos av 14C-boceprevir, var de vanligast förekommande cirkulerande metaboliterna en diastereomerisk blandning av ketonreducerade metaboliter med en genomsnittlig exponering

ca 4 gånger större än av boceprevir. Boceprevir genomgår också, i mindre utsträckning, oxidativ metabolism medierad via CYP3A4/5.

Eliminering

Boceprevir elimineras med en genomsnittlig halveringstid i plasma (t½) på cirka 3,4 timmar. Boceprevir har en genomsnittlig total kroppsclearance (CL/F) på cirka 161 l/timme. Efter en 800 mg peroral engångsdos av 14C-boceprevir, utsöndrades ca 79% och 9% av dosen i feces respektive urin, samtidigt som ca 8% och 3% av det doserade radioaktiva kolet eliminerades som boceprevir i feces och urin. Data tyder på att boceprevir elimineras primärt av levern.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

I en studie hos patienter med varierande grad av stabil kronisk nedsatt leverfunktion (milt, måttligt och kraftigt), hittades inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiska parametrar, och ingen dosjustering rekommenderas. För ytterligare information om användning av Victrelis hos patienter med framskriden leversjukdom, se avsnitt 4.4.

Nedsatt njurfunktion

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiska parametrar observerades mellan patienter med kronisk njursjukdom (end-stage renal disease, ESDR) och friska försökspersoner. Boceprevir elimineras inte vid dialys. Ingen dosjustering krävs hos dessa patienter och hos patienter med nedsatt njurfunktion, oavsett grad.

Kön

Inga könsrelaterade farmakokinetiska skillnader har observerats hos vuxna patienter i fas III-studierna.

Etnisk härkomst

Populationsfarmakokinetisk analys av Victrelis visade att etnisk härkomst inte hade någon märkbar effekt på exponeringen.

Ålder

Populationsfarmakokinetisk analys av Victrelis visade att ålder inte hade någon märkbar effekt på exponeringen.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

I en in vitro-studiePurkinje-fiber från hund förlängde boceprevir aktionspotentialens duration, med minskande förlängning vid högre hjärtfrekvens (inverse frequency dependence). Den kliniska relevansen är fortfarande osäker.

I toxicitetsstudier med upprepad dosering visade boceprevir testikeldegeneration hos råtta vid systemisk exponering lägre än den hos människa vid den rekommenderade terapeutiska dosen. Detta observeras inte hos mus eller apa.

Boceprevir var inte genotoxiskt vid en serie av in vitro- eller in vivo-analyser, inklusive bakteriell mutagenicitet, analyser med lymfocyter från humant perifert blod och mikrokärntest på mus.

Vid 2-års-karcinogenicitetsstudier observerades ingen karcinogenicitet, men hos möss fanns det en ökad incidens av hepatocellulära adenom, som inte var statistiskt signifikant, vid en systemisk exponering som var 5,7 gånger högre än exponeringen hos människa vid den rekommenderade terapeutiska dosen. Inga karcinom eller adenom observerades hos råtta. De hepatocellulära tumörerna anses bero på enzyminduktion och är därför inte relevanta för människa.

Material bildat från boceprevir/läkemedel visades kunna överföras till mjölk hos digivande råttor. Human exponering för boceprevir hos diande spädbarn beräknas vara mindre än 1% av dosen.

Hos råttor inducerade boceprevir reversibla effekter på fertilitet och tidig fosterutveckling hos honråttor vid en exponering på 1,2 gånger högre än den humana exponeringen vid den rekommenderade terapeutiska dosen. Minskad fertilitet observerades också hos hanråttor, troligen som en följd av testikeldegeneration (testikeldegeneration har inte observerats hos möss eller apor). Boceprevir visade sig vara i avsaknad av embryogen eller teratogen effekt hos både råtta och kanin vid maternotoxiska dosnivåer.

Data från juvenila råttor tyder på att den farmakokinetiska profilen för boceprevir kan skilja sig från den hos vuxna råttor, möjligen på grund av omognad av vissa metaboliska system. Inga data från pediatrisk exponering finns tillgänglig (se avsnitt 4.2).

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Kapsel innehåller:

Natriumlaurilsulfat

Mikrokristallin cellulosa

Laktosmonohydrat

Kroskarmellosnatrium

Pregelatiniserad stärkelse

Magnesiumstearat

Kapselhölje innehåller:

Gelatin

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Röd tryckfärg innehåller:

Shellack

Röd järnoxid (E172)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

2 år

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaring hos farmaceut

Förvaras i kylskåp (2 C–8 C).

Förvaring hos patient

Förvaras i kylskåp (2 C–8 C) fram till utgångsdatum. ELLER

Förvaras utanför kylskåp vid högst 30°C i upp till 3 månader. Efter denna period ska läkemedlet kasseras.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Genomskinliga polyklortrifluoretylen/PVC/aluminiumblister innehållande 4 hårda kapslar per blisterbubbla. Varje blisterbubbla är värmeförsluten med avtagbar folie och en blisterkarta är försedd med 3 blisterbubblor.

Förpackningsstorlekar: kartong med 84 hårda kapslar och multipack innehållande 336 (4 förpackningar med 84) hårda kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/704/001

EU/1/11/704/002

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 18 juli 2011

Datum för den senaste förnyelsen: 18 februari 2016

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ÅÅÅÅ}

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel