Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vimpat (lacosamide) – Produktresumé - N03AX18

Updated on site: 10-Oct-2017

Namn på medicineringVimpat
ATC-kodN03AX18
Ämnelacosamide
TillverkareUCB Pharma SA

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Vimpat 50 mg filmdragerade tabletter

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg lakosamid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Rosa-aktiga ovala filmdragerade tabletter präglad med ’SP’ på ena sidan och ’50’ på den andra.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Vimpat är indicerat som monoterapi och tilläggsbehandling vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos ungdomar (16-18 år) och vuxna patienter med epilepsi.

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Lakosamid måste tas 2 gånger dagligen (vanligtvis en gång på morgonen och en gång på kvällen). Lakosamid kan tas med eller utan föda.

Monoterapi

Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen efter en vecka.

Behandling med lakosamid kan också initieras med 100 mg 2 gånger dagligen baserat på läkarens bedömning av behovet av att minska anfall gentemot potentiella biverkningar.

Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen veckovis ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad underhållsdos om 300 mg 2 gånger dagligen (600 mg/dygn).

Hos patienter som har nått en högre dos än 400 mg/dygn och som behöver ytterligare ett antiepileptikum, ska nedanstående rekommendation för tilläggsbehandling följas.

Tilläggsbehandling

Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen, vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen efter en vecka.

Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen veckovis ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad dos om 400 mg/dygn (200 mg 2 gånger dagligen).

Initiering av lakosamidbehandling med en laddningsdos

Behandling med lakosamid kan även initieras med en enkel laddningsdos om 200 mg, följt ungefär 12 timmar senare av en underhållsdos om 100 mg 2 gånger dagligen (200 mg/dygn). Efterföljande dosjusteringar bör ske i enlighet med individuellt svar och tolerabilitet enligt beskrivningen ovan. En laddningsdos kan ges till patienter i situationer där läkaren finner det motiverat att snabbt uppnå steady-statenivå av plasmakoncentrationen och terapeutisk effekt för lakosamid. Laddningsdosen bör administreras under medicinsk övervakning med beaktande av den ökade risken för biverkningar i

centrala nervsystemet (se avsnitt 4.8). Administrering av en laddningsdos har inte studerats vid akuta tillstånd såsom status epilepticus.

Utsättning

I enlighet med gällande klinisk praxis rekommenderas att eventuell utsättning av lakosamid sker gradvis (t ex nedtrappning av dygnsdosen med 200 mg/vecka).

Särskilda populationer

Äldre (över 65 år)

Dosjustering är inte nödvändig hos äldre patienter. Åldersrelaterad minskad njurclearance med en ökning i AUC-nivåer bör beaktas hos äldre patienter (se ’Nedsatt njurfunktion’ nedan och avsnitt 5.2). Det finns begränsade kliniska data hos äldre patienter med epilepsi, särskilt vid behandling med doser över 400 mg/dygn (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLCR >30 ml/min). Hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion, kan en laddningsdos om 200 mg övervägas, dock bör ytterligare dostitrering (>200 mg dagligen) göras med försiktighet.

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLCR ≤30 ml/min) och hos patienter med njursjukdom i slutstadiet rekommenderas en maximal underhållsdos om 250 mg/dygn. Hos dessa patienter bör en dostitrering göras med försiktighet. Om en laddningsdos är indicerad, bör en initial dos om 100 mg följas av en dosregim på 50 mg 2 gånger dagligen under den första veckan. För patienter som kräver dialys rekommenderas ett tillägg av upp till 50% av den delade dagliga dosen direkt efter avslutad dialys. Behandling av patienter med njursjukdom i slutstadiet bör ske med försiktighet på grund av liten klinisk erfarenhet och ackumulering av en metabolit (utan känd farmakologisk aktivitet).

Nedsatt leverfunktion

En maximal dos om 300 mg/dag rekommenderas för patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Dostitrering till dessa patienter bör ske med försiktighet med hänsyn tagen till samtidigt nedsatt njurfunktion. En laddningsdos om 200 mg kan övervägas, dock bör ytterligare dostitrering (> 200 mg dagligen) göras med försiktighet. Farmakokinetiken hos lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Lakosamid ska endast ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion när den terapeutiska nyttan förväntas överväga eventuella risker. Dosen kan behöva justeras under noggrann övervakning av sjukdomsaktivitet och potentiella biverkningar hos patienten.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för barn under 16 år som behandlas med lakosamid, har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Lakosamid filmdragerade tabletter är för oralt bruk. Lakosamid kan tas med eller utan mat.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Känt AV-block II eller III.

4.4Varningar och försiktighet

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlats med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för lakosamid. Patienter bör därför övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår (se avsnitt 4.8).

Hjärtrytm och konduktion

Dosrelaterad förlängning av PR-intervall har observerats med lakosamid i kliniska studier. Lakosamid ska användas med försiktighet till patienter med kända konduktionsstörningar, allvarlig hjärtsjukdom (t ex hjärtinfarkt eller hjärtsvikt i anamnesen), hos äldre patienter eller när lakosamid används i kombination med läkemedel som förknippas med PR-förlängning. Hos dessa patienter bör EKG- undersökning övervägas innan dosen av lakosamid ökas till över 400 mg/dygn och efter att lakosamid titrerats till steady-statenivå.

AV-block II eller högre har rapporterats efter marknadsföringen. I de placebokontrollerade studierna med lakosamid hos epilepsipatienter rapporterades inte förmaksflimmer eller -fladder, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen (se avsnitt 4.8).

Patienter bör känna till symtomen på AV-block II eller högre (t ex långsam eller oregelbunden puls, känsla av vara yr och svimfärdig) och symtomen på förmaksflimmer eller -fladder (t ex hjärtklappning, snabb eller oregelbunden puls, andnöd). Patienter bör rådas att söka medicinsk rådgivning om något av dessa symtom uppträder.

Yrsel

Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel, vilken kan öka förekomsten av olyckshändelser eller fall. Därför bör patienterna rådas till försiktighet tills de vet hur de reagerar på läkemedlet (se avsnitt 4.8).

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Lakosamid bör användas med försiktighet hos patienter som behandlas med läkemedel som förknippas med PR-förlängning (t ex karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin och pregabalin) och hos patienter som behandlas med klass I-antiarrytmika. Subgruppsanalys identifierade dock ingen ökning av magnituden av PR-förlängning hos patienter med samtidig administrering av karbamazepin eller lamotrigin i kliniska prövningar.

In vitro-data

Data tyder allmänt på att lakosamid har en låg interaktionspotential. In vitro-studier indikerar att enzymen CYP1A2, 2B6 och 2C9 inte induceras och att CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 och 2E1 inte hämmas av lakosamid vid plasmakoncentrationer som setts i kliniska prövningar. En in vitro- studie indikerade att lakosamid inte transporteras av P-glukoprotein i tarmarna. In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetylmetaboliten.

In vivo-data

Lakosamid varken inhiberar eller inducerar CYP2C19 eller CYP3A4 i en kliniskt relevant utsträckning. Lakosamid påverkade inte AUC för midazolam (metaboliseras av CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 200 mg två gånger dagligen) men Cmax för midazolam ökades något (30%). Lakosamid påverkade inte farmakokinetiken för omeprazol (metaboliseras av CYP2C19 och CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 300 mg två gånger dagligen).

Omeprazol (40 mg dagligen) som inhiberar CYP2C19 gav ingen kliniskt signifikant ändring i exponeringen för lakosamid. Därför är det inte troligt att substanser, som inhiberar CYP2C19 måttligt, påverkar den systemiska exponeringen för lakosamid i en kliniskt relevant utsträckning.

Försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med starka hämmare av CYP2C9 (t ex flukonazol) och CYP3A4 (t ex itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) vilka kan medföra

ökad systemisk exponering för lakosamid. Sådana interaktioner har inte fastställts in vivo, men är möjliga baserat på in vitro-data.

Starka enzym-inducerare såsom rifampicin eller Johannesört (Hypericum perforatum) kan minska systemisk exponering av lakosamid i måttlig grad. Därför bör initiering eller utsättning av dessa enzyminducerare ske med försiktighet.

Antiepileptika

I interaktionsstudier påverkade lakosamid inte signifikant plasmakoncentrationen av karbamazepin och valproinsyra. Lakosamids plasmakoncentrationer påverkades inte av karbamazepin och valproinsyra. PK-analyser på en population gav en uppskattning om att samtidig behandling med andra antiepileptika som är kända enzyminducerare (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital i varierande doser) minskade den totala systemiska exponeringen av lakosamid med 25%.

Orala antikonceptionsmedel

I en interaktionsstudie fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och de orala antikonceptionsmedlen etinylestradiol och levonorgestrol. Progesteronkoncentrationer påverkades ej när läkemedlen gavs samtidigt.

Övrigt

Interaktionsstudier visade att lakosamid inte hade någon effekt på farmakokinetiken för digoxin. Det fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och metformin.

Samtidig administrering av warfarin och lakosamid leder inte till en kliniskt relevant förändring av farmakokinetiken eller farmakodynamiken hos warfarin.

Även om data beträffande interaktion mellan lakosamid och alkohol saknas så kan en farmakodynamisk effekt inte uteslutas.

Lakosamid har låg proteinbindning med mindre än 15%. Därför är kliniskt relevanta interaktioner med andra läkemedel genom konkurrens om proteinbindningsställen osannolika.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Risk förknippad med epilepsi och antiepileptiska läkemedel i allmänhet

För alla antiepileptika har det visats att förekomsten av missbildningar hos avkomman från kvinnor behandlade för epilepsi är två till tre gånger högre än de cirka 3% som förekommer i den allmänna populationen. I den behandlade populationen har en ökning av missbildningar noterats med polyterapi, men huruvida behandlingen och/eller sjukdomen är ansvariga har inte kunnat utvärderas.

Dessutom får inte effektiv antiepileptisk behandling avbrytas eftersom försämring av sjukdomen är skadlig för både moder och foster.

Risk förknippad med lakosamid

Det finns inga adekvata data från användning av lakosamid hos gravida kvinnor. Djurstudier visade inga teratogena effekter hos råttor eller kaniner, men embryotoxicitet observerades hos råttor och kaniner vid doser som var toxiska för modern (se avsnitt 5.3). Den potientiella risken för människa är okänd.

Lakosamid ska inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt (om fördelen för modern klart uppväger den potientiella risken för fostret). Om en kvinna beslutar sig för att bli gravid ska användningen av detta läkemedel noggrant utvärderas ånyo.

Amning

Det är okänt om lakosamid utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat utsöndring av lakosamid i bröstmjölk. För säkerhets skull ska amning avbrytas under behandling med lakosamid.

Fertilitet

Inga negativa effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet eller reproduktion har observerats hos råtta vid doser som gav plasmakoncentrationer (AUC) upp till 2 gånger AUC hos människa vid den maximala rekommenderade dosen till människa (MRHD).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Lakosamid har mild till måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel och dimsyn.

Således ska patienterna rådas att inte köra eller använda potentiellt farliga maskiner tills de vet hur lakosamid påverkar deras förmåga att utföra sådana aktiviteter.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Baserat på analys av poolade placebo-kontrollerade kliniska prövningar på 1 308 patienter med partiella anfall, rapporterade totalt 61,9% av patienterna randomiserade till lakosamid som tilläggsbehandling och 35,2% av patienterna randomiserade till placebo som tilläggsbehandling minst 1 biverkning. De vanligaste biverkningarna (≥10%) med lakosamid var yrsel, huvudvärk, illamående och diplopi. De var vanligen milda till måttliga i intensitet. Vissa var dosrelaterade och kunde lindras genom dosminskning. Incidens och allvarlighetsgrad av biverkningar i centrala nervsystemet (CNS) och gastrointestinala biverkningar minskade vanligen med tiden.

I alla dessa kontrollerade studier var avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar 12,2% för patienter som randomiserats till lakosamid och 1,6% för patienter som randomiserats till placebo. Den vanligaste biverkningen som resulterade i avbrytande av behandlingen var yrsel.

Incidensen av CNS-biverkningar såsom yrsel kan vara högre efter en laddningsdos.

Baserat på analys av data från en klinisk ”non-inferiority” studie avseende monoterapi, som jämförde lakosamid med karbamazepin CR (controlled release), var de vanligaste rapporterade biverkningarna (≥10%) för lakosamid huvudvärk och yrsel. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 10,6% för patienter som behandlats med lakosamid och 15,6% för patienter som behandlats med karbamazepin CR.

Lista över biverkningar

Tabellen nedan visar frekvenserna av biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsföringen. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd

 

vanliga

 

 

frekvens

Blodet och

 

 

 

Agranulocytos(1)

lymfsystemet

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

Överkänslighet mot

Läkemedels-

 

 

 

läkemedlet(1)

utlöst hudutslag

 

 

 

 

med eosinofili

 

 

 

 

och systemiska

 

 

 

 

symtom

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiska

 

Depression

Aggression(1)

 

störningar

 

Förvirringstillstånd

Agitation(1)

 

 

 

Insomni(1)

Euforisk

 

 

 

 

sinnesstämning(1)

 

 

 

 

Psykotiska

 

 

 

 

störningar(1)

 

 

 

 

Självmordsförsök(1)

 

 

 

 

Suicidtankar(1)

 

 

 

 

Hallucination(1)

 

Centrala och

Yrsel

Balansstörningar

Synkope(2)

 

perifera

Huvudvärk

Koordinations-

 

 

nervsystemet

 

störningar

 

 

 

 

Minnesförsämring

 

 

 

 

Kognitiva störningar

 

 

 

 

Sömnighet

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypoestesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Uppmärksamhets-

 

 

 

 

störning

 

 

 

 

Parestesi

 

 

Ögon

Diplopi

Dimsyn

 

 

Öron och

 

Svindel

 

 

balansorgan

 

Tinnitus

 

 

Hjärtat

 

 

AV-block(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Förmaksflimmer(1,2)

 

 

 

 

Förmaksfladder(1,2)

 

Magtarmkanalen

Illamående

Kräkningar

 

 

 

 

Konstipation

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Muntorrhet

 

 

 

 

Diarré

 

 

Lever och

 

 

Avvikelser i

 

gallvägar

 

 

leverfunktionstest(2)

 

 

 

 

Förhöjda lever-

 

 

 

 

enzymer (>2 gånger

 

 

 

 

det övre

 

 

 

 

normalvärdet)(1)

 

Hud och subkutan

 

Pruritus

Angioödem(1)

Stevens-

vävnad

 

Utslag(1)

Urtikaria(1)

Johnsons

 

 

 

 

syndrom(1)

 

 

 

 

Toxisk

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

nekrolys(1)

Muskuloskeletala

 

Muskelspasmer

 

 

systemet och

 

 

 

 

bindväv

 

 

 

 

Allmänna symtom

 

Gångrubbning

 

 

och/eller symtom

 

Asteni

 

 

vid

 

Trötthet

 

 

administrerings-

 

Irritabilitet

 

 

stället

 

Berusningskänsla

 

 

Skador och

 

Fall

 

 

förgiftningar och

 

Rivsår i huden

 

 

behandlings-

 

Kontusion

 

 

komplikationer

 

 

 

 

(1)Biverkningar rapporterade efter marknadsföringen.

(2)Se Beskrivning av utvalda biverkningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Användning av lakosamid förknippas med dosrelaterad ökning av PR-intervallet. Biverkningar som förknippas med förlängning av PR-intervallet (t ex AV-block, synkope, bradykardi) kan uppträda. I kliniska prövningar för tilläggsbehandling hos epilepsipatienter är incidensen av rapporterad AV- block I mindre vanlig; 0,7%, 0%, 0,5% och 0% för lakosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg respektive placebo. AV-block II eller högre sågs inte i dessa studier. Emellertid har fall av AV-block II och III

som förknippats med lakosamidbehandling rapporterats efter marknadsföringen. I monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR var omfattningen av ökningen av PR-intervallet för lakosamid jämförbar med den för karbamazepin.

Incidensen för synkope som rapporterats i poolade kliniska prövningar med lakosamid som tilläggsbehandling var mindre vanlig och det var ingen skillnad mellan epilepsipatienter behandlade med lakosamid (0,1%, n=944) och placebo (0,3%, n=364). I den kliniska prövningen som jämförde lakosamid som monoterapi med karbamazepin CR rapporterades synkope hos 7 av 444 patienter (1,6%) som behandlades med lakosamid och hos 1 av 442 patienter (0,2%) som behandlades med karbamazepin CR.

Förmaksflimmer eller -fladder rapporterades inte i kliniska korttidsstudier, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen.

Laboratorieavvikelser

Avvikelser i leverfunktionstest har observerats i kontrollerade studier med lakosamid hos vuxna patienter med partiella anfall som tog 1-3 andra läkemedel mot epilepsi samtidigt. Stegring av ALAT till ≥3 gånger det övre normalvärdet inträffade hos 0,7% (7/935) av Vimpat-patienterna och 0% (0/356) hos placebopatienterna.

Överkänslighetsreaktioner i flera organ

Överkänslighetsreaktioner i flera organ (även känd som Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) har rapporterats hos patienter behandlade med vissa antiepileptika. Dessa reaktioner varierar i uttryck men innefattar normalt feber och utslag och kan involvera olika organsystem. Vid misstanke om överkänslighetsreaktioner i flera organ ska lakosamid sättas ut.

Pediatrisk population

Frekvens, typ och svårighetsgrad av biverkningar förväntas vara samma hos ungdomar i åldern 16-18 år som hos vuxna. Säkerheten för lakosamid hos barn under 16 års ålder har ännu inte kunnat fastställas. Inga data finns tillgängliga.

Äldre

I monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR tycks typen av biverkningar relaterade till lakosamid hos äldre patienter (≥65 år) vara jämförbar med vad som observerats hos patienter yngre än 65 år. En högre incidens (≥5% skillnad) av fall, diarré och tremor har dock rapporterats hos äldre patienter jämfört med hos yngre vuxna patienter. Den vanligast förekommande hjärtrelaterade biverkningen som rapporterades hos äldre jämfört med den yngre populationen var AV- block I. För lakosamid rapporterades detta hos 4,8% (3/62) av de äldre patienterna jämfört med 1,6% (6/382) av unga vuxna patienter. Andelen patienter som avbröt behandlingen med lakosamid p.g.a. biverkningar var 21,0% (13/62) av de äldre patienterna jämfört med 9,2% (35/382) av unga vuxna patienter. Dessa skillnader mellan äldre och yngre patienter liknade dem som observerades i gruppen med aktiv komparator.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar efter godkännande av läkemedlet är av stor vikt.

Detta möjliggör en fortsatt övervakning av nytta/risk-balansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas rapportera alla mistänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Symtom

Symtom observerade efter oavsiktliga eller avsiktliga överdoser av lakosamid är främst relaterade till centrala nervsystemet och magtarmkanalen.

De biverkningar som patienter upplevde vid exponering för doser över 400 mg upp till 800 mg

skiljde sig inte kliniskt från de biverkningar som patienter som fått rekommenderade doser av lakosamid upplevde.

Biverkningar som har rapporterats efter intag av doser över 800 mg är yrsel, illamående, kräkningar, krampanfall (generaliserade tonisk-kloniska anfall, status epilepticus). Överledningsrubbningar i hjärtat, chock och koma har också observerats. Dödsfall har rapporterats hos patienter efter enskilda akuta överdoser om flera gram av lakosamid.

Behandling

Det finns ingen specifik antidot för lakosamid. Behandling av överdos med lakosamid bör omfatta allmän understödjande behandling och kan innefatta hemodialys om nödvändigt (se avsnitt 5.2).

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod N03AX18

Verkningsmekanism

Den aktiva substansen, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxipropionamid), är en funktionaliserad aminosyra.

Den exakta mekanismen genom vilken lakosamid utövar sin anitepileptiska effekt på människa återstår att fullständigt klarlägga.

Elektrofysiologiska studier in vitro har visat att lakosamid selektivt ökar långsam inaktivering av spänningskänsliga natriumkanaler vilket resulterar i stabilisering av hyperexciterbara neuronala membran.

Farmakodynamisk effekt

Lakosamid skyddar mot partiella och primära generaliserande anfall i ett stort antal djurmodeller och försenar kindling-utveckling.

I prekliniska försök visade lakosamid i kombination med levetiracetam, karbamazepin, fenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin synergistiska eller additiva antikonvulsiva effekter.

Klinisk effekt och säkerhet

Monoterapi

Effekt av lakosamid som monoterapi har visats i en dubbelblind, parallellgrupps-, ”non-inferiority” jämförelse med karbamazepin CR hos 886 patienter som var 16 år eller äldre med nydiagnostiserad epilepsi. Patienterna skulle ha haft oprovocerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Patienterna randomiserades till karbamazepin CR eller lakosamid (tabletter) i ett 1:1-förhållande. Dosen baserades på dosrespons och varierade från 400 till 1200 mg/dygn för karbamazepin CR och från 200 till 600 mg/dygn för lakosamid. Behandlingstiden var upp till 121 veckor beroende på behandlingssvaret.

Andelen patienter med 6 månaders anfallsfrihet beräknades med hjälp av Kaplan-Meier överlevnadsanalys till 89,8% för patienter behandlade med lakosamid och 91,1% för patienter behandlade med karbamazepin CR. Den justerade absoluta skillnaden mellan behandlingarna var -1,3% (95% KI: -5,5, 2,8). Kaplan-Meier-uppskattningar för 12 månaders anfallsfrihet var 77,8% för patienter behandlade med lakosamid och 82,7% för patienter behandlade med karbamazepin CR. Andelen äldre patienter 65 år och äldre (62 patienter med lakosamid, 57 patienter med karbamazepin CR) med 6 månaders anfallsfrihet var jämförbar mellan behandlingsgrupperna och även med vad som observerats i den totala populationen. Hos den äldre populationen var underhållsdosen av lakosamid 200 mg/dygn hos 55 patienter (88,7%), 400 mg/dygn hos 6 patienter (9,7%) och dosen ökades till över 400 mg/dygn hos 1 patient (1,6%).

Konvertering till monoterapi

Effekten och säkerheten av lakosamid vid konvertering till monoterapi har utvärderats i en multicenter, dubbelblind, randomiserad studie med historiska kontroller. I denna studie ingick 425 patienter i åldern 16 till 70 år med okontrollerade partiella anfall. Patienterna behandlades med stabila doser av 1

eller 2 marknadsförda antiepileptika och randomiserades till att övergå till lakosamid som monoterapi (antingen 400 mg/dygn eller 300 mg/dygn i förhållande 3:1). Hos behandlade patienter som fullföljde titreringen och påbörjade utsättning av antiepileptika (284 respektive 99), bibehölls monoterapi hos 71,5% respektive 70,7% av patienterna i 57-105 dagar (median 71 dagar), under den planerade observationsperioden på 70 dagar.

Tilläggsbehandling

Effekten av lakosamid som tilläggsterapi i rekommenderade doser (200 mg/dygn, 400 mg/dygn) fastställdes i 3 multicenter-, randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier med en 12-veckors underhållsperiod. Lakosamid 600 mg/dygn visades också vara effektivt i kontrollerade studier som tilläggsbehandling, även om effekten liknande den för 400 mg/dygn och patienterna i mindre utsträckning tolererade denna dos på grund av biverkningar från centrala nervsystemet och magtarmkanalen. Därför rekommenderas inte 600 mg/dygn. Den maximala rekommenderade dosen är 400 mg/dygn. Dessa studier, som omfattade 1 308 patienter med i genomsnitt 23 års partiella anfall i anamnesen, var designade för att utvärdera effekten och säkerheten av lakosamid vid samtidig administrering med 1-3 antiepileptika hos patienter med okontrollerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Totalt var andelen patienter med 50% minskning i anfallsfrekvens 23%, 34% och 40% för placebo, lakosamid 200 mg/dygn respektive 400 mg/dygn.

Farmakokinetiken och säkerheten av en enkel laddningsdos lakosamid intravenöst, fastställdes i en öppen multicenterstudie designad att utvärdera säkerheten och toleransen för snabb initiering av lakosamidbehandling med hjälp av en intravenös laddningsdos (inklusive 200 mg) följt av en tilläggsterapi med oral dosering 2 gånger dagligen (motsvarande den intravenösa dosen) hos vuxna försökspersoner i åldern 16 till 60 år med partiella anfall.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Lakosamid absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering. Oral biotillgänglighet av lakosamid tabletter är cirka 100%. Efter oral administrering ökar plasmakoncentrationen av oförändrad lakosamid snabbt och når Cmax cirka 0,5 till 4 timmar efter dosen. Vimpat tabletter och oral sirap är bioekvivalenta. Föda påverkar inte absorptionshastighet eller -omfattning.

Distribution

Distributionsvolymen är cirka 0,6 l/kg. Lakosamid är mindre än 15% bundet till plasmaproteiner.

Metabolism

95% av dosen utsöndras i urin som läkemedel och metaboliter. Metaboliseringen av lakosamid har inte fullständigt karakteriserats.

De huvudsakliga substanserna som utsöndras i urin är oförändrad lakosamid (cirka 40% av dosen) och dess O-desmetyl-metabolit mindre än 30%.

En polfraktion som föreslogs vara serinderivat svarade för cirka 20% i urin men detekterades endast i små mängder (0-2%) i humanplasma hos några personer. Små mängder (0,5-2%) av andra metaboliter sågs i urin.

In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetyl-metaboliten men vilket isoenzym som bidrar mest har inte bekräftats in vivo. Inga kliniskt relevanta skillnader i lakosamidexponering har observerats vid jämförelse av dess farmakokinetik hos snabba metaboliserare (med funktionell CYP2C19) och långsamma metaboliserare (som saknar funktionell CYP2C19). Dessutom visade en interaktionsstudie med omeprazol (CYP2C19-hämmare) inga kliniskt relevanta förändringar av plasmakoncentration av lakosamid, vilket tyder på att betydelsen av denna väg är ringa.

Plasmakoncentrationen av O-desmetyl-lakosamid är cirka 15% av lakosamidkoncentrationen i plasma. Denna huvudmetabolit har ingen känd farmakologisk aktivitet.

Eliminering

Lakosamid elimineras främst från den systemiska cirkulationen via renal utsöndring och biotransformering. Efter oral och intravenös administrering av radioaktivt märkt lakosamid återfanns

cirka 95% av den administrerade radioaktiviteten i urinen och mindre än 0,5% i faeces. Halveringstiden för elimineringen av oförändrat läkemedel är cirka 13 timmar. Farmakokinetiken är dosproportionell och konstant över tiden med en låg intra- och inter-subjekt-variabilitet. Efter dosering två gånger dagligen uppnås steady-state-plasmakoncentrationer efter en 3-dagarsperiod. Plasmakoncentrationen ökar med en ackumuleringsfaktor om ungefär 2.

En enkel laddningsdos om 200 mg ger ungefärliga steady-state-koncentrationer som är jämförbara med de för oral administrering av 100 mg 2 gånger dagligen.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

Kön

Kliniska prövningar visar att kön inte har någon kliniskt signifikant påverkan på lakosamids plasmakoncentrationer.

Nedsatt njurfunktion

Lakosamids AUC ökade med cirka 30% hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion och med cirka 60% hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion och njursjukdom i slutstadiet som krävde dialys, jämfört med friska försökspersoner, medan cmax var oförändrat.

Lakosamid avlägsnas effektivt från plasma genom dialys. Efter en 4-timmars dialysbehandling minskades lakosamids AUC med cirka 50%. Därför rekommenderas dos-supplement efter dialys (se avsnitt 4.2). Exponeringen för O-desmetyl-metaboliten var flerfaldigt högre hos patienter med måttligt och gravt nedsatt njurfunktion. I frånvaro av hemodialys hos patienter med njursjukdom i slutstadiet, var nivåerna högre och ökade kontinuerligt under 24-timmars-provtagningen. Det är okänt om den ökade metabolitexponeringen vid njursjukdom i slutstadiet kan orsaka biverkningar men ingen farmakologisk aktivitet av metaboliten har identifierats.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) visade högre plasmakoncentrationer av lakosamid (cirka 50% högre AUCnorm). Den högre exponeringen berodde delvis på en nedsatt njurfunktion hos de studerade personerna. Minskningen av icke-renal clearance hos patienterna i studien beräknades ge en AUC-ökning av lakosamid på 20%. Farmakokinetiken för lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Äldre (över 65 år)

I en studie på äldre män och kvinnor som inkluderade 4 patienter >75 år var AUC cirka 30% respektive 50% högre jämfört med unga män. Detta är delvis relaterat till lägre kroppsvikt. Skillnaden, normaliserad för kroppsvikt, är 26% respektive 23%. En ökad exponeringsvariabilitet observerades också. Renalt clearance av lakosamid var endast något minskat hos äldre i denna studie.

En generell dosminskning anses inte nödvändig såvida det inte krävs på grund av nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxikologiska studier var plasmakoncentrationerna av lakosamid desamma eller endast marginellt högre än de som observerats hos människa, vilket innebär låga eller inga marginaler till human exponering.

En säkerhetsfarmakologisk studie med intravenös administrering av lakosamid till sövda hundar visade övergående ökningar i PR-intervall och QRS-komplex-duration samt blodtryckssänkning, sannolikt på grund av en hjärtdepressiv effekt. Dessa övergående förändringar började vid samma koncentrationsintervall som efter högsta rekommenderade kliniska dosering. Hos sövda hundar och Cynomolgus-apor sågs förlångsammad förmaks- och kammaröverledning, atrioventrikulärt block och atrioventrikulär dissociation vid intravenösa doser om 15-60 mg/kg.

I toxologiska studier med upprepad dosering observerades lätta, reversibla leverförändringar hos råtta, med början vid omkring 3 gånger klinisk exponering. Dessa förändringar inkluderade ökad levervikt, hepatocyt-hypertrofi, ökning av leverenzymer i serum och ökning av totalkolesterol och triglycerider. Frånsett hepatocyt-hypertrofi sågs inga andra histopatologiska förändringar.

I reproduktions- och utvecklingstoxikologiska studier hos gnagare och kanin observerades inga teratogena effekter förutom en ökning av antalet dödfödda ungar och ungar som dog under förlossningen, samt något sänkt kullstorlek och kroppsvikt hos ungarna, vid maternella toxiska doser hos råtta motsvarande systemiska exponeringsnivåer liknande dem som förväntas vid klinisk exponering. Eftersom högre exponeringsnivåer inte kunde testats på djur på grund av maternell toxicitet, är data otillräckliga för att tillfyllest karakterisera embryofetotoxisk och teratogen potential av lakosamid.

Studier på råtta visar att lakosamid och/eller dess metaboliter passerar placentabarriären.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna mikrokristallin cellulosa hydroxipropylcellulosa

hydroxipropylcellulosa (lågsubstituerad) kolloidal vattenfri kiseldioxid

krospovidon (Polyplasdone XL-10 läkemedelskvalitet) magnesiumstearat

Tablettfilm polyvinylalkohol polyetylenglykol 3350 talk

titandioxid (E171) röd järnoxid (E172) svart järnoxid (E172)

indigokarmin-aluminium-lackfärg (E132)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

5 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

Förpackningar med 14, 28, 56 och 168 filmdragerade tabletter i PVC/PVDC blister förseglade med aluminiumfolie.

Förpackningar med 14 x 1 och 56 x 1 filmdragerad tablett i perforerat PVC/PVDC endosblister förseglat med aluminiumfolie.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bryssel

Belgien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/08/470/001-003

EU/1/08/470/020

EU/1/08/470/024

EU/1/08/470/025

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 29 augusti 2008

Datum för den senaste förnyelsen: 31 juli 2013

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Vimpat 100 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg lakosamid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Mörkgula ovala filmdragerade tabletter präglad med ’SP’ på ena sidan och ’100’ på den andra.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vimpat är indicerat som monoterapi och tilläggsbehandling vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos ungdomar (16-18 år) och vuxna patienter med epilepsi.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Lakosamid måste tas 2 gånger dagligen (vanligtvis en gång på morgonen och en gång på kvällen). Lakosamid kan tas med eller utan föda.

Monoterapi

Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen efter en vecka.

Behandling med lakosamid kan också initieras med 100 mg 2 gånger dagligen baserat på läkarens bedömning av behovet av att minska anfall gentemot potentiella biverkningar.

Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen veckovis ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad underhållsdos om 300 mg 2 gånger dagligen (600 mg/dygn).

Hos patienter som har nått en högre dos än 400 mg/dygn och som behöver ytterligare ett antiepileptikum, ska nedanstående rekommendation för tilläggsbehandling följas.

Tilläggsbehandling

Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen, vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen efter en vecka.

Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen veckovis ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad dos om 400 mg/dygn (200 mg 2 gånger dagligen).

Initiering av lakosamidbehandling med en laddningsdos

Behandling med lakosamid kan även initieras med en enkel laddningsdos om 200 mg, följt ungefär 12 timmar senare av en underhållsdos om 100 mg 2 gånger dagligen (200 mg/dygn). Efterföljande dosjusteringar bör ske i enlighet med individuellt svar och tolerabilitet enligt beskrivningen ovan. En laddningsdos kan ges till patienter i situationer där läkaren finner det motiverat att snabbt uppnå steady-statenivå av plasmakoncentrationen och terapeutisk effekt för lakosamid. Laddningsdosen bör administreras under medicinsk övervakning med beaktande av den ökade risken för biverkningar i

centrala nervsystemet (se avsnitt 4.8). Administrering av en laddningsdos har inte studerats vid akuta tillstånd såsom status epilepticus.

Utsättning

I enlighet med gällande klinisk praxis rekommenderas att eventuell utsättning av lakosamid sker gradvis (t ex nedtrappning av dygnsdosen med 200 mg/vecka).

Särskilda populationer

Äldre (över 65 år)

Dosjustering är inte nödvändig hos äldre patienter. Åldersrelaterad minskad njurclearance med en ökning i AUC-nivåer bör beaktas hos äldre patienter (se ’Nedsatt njurfunktion’ nedan och avsnitt 5.2). Det finns begränsade kliniska data hos äldre patienter med epilepsi, särskilt vid behandling med doser över 400 mg/dygn (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLCR >30 ml/min). Hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion, kan en laddningsdos om 200 mg övervägas, dock bör ytterligare dostitrering (>200 mg dagligen) göras med försiktighet.

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLCR ≤30 ml/min) och hos patienter med njursjukdom i slutstadiet rekommenderas en maximal underhållsdos om 250 mg/dygn. Hos dessa patienter bör en dostitrering göras med försiktighet. Om en laddningsdos är indicerad, bör en initial dos om 100 mg följas av en dosregim på 50 mg 2 gånger dagligen under den första veckan. För patienter som kräver dialys rekommenderas ett tillägg av upp till 50% av den delade dagliga dosen direkt efter avslutad dialys. Behandling av patienter med njursjukdom i slutstadiet bör ske med försiktighet på grund av liten klinisk erfarenhet och ackumulering av en metabolit (utan känd farmakologisk aktivitet).

Nedsatt leverfunktion

En maximal dos om 300 mg/dag rekommenderas för patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Dostitrering till dessa patienter bör ske med försiktighet med hänsyn tagen till samtidigt nedsatt njurfunktion. En laddningsdos om 200 mg kan övervägas, dock bör ytterligare dostitrering (> 200 mg dagligen) göras med försiktighet. Farmakokinetiken hos lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Lakosamid ska endast ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion när den terapeutiska nyttan förväntas överväga eventuella risker. Dosen kan behöva justeras under noggrann övervakning av sjukdomsaktivitet och potentiella biverkningar hos patienten.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för barn under 16 år som behandlas med lakosamid, har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Lakosamid filmdragerade tabletter är för oralt bruk. Lakosamid kan tas med eller utan mat.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Känt AV-block II eller III.

4.4 Varningar och försiktighet

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlats med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för lakosamid. Patienter bör därför övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår (se avsnitt 4.8).

Hjärtrytm och konduktion

Dosrelaterad förlängning av PR-intervall har observerats med lakosamid i kliniska studier. Lakosamid ska användas med försiktighet till patienter med kända konduktionsstörningar, allvarlig hjärtsjukdom (t ex hjärtinfarkt eller hjärtsvikt i anamnesen), hos äldre patienter eller när lakosamid används i kombination med läkemedel som förknippas med PR-förlängning. Hos dessa patienter bör EKG- undersökning övervägas innan dosen av lakosamid ökas till över 400 mg/dygn och efter att lakosamid titrerats till steady-statenivå.

AV-block II eller högre har rapporterats efter marknadsföringen. I de placebokontrollerade studierna med lakosamid hos epilepsipatienter rapporterades inte förmaksflimmer eller -fladder, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen (se avsnitt 4.8).

Patienter bör känna till symtomen på AV-block II eller högre (t ex långsam eller oregelbunden puls, känsla av vara yr och svimfärdig) och symtomen på förmaksflimmer eller -fladder (t ex hjärtklappning, snabb eller oregelbunden puls, andnöd). Patienter bör rådas att söka medicinsk rådgivning om något av dessa symtom uppträder.

Yrsel

Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel, vilken kan öka förekomsten av olyckshändelser eller fall. Därför bör patienterna rådas till försiktighet tills de vet hur de reagerar på läkemedlet (se avsnitt 4.8).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Lakosamid bör användas med försiktighet hos patienter som behandlas med läkemedel som förknippas med PR-förlängning (t ex karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin och pregabalin) och hos patienter som behandlas med klass I-antiarrytmika. Subgruppsanalys identifierade dock ingen ökning av magnituden av PR-förlängning hos patienter med samtidig administrering av karbamazepin eller lamotrigin i kliniska prövningar.

In vitro-data

Data tyder allmänt på att lakosamid har en låg interaktionspotential. In vitro-studier indikerar att enzymen CYP1A2, 2B6 och 2C9 inte induceras och att CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 och 2E1 inte hämmas av lakosamid vid plasmakoncentrationer som setts i kliniska prövningar. En in vitro- studie indikerade att lakosamid inte transporteras av P-glukoprotein i tarmarna. In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetylmetaboliten.

In vivo-data

Lakosamid varken inhiberar eller inducerar CYP2C19 eller CYP3A4 i en kliniskt relevant utsträckning. Lakosamid påverkade inte AUC för midazolam (metaboliseras av CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 200 mg två gånger dagligen) men Cmax för midazolam ökades något (30%). Lakosamid påverkade inte farmakokinetiken för omeprazol (metaboliseras av CYP2C19 och CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 300 mg två gånger dagligen).

Omeprazol (40 mg dagligen) som inhiberar CYP2C19 gav ingen kliniskt signifikant ändring i exponeringen för lakosamid. Därför är det inte troligt att substanser, som inhiberar CYP2C19 måttligt, påverkar den systemiska exponeringen för lakosamid i en kliniskt relevant utsträckning.

Försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med starka hämmare av CYP2C9 (t ex flukonazol) och CYP3A4 (t ex itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) vilka kan medföra

ökad systemisk exponering för lakosamid. Sådana interaktioner har inte fastställts in vivo, men är möjliga baserat på in vitro-data.

Starka enzym-inducerare såsom rifampicin eller Johannesört (Hypericum perforatum) kan minska systemisk exponering av lakosamid i måttlig grad. Därför bör initiering eller utsättning av dessa enzyminducerare ske med försiktighet.

Antiepileptika

I interaktionsstudier påverkade lakosamid inte signifikant plasmakoncentrationen av karbamazepin och valproinsyra. Lakosamids plasmakoncentrationer påverkades inte av karbamazepin och valproinsyra. PK-analyser på en population gav en uppskattning om att samtidig behandling med andra antiepileptika som är kända enzyminducerare (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital i varierande doser) minskade den totala systemiska exponeringen av lakosamid med 25%.

Orala antikonceptionsmedel

I en interaktionsstudie fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och de orala antikonceptionsmedlen etinylestradiol och levonorgestrol. Progesteronkoncentrationer påverkades ej när läkemedlen gavs samtidigt.

Övrigt

Interaktionsstudier visade att lakosamid inte hade någon effekt på farmakokinetiken för digoxin. Det fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och metformin.

Samtidig administrering av warfarin och lakosamid leder inte till en kliniskt relevant förändring av farmakokinetiken eller farmakodynamiken hos warfarin.

Även om data beträffande interaktion mellan lakosamid och alkohol saknas så kan en farmakodynamisk effekt inte uteslutas.

Lakosamid har låg proteinbindning med mindre än 15%. Därför är kliniskt relevanta interaktioner med andra läkemedel genom konkurrens om proteinbindningsställen osannolika.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Risk förknippad med epilepsi och antiepileptiska läkemedel i allmänhet

För alla antiepileptika har det visats att förekomsten av missbildningar hos avkomman från kvinnor behandlade för epilepsi är två till tre gånger högre än de cirka 3% som förekommer i den allmänna populationen. I den behandlade populationen har en ökning av missbildningar noterats med polyterapi, men huruvida behandlingen och/eller sjukdomen är ansvariga har inte kunnat utvärderas.

Dessutom får inte effektiv antiepileptisk behandling avbrytas eftersom försämring av sjukdomen är skadlig för både moder och foster.

Risk förknippad med lakosamid

Det finns inga adekvata data från användning av lakosamid hos gravida kvinnor. Djurstudier visade inga teratogena effekter hos råttor eller kaniner, men embryotoxicitet observerades hos råttor och kaniner vid doser som var toxiska för modern (se avsnitt 5.3). Den potientiella risken för människa är okänd.

Lakosamid ska inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt (om fördelen för modern klart uppväger den potientiella risken för fostret). Om en kvinna beslutar sig för att bli gravid ska användningen av detta läkemedel noggrant utvärderas ånyo.

Amning

Det är okänt om lakosamid utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat utsöndring av lakosamid i bröstmjölk. För säkerhets skull ska amning avbrytas under behandling med lakosamid.

Fertilitet

Inga negativa effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet eller reproduktion har observerats hos råtta vid doser som gav plasmakoncentrationer (AUC) upp till 2 gånger AUC hos människa vid den maximala rekommenderade dosen till människa (MRHD).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Lakosamid har mild till måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel och dimsyn.

Således ska patienterna rådas att inte köra eller använda potentiellt farliga maskiner tills de vet hur lakosamid påverkar deras förmåga att utföra sådana aktiviteter.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Baserat på analys av poolade placebo-kontrollerade kliniska prövningar på 1 308 patienter med partiella anfall, rapporterade totalt 61,9% av patienterna randomiserade till lakosamid som tilläggsbehandling och 35,2% av patienterna randomiserade till placebo som tilläggsbehandling minst 1 biverkning. De vanligaste biverkningarna (≥10%) med lakosamid var yrsel, huvudvärk, illamående och diplopi. De var vanligen milda till måttliga i intensitet. Vissa var dosrelaterade och kunde lindras genom dosminskning. Incidens och allvarlighetsgrad av biverkningar i centrala nervsystemet (CNS) och gastrointestinala biverkningar minskade vanligen med tiden.

I alla dessa kontrollerade studier var avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar 12,2% för patienter som randomiserats till lakosamid och 1,6% för patienter som randomiserats till placebo. Den vanligaste biverkningen som resulterade i avbrytande av behandlingen var yrsel.

Incidensen av CNS-biverkningar såsom yrsel kan vara högre efter en laddningsdos.

Baserat på analys av data från en klinisk ”non-inferiority” studie avseende monoterapi, som jämförde lakosamid med karbamazepin CR (controlled release), var de vanligaste rapporterade biverkningarna

(≥10%) för lakosamid huvudvärk och yrsel. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 10,6% för patienter som behandlats med lakosamid och 15,6% för patienter som behandlats med karbamazepin CR.

Lista över biverkningar

Tabellen nedan visar frekvenserna av biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsföringen. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd

 

vanliga

 

 

frekvens

Blodet och

 

 

 

Agranulocytos(1)

lymfsystemet

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

Överkänslighet mot

Läkemedels-

 

 

 

läkemedlet(1)

utlöst hudutslag

 

 

 

 

med eosinofili

 

 

 

 

och systemiska

 

 

 

 

symtom

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiska

 

Depression

Aggression(1)

 

störningar

 

Förvirringstillstånd

Agitation(1)

 

 

 

Insomni(1)

Euforisk

 

 

 

 

sinnesstämning(1)

 

 

 

 

Psykotiska

 

 

 

 

störningar(1)

 

 

 

 

Självmordsförsök(1)

 

 

 

 

Suicidtankar(1)

 

 

 

 

Hallucination(1)

 

Centrala och

Yrsel

Balansstörningar

Synkope(2)

 

perifera

Huvudvärk

Koordinations-

 

 

nervsystemet

 

störningar

 

 

 

 

Minnesförsämring

 

 

 

 

Kognitiva störningar

 

 

 

 

Sömnighet

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypoestesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Uppmärksamhets-

 

 

 

 

störning

 

 

 

 

Parestesi

 

 

Ögon

Diplopi

Dimsyn

 

 

Öron och

 

Svindel

 

 

balansorgan

 

Tinnitus

 

 

Hjärtat

 

 

AV-block(1, 2)

 

 

 

 

Bradykardi(1, 2)

 

 

 

 

Förmaksflimmer(1, 2)

 

 

 

 

Förmaksfladder(1, 2)

 

Magtarmkanalen

Illamående

Kräkningar

 

 

 

 

Konstipation

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Muntorrhet

 

 

 

 

Diarré

 

 

Lever och

 

 

Avvikelser i

 

gallvägar

 

 

leverfunktionstest(2)

 

 

 

 

Förhöjda lever-

 

 

 

 

enzymer (>2 gånger

 

 

 

 

det övre

 

 

 

 

normalvärdet)(1)

 

Hud och subkutan

 

Pruritus

Angioödem(1)

Stevens-

vävnad

 

Utslag(1)

Urtikaria(1)

Johnsons

 

 

 

 

syndrom(1)

 

 

 

 

Toxisk

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

nekrolys(1)

Muskuloskeletala

 

Muskelspasmer

 

 

systemet och

 

 

 

 

bindväv

 

 

 

 

Allmänna symtom

 

Gångrubbning

 

 

och/eller symtom

 

Asteni

 

 

vid

 

Trötthet

 

 

administrerings-

 

Irritabilitet

 

 

stället

 

Berusningskänsla

 

 

Skador och

 

Fall

 

 

förgiftningar och

 

Rivsår i huden

 

 

behandlings-

 

Kontusion

 

 

komplikationer

 

 

 

 

(1)Biverkningar rapporterade efter marknadsföringen.

(2)Se Beskrivning av utvalda biverkningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Användning av lakosamid förknippas med dosrelaterad ökning av PR-intervallet. Biverkningar som förknippas med förlängning av PR-intervallet (t ex AV-block, synkope, bradykardi) kan uppträda. I kliniska prövningar för tilläggsbehandling hos epilepsipatienter är incidensen av rapporterad AV- block I mindre vanlig; 0,7%, 0%, 0,5% och 0% för lakosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg respektive placebo. AV-block II eller högre sågs inte i dessa studier. Emellertid har fall av AV-block II och III

som förknippats med lakosamidbehandling rapporterats efter marknadsföringen. I monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR var omfattningen av ökningen av PR-intervallet för lakosamid jämförbar med den för karbamazepin.

Incidensen för synkope som rapporterats i poolade kliniska prövningar med lakosamid som tilläggsbehandling var mindre vanlig och det var ingen skillnad mellan epilepsipatienter behandlade med lakosamid (0,1%, n=944) och placebo (0,3%, n=364). I den kliniska prövningen som jämförde lakosamid som monoterapi med karbamazepin CR rapporterades synkope hos 7 av 444 patienter (1,6%) som behandlades med lakosamid och hos 1 av 442 patienter (0,2%) som behandlades med karbamazepin CR.

Förmaksflimmer eller -fladder rapporterades inte i kliniska korttidsstudier, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen.

Laboratorieavvikelser

Avvikelser i leverfunktionstest har observerats i kontrollerade studier med lakosamid hos vuxna patienter med partiella anfall som tog 1-3 andra läkemedel mot epilepsi samtidigt. Stegring av ALAT till ≥3 gånger det övre normalvärdet inträffade hos 0,7% (7/935) av Vimpat-patienterna och 0% (0/356) hos placebopatienterna.

Överkänslighetsreaktioner i flera organ

Överkänslighetsreaktioner i flera organ (även känd som Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) har rapporterats hos patienter behandlade med vissa antiepileptika. Dessa reaktioner varierar i uttryck men innefattar normalt feber och utslag och kan involvera olika organsystem. Vid misstanke om överkänslighetsreaktioner i flera organ ska lakosamid sättas ut.

Pediatrisk population

Frekvens, typ och svårighetsgrad av biverkningar förväntas vara samma hos ungdomar i åldern 16-18 år som hos vuxna. Säkerheten för lakosamid hos barn under 16 års ålder har ännu inte kunnat fastställas. Inga data finns tillgängliga.

Äldre

I monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR tycks typen av biverkningar relaterade till lakosamid hos äldre patienter (≥65 år) vara jämförbar med vad som observerats hos patienter yngre än 65 år. En högre incidens (≥5% skillnad) av fall, diarré och tremor har dock rapporterats hos äldre patienter jämfört med hos yngre vuxna patienter. Den vanligast förekommande hjärtrelaterade biverkningen som rapporterades hos äldre jämfört med den yngre populationen var AV- block I. För lakosamid rapporterades detta hos 4,8% (3/62) av de äldre patienterna jämfört med 1,6% (6/382) av unga vuxna patienter. Andelen patienter som avbröt behandlingen med lakosamid p.g.a. biverkningar var 21,0% (13/62) av de äldre patienterna jämfört med 9,2% (35/382) av unga vuxna patienter. Dessa skillnader mellan äldre och yngre patienter liknade dem som observerades i gruppen med aktiv komparator.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar efter godkännande av läkemedlet är av stor vikt.

Detta möjliggör en fortsatt övervakning av nytta/risk-balansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas rapportera alla mistänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Symtom

Symtom observerade efter oavsiktliga eller avsiktliga överdoser av lakosamid är främst relaterade till centrala nervsystemet och magtarmkanalen.

De biverkningar som patienter upplevde vid exponering för doser över 400 mg upp till 800 mg

skiljde sig inte kliniskt från de biverkningar som patienter som fått rekommenderade doser av lakosamid upplevde.

Biverkningar som har rapporterats efter intag av doser över 800 mg är yrsel, illamående, kräkningar, krampanfall (generaliserade tonisk-kloniska anfall, status epilepticus). Överledningsrubbningar i hjärtat, chock och koma har också observerats. Dödsfall har rapporterats hos patienter efter enskilda akuta överdoser om flera gram av lakosamid.

Behandling

Det finns ingen specifik antidot för lakosamid. Behandling av överdos med lakosamid bör omfatta allmän understödjande behandling och kan innefatta hemodialys om nödvändigt (se avsnitt 5.2).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod N03AX18

Verkningsmekanism

Den aktiva substansen, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxipropionamid), är en funktionaliserad aminosyra.

Den exakta mekanismen genom vilken lakosamid utövar sin anitepileptiska effekt på människa återstår att fullständigt klarlägga.

Elektrofysiologiska studier in vitro har visat att lakosamid selektivt ökar långsam inaktivering av spänningskänsliga natriumkanaler vilket resulterar i stabilisering av hyperexciterbara neuronala membran.

Farmakodynamisk effekt

Lakosamid skyddar mot partiella och primära generaliserande anfall i ett stort antal djurmodeller och försenar kindling-utveckling.

I prekliniska försök visade lakosamid i kombination med levetiracetam, karbamazepin, fenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin synergistiska eller additiva antikonvulsiva effekter.

Klinisk effekt och säkerhet

Monoterapi

Effekt av lakosamid som monoterapi har visats i en dubbelblind, parallellgrupps-, ”non-inferiority” jämförelse med karbamazepin CR hos 886 patienter som var 16 år eller äldre med nydiagnostiserad epilepsi. Patienterna skulle ha haft oprovocerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Patienterna randomiserades till karbamazepin CR eller lakosamid (tabletter) i ett 1:1-förhållande. Dosen baserades på dosrespons och varierade från 400 till 1200 mg/dygn för karbamazepin CR och från 200 till 600 mg/dygn för lakosamid. Behandlingstiden var upp till

121 veckor beroende på behandlingssvaret.

Andelen patienter med 6 månaders anfallsfrihet beräknades med hjälp av Kaplan-Meier överlevnadsanalys till 89,8% för patienter behandlade med lakosamid och 91,1% för patienter behandlade med karbamazepin CR. Den justerade absoluta skillnaden mellan behandlingarna var -1,3% (95% KI: -5,5, 2,8). Kaplan-Meier-uppskattningar för 12 månaders anfallsfrihet var 77,8% för patienter behandlade med lakosamid och 82,7% för patienter behandlade med karbamazepin CR. Andelen äldre patienter 65 år och äldre (62 patienter med lakosamid, 57 patienter med karbamazepin CR) med 6 månaders anfallsfrihet var jämförbar mellan behandlingsgrupperna och även med vad som observerats i den totala populationen. Hos den äldre populationen var underhållsdosen av lakosamid 200 mg/dygn hos 55 patienter (88,7%), 400 mg/dygn hos 6 patienter (9,7%) och dosen ökades till över 400 mg/dygn hos 1 patient (1,6%).

Konvertering till monoterapi

Effekten och säkerheten av lakosamid vid konvertering till monoterapi har utvärderats i en multicenter, dubbelblind, randomiserad studie med historiska kontroller. I denna studie ingick 425 patienter i åldern 16 till 70 år med okontrollerade partiella anfall. Patienterna behandlades med stabila doser av 1

eller 2 marknadsförda antiepileptika och randomiserades till att övergå till lakosamid som monoterapi (antingen 400 mg/dygn eller 300 mg/dygn i förhållande 3:1). Hos behandlade patienter som fullföljde titreringen och påbörjade utsättning av antiepileptika (284 respektive 99), bibehölls monoterapi hos 71,5% respektive 70,7% av patienterna i 57-105 dagar (median 71 dagar), under den planerade observationsperioden på 70 dagar.

Tilläggsbehandling

Effekten av lakosamid som tilläggsterapi i rekommenderade doser (200 mg/dygn, 400 mg/dygn) fastställdes i 3 multicenter-, randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier med en 12-veckors underhållsperiod. Lakosamid 600 mg/dygn visades också vara effektivt i kontrollerade studier som tilläggsbehandling, även om effekten liknande den för 400 mg/dygn och patienterna i mindre utsträckning tolererade denna dos på grund av biverkningar från centrala nervsystemet och magtarmkanalen. Därför rekommenderas inte 600 mg/dygn. Den maximala rekommenderade dosen är 400 mg/dygn. Dessa studier, som omfattade 1 308 patienter med i genomsnitt 23 års partiella anfall i anamnesen, var designade för att utvärdera effekten och säkerheten av lakosamid vid samtidig administrering med 1-3 antiepileptika hos patienter med okontrollerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Totalt var andelen patienter med 50% minskning i anfallsfrekvens 23%, 34% och 40% för placebo, lakosamid 200 mg/dygn respektive 400 mg/dygn.

Farmakokinetiken och säkerheten av en enkel laddningsdos lakosamid intravenöst, fastställdes i en öppen multicenterstudie designad att utvärdera säkerheten och toleransen för snabb initiering av lakosamidbehandling med hjälp av en intravenös laddningsdos (inklusive 200 mg) följt av en tilläggsterapi med oral dosering 2 gånger dagligen (motsvarande den intravenösa dosen) hos vuxna försökspersoner i åldern 16 till 60 år med partiella anfall.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Lakosamid absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering. Oral biotillgänglighet av lakosamid tabletter är cirka 100%. Efter oral administrering ökar plasmakoncentrationen av oförändrad lakosamid snabbt och når Cmax cirka 0,5 till 4 timmar efter dosen. Vimpat tabletter och oral sirap är bioekvivalenta. Föda påverkar inte absorptionshastighet eller -omfattning.

Distribution

Distributionsvolymen är cirka 0,6 l/kg. Lakosamid är mindre än 15% bundet till plasmaproteiner.

Metabolism

95% av dosen utsöndras i urin som läkemedel och metaboliter. Metaboliseringen av lakosamid har inte fullständigt karakteriserats.

De huvudsakliga substanserna som utsöndras i urin är oförändrad lakosamid (cirka 40% av dosen) och dess O-desmetyl-metabolit mindre än 30%.

En polfraktion som föreslogs vara serinderivat svarade för cirka 20% i urin men detekterades endast i små mängder (0-2%) i humanplasma hos några personer. Små mängder (0,5-2%) av andra metaboliter sågs i urin.

In vitro-data visar att CYP2C9,CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetyl-metaboliten men vilket isoenzym som bidrar mest har inte bekräftats in vivo. Inga kliniskt relevanta skillnader i lakosamidexponering har observerats vid jämförelse av dess farmakokinetik hos snabba metaboliserare (med funktionell CYP2C19) och långsamma metaboliserare (som saknar funktionell CYP2C19). Dessutom visade en interaktionsstudie med omeprazol (CYP2C19-hämmare) inga kliniskt relevanta förändringar av plasmakoncentration av lakosamid, vilket tyder på att betydelsen av denna väg är ringa.

Plasmakoncentrationen av O-desmetyl-lakosamid är cirka 15% av lakosamidkoncentrationen i plasma. Denna huvudmetabolit har ingen känd farmakologisk aktivitet.

Eliminering

Lakosamid elimineras främst från den systemiska cirkulationen via renal utsöndring och biotransformering. Efter oral och intravenös administrering av radioaktivt märkt lakosamid återfanns

cirka 95% av den administrerade radioaktiviteten i urinen och mindre än 0,5% i faeces. Halveringstiden för elimineringen av oförändrat läkemedel är cirka 13 timmar. Farmakokinetiken är dosproportionell och konstant över tiden med en låg intra- och inter-subjekt-variabilitet. Efter dosering två gånger dagligen uppnås steady-state-plasmakoncentrationer efter en 3-dagarsperiod. Plasmakoncentrationen ökar med en ackumuleringsfaktor om ungefär 2.

En enkel laddningsdos om 200 mg ger ungefärliga steady-state-koncentrationer som är jämförbara med de för oral administrering av 100 mg 2 gånger dagligen.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

Kön

Kliniska prövningar visar att kön inte har någon kliniskt signifikant påverkan på lakosamids plasmakoncentrationer.

Nedsatt njurfunktion

Lakosamids AUC ökade med cirka 30% hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion och med cirka 60% hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion och njursjukdom i slutstadiet som krävde dialys, jämfört med friska försökspersoner, medan cmax var oförändrat.

Lakosamid avlägsnas effektivt från plasma genom dialys. Efter en 4-timmars dialysbehandling minskades lakosamids AUC med cirka 50%. Därför rekommenderas dos-supplement efter dialys (se avsnitt 4.2). Exponeringen för O-desmetyl-metaboliten var flerfaldigt högre hos patienter med måttligt och gravt nedsatt njurfunktion. I frånvaro av hemodialys hos patienter med njursjukdom i slutstadiet, var nivåerna högre och ökade kontinuerligt under 24-timmars-provtagningen. Det är okänt om den ökade metabolitexponeringen vid njursjukdom i slutstadiet kan orsaka biverkningar men ingen farmakologisk aktivitet av metaboliten har identifierats.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) visade högre plasmakoncentrationer av lakosamid (cirka 50% högre AUCnorm). Den högre exponeringen berodde delvis på en nedsatt njurfunktion hos de studerade personerna. Minskningen av icke-renal clearance hos patienterna i studien beräknades ge en AUC-ökning av lakosamid på 20%. Farmakokinetiken för lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Äldre (över 65 år)

I en studie på äldre män och kvinnor som inkluderade 4 patienter >75 år var AUC cirka 30% respektive 50% högre jämfört med unga män. Detta är delvis relaterat till lägre kroppsvikt. Skillnaden, normaliserad för kroppsvikt, är 26% respektive 23%. En ökad exponeringsvariabilitet observerades också. Renalt clearance av lakosamid var endast något minskat hos äldre i denna studie.

En generell dosminskning anses inte nödvändig såvida det inte krävs på grund av nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxikologiska studier var plasmakoncentrationerna av lakosamid desamma eller endast marginellt högre än de som observerats hos människa, vilket innebär låga eller inga marginaler till human exponering.

En säkerhetsfarmakologisk studie med intravenös administrering av lakosamid till sövda hundar visade övergående ökningar i PR-intervall och QRS-komplex-duration samt blodtryckssänkning, sannolikt på grund av en hjärtdepressiv effekt. Dessa övergående förändringar började vid samma koncentrationsintervall som efter högsta rekommenderade kliniska dosering. Hos sövda hundar och Cynomolgus-apor sågs förlångsammad förmaks- och kammaröverledning, atrioventrikulärt block och atrioventrikulär dissociation vid intravenösa doser om 15-60 mg/kg.

I toxologiska studier med upprepad dosering observerades lätta, reversibla leverförändringar hos råtta, med början vid omkring 3 gånger klinisk exponering. Dessa förändringar inkluderade ökad levervikt, hepatocyt-hypertrofi, ökning av leverenzymer i serum och ökning av totalkolesterol och triglycerider. Frånsett hepatocyt-hypertrofi sågs inga andra histopatologiska förändringar.

I reproduktions- och utvecklingstoxikologiska studier hos gnagare och kanin observerades inga teratogena effekter förutom en ökning av antalet dödfödda ungar och ungar som dog under förlossningen, samt något sänkt kullstorlek och kroppsvikt hos ungarna, vid maternella toxiska doser hos råtta motsvarande systemiska exponeringsnivåer liknande dem som förväntas vid klinisk exponering. Eftersom högre exponeringsnivåer inte kunde testats på djur på grund av maternell toxicitet, är data otillräckliga för att tillfyllest karakterisera embryofetotoxisk och teratogen potential av lakosamid.

Studier på råtta visar att lakosamid och/eller dess metaboliter passerar placentabarriären.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna mikrokristallin cellulosa hydroxipropylcellulosa

hydroxipropylcellulosa (lågsubstituerad) kolloidal vattenfri kiseldioxid

krospovidon (Polyplasdone XL-10 Läkemedelskvalitet) magnesiumstearat

Tablettfilm polyvinylalkohol polyetylenglykol 3350 talk

titandioxid (E171) gul järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

5 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Förpackningar med 14, 28, 56 och 168 filmdragerade tabletter i PVC/PVDC blister förseglade med aluminiumfolie.

Förpackningar med 14 x 1 och 56 x 1 filmdragerad tablett i perforerat PVC/PVDC endosblister förseglat med aluminiumfolie.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bryssel

Belgien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/08/470/004-006

EU/1/08/470/021

EU/1/08/470/026

EU/1/08/470/027

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 29 augusti 2008

Datum för den senaste förnyelsen: 31 juli 2013

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Vimpat 150 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg lakosamid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Laxrosa ovala filmdragerade tabletter präglad med ’SP’ på ena sidan och ’150’ på den andra.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vimpat är indicerat som monoterapi och tilläggsbehandling vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos ungdomar (16-18 år) och vuxna patienter med epilepsi.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Lakosamid måste tas 2 gånger dagligen (vanligtvis en gång på morgonen och en gång på kvällen). Lakosamid kan tas med eller utan föda.

Monoterapi

Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen efter en vecka.

Behandling med lakosamid kan också initieras med 100 mg 2 gånger dagligen baserat på läkarens bedömning av behovet av att minska anfall gentemot potentiella biverkningar.

Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen veckovis ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad underhållsdos om 300 mg 2 gånger dagligen (600 mg/dygn).

Hos patienter som har nått en högre dos än 400 mg/dygn och som behöver ytterligare ett antiepileptikum, ska nedanstående rekommendation för tilläggsbehandling följas.

Tilläggsbehandling

Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen, vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen efter en vecka.

Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen veckovis ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad dos om 400 mg/dygn (200 mg 2 gånger dagligen).

Initiering av lakosamidbehandling med en laddningsdos

Behandling med lakosamid kan även initieras med en enkel laddningsdos om 200 mg, följt ungefär 12 timmar senare av en underhållsdos om 100 mg 2 gånger dagligen (200 mg/dygn). Efterföljande dosjusteringar bör ske i enlighet med individuellt svar och tolerabilitet enligt beskrivningen ovan. En laddningsdos kan ges till patienter i situationer där läkaren finner det motiverat att snabbt uppnå steady-statenivå av plasmakoncentrationen och terapeutisk effekt för lakosamid. Laddningsdosen bör administreras under medicinsk övervakning med beaktande av den ökade risken för biverkningar i

centrala nervsystemet (se avsnitt 4.8). Administrering av en laddningsdos har inte studerats vid akuta tillstånd såsom status epilepticus.

Utsättning

I enlighet med gällande klinisk praxis rekommenderas att eventuell utsättning av lakosamid sker gradvis (t ex nedtrappning av dygnsdosen med 200 mg/vecka).

Särskilda populationer

Äldre (över 65 år)

Dosjustering är inte nödvändig hos äldre patienter. Åldersrelaterad minskad njurclearance med en ökning i AUC-nivåer bör beaktas hos äldre patienter (se ’Nedsatt njurfunktion’ nedan och avsnitt 5.2). Det finns begränsade kliniska data hos äldre patienter med epilepsi, särskilt vid behandling med doser över 400 mg/dygn (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLCR >30 ml/min). Hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion, kan en laddningsdos om 200 mg övervägas, dock bör ytterligare dostitrering (>200 mg dagligen) göras med försiktighet.

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLCR ≤30 ml/min) och hos patienter med njursjukdom i slutstadiet rekommenderas en maximal underhållsdos om 250 mg/dygn. Hos dessa patienter bör en dostitrering göras med försiktighet. Om en laddningsdos är indicerad, bör en initial dos om 100 mg följas av en dosregim på 50 mg 2 gånger dagligen under den första veckan. För patienter som kräver dialys rekommenderas ett tillägg av upp till 50% av den delade dagliga dosen direkt efter avslutad dialys. Behandling av patienter med njursjukdom i slutstadiet bör ske med försiktighet på grund av liten klinisk erfarenhet och ackumulering av en metabolit (utan känd farmakologisk aktivitet).

Nedsatt leverfunktion

En maximal dos om 300 mg/dag rekommenderas för patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Dostitrering till dessa patienter bör ske med försiktighet med hänsyn tagen till samtidigt nedsatt njurfunktion. En laddningsdos om 200 mg kan övervägas, dock bör ytterligare dostitrering (> 200 mg dagligen) göras med försiktighet. Farmakokinetiken hos lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Lakosamid ska endast ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion när den terapeutiska nyttan förväntas överväga eventuella risker. Dosen kan behöva justeras under noggrann övervakning av sjukdomsaktivitet och potentiella biverkningar hos patienten.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för barn under 16 år som behandlas med lakosamid, har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Lakosamid filmdragerade tabletter är för oralt bruk. Lakosamid kan tas med eller utan mat.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Känt AV-block II eller III.

4.4 Varningar och försiktighet

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlats med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för lakosamid. Patienter bör därför övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår (se avsnitt 4.8).

Hjärtrytm och konduktion

Dosrelaterad förlängning av PR-intervall har observerats med lakosamid i kliniska studier. Lakosamid ska användas med försiktighet till patienter med kända konduktionsstörningar, allvarlig hjärtsjukdom (t ex hjärtinfarkt eller hjärtsvikt i anamnesen), hos äldre patienter eller när lakosamid används i kombination med läkemedel som förknippas med PR-förlängning. Hos dessa patienter bör EKG- undersökning övervägas innan dosen av lakosamid ökas till över 400 mg/dygn och efter att lakosamid titrerats till steady-statenivå.

AV-block II eller högre har rapporterats efter marknadsföringen. I de placebokontrollerade studierna med lakosamid hos epilepsipatienter rapporterades inte förmaksflimmer eller -fladder, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen (se avsnitt 4.8).

Patienter bör känna till symtomen på AV-block II eller högre (t ex långsam eller oregelbunden puls, känsla av vara yr och svimfärdig) och symtomen på förmaksflimmer eller -fladder (t ex hjärtklappning, snabb eller oregelbunden puls, andnöd). Patienter bör rådas att söka medicinsk rådgivning om något av dessa symtom uppträder.

Yrsel

Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel, vilken kan öka förekomsten av olyckshändelser eller fall. Därför bör patienterna rådas till försiktighet tills de vet hur de reagerar på läkemedlet (se avsnitt 4.8).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Lakosamid bör användas med försiktighet hos patienter som behandlas med läkemedel som förknippas med PR-förlängning (t ex karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin och pregabalin) och hos patienter som behandlas med klass I-antiarrytmika. Subgruppsanalys identifierade dock ingen ökning av magnituden av PR-förlängning hos patienter med samtidig administrering av karbamazepin eller lamotrigin i kliniska prövningar.

In vitro-data

Data tyder allmänt på att lakosamid har en låg interaktionspotential. In vitro-studier indikerar att enzymen CYP1A2, 2B6 och 2C9 inte induceras och att CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 och 2E1 inte hämmas av lakosamid vid plasmakoncentrationer som setts i kliniska prövningar. En in vitro- studie indikerade att lakosamid inte transporteras av P-glukoprotein i tarmarna. In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetylmetaboliten.

In vivo-data

Lakosamid varken inhiberar eller inducerar CYP2C19 eller CYP3A4 i en kliniskt relevant utsträckning. Lakosamid påverkade inte AUC för midazolam (metaboliseras av CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 200 mg två gånger dagligen) men Cmax för midazolam ökades något (30%). Lakosamid påverkade inte farmakokinetiken för omeprazol (metaboliseras av CYP2C19 och CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 300 mg två gånger dagligen).

Omeprazol (40 mg dagligen) som inhiberar CYP2C19 gav ingen kliniskt signifikant ändring i exponeringen för lakosamid. Därför är det inte troligt att substanser, som inhiberar CYP2C19 måttligt, påverkar den systemiska exponeringen för lakosamid i en kliniskt relevant utsträckning.

Försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med starka hämmare av CYP2C9 (t ex flukonazol) och CYP3A4 (t ex itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) vilka kan medföra

ökad systemisk exponering för lakosamid. Sådana interaktioner har inte fastställts in vivo, men är möjliga baserat på in vitro-data.

Starka enzym-inducerare såsom rifampicin eller Johannesört (Hypericum perforatum) kan minska systemisk exponering av lakosamid i måttlig grad. Därför bör initiering eller utsättning av dessa enzyminducerare ske med försiktighet.

Antiepileptika

I interaktionsstudier påverkade lakosamid inte signifikant plasmakoncentrationen av karbamazepin och valproinsyra. Lakosamids plasmakoncentrationer påverkades inte av karbamazepin och valproinsyra. PK-analyser på en population gav en uppskattning om att samtidig behandling med andra antiepileptika som är kända enzyminducerare (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital i varierande doser) minskade den totala systemiska exponeringen av lakosamid med 25%.

Orala antikonceptionsmedel

I en interaktionsstudie fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och de orala antikonceptionsmedlen etinylestradiol och levonorgestrol. Progesteronkoncentrationer påverkades ej när läkemedlen gavs samtidigt.

Övrigt

Interaktionsstudier visade att lakosamid inte hade någon effekt på farmakokinetiken för digoxin. Det fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och metformin.

Samtidig administrering av warfarin och lakosamid leder inte till en kliniskt relevant förändring av farmakokinetiken eller farmakodynamiken hos warfarin.

Även om data beträffande interaktion mellan lakosamid och alkohol saknas så kan en farmakodynamisk effekt inte uteslutas.

Lakosamid har låg proteinbindning med mindre än 15%. Därför är kliniskt relevanta interaktioner med andra läkemedel genom konkurrens om proteinbindningsställen osannolika.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Risk förknippad med epilepsi och antiepileptiska läkemedel i allmänhet

För alla antiepileptika har det visats att förekomsten av missbildningar hos avkomman från kvinnor behandlade för epilepsi är två till tre gånger högre än de cirka 3% som förekommer i den allmänna populationen. I den behandlade populationen har en ökning av missbildningar noterats med polyterapi, men huruvida behandlingen och/eller sjukdomen är ansvariga har inte kunnat utvärderas.

Dessutom får inte effektiv antiepileptisk behandling avbrytas eftersom försämring av sjukdomen är skadlig för både moder och foster.

Risk förknippad med lakosamid

Det finns inga adekvata data från användning av lakosamid hos gravida kvinnor. Djurstudier visade inga teratogena effekter hos råttor eller kaniner, men embryotoxicitet observerades hos råttor och kaniner vid doser som var toxiska för modern (se avsnitt 5.3). Den potientiella risken för människa är okänd.

Lakosamid ska inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt (om fördelen för modern klart uppväger den potientiella risken för fostret). Om en kvinna beslutar sig för att bli gravid ska användningen av detta läkemedel noggrant utvärderas ånyo.

Amning

Det är okänt om lakosamid utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat utsöndring av lakosamid i bröstmjölk. För säkerhets skull ska amning avbrytas under behandling med lakosamid.

Fertilitet

Inga negativa effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet eller reproduktion har observerats hos råtta vid doser som gav plasmakoncentrationer (AUC) upp till 2 gånger AUC hos människa vid den maximala rekommenderade dosen till människa (MRHD).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Lakosamid har mild till måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel och dimsyn.

Således ska patienterna rådas att inte köra eller använda potentiellt farliga maskiner tills de vet hur lakosamid påverkar deras förmåga att utföra sådana aktiviteter.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Baserat på analys av poolade placebo-kontrollerade kliniska prövningar på 1 308 patienter med partiella anfall, rapporterade totalt 61,9% av patienterna randomiserade till lakosamid som tilläggsbehandling och 35,2% av patienterna randomiserade till placebo som tilläggsbehandling minst 1 biverkning. De vanligaste biverkningarna (≥10%) med lakosamid var yrsel, huvudvärk, illamående och diplopi. De var vanligen milda till måttliga i intensitet. Vissa var dosrelaterade och kunde lindras genom dosminskning. Incidens och allvarlighetsgrad av biverkningar i centrala nervsystemet (CNS) och gastrointestinala biverkningar minskade vanligen med tiden.

I alla dessa kontrollerade studier var avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar 12,2% för patienter som randomiserats till lakosamid och 1,6% för patienter som randomiserats till placebo. Den vanligaste biverkningen som resulterade i avbrytande av behandlingen var yrsel.

Incidensen av CNS-biverkningar såsom yrsel kan vara högre efter en laddningsdos.

Baserat på analys av data från en klinisk ”non-inferiority” studie avseende monoterapi, som jämförde lakosamid med karbamazepin CR (controlled release), var de vanligaste rapporterade biverkningarna (≥10%) för lakosamid huvudvärk och yrsel. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 10,6% för patienter som behandlats med lakosamid och 15,6% för patienter som behandlats med karbamazepin CR.

Lista över biverkningar

Tabellen nedan visar frekvenserna av biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsföringen. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd

 

vanliga

 

 

frekvens

Blodet och

 

 

 

Agranulocytos(1)

lymfsystemet

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

Överkänslighet mot

Läkemedels-

 

 

 

läkemedlet(1)

utlöst hudutslag

 

 

 

 

med eosinofili

 

 

 

 

och systemiska

 

 

 

 

symtom

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiska

 

Depression

Aggression(1)

 

störningar

 

Förvirringstillstånd

Agitation(1)

 

 

 

Insomni(1)

Euforisk

 

 

 

 

sinnesstämning(1)

 

 

 

 

Psykotiska

 

 

 

 

störningar(1)

 

 

 

 

Självmordsförsök(1)

 

 

 

 

Suicidtankar(1)

 

 

 

 

Hallucination(1)

 

Centrala och

Yrsel

Balansstörningar

Synkope(2)

 

perifera

Huvudvärk

Koordinations-

 

 

nervsystemet

 

störningar

 

 

 

 

Minnesförsämring

 

 

 

 

Kognitiva störningar

 

 

 

 

Sömnighet

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypoestesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Uppmärksamhets-

 

 

 

 

störning

 

 

 

 

Parestesi

 

 

Ögon

Diplopi

Dimsyn

 

 

Öron och

 

Svindel

 

 

balansorgan

 

Tinnitus

 

 

Hjärtat

 

 

AV-block(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Förmaksflimmer(1,2)

 

 

 

 

Förmaksfladder(1,2)

 

Magtarmkanalen

Illamående

Kräkningar

 

 

 

 

Konstipation

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Muntorrhet

 

 

 

 

Diarré

 

 

Lever och

 

 

Avvikelser i

 

gallvägar

 

 

leverfunktionstest(2)

 

 

 

 

Förhöjda lever-

 

 

 

 

enzymer

 

 

 

 

(>2 gånger det övre

 

 

 

 

normalvärdet)(1)

 

Hud och subkutan

 

Pruritus

Angioödem(1)

Stevens-

vävnad

 

Utslag(1)

Urtikaria(1)

Johnsons

 

 

 

 

syndrom(1)

 

 

 

 

Toxisk

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

nekrolys(1)

Muskuloskeletala

 

Muskelspasmer

 

 

systemet och

 

 

 

 

bindväv

 

 

 

 

Allmänna symtom

 

Gångrubbning

 

 

och/eller symtom

 

Asteni

 

 

vid

 

Trötthet

 

 

administrerings-

 

Irritabilitet

 

 

stället

 

Berusningskänsla

 

 

Skador och

 

Fall

 

 

förgiftningar och

 

Rivsår i huden

 

 

behandlings-

 

Kontusion

 

 

komplikationer

 

 

 

 

(1)Biverkningar rapporterade efter marknadsföringen.

(2)Se Beskrivning av utvalda biverkningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Användning av lakosamid förknippas med dosrelaterad ökning av PR-intervallet. Biverkningar som förknippas med förlängning av PR-intervallet (t ex AV-block, synkope, bradykardi) kan uppträda. I kliniska prövningar för tilläggsbehandling hos epilepsipatienter är incidensen av rapporterad AV- block I mindre vanlig; 0,7%, 0%, 0,5% och 0% för lakosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg respektive placebo. AV-block II eller högre sågs inte i dessa studier. Emellertid har fall av AV-block II och III

som förknippats med lakosamidbehandling rapporterats efter marknadsföringen. I monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR var omfattningen av ökningen av PR-intervallet för lakosamid jämförbar med den för karbamazepin.

Incidensen för synkope som rapporterats i poolade kliniska prövningar med lakosamid som tilläggsbehandling var mindre vanlig och det var ingen skillnad mellan epilepsipatienter behandlade med lakosamid (0,1%, n=944) och placebo (0,3%, n=364). I den kliniska prövningen som jämförde lakosamid som monoterapi med karbamazepin CR rapporterades synkope hos 7 av 444 patienter (1,6%) som behandlades med lakosamid och hos 1 av 442 patienter (0,2%) som behandlades med karbamazepin CR.

Förmaksflimmer eller -fladder rapporterades inte i kliniska korttidsstudier, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen.

Laboratorieavvikelser

Avvikelser i leverfunktionstest har observerats i kontrollerade studier med lakosamid hos vuxna patienter med partiella anfall som tog 1-3 andra läkemedel mot epilepsi samtidigt. Stegring av ALAT till ≥3 gånger det övre normalvärdet inträffade hos 0,7% (7/935) av Vimpat-patienterna och 0% (0/356) hos placebopatienterna.

Överkänslighetsreaktioner i flera organ

Överkänslighetsreaktioner i flera organ (även känd som Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) har rapporterats hos patienter behandlade med vissa antiepileptika. Dessa reaktioner varierar i uttryck men innefattar normalt feber och utslag och kan involvera olika organsystem. Vid misstanke om överkänslighetsreaktioner i flera organ ska lakosamid sättas ut.

Pediatrisk population

Frekvens, typ och svårighetsgrad av biverkningar förväntas vara samma hos ungdomar i åldern 16-18 år som hos vuxna. Säkerheten för lakosamid hos barn under 16 års ålder har ännu inte kunnat fastställas. Inga data finns tillgängliga.

Äldre

I monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR tycks typen av biverkningar relaterade till lakosamid hos äldre patienter (≥65 år) vara jämförbar med vad som observerats hos patienter yngre än 65 år. En högre incidens (≥5% skillnad) av fall, diarré och tremor har dock rapporterats hos äldre patienter jämfört med hos yngre vuxna patienter. Den vanligast förekommande hjärtrelaterade biverkningen som rapporterades hos äldre jämfört med den yngre populationen var AV- block I. För lakosamid rapporterades detta hos 4,8% (3/62) av de äldre patienterna jämfört med 1,6% (6/382) av unga vuxna patienter. Andelen patienter som avbröt behandlingen med lakosamid p.g.a. biverkningar var 21,0% (13/62) av de äldre patienterna jämfört med 9,2% (35/382) av unga vuxna patienter. Dessa skillnader mellan äldre och yngre patienter liknade dem som observerades i gruppen med aktiv komparator.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar efter godkännande av läkemedlet är av stor vikt.

Detta möjliggör en fortsatt övervakning av nytta/risk-balansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas rapportera alla mistänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Symtom

Symtom observerade efter oavsiktliga eller avsiktliga överdoser av lakosamid är främst relaterade till centrala nervsystemet och magtarmkanalen.

De biverkningar som patienter upplevde vid exponering för doser över 400 mg upp till 800 mg

skiljde sig inte kliniskt från de biverkningar som patienter som fått rekommenderade doser av lakosamid upplevde.

Biverkningar som har rapporterats efter intag av doser över 800 mg är yrsel, illamående, kräkningar, krampanfall (generaliserade tonisk-kloniska anfall, status epilepticus). Överledningsrubbningar i hjärtat, chock och koma har också observerats. Dödsfall har rapporterats hos patienter efter enskilda akuta överdoser om flera gram av lakosamid.

Behandling

Det finns ingen specifik antidot för lakosamid. Behandling av överdos med lakosamid bör omfatta allmän understödjande behandling och kan innefatta hemodialys om nödvändigt (se avsnitt 5.2).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod N03AX18

Verkningsmekanism

Den aktiva substansen, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxipropionamid), är en funktionaliserad aminosyra.

Den exakta mekanismen genom vilken lakosamid utövar sin anitepileptiska effekt på människa återstår att fullständigt klarlägga.

Elektrofysiologiska studier in vitro har visat att lakosamid selektivt ökar långsam inaktivering av spänningskänsliga natriumkanaler vilket resulterar i stabilisering av hyperexciterbara neuronala membran.

Farmakodynamisk effekt

Lakosamid skyddar mot partiella och primära generaliserande anfall i ett stort antal djurmodeller och försenar kindling-utveckling.

I prekliniska försök visade lakosamid i kombination med levetiracetam, karbamazepin, fenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin synergistiska eller additiva antikonvulsiva effekter.

Klinisk effekt och säkerhet

Monoterapi

Effekt av lakosamid som monoterapi har visats i en dubbelblind, parallellgrupps-, ”non-inferiority” jämförelse med karbamazepin CR hos 886 patienter som var 16 år eller äldre med nydiagnostiserad epilepsi. Patienterna skulle ha haft oprovocerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Patienterna randomiserades till karbamazepin CR eller lakosamid (tabletter) i ett 1:1-förhållande. Dosen baserades på dosrespons och varierade från 400 till 1200 mg/dygn för karbamazepin CR och från 200 till 600 mg/dygn för lakosamid. Behandlingstiden var upp till

121 veckor beroende på behandlingssvaret.

Andelen patienter med 6 månaders anfallsfrihet beräknades med hjälp av Kaplan-Meier överlevnadsanalys till 89,8% för patienter behandlade med lakosamid och 91,1% för patienter behandlade med karbamazepin CR. Den justerade absoluta skillnaden mellan behandlingarna var -1,3% (95% KI: -5,5, 2,8). Kaplan-Meier-uppskattningar för 12 månaders anfallsfrihet var 77,8% för patienter behandlade med lakosamid och 82,7% för patienter behandlade med karbamazepin CR. Andelen äldre patienter 65 år och äldre (62 patienter med lakosamid, 57 patienter med karbamazepin CR) med 6 månaders anfallsfrihet var jämförbar mellan behandlingsgrupperna och även med vad som observerats i den totala populationen. Hos den äldre populationen var underhållsdosen av lakosamid 200 mg/dygn hos 55 patienter (88,7%), 400 mg/dygn hos 6 patienter (9,7%) och dosen ökades till över 400 mg/dygn hos 1 patient (1,6%).

Konvertering till monoterapi

Effekten och säkerheten av lakosamid vid konvertering till monoterapi har utvärderats i en multicenter, dubbelblind, randomiserad studie med historiska kontroller. I denna studie ingick 425 patienter i åldern 16 till 70 år med okontrollerade partiella anfall. Patienterna behandlades med stabila doser av 1

eller 2 marknadsförda antiepileptika och randomiserades till att övergå till lakosamid som monoterapi (antingen 400 mg/dygn eller 300 mg/dygn i förhållande 3:1). Hos behandlade patienter som fullföljde titreringen och påbörjade utsättning av antiepileptika (284 respektive 99), bibehölls monoterapi hos 71,5% respektive 70,7% av patienterna i 57-105 dagar (median 71 dagar), under den planerade observationsperioden på 70 dagar.

Tilläggsbehandling

Effekten av lakosamid som tilläggsterapi i rekommenderade doser (200 mg/dygn, 400 mg/dygn) fastställdes i 3 multicenter-, randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier med en 12-veckors underhållsperiod. Lakosamid 600 mg/dygn visades också vara effektivt i kontrollerade studier som tilläggsbehandling, även om effekten liknande den för 400 mg/dygn och patienterna i mindre utsträckning tolererade denna dos på grund av biverkningar från centrala nervsystemet och magtarmkanalen. Därför rekommenderas inte 600 mg/dygn. Den maximala rekommenderade dosen är 400 mg/dygn. Dessa studier, som omfattade 1 308 patienter med i genomsnitt 23 års partiella anfall i anamnesen, var designade för att utvärdera effekten och säkerheten av lakosamid vid samtidig administrering med 1-3 antiepileptika hos patienter med okontrollerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Totalt var andelen patienter med 50% minskning i anfallsfrekvens 23%, 34% och 40% för placebo, lakosamid 200 mg/dygn respektive 400 mg/dygn.

Farmakokinetiken och säkerheten av en enkel laddningsdos lakosamid intravenöst, fastställdes i en öppen multicenterstudie designad att utvärdera säkerheten och toleransen för snabb initiering av lakosamidbehandling med hjälp av en intravenös laddningsdos (inklusive 200 mg) följt av en tilläggsterapi med oral dosering 2 gånger dagligen (motsvarande den intravenösa dosen) hos vuxna försökspersoner i åldern 16 till 60 år med partiella anfall.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Lakosamid absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering. Oral biotillgänglighet av lakosamid tabletter är cirka 100%. Efter oral administrering ökar plasmakoncentrationen av oförändrad lakosamid snabbt och når Cmax cirka 0,5 till 4 timmar efter dosen. Vimpat tabletter och oral sirap är bioekvivalenta. Föda påverkar inte absorptionshastighet eller -omfattning.

Distribution

Distributionsvolymen är cirka 0,6 l/kg. Lakosamid är mindre än 15% bundet till plasmaproteiner.

Metabolism

95% av dosen utsöndras i urin som läkemedel och metaboliter. Metaboliseringen av lakosamid har inte fullständigt karakteriserats.

De huvudsakliga substanserna som utsöndras i urin är oförändrad lakosamid (cirka 40% av dosen) och dess O-desmetyl-metabolit mindre än 30%.

En polfraktion som föreslogs vara serinderivat svarade för cirka 20% i urin men detekterades endast i små mängder (0-2%) i humanplasma hos några personer. Små mängder (0,5-2%) av andra metaboliter sågs i urin.

In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetyl-metaboliten men vilket isoenzym som bidrar mest har inte bekräftats in vivo. Inga kliniskt relevanta skillnader i lakosamidexponering har observerats vid jämförelse av dess farmakokinetik hos snabba metaboliserare (med funktionell CYP2C19) och långsamma metaboliserare (som saknar funktionell CYP2C19). Dessutom visade en interaktionsstudie med omeprazol (CYP2C19-hämmare) inga kliniskt relevanta förändringar av plasmakoncentration av lakosamid, vilket tyder på att betydelsen av denna väg är ringa.

Plasmakoncentrationen av O-desmetyl-lakosamid är cirka 15% av lakosamidkoncentrationen i plasma. Denna huvudmetabolit har ingen känd farmakologisk aktivitet.

Eliminering

Lakosamid elimineras främst från den systemiska cirkulationen via renal utsöndring och biotransformering. Efter oral och intravenös administrering av radioaktivt märkt lakosamid återfanns

cirka 95% av den administrerade radioaktiviteten i urinen och mindre än 0,5% i faeces. Halveringstiden för elimineringen av oförändrat läkemedel är cirka 13 timmar. Farmakokinetiken är dosproportionell och konstant över tiden med en låg intra- och inter-subjekt-variabilitet. Efter dosering två gånger dagligen uppnås steady-state-plasmakoncentrationer efter en 3-dagarsperiod. Plasmakoncentrationen ökar med en ackumuleringsfaktor om ungefär 2.

En enkel laddningsdos om 200 mg ger ungefärliga steady-state-koncentrationer som är jämförbara med de för oral administrering av 100 mg 2 gånger dagligen.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

Kön

Kliniska prövningar visar att kön inte har någon kliniskt signifikant påverkan på lakosamids plasmakoncentrationer.

Nedsatt njurfunktion

Lakosamids AUC ökade med cirka 30% hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion och med cirka 60% hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion och njursjukdom i slutstadiet som krävde dialys, jämfört med friska försökspersoner, medan cmax var oförändrat.

Lakosamid avlägsnas effektivt från plasma genom dialys. Efter en 4-timmars dialysbehandling minskades lakosamids AUC med cirka 50%. Därför rekommenderas dos-supplement efter dialys (se avsnitt 4.2). Exponeringen för O-desmetyl-metaboliten var flerfaldigt högre hos patienter med måttligt och gravt nedsatt njurfunktion. I frånvaro av hemodialys hos patienter med njursjukdom i slutstadiet, var nivåerna högre och ökade kontinuerligt under 24-timmars-provtagningen. Det är okänt om den ökade metabolitexponeringen vid njursjukdom i slutstadiet kan orsaka biverkningar men ingen farmakologisk aktivitet av metaboliten har identifierats.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) visade högre plasmakoncentrationer av lakosamid (cirka 50% högre AUCnorm). Den högre exponeringen berodde delvis på en nedsatt njurfunktion hos de studerade personerna. Minskningen av icke-renal clearance hos patienterna i studien beräknades ge en AUC-ökning av lakosamid på 20%. Farmakokinetiken för lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Äldre (över 65 år)

I en studie på äldre män och kvinnor som inkluderade 4 patienter >75 år var AUC cirka 30% respektive 50% högre jämfört med unga män. Detta är delvis relaterat till lägre kroppsvikt. Skillnaden, normaliserad för kroppsvikt, är 26% respektive 23%. En ökad exponeringsvariabilitet observerades också. Renalt clearance av lakosamid var endast något minskat hos äldre i denna studie

En generell dosminskning anses inte nödvändig såvida det inte krävs på grund av nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxikologiska studier var plasmakoncentrationerna av lakosamid desamma eller endast marginellt högre än de som observerats hos människa, vilket innebär låga eller inga marginaler till human exponering.

En säkerhetsfarmakologisk studie med intravenös administrering av lakosamid till sövda hundar visade övergående ökningar i PR-intervall och QRS-komplex-duration samt blodtryckssänkning, sannolikt på grund av en hjärtdepressiv effekt. Dessa övergående förändringar började vid samma koncentrationsintervall som efter högsta rekommenderade kliniska dosering. Hos sövda hundar och Cynomolgus-apor sågs förlångsammad förmaks- och kammaröverledning, atrioventrikulärt block och atrioventrikulär dissociation vid intravenösa doser om 15-60 mg/kg.

I toxologiska studier med upprepad dosering observerades lätta, reversibla leverförändringar hos råtta, med början vid omkring 3 gånger klinisk exponering. Dessa förändringar inkluderade ökad levervikt, hepatocyt-hypertrofi, ökning av leverenzymer i serum och ökning av totalkolesterol och triglycerider. Frånsett hepatocyt-hypertrofi sågs inga andra histopatologiska förändringar.

I reproduktions- och utvecklingstoxikologiska studier hos gnagare och kanin observerades inga teratogena effekter förutom en ökning av antalet dödfödda ungar och ungar som dog under förlossningen, samt något sänkt kullstorlek och kroppsvikt hos ungarna, vid maternella toxiska doser hos råtta motsvarande systemiska exponeringsnivåer liknande dem som förväntas vid klinisk exponering. Eftersom högre exponeringsnivåer inte kunde testats på djur på grund av maternell toxicitet, är data otillräckliga för att tillfyllest karakterisera embryofetotoxisk och teratogen potential av lakosamid.

Studier på råtta visar att lakosamid och/eller dess metaboliter passerar placentabarriären.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna mikrokristallin cellulosa hydroxipropylcellulosa

hydroxipropylcellulosa (lågsubstituerad) kolloidal vattenfri kiseldioxid

krospovidon (Polyplasdone XL-10 Läkemedelskvalitet) magnesiumstearat

Tablettfilm polyvinylalkohol polyetylenglykol 3350 talk

titandioxid (E171) gul järnoxid (E172) röd järnoxid (E172) svart järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

5 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Förpackningar med 14, 28 och 56 filmdragerade tabletter i PVC/PVDC blister förseglade med aluminiumfolie.

Multipelförpackning innehållande 168 (3 förpackningar om 56 tabletter) filmdragerade tabletter i PVC/PVDC blister förseglade med aluminiumfolie.

Förpackningar med 14 x 1 och 56 x 1 filmdragerad tablett i perforerat PVC/PVDC endosblister förseglat med aluminiumfolie.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bryssel

Belgien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/08/470/007-009

EU/1/08/470/022

EU/1/08/470/028

EU/1/08/470/029

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 29 augusti 2008

Datum för den senaste förnyelsen: 31 juli 2013

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Vimpat 200 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg lakosamid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Blå ovala filmdragerade tabletter präglade med ’SP’ på ena sidan och ’200’ på den andra.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vimpat är indicerat som monoterapi och tilläggsbehandling vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos ungdomar (16-18 år) och vuxna patienter med epilepsi.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Lakosamid måste tas 2 gånger dagligen (vanligtvis en gång på morgonen och en gång på kvällen). Lakosamid kan tas med eller utan föda.

Monoterapi

Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen efter en vecka.

Behandling med lakosamid kan också initieras med 100 mg 2 gånger dagligen baserat på läkarens bedömning av behovet av att minska anfall gentemot potentiella biverkningar.

Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen veckovis ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad underhållsdos om 300 mg 2 gånger dagligen (600 mg/dygn).

Hos patienter som har nått en högre dos än 400 mg/dygn och som behöver ytterligare ett antiepileptikum, ska nedanstående rekommendation för tilläggsbehandling följas.

Tilläggsbehandling

Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen, vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen efter en vecka.

Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen veckovis ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad dos om 400 mg/dygn (200 mg 2 gånger dagligen).

Initiering av lakosamidbehandling med en laddningsdos

Behandling med lakosamid kan även initieras med en enkel laddningsdos om 200 mg, följt ungefär 12 timmar senare av en underhållsdos om 100 mg 2 gånger dagligen (200 mg/dygn). Efterföljande dosjusteringar bör ske i enlighet med individuellt svar och tolerabilitet enligt beskrivningen ovan. En laddningsdos kan ges till patienter i situationer där läkaren finner det motiverat att snabbt uppnå steady-statenivå av plasmakoncentrationen och terapeutisk effekt för lakosamid. Laddningsdosen bör administreras under medicinsk övervakning med beaktande av den ökade risken för biverkningar i

centrala nervsystemet (se avsnitt 4.8). Administrering av en laddningsdos har inte studerats vid akuta tillstånd såsom status epilepticus.

Utsättning

I enlighet med gällande klinisk praxis rekommenderas att eventuell utsättning av lakosamid sker gradvis (t ex nedtrappning av dygnsdosen med 200 mg/vecka).

Särskilda populationer

Äldre (över 65 år)

Dosjustering är inte nödvändig hos äldre patienter. Åldersrelaterad minskad njurclearance med en ökning i AUC-nivåer bör beaktas hos äldre patienter (se ’Nedsatt njurfunktion’ nedan och avsnitt 5.2). Det finns begränsade kliniska data hos äldre patienter med epilepsi, särskilt vid behandling med doser över 400 mg/dygn (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLCR >30 ml/min). Hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion, kan en laddningsdos om 200 mg övervägas, dock bör ytterligare dostitrering (>200 mg dagligen) göras med försiktighet.

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLCR ≤30 ml/min) och hos patienter med njursjukdom i slutstadiet rekommenderas en maximal underhållsdos om 250 mg/dygn. Hos dessa patienter bör en dostitrering göras med försiktighet. Om en laddningsdos är indicerad, bör en initial dos om 100 mg följas av en dosregim på 50 mg 2 gånger dagligen under den första veckan. För patienter som kräver dialys rekommenderas ett tillägg av upp till 50% av den delade dagliga dosen direkt efter avslutad dialys. Behandling av patienter med njursjukdom i slutstadiet bör ske med försiktighet på grund av liten klinisk erfarenhet och ackumulering av en metabolit (utan känd farmakologisk aktivitet).

Nedsatt leverfunktion

En maximal dos om 300 mg/dag rekommenderas för patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Dostitrering till dessa patienter bör ske med försiktighet med hänsyn tagen till samtidigt nedsatt njurfunktion. En laddningsdos om 200 mg kan övervägas, dock bör ytterligare dostitrering (> 200 mg dagligen) göras med försiktighet. Farmakokinetiken hos lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Lakosamid ska endast ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion när den terapeutiska nyttan förväntas överväga eventuella risker. Dosen kan behöva justeras under noggrann övervakning av sjukdomsaktivitet och potentiella biverkningar hos patienten.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för barn under 16 år som behandlas med lakosamid, har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Lakosamid filmdragerade tabletter är för oralt bruk. Lakosamid kan tas med eller utan mat.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Känt AV-block II eller III.

4.4 Varningar och försiktighet

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlats med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för lakosamid. Patienter bör därför övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår (se avsnitt 4.8).

Hjärtrytm och konduktion

Dosrelaterad förlängning av PR-intervall har observerats med lakosamid i kliniska studier. Lakosamid ska användas med försiktighet till patienter med kända konduktionsstörningar, allvarlig hjärtsjukdom (t ex hjärtinfarkt eller hjärtsvikt i anamnesen), hos äldre patienter eller när lakosamid används i kombination med läkemedel som förknippas med PR-förlängning. Hos dessa patienter bör EKG- undersökning övervägas innan dosen av lakosamid ökas till över 400 mg/dygn och efter att lakosamid titrerats till steady-statenivå.

AV-block II eller högre har rapporterats efter marknadsföringen. I de placebokontrollerade studierna med lakosamid hos epilepsipatienter rapporterades inte förmaksflimmer eller -fladder, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen (se avsnitt 4.8).

Patienter bör känna till symtomen på AV-block II eller högre (t ex långsam eller oregelbunden puls, känsla av vara yr och svimfärdig) och symtomen på förmaksflimmer eller -fladder (t ex hjärtklappning, snabb eller oregelbunden puls, andnöd). Patienter bör rådas att söka medicinsk rådgivning om något av dessa symtom uppträder.

Yrsel

Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel, vilken kan öka förekomsten av olyckshändelser eller fall. Därför bör patienterna rådas till försiktighet tills de vet hur de reagerar på läkemedlet (se avsnitt 4.8).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Lakosamid bör användas med försiktighet hos patienter som behandlas med läkemedel som förknippas med PR-förlängning (t ex karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin och pregabalin) och hos patienter som behandlas med klass I-antiarrytmika. Subgruppsanalys identifierade dock ingen ökning av magnituden av PR-förlängning hos patienter med samtidig administrering av karbamazepin eller lamotrigin i kliniska prövningar.

In vitro-data

Data tyder allmänt på att lakosamid har en låg interaktionspotential. In vitro-studier indikerar att enzymen CYP1A2, 2B6 och 2C9 inte induceras och att CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 och 2E1 inte hämmas av lakosamid vid plasmakoncentrationer som setts i kliniska prövningar. En in vitro- studie indikerade att lakosamid inte transporteras av P-glukoprotein i tarmarna. In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetylmetaboliten.

In vivo-data

Lakosamid varken inhiberar eller inducerar CYP2C19 eller CYP3A4 i en kliniskt relevant utsträckning. Lakosamid påverkade inte AUC för midazolam (metaboliseras av CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 200 mg två gånger dagligen) men Cmax för midazolam ökades något (30%). Lakosamid påverkade inte farmakokinetiken för omeprazol (metaboliseras av CYP2C19 och CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 300 mg två gånger dagligen).

Omeprazol (40 mg dagligen) som inhiberar CYP2C19 gav ingen kliniskt signifikant ändring i exponeringen för lakosamid. Därför är det inte troligt att substanser, som inhiberar CYP2C19 måttligt, påverkar den systemiska exponeringen för lakosamid i en kliniskt relevant utsträckning.

Försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med starka hämmare av CYP2C9 (t ex flukonazol) och CYP3A4 (t ex itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) vilka kan medföra

ökad systemisk exponering för lakosamid. Sådana interaktioner har inte fastställts in vivo, men är möjliga baserat på in vitro-data.

Starka enzym-inducerare såsom rifampicin eller Johannesört (Hypericum perforatum) kan minska systemisk exponering av lakosamid i måttlig grad. Därför bör initiering eller utsättning av dessa enzyminducerare ske med försiktighet.

Antiepileptika

I interaktionsstudier påverkade lakosamid inte signifikant plasmakoncentrationen av karbamazepin och valproinsyra. Lakosamids plasmakoncentrationer påverkades inte av karbamazepin och valproinsyra. PK-analyser på en population gav en uppskattning om att samtidig behandling med andra antiepileptika som är kända enzyminducerare (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital i varierande doser) minskade den totala systemiska exponeringen av lakosamid med 25%.

Orala antikonceptionsmedel

I en interaktionsstudie fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och de orala antikonceptionsmedlen etinylestradiol och levonorgestrol. Progesteronkoncentrationer påverkades ej när läkemedlen gavs samtidigt.

Övrigt

Interaktionsstudier visade att lakosamid inte hade någon effekt på farmakokinetiken för digoxin. Det fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och metformin.

Samtidig administrering av warfarin och lakosamid leder inte till en kliniskt relevant förändring av farmakokinetiken eller farmakodynamiken hos warfarin.

Även om data beträffande interaktion mellan lakosamid och alkohol saknas så kan en farmakodynamisk effekt inte uteslutas.

Lakosamid har låg proteinbindning med mindre än 15%. Därför är kliniskt relevanta interaktioner med andra läkemedel genom konkurrens om proteinbindningsställen osannolika.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Risk förknippad med epilepsi och antiepileptiska läkemedel i allmänhet

För alla antiepileptika har det visats att förekomsten av missbildningar hos avkomman från kvinnor behandlade för epilepsi är två till tre gånger högre än de cirka 3% som förekommer i den allmänna populationen. I den behandlade populationen har en ökning av missbildningar noterats med polyterapi, men huruvida behandlingen och/eller sjukdomen är ansvariga har inte kunnat utvärderas.

Dessutom får inte effektiv antiepileptisk behandling avbrytas eftersom försämring av sjukdomen är skadlig för både moder och foster.

Risk förknippad med lakosamid

Det finns inga adekvata data från användning av lakosamid hos gravida kvinnor. Djurstudier visade inga teratogena effekter hos råttor eller kaniner, men embryotoxicitet observerades hos råttor och kaniner vid doser som var toxiska för modern (se avsnitt 5.3). Den potientiella risken för människa är okänd.

Lakosamid ska inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt (om fördelen för modern klart uppväger den potientiella risken för fostret). Om en kvinna beslutar sig för att bli gravid ska användningen av detta läkemedel noggrant utvärderas ånyo.

Amning

Det är okänt om lakosamid utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat utsöndring av lakosamid i bröstmjölk. För säkerhets skull ska amning avbrytas under behandling med lakosamid.

Fertilitet

Inga negativa effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet eller reproduktion har observerats hos råtta vid doser som gav plasmakoncentrationer (AUC) upp till 2 gånger AUC hos människa vid den maximala rekommenderade dosen till människa (MRHD).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Lakosamid har mild till måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel och dimsyn.

Således ska patienterna rådas att inte köra eller använda potentiellt farliga maskiner tills de vet hur lakosamid påverkar deras förmåga att utföra sådana aktiviteter.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Baserat på analys av poolade placebo-kontrollerade kliniska prövningar på 1 308 patienter med partiella anfall, rapporterade totalt 61,9% av patienterna randomiserade till lakosamid som tilläggsbehandling och 35,2% av patienterna randomiserade till placebo som tilläggsbehandling minst 1 biverkning. De vanligaste biverkningarna (≥10%) med lakosamid var yrsel, huvudvärk, illamående och diplopi. De var vanligen milda till måttliga i intensitet. Vissa var dosrelaterade och kunde lindras genom dosminskning. Incidens och allvarlighetsgrad av biverkningar i centrala nervsystemet (CNS) och gastrointestinala biverkningar minskade vanligen med tiden.

I alla dessa kontrollerade studier var avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar 12,2% för patienter som randomiserats till lakosamid och 1,6% för patienter som randomiserats till placebo. Den vanligaste biverkningen som resulterade i avbrytande av behandlingen var yrsel.

Incidensen av CNS-biverkningar såsom yrsel kan vara högre efter en laddningsdos.

Baserat på analys av data från en klinisk ”non-inferiority” studie avseende monoterapi, som jämförde lakosamid med karbamazepin CR (controlled release), var de vanligaste rapporterade biverkningarna

(≥10%) för lakosamid huvudvärk och yrsel. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 10,6% för patienter som behandlats med lakosamid och 15,6% för patienter som behandlats med karbamazepin CR.

Lista över biverkningar

Tabellen nedan visar frekvenserna av biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsföringen. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd

 

vanliga

 

 

frekvens

Blodet och

 

 

 

Agranulocytos(1)

lymfsystemet

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

Överkänslighet mot

Läkemedels-

 

 

 

läkemedlet(1)

utlöst hudutslag

 

 

 

 

med eosinofili

 

 

 

 

och systemiska

 

 

 

 

symtom

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiska

 

Depression

Aggression(1)

 

störningar

 

Förvirringstillstånd

Agitation(1)

 

 

 

Insomni(1)

Euforisk

 

 

 

 

sinnesstämning(1)

 

 

 

 

Psykotiska

 

 

 

 

störningar(1)

 

 

 

 

Självmordsförsök(1)

 

 

 

 

Suicidtankar(1)

 

 

 

 

Hallucination(1)

 

Centrala och

Yrsel

Balansstörningar

Synkope(2)

 

perifera

Huvudvärk

Koordinations-

 

 

nervsystemet

 

störningar

 

 

 

 

Minnesförsämring

 

 

 

 

Kognitiva störningar

 

 

 

 

Sömnighet

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypoestesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Uppmärksamhets-

 

 

 

 

störning

 

 

 

 

Parestesi

 

 

Ögon

Diplopi

Dimsyn

 

 

Öron och

 

Svindel

 

 

balansorgan

 

Tinnitus

 

 

Hjärtat

 

 

AV-block(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Förmaksflimmer(1,2)

 

 

 

 

Förmaksfladder(1,2)

 

Magtarmkanalen

Illamående

Kräkningar

 

 

 

 

Konstipation

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Muntorrhet

 

 

 

 

Diarré

 

 

Lever och

 

 

Avvikelser i

 

gallvägar

 

 

leverfunktionstest(2)

 

 

 

 

Förhöjda lever-

 

 

 

 

enzymer

 

 

 

 

(>2 gånger det övre

 

 

 

 

normalvärdet)(1)

 

Hud och subkutan

 

Pruritus

Angioödem(1)

Stevens-

vävnad

 

Utslag(1)

Urtikaria(1)

Johnsons

 

 

 

 

syndrom(1)

 

 

 

 

Toxisk

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

nekrolys(1)

Muskuloskeletala

 

Muskelspasmer

 

 

systemet och

 

 

 

 

bindväv

 

 

 

 

Allmänna symtom

 

Gångrubbning

 

 

och/eller symtom

 

Asteni

 

 

vid

 

Trötthet

 

 

administrerings-

 

Irritabilitet

 

 

stället

 

Berusningskänsla

 

 

Skador och

 

Fall

 

 

förgiftningar och

 

Rivsår i huden

 

 

behandlings-

 

Kontusion

 

 

komplikationer

 

 

 

 

(1)Biverkningar rapporterade efter marknadsföringen.

(2)Se Beskrivning av utvalda biverkningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Användning av lakosamid förknippas med dosrelaterad ökning av PR-intervallet. Biverkningar som förknippas med förlängning av PR-intervallet (t ex AV-block, synkope, bradykardi) kan uppträda. I kliniska prövningar för tilläggsbehandling hos epilepsipatienter är incidensen av rapporterad AV- block I mindre vanlig; 0,7%, 0%, 0,5% och 0% för lakosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg respektive placebo. AV-block II eller högre sågs inte i dessa studier. Emellertid har fall av AV-block II och III

som förknippats med lakosamidbehandling rapporterats efter marknadsföringen. I monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR var omfattningen av ökningen av PR-intervallet för lakosamid jämförbar med den för karbamazepin.

Incidensen för synkope som rapporterats i poolade kliniska prövningar med lakosamid som tilläggsbehandling var mindre vanlig och det var ingen skillnad mellan epilepsipatienter behandlade med lakosamid (0,1%, n=944) och placebo (0,3%, n=364). I den kliniska prövningen som jämförde lakosamid som monoterapi med karbamazepin CR rapporterades synkope hos 7 av 444 patienter (1,6%) som behandlades med lakosamid och hos 1 av 442 patienter (0,2%) som behandlades med karbamazepin CR.

Förmaksflimmer eller -fladder rapporterades inte i kliniska korttidsstudier, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen.

Laboratorieavvikelser

Avvikelser i leverfunktionstest har observerats i kontrollerade studier med lakosamid hos vuxna patienter med partiella anfall som tog 1-3 andra läkemedel mot epilepsi samtidigt. Stegring av ALAT till ≥3 gånger det övre normalvärdet inträffade hos 0,7% (7/935) av Vimpat-patienterna och 0% (0/356) hos placebopatienterna.

Överkänslighetsreaktioner i flera organ

Överkänslighetsreaktioner i flera organ (även känd som Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) har rapporterats hos patienter behandlade med vissa antiepileptika. Dessa reaktioner varierar i uttryck men innefattar normalt feber och utslag och kan involvera olika organsystem. Vid misstanke om överkänslighetsreaktioner i flera organ ska lakosamid sättas ut.

Pediatrisk population

Frekvens, typ och svårighetsgrad av biverkningar förväntas vara samma hos ungdomar i åldern 16-18 år som hos vuxna. Säkerheten för lakosamid hos barn under 16 års ålder har ännu inte kunnat fastställas. Inga data finns tillgängliga.

Äldre

I monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR tycks typen av biverkningar relaterade till lakosamid hos äldre patienter (≥65 år) vara jämförbar med vad som observerats hos patienter yngre än 65 år. En högre incidens (≥5% skillnad) av fall, diarré och tremor har dock rapporterats hos äldre patienter jämfört med hos yngre vuxna patienter. Den vanligast förekommande hjärtrelaterade biverkningen som rapporterades hos äldre jämfört med den yngre populationen var AV- block I. För lakosamid rapporterades detta hos 4,8% (3/62) av de äldre patienterna jämfört med 1,6% (6/382) av unga vuxna patienter. Andelen patienter som avbröt behandlingen med lakosamid p.g.a. biverkningar var 21,0% (13/62) av de äldre patienterna jämfört med 9,2% (35/382) av unga vuxna patienter. Dessa skillnader mellan äldre och yngre patienter liknade dem som observerades i gruppen med aktiv komparator.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar efter godkännande av läkemedlet är av stor vikt.

Detta möjliggör en fortsatt övervakning av nytta/risk-balansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas rapportera alla mistänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Symtom

Symtom observerade efter oavsiktliga eller avsiktliga överdoser av lakosamid är främst relaterade till centrala nervsystemet och magtarmkanalen.

De biverkningar som patienter upplevde vid exponering för doser över 400 mg upp till 800 mg

skiljde sig inte kliniskt från de biverkningar som patienter som fått rekommenderade doser av lakosamid upplevde.

Biverkningar som har rapporterats efter intag av doser över 800 mg är yrsel, illamående, kräkningar, krampanfall (generaliserade tonisk-kloniska anfall, status epilepticus). Överledningsrubbningar i hjärtat, chock och koma har också observerats. Dödsfall har rapporterats hos patienter efter enskilda akuta överdoser om flera gram av lakosamid.

Behandling

Det finns ingen specifik antidot för lakosamid. Behandling av överdos med lakosamid bör omfatta allmän understödjande behandling och kan innefatta hemodialys om nödvändigt (se avsnitt 5.2).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod N03AX18

Verkningsmekanism

Den aktiva substansen, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxipropionamid), är en funktionaliserad aminosyra.

Den exakta mekanismen genom vilken lakosamid utövar sin anitepileptiska effekt på människa återstår att fullständigt klarlägga.

Elektrofysiologiska studier in vitro har visat att lakosamid selektivt ökar långsam inaktivering av spänningskänsliga natriumkanaler vilket resulterar i stabilisering av hyperexciterbara neuronala membran.

Farmakodynamisk effekt

Lakosamid skyddar mot partiella och primära generaliserande anfall i ett stort antal djurmodeller och försenar kindling-utveckling.

I prekliniska försök visade lakosamid i kombination med levetiracetam, karbamazepin, fenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin synergistiska eller additiva antikonvulsiva effekter.

Klinisk effekt och säkerhet

Monoterapi

Effekt av lakosamid som monoterapi har visats i en dubbelblind, parallellgrupps-, ”non-inferiority” jämförelse med karbamazepin CR hos 886 patienter som var 16 år eller äldre med nydiagnostiserad epilepsi. Patienterna skulle ha haft oprovocerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Patienterna randomiserades till karbamazepin CR eller lakosamid (tabletter) i ett 1:1-förhållande. Dosen baserades på dosrespons och varierade från 400 till 1200 mg/dygn för karbamazepin CR och från 200 till 600 mg/dygn för lakosamid. Behandlingstiden var upp till

121 veckor beroende på behandlingssvaret.

Andelen patienter med 6 månaders anfallsfrihet beräknades med hjälp av Kaplan-Meier överlevnadsanalys till 89,8% för patienter behandlade med lakosamid och 91,1% för patienter behandlade med karbamazepin CR. Den justerade absoluta skillnaden mellan behandlingarna var -1,3% (95% KI: -5,5, 2,8). Kaplan-Meier-uppskattningar för 12 månaders anfallsfrihet var 77,8% för patienter behandlade med lakosamid och 82,7% för patienter behandlade med karbamazepin CR. Andelen äldre patienter 65 år och äldre (62 patienter med lakosamid, 57 patienter med karbamazepin CR) med 6 månaders anfallsfrihet var jämförbar mellan behandlingsgrupperna och även med vad som observerats i den totala populationen. Hos den äldre populationen var underhållsdosen av lakosamid 200 mg/dygn hos 55 patienter (88,7%), 400 mg/dygn hos 6 patienter (9,7%) och dosen ökades till över 400 mg/dygn hos 1 patient (1,6%).

Konvertering till monoterapi

Effekten och säkerheten av lakosamid vid konvertering till monoterapi har utvärderats i en multicenter, dubbelblind, randomiserad studie med historiska kontroller. I denna studie ingick 425 patienter i åldern 16 till 70 år med okontrollerade partiella anfall. Patienterna behandlades med stabila doser av 1

eller 2 marknadsförda antiepileptika och randomiserades till att övergå till lakosamid som monoterapi (antingen 400 mg/dygn eller 300 mg/dygn i förhållande 3:1). Hos behandlade patienter som fullföljde titreringen och påbörjade utsättning av antiepileptika (284 respektive 99), bibehölls monoterapi hos 71,5% respektive 70,7% av patienterna i 57-105 dagar (median 71 dagar), under den planerade observationsperioden på 70 dagar.

Tilläggsbehandling

Effekten av lakosamid som tilläggsterapi i rekommenderade doser (200 mg/dygn, 400 mg/dygn) fastställdes i 3 multicenter-, randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier med en 12-veckors underhållsperiod. Lakosamid 600 mg/dygn visades också vara effektivt i kontrollerade studier som tilläggsbehandling, även om effekten liknande den för 400 mg/dygn och patienterna i mindre utsträckning tolererade denna dos på grund av biverkningar från centrala nervsystemet och magtarmkanalen. Därför rekommenderas inte 600 mg/dygn. Den maximala rekommenderade dosen är 400 mg/dygn. Dessa studier, som omfattade 1 308 patienter med i genomsnitt 23 års partiella anfall i anamnesen, var designade för att utvärdera effekten och säkerheten av lakosamid vid samtidig administrering med 1-3 antiepileptika hos patienter med okontrollerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Totalt var andelen patienter med 50% minskning i anfallsfrekvens 23%, 34% och 40% för placebo, lakosamid 200 mg/dygn respektive 400 mg/dygn.

Farmakokinetiken och säkerheten av en enkel laddningsdos lakosamid intravenöst, fastställdes i en öppen multicenterstudie designad att utvärdera säkerheten och toleransen för snabb initiering av lakosamidbehandling med hjälp av en intravenös laddningsdos (inklusive 200 mg) följt av en tilläggsterapi med oral dosering 2 gånger dagligen (motsvarande den intravenösa dosen) hos vuxna försökspersoner i åldern 16 till 60 år med partiella anfall.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Lakosamid absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering. Oral biotillgänglighet av lakosamid tabletter är cirka 100%. Efter oral administrering ökar plasmakoncentrationen av oförändrad lakosamid snabbt och når Cmax cirka 0,5 till 4 timmar efter dosen. Vimpat tabletter och oral sirap är bioekvivalenta. Föda påverkar inte absorptionshastighet eller -omfattning.

Distribution

Distributionsvolymen är cirka 0,6 l/kg. Lakosamid är mindre än 15% bundet till plasmaproteiner.

Metabolism

95% av dosen utsöndras i urin som läkemedel och metaboliter. Metaboliseringen av lakosamid har inte fullständigt karakteriserats.

De huvudsakliga substanserna som utsöndras i urin är oförändrad lakosamid (cirka 40% av dosen) och dess O-desmetyl-metabolit mindre än 30%.

En polfraktion som föreslogs vara serinderivat svarade för cirka 20% i urin men detekterades endast i små mängder (0-2%) i humanplasma hos några personer. Små mängder (0,5-2%) av andra metaboliter sågs i urin.

In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetyl-metaboliten men vilket isoenzym som bidrar mest har inte bekräftats in vivo. Inga kliniskt relevanta skillnader i lakosamidexponering har observerats vid jämförelse av dess farmakokinetik hos snabba metaboliserare (med funktionell CYP2C19) och långsamma metaboliserare (som saknar funktionell CYP2C19). Dessutom visade en interaktionsstudie med omeprazol (CYP2C19-hämmare) inga kliniskt relevanta förändringar av plasmakoncentration av lakosamid, vilket tyder på att betydelsen av denna väg är ringa. Plasmakoncentrationen av O-desmetyl-lakosamid är cirka 15% av lakosamidkoncentrationen i plasma. Denna huvudmetabolit har ingen känd farmakologisk aktivitet.

Eliminering

Lakosamid elimineras främst från den systemiska cirkulationen via renal utsöndring och biotransformering. Efter oral och intravenös administrering av radioaktivt märkt lakosamid återfanns cirka 95% av den administrerade radioaktiviteten i urinen och mindre än 0,5% i faeces.

Halveringstiden för elimineringen av oförändrat läkemedel är cirka 13 timmar. Farmakokinetiken är dosproportionell och konstant över tiden med en låg intra- och inter-subjekt-variabilitet. Efter dosering två gånger dagligen uppnås steady-state-plasmakoncentrationer efter en 3-dagarsperiod. Plasmakoncentrationen ökar med en ackumuleringsfaktor om ungefär 2.

En enkel laddningsdos om 200 mg ger ungefärliga steady-state-koncentrationer som är jämförbara med de för oral administrering av 100 mg 2 gånger dagligen.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

Kön

Kliniska prövningar visar att kön inte har någon kliniskt signifikant påverkan på lakosamids plasmakoncentrationer.

Nedsatt njurfunktion

Lakosamids AUC ökade med cirka 30% hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion och med cirka 60% hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion och njursjukdom i slutstadiet som krävde dialys, jämfört med friska försökspersoner, medan cmax var oförändrat.

Lakosamid avlägsnas effektivt från plasma genom dialys. Efter en 4-timmars dialysbehandling minskades lakosamids AUC med cirka 50%. Därför rekommenderas dos-supplement efter dialys (se avsnitt 4.2). Exponeringen för O-desmetyl-metaboliten var flerfaldigt högre hos patienter med måttligt och gravt nedsatt njurfunktion. I frånvaro av hemodialys hos patienter med njursjukdom i slutstadiet, var nivåerna högre och ökade kontinuerligt under 24-timmars-provtagningen. Det är okänt om den ökade metabolitexponeringen vid njursjukdom i slutstadiet kan orsaka biverkningar men ingen farmakologisk aktivitet av metaboliten har identifierats.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) visade högre plasmakoncentrationer av lakosamid (cirka 50% högre AUCnorm). Den högre exponeringen berodde delvis på en nedsatt njurfunktion hos de studerade personerna. Minskningen av icke-renal clearance hos patienterna i studien beräknades ge en AUC-ökning av lakosamid på 20%. Farmakokinetiken för lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Äldre (över 65 år)

I en studie på äldre män och kvinnor som inkluderade 4 patienter >75 år var AUC cirka 30% respektive 50% högre jämfört med unga män. Detta är delvis relaterat till lägre kroppsvikt. Skillnaden, normaliserad för kroppsvikt, är 26% respektive 23%. En ökad exponeringsvariabilitet observerades också. Renalt clearance av lakosamid var endast något minskat hos äldre i denna studie.

En generell dosminskning anses inte nödvändig såvida det inte krävs på grund av nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxikologiska studier var plasmakoncentrationerna av lakosamid desamma eller endast marginellt högre än de som observerats hos människa, vilket innebär låga eller inga marginaler till human exponering.

En säkerhetsfarmakologisk studie med intravenös administrering av lakosamid till sövda hundar visade övergående ökningar i PR-intervall och QRS-komplex-duration samt blodtryckssänkning, sannolikt på grund av en hjärtdepressiv effekt. Dessa övergående förändringar började vid samma koncentrationsintervall som efter högsta rekommenderade kliniska dosering. Hos sövda hundar och Cynomolgus-apor sågs förlångsammad förmaks- och kammaröverledning, atrioventrikulärt block och atrioventrikulär dissociation vid intravenösa doser om 15-60 mg/kg.

I toxologiska studier med upprepad dosering observerades lätta, reversibla leverförändringar hos råtta, med början vid omkring 3 gånger klinisk exponering. Dessa förändringar inkluderade ökad levervikt, hepatocyt-hypertrofi, ökning av leverenzymer i serum och ökning av totalkolesterol och triglycerider. Frånsett hepatocyt-hypertrofi sågs inga andra histopatologiska förändringar.

I reproduktions- och utvecklingstoxikologiska studier hos gnagare och kanin observerades inga teratogena effekter förutom en ökning av antalet dödfödda ungar och ungar som dog under förlossningen, samt något sänkt kullstorlek och kroppsvikt hos ungarna, vid maternella toxiska doser hos råtta motsvarande systemiska exponeringsnivåer liknande dem som förväntas vid klinisk exponering. Eftersom högre exponeringsnivåer inte kunde testats på djur på grund av maternell toxicitet, är data otillräckliga för att tillfyllest karakterisera embryofetotoxisk och teratogen potential av lakosamid.

Studier på råtta visar att lakosamid och/eller dess metaboliter passerar placentabarriären.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna mikrokristallin cellulosa hydroxipropylcellulosa

hydroxipropylcellulosa (lågsubstituerad) kolloidal vattenfri kiseldioxid

krospovidon (Polyplasdone XL-10 Läkemedelskvalitet) magnesiumstearat

Tablettfilm polyvinylalkohol polyetylenglykol 3350 talk

titandioxid (E171) indigokarmin-aluminium-lackfärg (E132)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

5 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Förpackningar med 14, 28 och 56 filmdragerade tabletter i PVC/PVDC blister förseglade med aluminiumfolie.

Multipelförpackning innehållande 168 (3 förpackningar om 56 tabletter) filmdragerade tabletter i PVC/PVDC blister förseglade med aluminiumfolie.

Förpackningar med 14 x 1 och 56 x 1 filmdragerad tablett i perforerat PVC/PVDC endosblister förseglat med aluminiumfolie.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bryssel

Belgien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/08/470/010-012

EU/1/08/470/023

EU/1/08/470/030

EU/1/08/470/031

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 29 augusti 2008

Datum för den senaste förnyelsen: 31 juli 2013

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Startförpackning

Vimpat 50 mg filmdragerade tabletter

Vimpat 100 mg filmdragerade tabletter

Vimpat 150 mg filmdragerade tabletter

Vimpat 200 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg lakosamid.

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg lakosamid.

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg lakosamid.

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg lakosamid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett 50 mg:

Rosa-aktiga ovala filmdragerade tabletter präglade med ’SP’ på ena sidan och ’50’ på den andra. 100 mg:

Mörkgula ovala filmdragerade tabletter präglade med ’SP’ på ena sidan och ’100’ på den andra. 150 mg:

Laxrosa ovala filmdragerade tabletter präglade med ’SP’ på ena sidan och ’150’ på den andra. 200 mg:

Blå ovala filmdragerade tabletter präglade med ’SP’ på ena sidan och ’200’ på den andra.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vimpat är indicerat som monoterapi och tilläggsbehandling vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos ungdomar (16-18 år) och vuxna patienter med epilepsi.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Lakosamid måste tas 2 gånger dagligen (vanligtvis en gång på morgonen och en gång på kvällen). Lakosamid kan tas med eller utan föda.

Monoterapi

Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen efter en vecka.

Behandling med lakosamid kan också initieras med 100 mg 2 gånger dagligen baserat på läkarens bedömning av behovet av att minska anfall gentemot potentiella biverkningar.

Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen veckovis ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad underhållsdos om 300 mg 2 gånger dagligen (600 mg/dygn).

Hos patienter som har nått en högre dos än 400 mg/dygn och som behöver ytterligare ett antiepileptikum, ska doseringen som rekommenderas för tilläggsbehandling följas.

Tilläggsbehandling

Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen, vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen efter en vecka.

Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen veckovis ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad dos om 400 mg/dygn (200 mg 2 gånger dagligen).

Vimpat upptrappningsförpackning innehåller 4 olika förpackningar (en för varje tablettstyrka) med 14 tabletter i varje för de första 2-4 veckornas terapi, beroende på patientens svar och tolerabilitet. Förpackningarna är märkta med ’vecka 1 (2, 3 eller 4)’.

På behandlingens första dag börjar patienterna med Vimpat 50 mg tabletter 2 gånger dagligen. Under den andra veckan tar patienten Vimpat 100 mg tabletter 2 gånger dagligen.

Beroende på svar och tolerabilitet kan Vimpat 150 mg tabletter tas 2 gånger dagligen under den tredje veckan och Vimpat 200 mg tabletter 2 gånger dagligen under den fjärde veckan.

Utsättning

I enlighet med gällande klinisk praxis rekommenderas att eventuell utsättning av lakosamid sker gradvis (t ex nedtrappning av dygnsdosen med 200 mg/vecka).

Särskilda populationer

Äldre (över 65 år)

Dosjustering är inte nödvändig hos äldre patienter. Åldersrelaterad minskad njurclearance med en ökning i AUC-nivåer bör beaktas hos äldre patienter (se ’Nedsatt njurfunktion’ nedan och avsnitt 5.2). Det finns begränsade kliniska data hos äldre patienter med epilepsi, särskilt vid behandling med doser över 400 mg/dygn (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1)

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearanceCR >30 ml/min). Maximal dos om 250 mg/dygn rekommenderas för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearanceCR ≤30 ml/min) och hos patienter med njursjukdom i slutstadiet. För patienter som kräver dialys rekommenderas ett tillägg av upp till 50% av den delade dagliga dosen direkt efter avslutad dialys. Behandling av patienter med njursjukdom i slutstadiet bör ske med försiktighet på grund av liten klinisk erfarenhet och ackumulering av en metabolit (utan känd farmakologisk aktivitet). Hos alla patienter med nedsatt njurfunktion ska dostitrering ske med försiktighet (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

En maximal dos om 300 mg/dag rekommenderas för patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Dostitrering till dessa patienter bör ske med försiktighet med hänsyn tagen till samtidigt nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiken hos lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Lakosamid ska endast ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion när den terapeutiska nyttan förväntas överväga eventuella risker. Dosen kan behöva justeras under noggrann övervakning av sjukdomsaktivitet och potentiella biverkningar hos patienten.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för barn under 16 år som behandlas med lakosamid, har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Lakosamid filmdragerade tabletter är för oralt bruk. Lakosamid kan tas med eller utan mat.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Känt AV-block II eller III.

4.4 Varningar och försiktighet

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlats med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för lakosamid. Patienter bör därför övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår (se avsnitt 4.8).

Hjärtrytm och konduktion

Dosrelaterad förlängning av PR-intervall har observerats med lakosamid i kliniska studier. Lakosamid ska användas med försiktighet till patienter med kända konduktionsstörningar, allvarlig hjärtsjukdom (t ex hjärtinfarkt eller hjärtsvikt i anamnesen), hos äldre patienter eller när lakosamid används i kombination med läkemedel som förknippas med PR-förlängning. Hos dessa patienter bör EKG- undersökning övervägas innan dosen av lakosamid ökas till över 400 mg/dygn och efter att lakosamid titrerats till steady-statenivå.

AV-block II eller högre har rapporterats efter marknadsföringen. I de placebokontrollerade studierna med lakosamid hos epilepsipatienter rapporterades inte förmaksflimmer eller -fladder, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen (se avsnitt 4.8).

Patienter bör känna till symtomen på AV-block II eller högre (t ex långsam eller oregelbunden puls, känsla av vara yr och svimfärdig) och symtomen på förmaksflimmer eller -fladder (t ex hjärtklappning, snabb eller oregelbunden puls, andnöd). Patienter bör rådas att söka medicinsk rådgivning om något av dessa symtom uppträder.

Yrsel

Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel, vilken kan öka förekomsten av olyckshändelser eller fall. Därför bör patienterna rådas till försiktighet tills de vet hur de reagerar på läkemedlet (se avsnitt 4.8).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Lakosamid bör användas med försiktighet hos patienter som behandlas med läkemedel som förknippas med PR-förlängning (t ex karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin och pregabalin) och hos patienter som behandlas med klass I-antiarrytmika. Subgruppsanalys identifierade dock ingen ökning av magnituden av PR-förlängning hos patienter med samtidig administrering av karbamazepin eller lamotrigin i kliniska prövningar.

In vitro-data

Data tyder allmänt på att lakosamid har en låg interaktionspotential. In vitro-studier indikerar att enzymen CYP1A2, 2B6 och 2C9 inte induceras och att CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 och 2E1 inte hämmas av lakosamid vid plasmakoncentrationer som setts i kliniska prövningar. En in vitro- studie indikerade att lakosamid inte transporteras av P-glukoprotein i tarmarna. In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetylmetaboliten.

In vivo-data

Lakosamid varken inhiberar eller inducerar CYP2C19 eller CYP3A4 i en kliniskt relevant utsträckning. Lakosamid påverkade inte AUC för midazolam (metaboliseras av CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 200 mg två gånger dagligen) men Cmax för midazolam ökades något (30%). Lakosamid påverkade inte farmakokinetiken för omeprazol (metaboliseras av CYP2C19 och CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 300 mg två gånger dagligen).

Omeprazol (40 mg dagligen) som inhiberar CYP2C19 gav ingen kliniskt signifikant ändring i exponeringen för lakosamid. Därför är det inte troligt att substanser, som inhiberar CYP2C19 måttligt, påverkar den systemiska exponeringen för lakosamid i en kliniskt relevant utsträckning.

Försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med starka hämmare av CYP2C9 (t ex flukonazol) och CYP3A4 (t ex itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) vilka kan medföra ökad systemisk exponering för lakosamid. Sådana interaktioner har inte fastställts in vivo, men är möjliga baserat på in vitro-data.

Starka enzym-inducerare såsom rifampicin eller Johannesört (Hypericum perforatum) kan minska systemisk exponering av lakosamid i måttlig grad. Därför bör initiering eller utsättning av dessa enzyminducerare ske med försiktighet.

Antiepileptika

I interaktionsstudier påverkade lakosamid inte signifikant plasmakoncentrationen av karbamazepin och valproinsyra. Lakosamids plasmakoncentrationer påverkades inte av karbamazepin och valproinsyra. PK-analyser på en population gav en uppskattning om att samtidig behandling med andra antiepileptika som är kända enzyminducerare (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital i varierande doser) minskade den totala systemiska exponeringen av lakosamid med 25%.

Orala antikonceptionsmedel

I en interaktionsstudie fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och de orala antikonceptionsmedlen etinylestradiol och levonorgestrol. Progesteronkoncentrationer påverkades ej när läkemedlen gavs samtidigt.

Övrigt

Interaktionsstudier visade att lakosamid inte hade någon effekt på farmakokinetiken för digoxin. Det fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och metformin.

Samtidig administrering av warfarin och lakosamid leder inte till en kliniskt relevant förändring av farmakokinetiken eller farmakodynamiken hos warfarin.

Även om data beträffande interaktion mellan lakosamid och alkohol saknas så kan en farmakodynamisk effekt inte uteslutas.

Lakosamid har låg proteinbindning med mindre än 15%. Därför är kliniskt relevanta interaktioner med andra läkemedel genom konkurrens om proteinbindningsställen osannolika.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Risk förknippad med epilepsi och antiepileptiska läkemedel i allmänhet

För alla antiepileptika har det visats att förekomsten av missbildningar hos avkomman från kvinnor behandlade för epilepsi är två till tre gånger högre än de cirka 3% som förekommer i den allmänna populationen. I den behandlade populationen har en ökning av missbildningar noterats med polyterapi, men huruvida behandlingen och/eller sjukdomen är ansvariga har inte kunnat utvärderas.

Dessutom får inte effektiv antiepileptisk behandling avbrytas eftersom försämring av sjukdomen är skadlig för både moder och foster.

Risk förknippad med lakosamid

Det finns inga adekvata data från användning av lakosamid hos gravida kvinnor. Djurstudier visade inga teratogena effekter hos råttor eller kaniner, men embryotoxicitet observerades hos råttor och kaniner vid doser som var toxiska för modern (se avsnitt 5.3). Den potientiella risken för människa är okänd.

Lakosamid ska inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt (om fördelen för modern klart uppväger den potientiella risken för fostret). Om en kvinna beslutar sig för att bli gravid ska användningen av detta läkemedel noggrant utvärderas ånyo.

Amning

Det är okänt om lakosamid utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat utsöndring av lakosamid i bröstmjölk. För säkerhets skull ska amning avbrytas under behandling med lakosamid.

Fertilitet

Inga negativa effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet eller reproduktion har observerats hos råtta vid doser som gav plasmakoncentrationer (AUC) upp till 2 gånger AUC hos människa vid den maximala rekommenderade dosen till människa (MRHD).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Lakosamid har mild till måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel och dimsyn.

Således ska patienterna rådas att inte köra eller använda potentiellt farliga maskiner tills de vet hur lakosamid påverkar deras förmåga att utföra sådana aktiviteter.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Baserat på analys av poolade placebo-kontrollerade kliniska prövningar på 1 308 patienter med partiella anfall, rapporterade totalt 61,9% av patienterna randomiserade till lakosamid som tilläggsbehandling och 35,2% av patienterna randomiserade till placebo som tilläggsbehandling minst 1 biverkning. De vanligaste biverkningarna (≥10%) med lakosamid var yrsel, huvudvärk, illamående och diplopi. De var vanligen milda till måttliga i intensitet. Vissa var dosrelaterade och kunde lindras genom dosminskning. Incidens och allvarlighetsgrad av biverkningar i centrala nervsystemet (CNS) och gastrointestinala biverkningar minskade vanligen med tiden.

I alla dessa kontrollerade studier var avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar 12,2% för patienter som randomiserats till lakosamid och 1,6% för patienter som randomiserats till placebo. Den vanligaste biverkningen som resulterade i avbrytande av behandlingen var yrsel.

Baserat på analys av data från en klinisk ”non-inferiority” studie avseende monoterapi, som jämförde lakosamid med karbamazepin CR (controlled release), var de vanligaste rapporterade biverkningarna

(≥10%) för lakosamid huvudvärk och yrsel. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 10,6% för patienter som behandlats med lakosamid och 15,6% för patienter som behandlats med karbamazepin CR.

Lista över biverkningar

Tabellen nedan visar frekvenserna av biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsföringen. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd

 

vanliga

 

 

frekvens

Blodet och

 

 

 

Agranulocytos(1)

lymfsystemet

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

Överkänslighet mot

Läkemedels-

 

 

 

läkemedlet(1)

utlöst hudutslag

 

 

 

 

med eosinofili

 

 

 

 

och systemiska

 

 

 

 

symtom

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiska

 

Depression

Aggression(1)

 

störningar

 

Förvirringstillstånd

Agitation(1)

 

 

 

Insomni(1)

Euforisk

 

 

 

 

sinnesstämning(1)

 

 

 

 

Psykotiska

 

 

 

 

störningar(1)

 

 

 

 

Självmordsförsök(1)

 

 

 

 

Suicidtankar(1)

 

 

 

 

Hallucination(1)

 

Centrala och

Yrsel

Balansstörningar

Synkope(2)

 

perifera

Huvudvärk

Koordinations-

 

 

nervsystemet

 

störningar

 

 

 

 

Minnesförsämring

 

 

 

 

Kognitiva störningar

 

 

 

 

Sömnighet

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypoestesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Uppmärksamhets-

 

 

 

 

störning

 

 

 

 

Parestesi

 

 

Ögon

Diplopi

Dimsyn

 

 

Öron och

 

Svindel

 

 

balansorgan

 

Tinnitus

 

 

Hjärtat

 

 

AV-block(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Förmaksflimmer(1,2)

 

 

 

 

Förmaksfladder(1,2)

 

Magtarmkanalen

Illamående

Kräkningar

 

 

 

 

Konstipation

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Muntorrhet

 

 

 

 

Diarré

 

 

Lever och

 

 

Avvikelser i

 

gallvägar

 

 

leverfunktionstest(2)

 

 

 

 

Förhöjda lever-

 

 

 

 

enzymer

 

 

 

 

(>2 gånger det övre

 

 

 

 

normalvärdet)(1)

 

Hud och subkutan

 

Pruritus

Angioödem(1)

Stevens-

vävnad

 

Utslag(1)

Urtikaria(1)

Johnsons

 

 

 

 

syndrom(1)

 

 

 

 

Toxisk

 

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

nekrolys(1)

Muskuloskeletala

 

Muskelspasmer

 

 

systemet och

 

 

 

 

bindväv

 

 

 

 

Allmänna symtom

 

Gångrubbning

 

 

och/eller symtom

 

Asteni

 

 

vid

 

Trötthet

 

 

administrerings-

 

Irritabilitet

 

 

stället

 

Berusningskänsla

 

 

Skador och

 

Fall

 

 

förgiftningar och

 

Rivsår i huden

 

 

behandlings-

 

Kontusion

 

 

komplikationer

 

 

 

 

(1) Biverkningar rapporterade efter marknadsföringen.

(2) Se Beskrivning av utvalda biverkningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Användning av lakosamid förknippas med dosrelaterad ökning av PR-intervallet. Biverkningar som förknippas med förlängning av PR-intervallet (t ex AV-block, synkope, bradykardi) kan uppträda. I kliniska prövningar för tilläggsbehandling hos epilepsipatienter är incidensen av rapporterad AV- block I mindre vanlig; 0,7%, 0%, 0,5% och 0% för lakosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg respektive placebo. AV-block II eller högre sågs inte i dessa studier. Emellertid har fall av AV-block II och III

som förknippats med lakosamidbehandling rapporterats efter marknadsföringen. I monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR var omfattningen av ökningen av PR-intervallet för lakosamid jämförbar med den för karbamazepin.

Incidensen för synkope som rapporterats i poolade kliniska prövningar med lakosamid som tilläggsbehandling var mindre vanlig och det var ingen skillnad mellan epilepsipatienter behandlade med lakosamid (0,1%, n=944) och placebo (0,3%, n=364). I den kliniska prövningen som jämförde lakosamid som monoterapi med karbamazepin CR rapporterades synkope hos 7 av 444 patienter (1,6%) som behandlades med lakosamid och hos 1 av 442 patienter (0,2%) som behandlades med karbamazepin CR.

Förmaksflimmer eller -fladder rapporterades inte i kliniska korttidsstudier, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen.

Laboratorieavvikelser

Avvikelser i leverfunktionstest har observerats i kontrollerade studier med lakosamid hos vuxna patienter med partiella anfall som tog 1-3 andra läkemedel mot epilepsi samtidigt. Stegring av ALAT till ≥3 gånger det övre normalvärdet inträffade hos 0,7% (7/935) av Vimpat-patienterna och 0% (0/356) hos placebopatienterna.

Överkänslighetsreaktioner i flera organ

Överkänslighetsreaktioner i flera organ (även känd som Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) har rapporterats hos patienter behandlade med vissa antiepileptika. Dessa reaktioner varierar i uttryck men innefattar normalt feber och utslag och kan involvera olika organsystem. Vid misstanke om överkänslighetsreaktioner i flera organ ska lakosamid sättas ut.

Pediatrisk population

Frekvens, typ och svårighetsgrad av biverkningar förväntas vara samma hos ungdomar i åldern 16-18 år som hos vuxna. Säkerheten för lakosamid hos barn under 16 års ålder har ännu inte kunnat fastställas. Inga data finns tillgängliga.

Äldre

I monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR tycks typen av biverkningar relaterade till lakosamid hos äldre patienter (≥65 år) vara jämförbar med vad som observerats hos patienter yngre än 65 år. En högre incidens (≥5% skillnad) av fall, diarré och tremor har dock rapporterats hos äldre patienter jämfört med hos yngre vuxna patienter. Den vanligast förekommande hjärtrelaterade biverkningen som rapporterades hos äldre jämfört med den yngre populationen var AV- block I. För lakosamid rapporterades detta hos 4,8% (3/62) av de äldre patienterna jämfört med 1,6% (6/382) av unga vuxna patienter. Andelen patienter som avbröt behandlingen med lakosamid p.g.a. biverkningar var 21,0% (13/62) av de äldre patienterna jämfört med 9,2% (35/382) av unga vuxna patienter. Dessa skillnader mellan äldre och yngre patienter liknade dem som observerades i gruppen med aktiv komparator.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar efter godkännande av läkemedlet är av stor vikt.

Detta möjliggör en fortsatt övervakning av nytta/risk-balansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas rapportera alla mistänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Symtom

Symtom observerade efter oavsiktliga eller avsiktliga överdoser av lakosamid är främst relaterade till centrala nervsystemet och magtarmkanalen.

De biverkningar som patienter upplevde vid exponering för doser över 400 mg upp till 800 mg skiljde sig inte kliniskt från de biverkningar som patienter som fått rekommenderade doser av lakosamid upplevde.

Biverkningar som har rapporterats efter intag av doser över 800 mg är yrsel, illamående, kräkningar, krampanfall (generaliserade tonisk-kloniska anfall, status epilepticus). Överledningsrubbningar i hjärtat, chock och koma har också observerats. Dödsfall har rapporterats hos patienter efter enskilda akuta överdoser om flera gram av lakosamid.

Behandling

Det finns ingen specifik antidot för lakosamid. Behandling av överdos med lakosamid bör omfatta allmän understödjande behandling och kan innefatta hemodialys om nödvändigt (se avsnitt 5.2).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod N03AX18

Verkningsmekanism

Den aktiva substansen, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxipropionamid), är en funktionaliserad aminosyra.

Den exakta mekanismen genom vilken lakosamid utövar sin anitepileptiska effekt på människa återstår att fullständigt klarlägga.

Elektrofysiologiska studier in vitro har visat att lakosamid selektivt ökar långsam inaktivering av spänningskänsliga natriumkanaler vilket resulterar i stabilisering av hyperexciterbara neuronala membran.

Farmakodynamisk effekt

Lakosamid skyddar mot partiella och primära generaliserande anfall i ett stort antal djurmodeller och försenar kindling-utveckling.

I prekliniska försök visade lakosamid i kombination med levetiracetam, karbamazepin, fenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin synergistiska eller additiva antikonvulsiva effekter.

Klinisk effekt och säkerhet

Monoterapi

Effekt av lakosamid som monoterapi har visats i en dubbelblind, parallellgrupps-, ”non-inferiority” jämförelse med karbamazepin CR hos 886 patienter som var 16 år eller äldre med nydiagnostiserad epilepsi. Patienterna skulle ha haft oprovocerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Patienterna randomiserades till karbamazepin CR eller lakosamid (tabletter) i ett 1:1-förhållande. Dosen baserades på dosrespons och varierade från 400 till 1200 mg/dygn för karbamazepin CR och från 200 till 600 mg/dygn för lakosamid. Behandlingstiden var upp till 121 veckor beroende på behandlingssvaret.

Andelen patienter med 6 månaders anfallsfrihet beräknades med hjälp av Kaplan-Meier överlevnadsanalys till 89,8% för patienter behandlade med lakosamid och 91,1% för patienter behandlade med karbamazepin CR. Den justerade absoluta skillnaden mellan behandlingarna var -1,3% (95% KI: -5,5, 2,8). Kaplan-Meier-uppskattningar för 12 månaders anfallsfrihet var 77,8% för patienter behandlade med lakosamid och 82,7% för patienter behandlade med karbamazepin CR.

Andelen äldre patienter 65 år och äldre (62 patienter med lakosamid, 57 patienter med karbamazepin CR) med 6 månaders anfallsfrihet var jämförbar mellan behandlingsgrupperna och även med vad som observerats i den totala populationen.

Hos den äldre populationen var underhållsdosen av lakosamid 200 mg/dygn hos 55 patienter (88,7%), 400 mg/dygn hos 6 patienter (9,7%) och dosen ökades till över 400 mg/dygn hos 1 patient (1,6%).

Konvertering till monoterapi

Effekten och säkerheten av lakosamid vid konvertering till monoterapi har utvärderats i en multicenter, dubbelblind, randomiserad studie med historiska kontroller. I denna studie ingick 425 patienter i åldern 16 till 70 år med okontrollerade partiella anfall. Patienterna behandlades med stabila doser av 1 eller 2 marknadsförda antiepileptika och randomiserades till att övergå till lakosamid som monoterapi (antingen 400 mg/dygn eller 300 mg/dygn i förhållande 3:1). Hos behandlade patienter som fullföljde titreringen och påbörjade utsättning av antiepileptika (284 respektive 99), bibehölls monoterapi hos 71,5% respektive 70,7% av patienterna i 57-105 dagar (median 71 dagar), under den planerade observationsperioden på 70 dagar.

Tilläggsbehandling

Effekten av lakosamid som tilläggsterapi i rekommenderade doser (200 mg/dygn, 400 mg/dygn) fastställdes i 3 multicenter-, randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier med en 12-veckors underhållsperiod. Lakosamid 600 mg/dygn visades också vara effektivt i kontrollerade studier som tilläggsbehandling, även om effekten liknande den för 400 mg/dygn och patienterna i mindre utsträckning tolererade denna dos på grund av biverkningar från centrala nervsystemet och magtarmkanalen. Därför rekommenderas inte 600 mg/dygn. Den maximala rekommenderade dosen är 400 mg/dygn. Dessa studier, som omfattade 1 308 patienter med i genomsnitt 23 års partiella anfall i anamnesen, var designade för att utvärdera effekten och säkerheten av lakosamid vid samtidig administrering med 1-3 antiepileptika hos patienter med okontrollerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Totalt var andelen patienter med 50% minskning i anfallsfrekvens 23%, 34% och 40% för placebo, lakosamid 200 mg/dygn respektive 400 mg/dygn.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Lakosamid absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering. Oral biotillgänglighet av lakosamid tabletter är cirka 100%. Efter oral administrering ökar plasmakoncentrationen av oförändrad lakosamid snabbt och når Cmax cirka 0,5 till 4 timmar efter dosen. Vimpat tabletter och oral sirap är bioekvivalenta. Föda påverkar inte absorptionshastighet eller -omfattning.

Distribution

Distributionsvolymen är cirka 0,6 l/kg. Lakosamid är mindre än 15% bundet till plasmaproteiner.

Metabolism

95% av dosen utsöndras i urin som läkemedel och metaboliter. Metaboliseringen av lakosamid har inte fullständigt karakteriserats.

De huvudsakliga substanserna som utsöndras i urin är oförändrad lakosamid (cirka 40% av dosen) och dess O-desmetyl-metabolit mindre än 30%.

En polfraktion som föreslogs vara serinderivat svarade för cirka 20% i urin men detekterades endast i små mängder (0-2%) i humanplasma hos några personer. Små mängder (0,5-2%) av andra metaboliter sågs i urin.

In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetyl-metaboliten men vilket isoenzym som bidrar mest har inte bekräftats in vivo. Inga kliniskt relevanta skillnader i lakosamidexponering har observerats vid jämförelse av dess farmakokinetik hos snabba metaboliserare (med funktionell CYP2C19) och långsamma metaboliserare (som saknar funktionell CYP2C19). Dessutom visade en interaktionsstudie med omeprazol (CYP2C19-hämmare) inga kliniskt relevanta förändringar av plasmakoncentration av lakosamid, vilket tyder på att betydelsen av denna väg är ringa.

Plasmakoncentrationen av O-desmetyl-lakosamid är cirka 15% av lakosamidkoncentrationen i plasma. Denna huvudmetabolit har ingen känd farmakologisk aktivitet.

Eliminering

Lakosamid elimineras främst från den systemiska cirkulationen via renal utsöndring och biotransformering. Efter oral och intravenös administrering av radioaktivt märkt lakosamid återfanns cirka 95% av den administrerade radioaktiviteten i urinen och mindre än 0,5% i faeces. Halveringstiden för elimineringen av oförändrat läkemedel är cirka 13 timmar. Farmakokinetiken är

dosproportionell och konstant över tiden med en låg intra- och inter-subjekt-variabilitet. Efter dosering två gånger dagligen uppnås steady-state-plasmakoncentrationer efter en 3-dagarsperiod. Plasmakoncentrationen ökar med en ackumuleringsfaktor om ungefär 2.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

Kön

Kliniska prövningar visar att kön inte har någon kliniskt signifikant påverkan på lakosamids plasmakoncentrationer.

Nedsatt njurfunktion

Lakosamids AUC ökade med cirka 30% hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion och med cirka 60% hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion och njursjukdom i slutstadiet som krävde dialys, jämfört med friska försökspersoner, medan cmax var oförändrat.

Lakosamid avlägsnas effektivt från plasma genom dialys. Efter en 4-timmars dialysbehandling minskades lakosamids AUC med cirka 50%. Därför rekommenderas dos-supplement efter dialys (se avsnitt 4.2). Exponeringen för O-desmetyl-metaboliten var flerfaldigt högre hos patienter med måttligt och gravt nedsatt njurfunktion. I frånvaro av hemodialys hos patienter med njursjukdom i slutstadiet, var nivåerna högre och ökade kontinuerligt under 24-timmars-provtagningen. Det är okänt om den ökade metabolitexponeringen vid njursjukdom i slutstadiet kan orsaka biverkningar men ingen farmakologisk aktivitet av metaboliten har identifierats.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) visade högre plasmakoncentrationer av lakosamid (cirka 50% högre AUCnorm). Den högre exponeringen berodde delvis på en nedsatt njurfunktion hos de studerade personerna. Minskningen av icke-renal clearance hos patienterna i studien beräknades ge en AUC-ökning av lakosamid på 20%. Farmakokinetiken för lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Äldre (över 65 år)

I en studie på äldre män och kvinnor som inkluderade 4 patienter >75 år var AUC cirka 30% respektive 50% högre jämfört med unga män. Detta är delvis relaterat till lägre kroppsvikt. Skillnaden, normaliserad för kroppsvikt, är 26% respektive 23%. En ökad exponeringsvariabilitet observerades också. Renalt clearance av lakosamid var endast något minskat hos äldre i denna studie.

En generell dosminskning anses inte nödvändig såvida det inte krävs på grund av nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxikologiska studier var plasmakoncentrationerna av lakosamid desamma eller endast marginellt högre än de som observerats hos människa, vilket innebär låga eller inga marginaler till human exponering.

En säkerhetsfarmakologisk studie med intravenös administrering av lakosamid till sövda hundar visade övergående ökningar i PR-intervall och QRS-komplex-duration samt blodtryckssänkning, sannolikt på grund av en hjärtdepressiv effekt. Dessa övergående förändringar började vid samma koncentrationsintervall som efter högsta rekommenderade kliniska dosering. Hos sövda hundar och Cynomolgus-apor sågs förlångsammad förmaks- och kammaröverledning, atrioventrikulärt block och atrioventrikulär dissociation vid intravenösa doser om 15-60 mg/kg.

I toxologiska studier med upprepad dosering observerades lätta, reversibla leverförändringar hos råtta, med början vid omkring 3 gånger klinisk exponering. Dessa förändringar inkluderade ökad levervikt, hepatocyt-hypertrofi, ökning av leverenzymer i serum och ökning av totalkolesterol och triglycerider. Frånsett hepatocyt-hypertrofi sågs inga andra histopatologiska förändringar.

I reproduktions- och utvecklingstoxikologiska studier hos gnagare och kanin observerades inga teratogena effekter förutom en ökning av antalet dödfödda ungar och ungar som dog under förlossningen, samt något sänkt kullstorlek och kroppsvikt hos ungarna, vid maternella toxiska doser hos råtta motsvarande systemiska exponeringsnivåer liknande dem som förväntas vid klinisk exponering. Eftersom högre exponeringsnivåer inte kunde testats på djur på grund av maternell

toxicitet, är data otillräckliga för att tillfyllest karakterisera embryofetotoxisk och teratogen potential av lakosamid.

Studier på råtta visar att lakosamid och/eller dess metaboliter passerar placentabarriären.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna mikrokristallin cellulosa hydroxipropylcellulosa

hydroxipropylcellulosa (lågsubstituerad) kolloidal vattenfri kiseldioxid

krospovidon (Polyplasdone XL-10 Läkemedelskvalitet) magnesiumstearat

Tablettfilm polyvinylalkohol polyetylenglykol 3350 talk

titandioxid (E171)

50 mg tabletter: Röd järnoxid (E172), svart järnoxid (E172), indigokarmin-aluminium-lackfärg (E132) 100 mg tabletter: Gul järnoxid (E172)

150 mg tabletter: Gul järnoxid (E172), röd järnoxid (E172), svart järnoxid (E172) 200 mg tabletter: Indigokarmin-aluminium-lackfärg (E132)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

5 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC-/PVDC-blister förseglade med aluminiumfolie.

Upptrappningsförpackningen innehåller 4 kartonger med vardera 14 tabletter av 50 mg, 100 mg, 150 mg och 200 mg.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bryssel

Belgien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/08/470/013

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 29 augusti 2008

Datum för den senaste förnyelsen: 31 juli 2013

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Vimpat 10 mg/ml sirap

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml sirap innehåller 10 mg lakosamid.

1 flaska med 200 ml innehåller 2 000 mg lakosamid. 1 flaska med 465 ml innehåller 4 650 mg lakosamid.

Hjälpämnen med känd effekt:

Varje ml Vimpat sirap innehåller 187 mg sorbitol (E420), 2,60 mg natruimmetylparahydroxybensoat (E219), 0,032 mg aspartam (E951) och 1,42 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Sirap

En något viskös, klar, färglös till gul-brun vätska.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vimpat är indicerat som monoterapi och tilläggsbehandling vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos ungdomar (16-18 år) och vuxna patienter med epilepsi.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Lakosamid måste tas 2 gånger dagligen (vanligtvis en gång på morgonen och en gång på kvällen). Lakosamid kan tas med eller utan föda.

Monoterapi

Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen efter en vecka.

Behandling med lakosamid kan också initieras med 100 mg 2 gånger dagligen baserat på läkarens bedömning av behovet av att minska anfall gentemot potentiella biverkningar.

Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen veckovis ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad underhållsdos om 300 mg 2 gånger dagligen (600 mg/dygn).

Hos patienter som har nått en högre dos än 400 mg/dygn och som behöver ytterligare ett antiepileptikum, ska nedanstående rekommendation för tilläggsbehandling följas.

Tilläggsbehandling

Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen, vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen efter en vecka.

Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen veckovis ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad dos om 400 mg/dygn (200 mg 2 gånger dagligen).

Initiering av lakosamidbehandling med en laddningsdos

Behandling med lakosamid kan även initieras med en enkel laddningsdos om 200 mg, följt ungefär 12 timmar senare av en underhållsdos om 100 mg 2 gånger dagligen (200 mg/dygn). Efterföljande dosjusteringar bör ske i enlighet med individuellt svar och tolerabilitet enligt beskrivningen ovan. En laddningsdos kan ges till patienter i situationer där läkaren finner det motiverat att snabbt uppnå steady-statenivå av plasmakoncentrationen och terapeutisk effekt för lakosamid. Laddningsdosen bör administreras under medicinsk övervakning med beaktande av den ökade risken för biverkningar i centrala nervsystemet (se avsnitt 4.8). Administrering av en laddningsdos har inte studerats vid akuta tillstånd såsom status epilepticus.

Utsättning

I enlighet med gällande klinisk praxis rekommenderas att eventuell utsättning av lakosamid sker gradvis (t ex nedtrappning av dygnsdosen med 200 mg/vecka).

Särskilda populationer

Äldre (över 65 år)

Dosjustering är inte nödvändig hos äldre patienter. Åldersrelaterad minskad njurclearance med en ökning i AUC-nivåer bör beaktas hos äldre patienter (se ’Nedsatt njurfunktion’ nedan och avsnitt 5.2). Det finns begränsade kliniska data hos äldre patienter med epilepsi, särskilt vid behandling med doser över 400 mg/dygn (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLCR >30 ml/min). Hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion, kan en laddningsdos om 200 mg övervägas, dock bör ytterligare dostitrering (>200 mg dagligen) göras med försiktighet.

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLCR ≤30 ml/min) och hos patienter med njursjukdom i slutstadiet rekommenderas en maximal underhållsdos om 250 mg/dygn. Hos dessa patienter bör en dostitrering göras med försiktighet. Om en laddningsdos är indicerad, bör en initial dos om 100 mg följas av en dosregim på 50 mg 2 gånger dagligen under den första veckan. För patienter som kräver dialys rekommenderas ett tillägg av upp till 50% av den delade dagliga dosen direkt efter avslutad dialys. Behandling av patienter med njursjukdom i slutstadiet bör ske med försiktighet på grund av liten klinisk erfarenhet och ackumulering av en metabolit (utan känd farmakologisk aktivitet).

Nedsatt leverfunktion

En maximal dos om 300 mg/dag rekommenderas för patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Dostitrering till dessa patienter bör ske med försiktighet med hänsyn tagen till samtidigt nedsatt njurfunktion. En laddningsdos om 200 mg kan övervägas, dock bör ytterligare dostitrering (> 200 mg dagligen) göras med försiktighet. Farmakokinetiken hos lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Lakosamid ska endast ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion när den terapeutiska nyttan förväntas överväga eventuella risker. Dosen kan behöva justeras under noggrann övervakning av sjukdomsaktivitet och potentiella biverkningar hos patienten.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för barn under 16 år som behandlas med lakosamid, har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Lakosamid sirap måste tas oralt.

Flaskan som innehåller Vimpat sirap bör skakas väl innan användning.

Endast det doseringsmått som medföljer förpackningen ska användas för dosering av Vimpat sirap 10 mg/ml.

Varje graderingslinje (5 ml) motsvarar 50 mg lakosamid. Lakosamid kan tas med eller utan mat.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Känt AV-block II eller III.

4.4 Varningar och försiktighet

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlats med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för lakosamid. Patienter bör därför övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår (se avsnitt 4.8).

Hjärtrytm och konduktion

Dosrelaterad förlängning av PR-intervall har observerats med lakosamid i kliniska studier. Lakosamid ska användas med försiktighet till patienter med kända konduktionsstörningar, allvarlig hjärtsjukdom (t ex hjärtinfarkt eller hjärtsvikt i anamnesen), hos äldre patienter eller när lakosamid används i kombination med läkemedel som förknippas med PR-förlängning. Hos dessa patienter bör EKG- undersökning övervägas innan dosen av lakosamid ökas till över 400 mg/dygn och efter att lakosamid titrerats till steady-statenivå.

AV-block II eller högre har rapporterats efter marknadsföringen. I de placebokontrollerade studierna med lakosamid hos epilepsipatienter rapporterades inte förmaksflimmer eller -fladder, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen (se avsnitt 4.8).

Patienter bör känna till symtomen på AV-block II eller högre (t ex långsam eller oregelbunden puls, känsla av vara yr och svimfärdig) och symtomen på förmaksflimmer eller -fladder (t ex hjärtklappning, snabb eller oregelbunden puls, andnöd). Patienter bör rådas att söka medicinsk rådgivning om något av dessa symtom uppträder.

Yrsel

Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel, vilken kan öka förekomsten av olyckshändelser eller fall. Därför bör patienterna rådas till försiktighet tills de vet hur de reagerar på läkemedlet (se avsnitt 4.8).

Vimpat sirap innehåller natriummetylparahydroxibensoat (E219) vilken kan orsaka allergiska reaktioner, eventuellt fördröjda. Den innehåller sorbitol (E420) . Patienter med det sällsynta ärftliga tillståndet fruktosintolerans bör inte använda detta läkemedel. Sirapen innehåller aspartam (E951), en källa till fenylalanin, vilket kan vara skadligt för människor med fenylketonuri. Den innehåller natrium. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Lakosamid bör användas med försiktighet hos patienter som behandlas med läkemedel som förknippas med PR-förlängning (t ex karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin och pregabalin) och hos patienter som behandlas med klass I-antiarrytmika. Subgruppsanalys identifierade dock ingen ökning av magnituden av PR-förlängning hos patienter med samtidig administrering av karbamazepin eller lamotrigin i kliniska prövningar.

In vitro-data

Data tyder allmänt på att lakosamid har en låg interaktionspotential. In vitro-studier indikerar att enzymen CYP1A2, 2B6 och 2C9 inte induceras och att CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 och

2E1 inte hämmas av lakosamid vid plasmakoncentrationer som setts i kliniska prövningar. En in vitro- studie indikerade att lakosamid inte transporteras av P-glukoprotein i tarmarna. In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetylmetaboliten.

In vivo-data

Lakosamid varken inhiberar eller inducerar CYP2C19 eller CYP3A4 i en kliniskt relevant utsträckning. Lakosamid påverkade inte AUC för midazolam (metaboliseras av CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 200 mg två gånger dagligen) men Cmax för midazolam ökades något (30%). Lakosamid påverkade inte farmakokinetiken för omeprazol (metaboliseras av CYP2C19 och CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 300 mg två gånger dagligen).

Omeprazol (40 mg dagligen) som inhiberar CYP2C19 gav ingen kliniskt signifikant ändring i exponeringen för lakosamid. Därför är det inte troligt att substanser, som inhiberar CYP2C19 måttligt, påverkar den systemiska exponeringen för lakosamid i en kliniskt relevant utsträckning.

Försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med starka hämmare av CYP2C9 (t ex flukonazol) och CYP3A4 (t ex itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) vilka kan medföra ökad systemisk exponering för lakosamid. Sådana interaktioner har inte fastställts in vivo, men är möjliga baserat på in vitro-data.

Starka enzym-inducerare såsom rifampicin eller Johannesört (Hypericum perforatum) kan minska systemisk exponering av lakosamid i måttlig grad. Därför bör initiering eller utsättning av dessa enzyminducerare ske med försiktighet.

Antiepileptika

I interaktionsstudier påverkade lakosamid inte signifikant plasmakoncentrationen av karbamazepin och valproinsyra. Lakosamids plasmakoncentrationer påverkades inte av karbamazepin och valproinsyra. PK-analyser på en population gav en uppskattning om att samtidig behandling med andra antiepileptika som är kända enzyminducerare (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital i varierande doser) minskade den totala systemiska exponeringen av lakosamid med 25%.

Orala antikonceptionsmedel

I en interaktionsstudie fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och de orala antikonceptionsmedlen etinylestradiol och levonorgestrol. Progesteronkoncentrationer påverkades ej när läkemedlen gavs samtidigt.

Övrigt

Interaktionsstudier visade att lakosamid inte hade någon effekt på farmakokinetiken för digoxin. Det fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och metformin.

Samtidig administrering av warfarin och lakosamid leder inte till en kliniskt relevant förändring av farmakokinetiken eller farmakodynamiken hos warfarin.

Även om data beträffande interaktion mellan lakosamid och alkohol saknas så kan en farmakodynamisk effekt inte uteslutas.

Lakosamid har låg proteinbindning med mindre än 15%. Därför är kliniskt relevanta interaktioner med andra läkemedel genom konkurrens om proteinbindningsställen osannolika.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Risk förknippad med epilepsi och antiepileptiska läkemedel i allmänhet

För alla antiepileptika har det visats att förekomsten av missbildningar hos avkomman från kvinnor behandlade för epilepsi är två till tre gånger högre än de cirka 3% som förekommer i den allmänna populationen. I den behandlade populationen har en ökning av missbildningar noterats med polyterapi, men huruvida behandlingen och/eller sjukdomen är ansvariga har inte kunnat utvärderas.

Dessutom får inte effektiv antiepileptisk behandling avbrytas eftersom försämring av sjukdomen är skadlig för både moder och foster.

Risk förknippad med lakosamid

Det finns inga adekvata data från användning av lakosamid hos gravida kvinnor. Djurstudier visade inga teratogena effekter hos råttor eller kaniner, men embryotoxicitet observerades hos råttor och kaniner vid doser som var toxiska för modern (se avsnitt 5.3). Den potientiella risken för människa är okänd.

Lakosamid ska inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt (om fördelen för modern klart uppväger den potientiella risken för fostret). Om en kvinna beslutar sig för att bli gravid ska användningen av detta läkemedel noggrant utvärderas ånyo.

Amning

Det är okänt om lakosamid utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat utsöndring av lakosamid i bröstmjölk. För säkerhets skull ska amning avbrytas under behandling med lakosamid.

Fertilitet

Inga negativa effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet eller reproduktion har observerats hos råtta vid doser som gav plasmakoncentrationer (AUC) upp till 2 gånger AUC hos människa vid den maximala rekommenderade dosen till människa (MRHD).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Lakosamid har mild till måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel och dimsyn.

Således ska patienterna rådas att inte köra eller använda potentiellt farliga maskiner tills de vet hur lakosamid påverkar deras förmåga att utföra sådana aktiviteter.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Baserat på analys av poolade placebo-kontrollerade kliniska prövningar på 1 308 patienter med partiella anfall, rapporterade totalt 61,9% av patienterna randomiserade till lakosamid som tilläggsbehandling och 35,2% av patienterna randomiserade till placebo som tilläggsbehandling minst 1 biverkning. De vanligaste biverkningarna (≥10%) med lakosamid var yrsel, huvudvärk, illamående och diplopi. De var vanligen milda till måttliga i intensitet. Vissa var dosrelaterade och kunde lindras genom dosminskning. Incidens och allvarlighetsgrad av biverkningar i centrala nervsystemet (CNS) och gastrointestinala biverkningar minskade vanligen med tiden.

I alla dessa kontrollerade studier var avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar 12,2% för patienter som randomiserats till lakosamid och 1,6% för patienter som randomiserats till placebo. Den vanligaste biverkningen som resulterade i avbrytande av behandlingen var yrsel.

Incidensen av CNS-biverkningar såsom yrsel kan vara högre efter en laddningsdos.

Baserat på analys av data från en klinisk ”non-inferiority” studie avseende monoterapi, som jämförde lakosamid med karbamazepin CR (controlled release), var de vanligaste rapporterade biverkningarna

(≥10%) för lakosamid huvudvärk och yrsel. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 10,6% för patienter som behandlats med lakosamid och 15,6% för patienter som behandlats med karbamazepin CR.

Lista över biverkningar

Tabellen nedan visar frekvenserna av biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsföringen. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd

 

vanliga

 

 

frekvens

Blodet och

 

 

 

Agranulocytos(1)

lymfsystemet

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

Överkänslighet mot

Läkemedels-

 

 

 

läkemedlet(1)

utlöst hudutslag

 

 

 

 

med eosinofili

 

 

 

 

och systemiska

 

 

 

 

symtom

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiska

 

Depression

Aggression(1)

 

störningar

 

Förvirringstillstånd

Agitation(1)

 

 

 

Insomni(1)

Euforisk

 

 

 

 

sinnesstämning(1)

 

 

 

 

Psykotiska

 

 

 

 

störningar(1)

 

 

 

 

Självmordsförsök(1)

 

 

 

 

Suicidtankar(1)

 

 

 

 

Hallucination(1)

 

Centrala och

Yrsel

Balansstörningar

Synkope(2)

 

perifera

Huvudvärk

Koordinations-

 

 

nervsystemet

 

störningar

 

 

 

 

Minnesförsämring

 

 

 

 

Kognitiva störningar

 

 

 

 

Sömnighet

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypoestesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Uppmärksamhets-

 

 

 

 

störning

 

 

 

 

Parestesi

 

 

Ögon

Diplopi

Dimsyn

 

 

Öron och

 

Svindel

 

 

balansorgan

 

Tinnitus

 

 

Hjärtat

 

 

AV-block(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Förmaksflimmer(1,2)

 

 

 

 

Förmaksfladder(1,2)

 

Magtarmkanalen

Illamående

Kräkningar

 

 

 

 

Konstipation

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Muntorrhet

 

 

 

 

Diarré

 

 

Lever och

 

 

Avvikelser i

 

gallvägar

 

 

leverfunktionstest(2)

 

 

 

 

Förhöjda lever-

 

 

 

 

enzymer (>2 gånger

 

 

 

 

det övre

 

 

 

 

normalvärdet)(1)

 

Hud och subkutan

Pruritus

Angioödem(1)

Stevens-

vävnad

Utslag(1)

Urtikaria(1)

Johnsons

 

 

 

syndrom(1)

 

 

 

Toxisk

 

 

 

epidermal

 

 

 

nekrolys(1)

Muskuloskeletala

Muskelspasmer

 

 

systemet och

 

 

 

bindväv

 

 

 

Allmänna symtom

Gångrubbning

 

 

och/eller symtom

Asteni

 

 

vid

Trötthet

 

 

administrerings-

Irritabilitet

 

 

stället

Berusningskänsla

 

 

Skador och

Fall

 

 

förgiftningar och

Rivsår i huden

 

 

behandlings-

Kontusion

 

 

komplikationer

 

 

 

(1)Biverkningar rapporterade efter marknadsföringen.

(2)Se Beskrivning av utvalda biverkningar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Användning av lakosamid förknippas med dosrelaterad ökning av PR-intervallet. Biverkningar som förknippas med förlängning av PR-intervallet (t ex AV-block, synkope, bradykardi) kan uppträda. I kliniska prövningar för tilläggsbehandling hos epilepsipatienter är incidensen av rapporterad AV- block I mindre vanlig; 0,7%, 0%, 0,5% och 0% för lakosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg respektive placebo. AV-block II eller högre sågs inte i dessa studier. Emellertid har fall av AV-block II och III

som förknippats med lakosamidbehandling rapporterats efter marknadsföringen. I monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR var omfattningen av ökningen av PR-intervallet för lakosamid jämförbar med den för karbamazepin.

Incidensen för synkope som rapporterats i poolade kliniska prövningar med lakosamid som tilläggsbehandling var mindre vanlig och det var ingen skillnad mellan epilepsipatienter behandlade med lakosamid (0,1%, n=944) och placebo (0,3%, n=364). I den kliniska prövningen som jämförde lakosamid som monoterapi med karbamazepin CR rapporterades synkope hos 7 av 444 patienter (1,6%) som behandlades med lakosamid och hos 1 av 442 patienter (0,2%) som behandlades med karbamazepin CR.

Förmaksflimmer eller -fladder rapporterades inte i kliniska korttidsstudier, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen.

Laboratorieavvikelser

Avvikelser i leverfunktionstest har observerats i kontrollerade studier med lakosamid hos vuxna patienter med partiella anfall som tog 1-3 andra läkemedel mot epilepsi samtidigt. Stegring av ALAT till ≥3 gånger det övre normalvärdet inträffade hos 0,7% (7/935) av Vimpat-patienterna och 0% (0/356) hos placebopatienterna.

Överkänslighetsreaktioner i flera organ

Överkänslighetsreaktioner i flera organ (även känd som Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) har rapporterats hos patienter behandlade med vissa antiepileptika. Dessa reaktioner varierar i uttryck men innefattar normalt feber och utslag och kan involvera olika organsystem. Vid misstanke om överkänslighetsreaktioner i flera organ ska lakosamid sättas ut.

Pediatrisk population

Frekvens, typ och svårighetsgrad av biverkningar förväntas vara samma hos ungdomar i åldern 16-18 år som hos vuxna. Säkerheten för lakosamid hos barn under 16 års ålder har ännu inte kunnat fastställas. Inga data finns tillgängliga.

Äldre

I monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR tycks typen av biverkningar relaterade till lakosamid hos äldre patienter (≥65 år) vara jämförbar med vad som observerats hos patienter yngre än 65 år. En högre incidens (≥5% skillnad) av fall, diarré och tremor har dock rapporterats hos äldre patienter jämfört med hos yngre vuxna patienter. Den vanligast förekommande hjärtrelaterade biverkningen som rapporterades hos äldre jämfört med den yngre populationen var AV- block I. För lakosamid rapporterades detta hos 4,8% (3/62) av de äldre patienterna jämfört med 1,6% (6/382) av unga vuxna patienter. Andelen patienter som avbröt behandlingen med lakosamid p.g.a. biverkningar var 21,0% (13/62) av de äldre patienterna jämfört med 9,2% (35/382) av unga vuxna patienter. Dessa skillnader mellan äldre och yngre patienter liknade dem som observerades i gruppen med aktiv komparator.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar efter godkännande av läkemedlet är av stor vikt.

Detta möjliggör en fortsatt övervakning av nytta/risk-balansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas rapportera alla mistänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Symtom

Symtom observerade efter oavsiktliga eller avsiktliga överdoser av lakosamid är främst relaterade till centrala nervsystemet och magtarmkanalen.

De biverkningar som patienter upplevde vid exponering för doser över 400 mg upp till 800 mg skiljde sig inte kliniskt från de biverkningar som patienter som fått rekommenderade doser av lakosamid upplevde.

Biverkningar som har rapporterats efter intag av doser över 800 mg är yrsel, illamående, kräkningar, krampanfall (generaliserade tonisk-kloniska anfall, status epilepticus). Överledningsrubbningar i hjärtat, chock och koma har också observerats. Dödsfall har rapporterats hos patienter efter enskilda akuta överdoser om flera gram av lakosamid.

Behandling

Det finns ingen specifik antidot för lakosamid. Behandling av överdos med lakosamid bör omfatta allmän understödjande behandling och kan innefatta hemodialys om nödvändigt (se avsnitt 5.2).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod N03AX18

Verkningsmekanism

Den aktiva substansen, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxipropionamid), är en funktionaliserad aminosyra.

Den exakta mekanismen genom vilken lakosamid utövar sin anitepileptiska effekt på människa återstår att fullständigt klarlägga.

Elektrofysiologiska studier in vitro har visat att lakosamid selektivt ökar långsam inaktivering av spänningskänsliga natriumkanaler vilket resulterar i stabilisering av hyperexciterbara neuronala membran.

Farmakodynamisk effekt

Lakosamid skyddar mot partiella och primära generaliserande anfall i ett stort antal djurmodeller och försenar kindling-utveckling.

I prekliniska försök visade lakosamid i kombination med levetiracetam, karbamazepin, fenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin synergistiska eller additiva antikonvulsiva effekter.

Klinisk effekt och säkerhet

Monoterapi

Effekt av lakosamid som monoterapi har visats i en dubbelblind, parallellgrupps-, ”non-inferiority” jämförelse med karbamazepin CR hos 886 patienter som var 16 år eller äldre med nydiagnostiserad epilepsi. Patienterna skulle ha haft oprovocerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Patienterna randomiserades till karbamazepin CR eller lakosamid (tabletter) i ett 1:1-förhållande. Dosen baserades på dosrespons och varierade från 400 till 1200 mg/dygn för karbamazepin CR och från 200 till 600 mg/dygn för lakosamid. Behandlingstiden var upp till

121 veckor beroende på behandlingssvaret.

Andelen patienter med 6 månaders anfallsfrihet beräknades med hjälp av Kaplan-Meier överlevnadsanalys till 89,8% för patienter behandlade med lakosamid och 91,1% för patienter behandlade med karbamazepin CR. Den justerade absoluta skillnaden mellan behandlingarna var -1,3% (95% KI: -5,5, 2,8). Kaplan-Meier-uppskattningar för 12 månaders anfallsfrihet var 77,8% för patienter behandlade med lakosamid och 82,7% för patienter behandlade med karbamazepin CR. Andelen äldre patienter 65 år och äldre (62 patienter med lakosamid, 57 patienter med karbamazepin CR) med 6 månaders anfallsfrihet var jämförbar mellan behandlingsgrupperna och även med vad som observerats i den totala populationen. Hos den äldre populationen var underhållsdosen av lakosamid 200 mg/dygn hos 55 patienter (88,7%), 400 mg/dygn hos 6 patienter (9,7%) och dosen ökades till över 400 mg/dygn hos 1 patient (1,6%).

Konvertering till monoterapi

Effekten och säkerheten av lakosamid vid konvertering till monoterapi har utvärderats i en multicenter, dubbelblind, randomiserad studie med historiska kontroller. I denna studie ingick 425 patienter i åldern 16 till 70 år med okontrollerade partiella anfall. Patienterna behandlades med stabila doser av 1 eller 2 marknadsförda antiepileptika och randomiserades till att övergå till lakosamid som monoterapi (antingen 400 mg/dygn eller 300 mg/dygn i förhållande 3:1). Hos behandlade patienter som fullföljde titreringen och påbörjade utsättning av antiepileptika (284 respektive 99), bibehölls monoterapi hos 71,5% respektive 70,7% av patienterna i 57-105 dagar (median 71 dagar), under den planerade observationsperioden på 70 dagar.

Tilläggsbehandling

Effekten av lakosamid som tilläggsterapi i rekommenderade doser (200 mg/dygn, 400 mg/dygn) fastställdes i 3 multicenter-, randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier med en 12-veckors underhållsperiod. Lakosamid 600 mg/dygn visades också vara effektivt i kontrollerade studier som tilläggsbehandling, även om effekten liknande den för 400 mg/dygn och patienterna i mindre utsträckning tolererade denna dos på grund av biverkningar från centrala nervsystemet och magtarmkanalen. Därför rekommenderas inte 600 mg/dygn. Den maximala rekommenderade dosen är 400 mg/dygn. Dessa studier, som omfattade 1 308 patienter med i genomsnitt 23 års partiella anfall i anamnesen, var designade för att utvärdera effekten och säkerheten av lakosamid vid samtidig administrering med 1-3 antiepileptika hos patienter med okontrollerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Totalt var andelen patienter med 50% minskning i anfallsfrekvens 23%, 34% och 40% för placebo, lakosamid 200 mg/dygn respektive 400 mg/dygn.

Farmakokinetiken och säkerheten av en enkel laddningsdos lakosamid intravenöst, fastställdes i en öppen multicenterstudie designad att utvärdera säkerheten och toleransen för snabb initiering av lakosamidbehandling med hjälp av en intravenös laddningsdos (inklusive 200 mg) följt av en tilläggsterapi med oral dosering 2 gånger dagligen (motsvarande den intravenösa dosen) hos vuxna försökspersoner i åldern 16 till 60 år med partiella anfall.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Lakosamid absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering. Oral biotillgänglighet av lakosamid tabletter är cirka 100%. Efter oral administrering ökar plasmakoncentrationen av oförändrad lakosamid snabbt och når Cmax cirka 0,5 till 4 timmar efter dosen. Vimpat tabletter och oral sirap är bioekvivalenta. Föda påverkar inte absorptionshastighet eller -omfattning.

Distribution

Distributionsvolymen är cirka 0,6 l/kg. Lakosamid är mindre än 15% bundet till plasmaproteiner.

Metabolism

95% av dosen utsöndras i urin som läkemedel och metaboliter. Metaboliseringen av lakosamid har inte fullständigt karakteriserats.

De huvudsakliga substanserna som utsöndras i urin är oförändrad lakosamid (cirka 40% av dosen) och dess O-desmetyl-metabolit mindre än 30%.

En polfraktion som föreslogs vara serinderivat svarade för cirka 20% i urin men detekterades endast i små mängder (0-2%) i humanplasma hos några personer. Små mängder (0,5-2%) av andra metaboliter sågs i urin.

In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetyl-metaboliten men vilket isoenzym som bidrar mest har inte bekräftats in vivo. Inga kliniskt relevanta skillnader i lakosamidexponering har observerats vid jämförelse av dess farmakokinetik hos snabba metaboliserare (med funktionell CYP2C19) och långsamma metaboliserare (som saknar funktionell CYP2C19). Dessutom visade en interaktionsstudie med omeprazol (CYP2C19-hämmare) inga kliniskt relevanta förändringar av plasmakoncentration av lakosamid, vilket tyder på att betydelsen av denna väg är ringa.

Plasmakoncentrationen av O-desmetyl-lakosamid är cirka 15% av lakosamidkoncentrationen i plasma. Denna huvudmetabolit har ingen känd farmakologisk aktivitet.

Eliminering

Lakosamid elimineras främst från den systemiska cirkulationen via renal utsöndring och biotransformering. Efter oral och intravenös administrering av radioaktivt märkt lakosamid återfanns cirka 95% av den administrerade radioaktiviteten i urinen och mindre än 0,5% i faeces. Halveringstiden för elimineringen av oförändrat läkemedel är cirka 13 timmar. Farmakokinetiken är dosproportionell och konstant över tiden med en låg intra- och inter-subjekt-variabilitet. Efter dosering två gånger dagligen uppnås steady-state-plasmakoncentrationer efter en 3-dagarsperiod. Plasmakoncentrationen ökar med en ackumuleringsfaktor om ungefär 2.

En enkel laddningsdos om 200 mg ger ungefärliga steady-state-koncentrationer som är jämförbara med de för oral administrering av 100 mg 2 gånger dagligen.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

Kön

Kliniska prövningar visar att kön inte har någon kliniskt signifikant påverkan på lakosamids plasmakoncentrationer.

Nedsatt njurfunktion

Lakosamids AUC ökade med cirka 30% hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion och med cirka 60% hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion och njursjukdom i slutstadiet som krävde dialys, jämfört med friska försökspersoner, medan cmax var oförändrat.

Lakosamid avlägsnas effektivt från plasma genom dialys. Efter en 4-timmars dialysbehandling minskades lakosamids AUC med cirka 50%. Därför rekommenderas dos-supplement efter dialys (se avsnitt 4.2). Exponeringen för O-desmetyl-metaboliten var flerfaldigt högre hos patienter med måttligt och gravt nedsatt njurfunktion. I frånvaro av hemodialys hos patienter med njursjukdom i slutstadiet, var nivåerna högre och ökade kontinuerligt under 24-timmars-provtagningen. Det är okänt om den ökade metabolitexponeringen vid njursjukdom i slutstadiet kan orsaka biverkningar men ingen farmakologisk aktivitet av metaboliten har identifierats.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) visade högre plasmakoncentrationer av lakosamid (cirka 50% högre AUCnorm). Den högre exponeringen berodde delvis på en nedsatt njurfunktion hos de studerade personerna. Minskningen av icke-renal clearance hos patienterna i studien beräknades ge en AUC-ökning av lakosamid på 20%. Farmakokinetiken för lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Äldre (över 65 år)

I en studie på äldre män och kvinnor som inkluderade 4 patienter >75 år var AUC cirka 30% respektive 50% högre jämfört med unga män. Detta är delvis relaterat till lägre kroppsvikt. Skillnaden, normaliserad för kroppsvikt, är 26% respektive 23%. En ökad exponeringsvariabilitet observerades också. Renalt clearance av lakosamid var endast något minskat hos äldre i denna studie.

En generell dosminskning anses inte nödvändig såvida det inte krävs på grund av nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxikologiska studier var plasmakoncentrationerna av lakosamid desamma eller endast marginellt högre än de som observerats hos människa, vilket innebär låga eller inga marginaler till human exponering.

En säkerhetsfarmakologisk studie med intravenös administrering av lakosamid till sövda hundar visade övergående ökningar i PR-intervall och QRS-komplex-duration samt blodtryckssänkning, sannolikt på grund av en hjärtdepressiv effekt. Dessa övergående förändringar började vid samma koncentrationsintervall som efter högsta rekommenderade kliniska dosering. Hos sövda hundar och Cynomolgus-apor sågs förlångsammad förmaks- och kammaröverledning, atrioventrikulärt block och atrioventrikulär dissociation vid intravenösa doser om 15-60 mg/kg.

I toxologiska studier med upprepad dosering observerades lätta, reversibla leverförändringar hos råtta, med början vid omkring 3 gånger klinisk exponering. Dessa förändringar inkluderade ökad levervikt, hepatocyt-hypertrofi, ökning av leverenzymer i serum och ökning av totalkolesterol och triglycerider. Frånsett hepatocyt-hypertrofi sågs inga andra histopatologiska förändringar.

I reproduktions- och utvecklingstoxikologiska studier hos gnagare och kanin observerades inga teratogena effekter förutom en ökning av antalet dödfödda ungar och ungar som dog under förlossningen, samt något sänkt kullstorlek och kroppsvikt hos ungarna, vid maternella toxiska doser hos råtta motsvarande systemiska exponeringsnivåer liknande dem som förväntas vid klinisk exponering. Eftersom högre exponeringsnivåer inte kunde testats på djur på grund av maternell toxicitet, är data otillräckliga för att tillfyllest karakterisera embryofetotoxisk och teratogen potential av lakosamid.

Studier på råtta visar att lakosamid och/eller dess metaboliter passerar placentabarriären.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

glycerol (E422) karmellosnatrium

sorbitol, flytande (kristalliserande) (E420) polyetylenglykol 4000

natriumklorid citronsyra, vattenfri acesulfamkalium (E950)

natriummetylparahydroxibensoat (E219) jordgubbssmak (innehåller propylenglykol, maltol)

maskerande smak (innehåller propylenglykol, aspartam (E951), acesulfamkalium (E950), maltol, avjoniserat vatten)

renat vatten

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

Efter öppnandet: 4 veckor.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Ska ej förvaras i kylskåp.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

200 ml och 465 ml bärnstensfärgade glasflaskor med ett vitt skruvlock av polypropylen och ett doseringsmått. Varje gradering (5 ml) på doseringsmåttet motsvarar 50 mg (t ex 2 graderingar motsvarar 100 mg).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bryssel

Belgien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/08/470/018-019

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 29 augusti 2008

Datum för den senaste förnyelsen: 31 juli 2013

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Vimpat 10 mg/ml infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml infusionsvätska, lösning, innehåller 10 mg lakosamid

Varje injektionsflaska med 20 ml infusionsvätska, lösning, innehåller 200 mg lakosamid.

Hjälpämnen med kända effekter:

Varje ml injektionsvätska, lösning, innehåller 2,99 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vimpat är indicerat som monoterapi och tilläggsbehandling vid partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos ungdomar (16-18 år) och vuxna patienter med epilepsi.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Behandling med lakosamid kan initieras genom antingen oral eller intravenös administrering. Infusionsvätska är ett alternativ för patienter när oral administrering för tillfället inte är möjlig. Det är upp till läkaren att bedöma den totala behandlingstiden med lakosamid i.v. Det finns erfarenhet från kliniska prövningar med infusion av lakosamid 2 gånger dagligen som tilläggsbehandling i upp till

5 dagar. Patienter med kända konduktionsstörningar, som samtidigt behandlas med läkemedel som förlänger PR-intervallet, eller med allvarlig hjärtsjukdom (t ex ischemisk hjärtsjukdom eller hjärtsvikt) ska övervakas noggrant vid behandling med lakosamid-doser över 400 mg/dygn (se Administreringssätt nedan och avsnitt 4.4).

Lakosamid måste administreras 2 gånger dagligen (vanligtvis en gång på morgonen och en gång på kvällen).

Monoterapi

Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen efter en vecka.

Behandling med lakosamid kan också initieras med 100 mg 2 gånger dagligen baserat på läkarens bedömning av behovet av att minska anfall gentemot potentiella biverkningar.

Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen veckovis ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad underhållsdos om 300 mg 2 gånger dagligen (600 mg/dygn).

Hos patienter som har nått en högre dos än 400 mg/dygn och som behöver ytterligare ett antiepileptikum, ska nedanstående rekommendation för tilläggsbehandling följas.

Tilläggsbehandling

Rekommenderad startdos är 50 mg 2 gånger dagligen, vilken bör ökas till en initial terapeutisk dos om 100 mg 2 gånger dagligen efter en vecka.

Beroende på svar och tolerabilitet kan underhållsdosen veckovis ökas med ytterligare 50 mg 2 gånger dagligen (100 mg/dygn) upp till en högsta rekommenderad dos om 400 mg/dygn (200 mg 2 gånger dagligen).

Initiering av lakosamidbehandling med en laddningsdos

Behandling med lakosamid kan även initieras med en enkel laddningsdos om 200 mg, följt ungefär 12 timmar senare av en underhållsdos om 100 mg 2 gånger dagligen (200 mg/dygn). Efterföljande dosjusteringar bör ske i enlighet med individuellt svar och tolerabilitet enligt beskrivningen ovan. En laddningsdos kan ges till patienter i situationer där läkaren finner det motiverat att snabbt uppnå steady-statenivå av plasmakoncentrationen och terapeutisk effekt för lakosamid. Laddningsdosen bör administreras under medicinsk övervakning med beaktande av den ökade risken för biverkningar i centrala nervsystemet (se avsnitt 4.8). Administrering av en laddningsdos har inte studerats vid akuta tillstånd såsom status epilepticus.

Utsättning

I enlighet med gällande klinisk praxis rekommenderas att eventuell utsättning av lakosamid sker gradvis (t ex nedtrappning av dygnsdosen med 200 mg/vecka).

Konversion till eller från oral och intravenös administration kan göras direkt utan titrering. Den totala dagliga dosen och administrering två gånger dagligen ska bibehållas.

Särskilda populationer

Äldre (över 65 år)

Dosjustering är inte nödvändig hos äldre patienter. Åldersrelaterad minskad njurclearance med en ökning i AUC-nivåer bör beaktas hos äldre patienter (se ’Nedsatt njurfunktion’ nedan och avsnitt 5.2). Det finns begränsade kliniska data hos äldre patienter med epilepsi, särskilt vid behandling med doser över 400 mg/dygn (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1).

Nedsatt njurfunktion

Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLCR >30 ml/min). Hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion, kan en laddningsdos om 200 mg övervägas, dock bör ytterligare dostitrering (>200 mg dagligen) göras med försiktighet.

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance, CLCR ≤30 ml/min) och hos patienter med njursjukdom i slutstadiet rekommenderas en maximal underhållsdos om 250 mg/dygn. Hos dessa patienter bör en dostitrering göras med försiktighet. Om en laddningsdos är indicerad, bör en initial dos om 100 mg följas av en dosregim på 50 mg 2 gånger dagligen under den första veckan. För patienter som kräver dialys rekommenderas ett tillägg av upp till 50% av den delade dagliga dosen direkt efter avslutad dialys. Behandling av patienter med njursjukdom i slutstadiet bör ske med försiktighet på grund av liten klinisk erfarenhet och ackumulering av en metabolit (utan känd farmakologisk aktivitet).

Nedsatt leverfunktion

En maximal dos om 300 mg/dag rekommenderas för patienter med milt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Dostitrering till dessa patienter bör ske med försiktighet med hänsyn tagen till samtidigt nedsatt njurfunktion. En laddningsdos om 200 mg kan övervägas, dock bör ytterligare dostitrering (> 200 mg dagligen) göras med försiktighet. Farmakokinetiken hos lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Lakosamid ska endast ges till patienter med gravt nedsatt leverfunktion när den terapeutiska nyttan förväntas överväga eventuella risker. Dosen kan behöva justeras under noggrann övervakning av sjukdomsaktivitet och potentiella biverkningar hos patienten.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för barn under 16 år som behandlas med lakosamid, har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Produkt med partiklar eller färgförändringar ska inte användas.

Infusionslösningen ges under 15 till 60 minuter två gånger dagligen. Vid administrering av doser >200 mg per infusion (dvs >400 mg/dygn) rekommenderas en infusionstid på minst 30 minuter. Vimpat infusionslösning kan administreras intravenöst utan ytterligare spädning eller kan spädas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionslösning, glukos 50 mg/ml (5%) injektionslösning eller Ringerlaktat injektionslösning.

Erfarenhet finns av behandling med Vimpat upp till 5 gånger dagligen.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Känt AV-block II eller III.

4.4 Varningar och försiktighet

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlats med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för lakosamid. Patienter bör därför övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår (se avsnitt 4.8).

Hjärtrytm och konduktion

Dosrelaterad förlängning av PR-intervall har observerats med lakosamid i kliniska studier. Lakosamid ska användas med försiktighet till patienter med kända konduktionsstörningar, allvarlig hjärtsjukdom (t ex hjärtinfarkt eller hjärtsvikt i anamnesen), hos äldre patienter eller när lakosamid används i kombination med läkemedel som förknippas med PR-förlängning. Hos dessa patienter bör EKG- undersökning övervägas innan dosen av lakosamid ökas till över 400 mg/dygn och efter att lakosamid titrerats till steady-statenivå.

AV-block II eller högre har rapporterats efter marknadsföringen. I de placebokontrollerade studierna med lakosamid hos epilepsipatienter rapporterades inte förmaksflimmer eller -fladder, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen (se avsnitt 4.8).

Patienter bör känna till symtomen på AV-block II eller högre (t ex långsam eller oregelbunden puls, känsla av vara yr och svimfärdig) och symtomen på förmaksflimmer eller -fladder (t ex hjärtklappning, snabb eller oregelbunden puls, andnöd). Patienter bör rådas att söka medicinsk rådgivning om något av dessa symtom uppträder.

Yrsel

Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel, vilken kan öka förekomsten av olyckshändelser eller fall. Därför bör patienterna rådas till försiktighet tills de vet hur de reagerar på läkemedlet (se avsnitt 4.8).

Detta läkemedel innehåller 2,6 mmol (eller 59,8 mg) natrium per injektionsflaska. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Lakosamid bör användas med försiktighet hos patienter som behandlas med läkemedel som förknippas med PR-förlängning (t ex karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin och pregabalin) och hos patienter som behandlas med klass I-antiarrytmika. Subgruppsanalys identifierade dock ingen ökning av magnituden av PR-förlängning hos patienter med samtidig administrering av karbamazepin eller lamotrigin i kliniska prövningar.

In vitro-data

Data tyder allmänt på att lakosamid har en låg interaktionspotential. In vitro-studier indikerar att enzymen CYP1A2, 2B6 och 2C9 inte induceras och att CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 och 2E1 inte hämmas av lakosamid vid plasmakoncentrationer som setts i kliniska prövningar. En in vitro- studie indikerade att lakosamid inte transporteras av P-glukoprotein i tarmarna. In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetylmetaboliten.

In vivo-data

Lakosamid varken inhiberar eller inducerar CYP2C19 eller CYP3A4 i en kliniskt relevant utsträckning. Lakosamid påverkade inte AUC för midazolam (metaboliseras av CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 200 mg två gånger dagligen) men Cmax för midazolam ökades något (30%). Lakosamid påverkade inte farmakokinetiken för omeprazol (metaboliseras av CYP2C19 och CYP3A4, lakosamid gavs i dosen 300 mg två gånger dagligen).

Omeprazol (40 mg dagligen) som inhiberar CYP2C19 gav ingen kliniskt signifikant ändring i exponeringen för lakosamid. Därför är det inte troligt att substanser, som inhiberar CYP2C19 måttligt, påverkar den systemiska exponeringen för lakosamid i en kliniskt relevant utsträckning.

Försiktighet rekommenderas vid samtidig behandling med starka hämmare av CYP2C9 (t ex flukonazol) och CYP3A4 (t ex itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin) vilka kan medföra ökad systemisk exponering för lakosamid. Sådana interaktioner har inte fastställts in vivo men är möjliga baserat på in vitro-data.

Starka enzym-inducerare såsom rifampicin eller Johannesört (Hypericum perforatum) kan minska systemisk exponering av lakosamid i måttlig grad. Därför bör initiering eller utsättning av dessa enzyminducerare ske med försiktighet.

Antiepileptika

I interaktionsstudier påverkade lakosamid inte signifikant plasmakoncentrationen av karbamazepin och valproinsyra. Lakosamids plasmakoncentrationer påverkades inte av karbamazepin och valproinsyra. PK-analyser på en population gav en uppskattning om att samtidig behandling med andra antiepileptika som är kända enzyminducerare (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital i varierande doser) minskade den totala systemiska exponeringen av lakosamid med 25%.

Orala antikonceptionsmedel

I en interaktionsstudie fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och de orala antikonceptionsmedlen etinylestradiol och levonorgestrol. Progesteronkoncentrationer påverkades ej när läkemedlen gavs samtidigt.

Övrigt

Interaktionsstudier visade att lakosamid inte hade någon effekt på farmakokinetiken för digoxin. Det fanns ingen kliniskt relevant interaktion mellan lakosamid och metformin.

Samtidig administrering av warfarin och lakosamid leder inte till en kliniskt relevant förändring av farmakokinetiken eller farmakodynamiken hos warfarin.

Även om data beträffande interaktion mellan lakosamid och alkohol saknas så kan en farmakodynamisk effekt inte uteslutas.

Lakosamid har låg proteinbindning med mindre än 15%. Därför är kliniskt relevanta interaktioner med andra läkemedel genom konkurrens om proteinbindningsställen osannolika.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Risk förknippad med epilepsi och antiepileptiska läkemedel i allmänhet

För alla antiepileptika har det visats att förekomsten av missbildningar hos avkomman från kvinnor behandlade för epilepsi är två till tre gånger högre än de cirka 3% som förekommer i den allmänna populationen. I den behandlade populationen har en ökning av missbildningar noterats med polyterapi, men huruvida behandlingen och/eller sjukdomen är ansvariga har inte kunnat utvärderas.

Dessutom får inte effektiv antiepileptisk behandling avbrytas eftersom försämring av sjukdomen är skadlig för både moder och foster.

Risk förknippad med lakosamid

Det finns inga adekvata data från användning av lakosamid hos gravida kvinnor. Djurstudier visade inga teratogena effekter hos råttor eller kaniner, men embryotoxicitet observerades hos råttor och kaniner vid doser som var toxiska för modern (se avsnitt 5.3). Den potientiella risken för människa är okänd.

Lakosamid ska inte användas under graviditet såvida det inte är absolut nödvändigt (om fördelen för modern klart uppväger den potientiella risken för fostret). Om en kvinna beslutar sig för att bli gravid ska användningen av detta läkemedel noggrant utvärderas ånyo.

Amning

Det är okänt om lakosamid utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat utsöndring av lakosamid i bröstmjölk. För säkerhets skull ska amning avbrytas under behandling med lakosamid.

Fertilitet

Inga negativa effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet eller reproduktion har observerats hos råtta vid doser som gav plasmakoncentrationer (AUC) upp till 2 gånger AUC hos människa vid den maximala rekommenderade dosen till människa (MRHD).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Lakosamid har mild till måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Behandling med lakosamid har förknippats med yrsel och dimsyn.

Således ska patienterna rådas att inte köra eller använda potentiellt farliga maskiner tills de vet hur lakosamid påverkar deras förmåga att utföra sådana aktiviteter.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Baserat på analys av poolade placebo-kontrollerade kliniska prövningar på 1 308 patienter med partiella anfall, rapporterade totalt 61,9% av patienterna randomiserade till lakosamid som tilläggsbehandling och 35,2% av patienterna randomiserade till placebo som tilläggsbehandling minst 1 biverkning. De vanligaste biverkningarna (≥10%) med lakosamid var yrsel, huvudvärk, illamående och diplopi. De var vanligen milda till måttliga i intensitet. Vissa var dosrelaterade och kunde lindras genom dosminskning. Incidens och allvarlighetsgrad av biverkningar i centrala nervsystemet (CNS) och gastrointestinala biverkningar minskade vanligen med tiden.

I alla dessa kontrollerade studier var avbrytande av behandlingen på grund av biverkningar 12,2% för patienter som randomiserats till lakosamid och 1,6% för patienter som randomiserats till placebo. Den vanligaste biverkningen som resulterade i avbrytande av behandlingen var yrsel.

Incidensen av CNS-biverkningar såsom yrsel kan vara högre efter en laddningsdos.

Baserat på analys av data från en klinisk ”non-inferiority” studie avseende monoterapi, som jämförde lakosamid med karbamazepin CR (controlled release), var de vanligaste rapporterade biverkningarna

(≥10%) för lakosamid huvudvärk och yrsel. Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 10,6% för patienter som behandlats med lakosamid och 15,6% för patienter som behandlats med karbamazepin CR.

Lista över biverkningar

Tabellen nedan visar frekvenserna av biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar och efter marknadsföringen. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd

 

 

 

 

frekvens

Blodet och

 

 

 

Agranulocytos(1)

lymfsystemet

 

 

 

 

Immunsystemet

 

 

Överkänslighet mot

Läkemedels-

 

 

 

läkemedlet(1)

utlöst hudutslag

 

 

 

 

med eosinofili

 

 

 

 

och systemiska

 

 

 

 

symtom

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiska

 

Depression

Aggression(1)

 

störningar

 

Förvirringstillstånd

Agitation(1)

 

 

 

Insomni(1)

Euforisk

 

 

 

 

sinnesstämning(1)

 

 

 

 

Psykotiska

 

 

 

 

störningar(1)

 

 

 

 

Självmordsförsök(1)

 

 

 

 

Suicidtankar(1)

 

 

 

 

Hallucination(1)

 

Centrala och

Yrsel

Balansstörningar

Synkope(2)

 

perifera

Huvudvärk

Koordinations-

 

 

nervsystemet

 

störningar

 

 

 

 

Minnesförsämring

 

 

 

 

Kognitiva störningar

 

 

 

 

Sömnighet

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypoestesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Uppmärksamhets-

 

 

 

 

störning

 

 

 

 

Parestesi

 

 

Ögon

Diplopi

Dimsyn

 

 

Öron och

 

Svindel

 

 

balansorgan

 

Tinnitus

 

 

Hjärtat

 

 

AV-block(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Förmaksflimmer(1,2)

 

 

 

 

Förmaksfladder(1,2)

 

Magtarmkanalen

Illamående

Kräkningar

 

 

 

 

Konstipation

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Muntorrhet

 

 

 

 

Diarré

 

 

Lever och

 

 

Avvikelser i

 

gallvägar

 

 

leverfunktionstest(2)

 

 

 

 

Förhöjda lever-

 

 

 

 

enzymer

 

 

 

 

(>2 gånger det övre

 

 

 

 

normalvärdet)(1)

 

Hud och

Pruritus

Angioödem(1)

Stevens-

subkutan vävnad

Utslag(1)

Urtikaria(1)

Johnsons

 

 

 

syndrom(1)

 

 

 

Toxisk

 

 

 

epidermal

 

 

 

nekrolys(1)

Muskuloskeletala

Muskelspasmer

 

 

systemet och

 

 

 

bindväv

 

 

 

Allmänna

Gångrubbning

Erytem(3)

 

symtom och/eller

Asteni

 

 

symtom vid

Trötthet

 

 

administrerings-

Irritabilitet

 

 

stället

Berusningskänsla

 

 

 

Smärta och obehag

 

 

 

vid injektionsstället(3)

 

 

 

Irritation(3)

 

 

Skador och

Fall

 

 

förgiftningar och

Rivsår i huden

 

 

behandlings-

Kontusion

 

 

komplikationer

 

 

 

(1)Biverkningar rapporterade efter marknadsföringen.

(2)Se Beskrivning av utvalda biverkningar.

(3)Lokala biverkningar förknippade med intravenös administrering.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Användning av lakosamid förknippas med dosrelaterad ökning av PR-intervallet. Biverkningar som förknippas med förlängning av PR-intervallet (t ex AV-block, synkope, bradykardi) kan uppträda. I kliniska prövningar för tilläggsbehandling hos epilepsipatienter är incidensen av rapporterad AV- block I mindre vanlig; 0,7%, 0%, 0,5% och 0% för lakosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg respektive placebo. AV-block II eller högre sågs inte i dessa studier. Emellertid har fall av AV-block II och III

som förknippats med lakosamidbehandling rapporterats efter marknadsföringen. I monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR var omfattningen av ökningen av PR-intervallet för lakosamid jämförbar med den för karbamazepin.

Incidensen för synkope som rapporterats i poolade kliniska prövningar med lakosamid som tilläggsbehandling var mindre vanlig och det var ingen skillnad mellan epilepsipatienter behandlade med lakosamid (0,1%, n=944) och placebo (0,3%, n=364). I den kliniska prövningen som jämförde lakosamid som monoterapi med karbamazepin CR rapporterades synkope hos 7 av 444 patienter (1,6%) som behandlades med lakosamid och hos 1 av 442 patienter (0,2%) som behandlades med karbamazepin CR.

Förmaksflimmer eller -fladder rapporterades inte i kliniska korttidsstudier, emellertid har båda tillstånden rapporterats i öppna epilepsistudier och efter marknadsföringen.

Laboratorieavvikelser

Avvikelser i leverfunktionstest har observerats i kontrollerade studier med lakosamid hos vuxna patienter med partiella anfall som tog 1-3 andra läkemedel mot epilepsi samtidigt. Stegring av ALAT till ≥3 gånger det övre normalvärdet inträffade hos 0,7% (7/935) av Vimpat-patienterna och 0% (0/356) hos placebopatienterna.

Överkänslighetsreaktioner i flera organ

Överkänslighetsreaktioner i flera organ (även känd som Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) har rapporterats hos patienter behandlade med vissa antiepileptika. Dessa reaktioner varierar i uttryck men innefattar normalt feber och utslag och kan involvera olika organsystem. Vid misstanke om överkänslighetsreaktioner i flera organ ska lakosamid sättas ut.

Pediatrisk population

Frekvens, typ och svårighetsgrad av biverkningar förväntas vara samma hos ungdomar i åldern 16-18 år som hos vuxna. Säkerheten för lakosamid hos barn under 16 års ålder har ännu inte kunnat fastställas. Inga data finns tillgängliga.

Äldre

I monoterapistudien som jämförde lakosamid med karbamazepin CR tycks typen av biverkningar relaterade till lakosamid hos äldre patienter (≥65 år) vara jämförbar med vad som observerats hos patienter yngre än 65 år. En högre incidens (≥5% skillnad) av fall, diarré och tremor har dock rapporterats hos äldre patienter jämfört med hos yngre vuxna patienter. Den vanligast förekommande hjärtrelaterade biverkningen som rapporterades hos äldre jämfört med den yngre populationen var AV- block I. För lakosamid rapporterades detta hos 4,8% (3/62) av de äldre patienterna jämfört med 1,6% (6/382) av unga vuxna patienter. Andelen patienter som avbröt behandlingen med lakosamid p.g.a. biverkningar var 21,0% (13/62) av de äldre patienterna jämfört med 9,2% (35/382) av unga vuxna patienter. Dessa skillnader mellan äldre och yngre patienter liknade dem som observerades i gruppen med aktiv komparator.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar efter godkännande av läkemedlet är av stor vikt.

Detta möjliggör en fortsatt övervakning av nytta/risk-balansen för läkemedlet. Vårdpersonal uppmanas rapportera alla mistänkta biverkningar via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Symtom

Symtom observerade efter oavsiktliga eller avsiktliga överdoser av lakosamid är främst relaterade till centrala nervsystemet och magtarmkanalen.

De biverkningar som patienter upplevde vid exponering för doser över 400 mg upp till 800 mg skiljde sig inte kliniskt från de biverkningar som patienter som fått rekommenderade doser av lakosamid upplevde.

Biverkningar som har rapporterats efter intag av doser över 800 mg är yrsel, illamående, kräkningar, krampanfall (generaliserade tonisk-kloniska anfall, status epilepticus). Överledningsrubbningar i hjärtat, chock och koma har också observerats. Dödsfall har rapporterats hos patienter efter enskilda akuta överdoser om flera gram av lakosamid.

Behandling

Det finns ingen specifik antidot för lakosamid. Behandling av överdos med lakosamid bör omfatta allmän understödjande behandling och kan innefatta hemodialys om nödvändigt (se avsnitt 5.2).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod N03AX18

Verkningsmekanism

Den aktiva substansen, lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxipropionamid), är en funktionaliserad aminosyra.

Den exakta mekanismen genom vilken lakosamid utövar sin anitepileptiska effekt på människa återstår att fullständigt klarlägga.

Elektrofysiologiska studier in vitro har visat att lakosamid selektivt ökar långsam inaktivering av spänningskänsliga natriumkanaler vilket resulterar i stabilisering av hyperexciterbara neuronala membran.

Farmakodynamisk effekt

Lakosamid skyddar mot partiella och primära generaliserande anfall i ett stort antal djurmodeller och försenar kindling-utveckling.

I prekliniska försök visade lakosamid i kombination med levetiracetam, karbamazepin, fenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin synergistiska eller additiva antikonvulsiva effekter.

Klinisk effekt och säkerhet

Monoterapi

Effekt av lakosamid som monoterapi har visats i en dubbelblind, parallellgrupps-, ”non-inferiority” jämförelse med karbamazepin CR hos 886 patienter som var 16 år eller äldre med nydiagnostiserad epilepsi. Patienterna skulle ha haft oprovocerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Patienterna randomiserades till karbamazepin CR eller lakosamid (tabletter) i ett 1:1-förhållande. Dosen baserades på dosrespons och varierade från 400 till 1200 mg/dygn för karbamazepin CR och från 200 till 600 mg/dygn för lakosamid. Behandlingstiden var upp till

121 veckor beroende på behandlingssvaret.

Andelen patienter med 6 månaders anfallsfrihet beräknades med hjälp av Kaplan-Meier överlevnadsanalys till 89,8% för patienter behandlade med lakosamid och 91,1% för patienter behandlade med karbamazepin CR. Den justerade absoluta skillnaden mellan behandlingarna var -1,3% (95% KI: -5,5, 2,8). Kaplan-Meier-uppskattningar för 12 månaders anfallsfrihet var 77,8% för patienter behandlade med lakosamid och 82,7% för patienter behandlade med karbamazepin CR. Andelen äldre patienter 65 år och äldre (62 patienter med lakosamid, 57 patienter med karbamazepin CR) med 6 månaders anfallsfrihet var jämförbar mellan behandlingsgrupperna och även med vad som observerats i den totala populationen. Hos den äldre populationen var underhållsdosen av lakosamid 200 mg/dygn hos 55 patienter (88,7%), 400 mg/dygn hos 6 patienter (9,7%) och dosen ökades till över 400 mg/dygn hos 1 patient (1,6%).

Konvertering till monoterapi

Effekten och säkerheten av lakosamid vid konvertering till monoterapi har utvärderats i en multicenter, dubbelblind, randomiserad studie med historiska kontroller. I denna studie ingick 425 patienter i åldern 16 till 70 år med okontrollerade partiella anfall. Patienterna behandlades med stabila doser av 1 eller 2 marknadsförda antiepileptika och randomiserades till att övergå till lakosamid som monoterapi (antingen 400 mg/dygn eller 300 mg/dygn i förhållande 3:1). Hos behandlade patienter som fullföljde titreringen och påbörjade utsättning av antiepileptika (284 respektive 99), bibehölls monoterapi hos 71,5% respektive 70,7% av patienterna i 57-105 dagar (median 71 dagar), under den planerade observationsperioden på 70 dagar.

Tilläggsbehandling

Effekten av lakosamid som tilläggsterapi i rekommenderade doser (200 mg/dygn, 400 mg/dygn) fastställdes i 3 multicenter-, randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier med en 12-veckors underhållsperiod. Lakosamid 600 mg/dygn visades också vara effektivt i kontrollerade studier som tilläggsbehandling, även om effekten liknande den för 400 mg/dygn och patienterna i mindre utsträckning tolererade denna dos på grund av biverkningar från centrala nervsystemet och magtarmkanalen. Därför rekommenderas inte 600 mg/dygn. Den maximala rekommenderade dosen är 400 mg/dygn. Dessa studier, som omfattade 1 308 patienter med i genomsnitt 23 års partiella anfall i anamnesen, var designade för att utvärdera effekten och säkerheten av lakosamid vid samtidig administrering med 1-3 antiepileptika hos patienter med okontrollerade partiella anfall med eller utan sekundär generalisering. Totalt var andelen patienter med 50% minskning i anfallsfrekvens 23%, 34% och 40% för placebo, lakosamid 200 mg/dygn respektive 400 mg/dygn.

Farmakokinetiken och säkerheten av en enkel laddningsdos lakosamid intravenöst, fastställdes i en öppen multicenterstudie designad att utvärdera säkerheten och toleransen för snabb initiering av lakosamidbehandling med hjälp av en intravenös laddningsdos (inklusive 200 mg) följt av en tilläggsterapi med oral dosering 2 gånger dagligen (motsvarande den intravenösa dosen) hos vuxna försökspersoner i åldern 16 till 60 år med partiella anfall.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter intravenös administrering uppnås Cmax vid slutet av infusionen. Plasmakoncentrationen ökar proportionellt med dosen efter oral (100-800 mg) och intravenös (50-300 mg) administrering.

Distribution

Distributionsvolymen är cirka 0,6 l/kg. Lakosamid är mindre än 15% bundet till plasmaproteiner.

Metabolism

95% av dosen utsöndras i urin som läkemedel och metaboliter. Metaboliseringen av lakosamid har inte fullständigt karakteriserats.

De huvudsakliga substanserna som utsöndras i urin är oförändrad lakosamid (cirka 40% av dosen) och dess O-desmetyl-metabolit mindre än 30%.

En polfraktion som föreslogs vara serinderivat svarade för cirka 20% i urin men detekterades endast i små mängder (0-2%) i humanplasma hos några personer. Små mängder (0,5-2%) av andra metaboliter sågs i urin.

In vitro-data visar att CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 är kapabla att katalysera bildningen av O-desmetyl-metaboliten men vilket isoenzym som bidrar mest har inte bekräftats in vivo. Inga kliniskt relevanta skillnader i lakosamidexponering har observerats vid jämförelse av dess farmakokinetik hos snabba metaboliserare (med funktionell CYP2C19) och långsamma metaboliserare (som saknar funktionell CYP2C19). Dessutom visade en interaktionsstudie med omeprazol (CYP2C19-hämmare) inga kliniskt relevanta förändringar av plasmakoncentration av lakosamid, vilket tyder på att betydelsen av denna väg är ringa.

Plasmakoncentrationen av O-desmetyl-lakosamid är cirka 15% av lakosamidkoncentrationen i plasma. Denna huvudmetabolit har ingen känd farmakologisk aktivitet.

Eliminering

Lakosamid elimineras främst från den systemiska cirkulationen via renal utsöndring och biotransformering. Efter oral och intravenös administrering av radioaktivt märkt lakosamid återfanns cirka 95% av den administrerade radioaktiviteten i urinen och mindre än 0,5% i faeces. Halveringstiden för elimineringen av oförändrat läkemedel är cirka 13 timmar. Farmakokinetiken är dosproportionell och konstant över tiden med en låg intra- och inter-subjekt-variabilitet. Efter dosering två gånger dagligen uppnås steady-state-plasmakoncentrationer efter en 3-dagarsperiod. Plasmakoncentrationen ökar med en ackumuleringsfaktor om ungefär 2.

En enkel laddningsdos om 200 mg ger ungefärliga steady-state-koncentrationer som är jämförbara med de för oral administrering av 100 mg 2 gånger dagligen.

Farmakokinetik i särskilda patientgrupper

Kön

Kliniska prövningar visar att kön inte har någon kliniskt signifikant påverkan på lakosamids plasmakoncentrationer.

Nedsatt njurfunktion

Lakosamids AUC ökade med cirka 30% hos patienter med milt till måttligt nedsatt njurfunktion och med cirka 60% hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion och njursjukdom i slutstadiet som krävde dialys, jämfört med friska försökspersoner, medan cmax var oförändrat.

Lakosamid avlägsnas effektivt från plasma genom dialys. Efter en 4-timmars dialysbehandling minskades lakosamids AUC med cirka 50%. Därför rekommenderas dos-supplement efter dialys (se avsnitt 4.2). Exponeringen för O-desmetyl-metaboliten var flerfaldigt högre hos patienter med måttligt och gravt nedsatt njurfunktion. I frånvaro av hemodialys hos patienter med njursjukdom i slutstadiet, var nivåerna högre och ökade kontinuerligt under 24-timmars-provtagningen. Det är okänt om den ökade metabolitexponeringen vid njursjukdom i slutstadiet kan orsaka biverkningar men ingen farmakologisk aktivitet av metaboliten har identifierats.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) visade högre plasmakoncentrationer av lakosamid (cirka 50% högre AUCnorm). Den högre exponeringen berodde delvis på en nedsatt njurfunktion hos de studerade personerna. Minskningen av icke-renal clearance hos patienterna i studien beräknades ge en AUC-ökning av lakosamid på 20%. Farmakokinetiken för lakosamid har inte utvärderats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Äldre (över 65 år)

I en studie på äldre män och kvinnor som inkluderade 4 patienter >75 år var AUC cirka 30% respektive 50% högre jämfört med unga män. Detta är delvis relaterat till lägre kroppsvikt. Skillnaden, normaliserad för kroppsvikt, är 26% respektive 23%. En ökad exponeringsvariabilitet observerades också. Renalt clearance av lakosamid var endast något minskat hos äldre i denna studie.

En generell dosminskning anses inte nödvändig såvida det inte krävs på grund av nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxikologiska studier var plasmakoncentrationerna av lakosamid desamma eller endast marginellt högre än de som observerats hos människa, vilket innebär låga eller inga marginaler till human exponering.

En säkerhetsfarmakologisk studie med intravenös administrering av lakosamid till sövda hundar visade övergående ökningar i PR-intervall och QRS-komplex-duration samt blodtryckssänkning, sannolikt på grund av en hjärtdepressiv effekt. Dessa övergående förändringar började vid samma koncentrationsintervall som efter högsta rekommenderade kliniska dosering. Hos sövda hundar och Cynomolgus-apor sågs förlångsammad förmaks- och kammaröverledning, atrioventrikulärt block och atrioventrikulär dissociation vid intravenösa doser om 15-60 mg/kg.

I toxologiska studier med upprepad dosering observerades lätta, reversibla leverförändringar hos råtta, med början vid omkring 3 gånger klinisk exponering. Dessa förändringar inkluderade ökad levervikt, hepatocyt-hypertrofi, ökning av leverenzymer i serum och ökning av totalkolesterol och triglycerider. Frånsett hepatocyt-hypertrofi sågs inga andra histopatologiska förändringar.

I reproduktions- och utvecklingstoxikologiska studier hos gnagare och kanin observerades inga teratogena effekter förutom en ökning av antalet dödfödda ungar och ungar som dog under förlossningen, samt något sänkt kullstorlek och kroppsvikt hos ungarna, vid maternella toxiska doser hos råtta motsvarande systemiska exponeringsnivåer liknande dem som förväntas vid klinisk exponering. Eftersom högre exponeringsnivåer inte kunde testats på djur på grund av maternell toxicitet, är data otillräckliga för att tillfyllest karakterisera embryofetotoxisk och teratogen potential av lakosamid.

Studier på råtta visar att lakosamid och/eller dess metaboliter passerar placentabarriären.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

vatten för injektionsvätskor natriumklorid

saltsyra (för pH-justering)

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel än de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

3 år.

Kemisk och fysisk stabilitet har visats under 24 timmar vid temperatur upp till 25 °C för produkt som blandats med spädningsvätskor nämnda i avsnitt 6.6 som förvarats i glas eller PVC-påsar.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart vilar ansvaret för hållbarhetstider och förvaring före och under användning på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2-8ºC såvida inte blandning har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 ºC.

För förvaringsbetingelser efter spädning av läkemedlet, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska av färglöst typ I-glas med klorbutylgummihatt täckt med en fluoropolymer. Förpackningar med 1x20 ml och 5x20 ml.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Detta läkemedel är endast avsett för engångsbruk och oanvänd lösning ska kastas.

Vimpat infusionsvätska, lösning, har visats fysiskt kompatibel och kemiskt stabil vid blandning med följande spädningsvätskor, i minst 24 timmar vid förvaring i glas eller PVC-påsar i temperaturer upp till 25 °C.

Spädningsvätskor:

Natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvätska, lösning Glukos 50 mg/ml (5%) injektionsvätska, lösning Ringerlaktat injektionsvätska, lösning

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bryssel

Belgien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/08/470/016-017

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 29 augusti 2008

Datum för den senaste förnyelsen: 31 juli 2013

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel