Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xadago (safinamide methanesulfonate) – Produktresumé - N04B

Updated on site: 10-Oct-2017

Namn på medicineringXadago
ATC-kodN04B
Ämnesafinamide methanesulfonate
TillverkareZambon SpA

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Xadago 50 mg filmdragerade tabletter.

Xadago 100 mg filmdragerade tabletter.

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Xadago 50 mg filmdragerade tabletter.

Varje filmdragerad tablett innehåller safinamidmetansulfonat motsvarande 50 mg safinamid.

Xadago 100 mg filmdragerade tabletter.

Varje filmdragerad tablett innehåller safinamidmetansulfonat motsvarande 100 mg safinamid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

Xadago 50 mg filmdragerade tabletter.

Orange till kopparfärgad, rund, bikonkav, filmdragerad tablett med 7 mm diameter med metallglänsande yta och prägling med styrkan ”50” på en sida av tabletten.

Xadago 100 mg filmdragerade tabletter.

Orange till kopparfärgad, rund, bikonkav, filmdragerad tablett med 9 mm diameter med metallglänsande yta och prägling med styrkan ”100” på en sida av tabletten.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Xadago är indicerat för behandling av vuxna patienter med idiopatisk Parkinsons sjukdom som tilläggsterapi till en stabil dos av levodopa (L-dopa) enbart eller i kombination med andra läkemedel mot Parkinsons sjukdom hos patienter i mellan- till sent stadium med symtomfluktuationer.

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Behandlingen med Xadago bör inledas med en dos om 50 mg per dag. Denna dagliga dos kan ökas till 100 mg/dag baserat på individuellt kliniskt behov.

Vid missad dos ska följande dos tas på vanlig tidpunkt nästa dag.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter.

Erfarenhet av användning hos patienter över 75 år är begränsad.

Nedsatt leverfunktion

Xadago är kontraindicerat för patienter med allvarlig nedsättning av leverfunktionen (se avsnitt 4.3). Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsättning av leverfunktionen. Den lägre dosen på 50 mg/dag rekommenderas för patienter med måttlig nedsättning av leverfunktionen. Om patientens tillstånd försämras från måttlig till allvarlig nedsättning av leverfunktionen ska behandlingen med Xadago avbrytas (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för safinamid för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Avsett för oral användning.

Xadago bör tas med vatten.

Xadago kan tas med eller utan mat.

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Samtidig behandling med andra monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) (se avsnitt 4.4 och 4.5). Samtidig behandling med petidin (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Användning hos patienter med allvarlig nedsättning av leverfunktionen (se avsnitt 4.2). Användning hos patienter med albinism, näthinneförtvining, uveit, ärftlig retinopati eller svår progressiv diabetisk retinopati (se avsnitt 4.4 och 5.3).

4.4Varningar och försiktighet

Allmän varning

Xadago kan i allmänhet användas tillsammans med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) i lägsta effektiva dos, med försiktighet för serotonerga symtom. Samtidig användning av Xadago och fluoxetin eller fluvoxamin bör särskilt undvikas, eller om samtidig behandling är nödvändig bör dessa läkemedel användas i låga doser (se avsnitt 4.5). En wash-out period motsvarande 5 halveringstider för tidigare använd SSRI bör övervägas innan insättning av behandling med safinamid.

Minst 7 dagar måste gå mellan utsättning av Xadago och insättning av behandling med MAO- hämmare eller petidin (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Nedsatt leverfunktion

Försiktighet bör iakttas när behandling med Xadago inleds hos patienter med måttlig nedsättning av leverfunktionen. Om patientens tillstånd försämras från måttlig till allvarlig nedsättning av leverfunktionen ska behandlingen med Xadago avbrytas (se avsnitt 4.2, 4.3 och 5.2).

Potential för näthinneförtvining hos patienter med aktuell eller tidigare historia av näthinnesjukdom

Xadago ska inte administreras till patienter med oftalmologisk historia som skulle leda till ökad risk för potentiella näthinneeffekter (t.ex. patienter med albinism, familjehistoria av ärftlig näthinnesjukdom, retinitis pigmentosa, aktiv näthinnesjukdom eller uveit), se avsnitt4.3 och 5.3.

Impulskontrollstörningar

Impulskontrollstörningar kan uppträda hos patienter som behandlas med dopaminagonister och/eller dopaminerga behandlingar. Rapporter av impulskontrollstörningar har också observerats med andra MAO-hämmare. Safinamidbehandling har inte förknippats med en ökning av förekomsten av impulskontrollstörningar.

Patienter och vårdgivare ska göras uppmärksamma på de beteendesymtom på impulskontrollstörningar som observerades hos patienter som behandlats med MAO-hämmare, inklusive fall med tvångsmässigt beteende, tvångstankar, patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, impulsivt beteende och tvångsmässigt spenderande eller köpande.

Dopaminerga biverkningar

Då safinamid används som tilläggsbehandling till levodopa kan biverkningarna från levodopa förstärkas, och redan förekommande dyskinesi förvärras, vilket kan kräva en minskning av dosen av levodopa. Denna effekt sågs inte när safinamid användes som tilläggsbehandling till dopaminagonister hos patienter med tidigt skede av Parkinsons sjukdom.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska in vivo- och in vitro-läkemedelsinteraktioner.

MAO-hämmare och petidin

Xadago får inte administreras tillsammans med andra MAO-hämmare (inklusive moklobemid) eftersom det kan finnas en risk för icke-selektiv MAO-hämning som kan leda till en hypertonisk kris (se avsnitt 4.3).

Allvarliga biverkningar har rapporterats vid samtidig användning av petidin och MAO-hämmare. Eftersom detta kan vara en klasseffekt är samtidig administrering av Xadago och petidin kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Det har rapporterats läkemedelsinteraktioner vid samtidig användning av MAO-hämmare och sympatomimetiska läkemedel. Med hänsyn till safinamids MAO-hämmande aktivitet krävs försiktighet vid samtidig administrering av Xadago och sympatomimetika, som exempelvis de som finns i avsvällande läkemedel för näsa och svalg eller förkylningsläkemedel som innehåller efedrin eller pseudoefedrin (se avsnitt 4.4).

Dextrometorfan

Det har rapporterats läkemedelsinteraktioner vid samtidig användning av dextrometorfan och icke-selektiva MAO-hämmare. Med hänsyn till safinamids MAO-hämmande aktivitet rekommenderas inte samtidig administrering av Xadago och dextrometorfan, och om samtidig behandling är nödvändig bör det användas med försiktighet (se avsnitt 4.4).

Antidepressiva medel

Samtidig användning av Xadago och fluoxetin eller fluvoxamin bör undvikas (se avsnitt 4.4), denna försiktighet är baserad på förekomsten av allvarliga biverkningar (t.ex. serotoninsyndrom), som visserligen är sällsynta men har inträffat när SSRI och dextrometorfan har används tillsammans med MAO-hämmare. Om samtidig användning av dessa läkemedel är nödvändig bör det ske i lägsta effektiva dos. En behandlingsfri period motsvarande 5 halveringstider för den SSRI som tidigare använts bör övervägas innan behandling med Xadago inleds.

Allvarliga biverkningar har rapporterats vid samtidig användning av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin-noradrenalinåterupptagningshämmare (SNRI), tricycliska/tetracycliska antidepressiva medel och MAO-hämmare (se avsnitt 4.4). Med hänsyn till safinamids selektiva och reversibla MAO-B-hämmande aktivitet kan antidepressiva medel administreras, men de bör användas i lägsta nödvändiga dos.

Tyramin/safinamid-interaktion

I resultaten av en intravenös och två kortvariga orala provokationsstudier med tyramin samt i resultaten av hemövervakning av blodtrycket efter måltider under kronisk dosering i två terapeutiska prövningar hos patienter med Parkinsons sjukdom upptäcktes ingen kliniskt signifikant ökning av blodtrycket. I tre terapeutiska studier som utfördes hos patienter med Parkinsons sjukdom utan begränsningar av tyramin upptäcktes inte heller några tecken på potentiering av tyramin. Xadago kan därför användas säkert utan några kostmässiga begränsningar av tyramin.

Farmakokinetiska in vivo- och in vitro-läkemedelsinteraktioner

Det fanns ingen effekt på clearance för safinamid hos patienter med Parkinsons sjukdom som fick safinamid som tilläggsbehandling till kronisk L-dopa och/eller DA-agonister och behandling med safinamid förändrade inte den farmakokinetiska profilen för samtidigt administrerat L-dopa.

I en in vivo-läkemedelsinteraktionsstudie utförd med ketokonazol, fanns ingen kliniskt relevant effekt på safinamidnivåerna. Humanstudier som utvärderade safinamids interaktion med CYP1A2- och CYP3A4-substrat (koffein och midazolam), visade inga kliniskt signifikanta effekter på safinamids farmakokinetiska profil. Detta överensstämmer med resultaten från in vitro-testen, där ingen meningsfull CYP-induktion eller CYP-hämning av safinamid observerades och det visades att CYP- enzymer spelar en mindre roll i metabolismen av safinamid (se avsnitt 5.2).

Safinamid kan tillfälligt hämma BCRP in vitro. I en läkemedelsinteraktionsstudie med diklofenak hos människa observerades dock inga signifikanta interaktioner. Därför är inga försiktighetsåtgärder nödvändiga när safinamid tas tillsammans med läkemedel som är BCRP-substrat (t.ex. pitavastatin, pravastatin, ciprofloxacin, metotrexat, topotecan, diklofenak eller glyburide).

Safinamid elimineras nästan uteslutande genom metabolism, till stor del genom högkapacitetsamidaser som ännu inte har karakteriserats. Safinamid elimineras huvudsakligen i urin. I human- levermikrosomer (HLM) förefaller N-dealkylationssteget vara katalyserat av CYP3A4, eftersom clearance av safinamid i HLM hämmades av ketokonazol med 90 %. Det finns för närvarande inga läkemedel på marknaden som man vet orsakar kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner genom hämning eller induktion av amidasenzymer.

Safinamid hämmar OCT1 (”organic cation transporter 1”) in vitro vid kliniskt relevanta portalvenskoncentrationer. Försiktighet bör därför iakttas när safinamid tas samtidigt med läkemedel som är OCT1-substrat och som har ett Tmax som liknar det för safinamid (2 timmar) (t.ex. metformin, aciklovir, ganciklovir), då det kan leda till en ökad exponering av dessa substrat.

Metaboliten NW-1153 är ett substrat för OAT3 i kliniskt relevanta koncentrationer.

Läkemedel som är OAT3-hämmare kan när de ges samtidigt med safinamid minska clearance av NW- 1153, vilket innebär att de kan öka dess systemiska exponering. Den systemiska exponeringen för NW-1153 är låg (1/10 av modersubstansen safinamid). Denna potentiella ökning är sannolikt inte

kliniskt relevant eftersom NW-1153, den första produkten på den metabola vägen, omvandlas ytterligare till sekundära och tertiära metaboliter.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Xadago ska inte ges till fertila kvinnor om inte lämplig preventivmetod används.

Graviditet

Det finns inga kliniska data för safinamid om exponerade graviditeter. Djurstudier har visat biverkningar vid exponering för safinamid under dräktighet eller digivning (se avsnitt 5.3). Fertila kvinnor bör avrådas från att bli gravida under behandling med safinamid. Xadago ska inte ges under graviditet.

Amning

Safinamid förväntas utsöndras i bröstmjölk, eftersom biverkningar har observerats hos råttungar som exponerats via mjölk (se avsnitt 5.3). En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Xadago ska inte ges till ammande kvinnor.

Fertilitet

Djurstudier tyder på att behandling med safinamid förknippas med biverkningar på reproduktionsförmågan hos honråttor och spermakvaliteten. Hanråttors fertilitet påverkas inte (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Xadago har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, patienter bör dock varnas för att använda farliga maskiner, inklusive motorfordon, tills de är rimligt säkra på att Xadago inte påverkar dem negativt.

4.8Biverkningar

Resumé av säkerhetsprofilen

Den övergripande säkerhetsprofilen för Xadago är baserad på det kliniska utvecklingsprogram som genomförts hos 3 000 patienter, varav över 500 behandlades i mer än 2 år.

Allvarliga biverkningar är känt vid samtidig användning av SSRI, SNRI, tricykliska/tetracykliska antidepressiva läkemedel och MAO-hämmare, t.ex. hypertonisk kris (högt blodtryck, kollaps), neuroleptiskt malignt syndrom (förvirring, svettning, muskelstelhet, hypertermi, CPK-ökning), serotoninsyndrom (förvirring, hypertoni, muskelstelhet, hallucinationer), och hypotoni. Med MAO- hämmare har det rapporterats läkemedelsinteraktioner vid samtidig användning av sympatomimetiska läkemedel.

Impulskontrollstörningar; patologiskt spelberoende, ökad libido, hypersexualitet, tvångsmässigt spenderande eller köpande och hetsätning kan uppträda hos patienter som behandlas med dopaminagonister och/eller andra dopaminerga behandlingar.

Biverkningar i tabellform

Tabellen nedan inkluderar alla biverkningar i kliniska prövningar där biverkningarna ansågs relaterade.

Biverkningarna är rangordnade under frekvensrubriker enligt följande konventioner: Mycket vanliga

(≥1/10), Vanliga (≥1/100 till <1/10); Mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), Sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Systemorgan-

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

 

Sällsynta

klass

vanliga

 

 

 

 

Infektioner och

 

 

Urinvägsinfektion

 

Bronkopneumoni,

infestationer

 

 

 

 

furunkel,

 

 

 

 

 

nasofaryngit,

 

 

 

 

 

pyoderma,

 

 

 

 

 

rinit,

 

 

 

 

 

tandinfektion,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virusinfektion

 

 

 

 

 

 

Neoplasier;

 

 

Basalcellskarcinom

 

Akrokordon,

benigna, maligna

 

 

 

 

melanocytiskt nevus,

och ospecificerade

 

 

 

seborroisk keratos,

(samt cystor och

 

 

 

hudpapillom

polyper)

 

 

 

 

 

Blodet och

 

 

Anemi,

 

Eosinofili,

lymfsystemet

 

 

leukopeni,

 

lymfopeni

 

 

 

onormala röda

 

 

 

 

 

blodkroppar

 

 

Metabolism och

 

 

Minskad aptit,

 

Kakexi,

nutrition

 

 

hypertriglyceridemi,

 

hyperkalemi

 

 

 

ökad aptit,

 

 

 

 

 

hyperkolesterolemi,

 

 

 

 

 

hyperglykemi,

 

 

Psykiska

 

Insomnia

Hallucination,

 

Tvångsbeteende,

störningar

 

 

depression,

 

delirium,

 

 

 

onormala drömmar,

 

desorientering,

 

 

 

ångest,

 

illusion,

 

 

 

förvirringstillstånd,

 

impulsivt beteende,

 

 

 

affektiv labilitet,

 

minskat libido,

 

 

 

ökad libido,

 

tvångstankar,

 

 

 

psykotisk störning,

 

paranoia,

 

 

 

rastlöshet,

 

tidig sädesuttömning,

 

 

 

sömnrubbning

 

sömnattacker,

 

 

 

 

 

social fobi,

 

 

 

 

 

suicidideation

Centrala och

 

Dyskinesi,

Parestesi,

 

Onormal koordination,

perifera

 

sömnighet,

balansstörning,

 

uppmärksamhetsstörning,

nervsystemet

 

yrsel,

hypoestesi,

 

dysgeusi,

 

 

huvudvärk,

dystoni,

 

hyporeflexi,

 

 

Parkinsons

huvudobehag,

 

radikulär smärta,

 

 

sjukdom

bristfälligt uttal,

 

rastlösa ben-syndrom,

 

 

 

synkope,

 

sedering

 

 

 

kognitiv störning

 

 

Ögon

 

Katarakt

Dimsyn,

 

Amblyopi,

 

 

 

skotom,

 

kromatopsi,

 

 

 

dubbelseende,

 

diabetisk

 

 

 

ljuskänslighet,

 

näthinnesjukdom,

 

 

 

 

 

Systemorgan-

Mycket

Vanliga

 

Mindre vanliga

Sällsynta

klass

vanliga

 

 

 

 

 

 

 

 

näthinnesjukdom,

erytropsi,

 

 

 

 

bindhinneinflammation,

ögonblödning,

 

 

 

 

glaukom

ögonsmärta,

 

 

 

 

 

ögonlocksödem,

 

 

 

 

 

översynthet,

 

 

 

 

 

keratit,

 

 

 

 

 

ökad tårbildning,

 

 

 

 

 

nattblindhet,

 

 

 

 

 

papillödem,

 

 

 

 

 

presbyopi,

 

 

 

 

 

skelning

Öron och

 

 

 

Yrsel

 

balansorgan

 

 

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

Hjärtklappning,takykardi,

Hjärtinfarkt

 

 

 

 

sinusbradykardi,

 

 

 

 

 

arytmi

 

Blodkärl

 

Ortostatisk

 

Hypertoni,

Kärlspasm,

 

 

hypotoni

 

hypotoni,

arterioskleros,

 

 

 

 

åderbråck

hypertonisk kris

Andningsvägar,

 

 

 

Hosta,

Bronkialspasm,

bröstkorg och

 

 

 

dyspné,

dysfoni,

mediastinum

 

 

 

rinorré

orofarynxsmärta,

 

 

 

 

 

orofarynxspasm

Magtarmkanalen

 

Illamående

 

Förstoppning,

Peptiskt sår,

 

 

 

 

dyspepsi,

kväljningar,

 

 

 

 

kräkning,

blödning i övre mag-

 

 

 

 

muntorrhet,

tarmsystemet

 

 

 

 

diarré,

 

 

 

 

 

buksmärta,

 

 

 

 

 

magkatarr,

 

 

 

 

 

gasbildning,

 

 

 

 

 

buksvullnad,

 

 

 

 

 

överdriven

 

 

 

 

 

salivproduktion,

 

 

 

 

 

gastroesofageal reflux,

 

 

 

 

 

aftös stomatit

 

Lever och

 

 

 

 

Hyperbilirubinemi

gallvägar

 

 

 

 

 

Hud och subkutan

 

 

 

Hyperhidros,

Alopeci,

vävnad

 

 

 

generaliserad pruritus,

blåsor,

 

 

 

 

ljusöverkänslighetsreaktio

kontaktdermatit,

 

 

 

 

n,

dermatos,

 

 

 

 

erytem

ekkymos,

 

 

 

 

 

likenoid keratos,

 

 

 

 

 

nattsvettningar

 

 

 

 

 

hudsmärta,

 

 

 

 

 

pigmenteringsrubbning,

 

 

 

 

 

psoriasis,

 

 

 

 

 

seborroisk dermatit

 

 

 

 

 

 

Muskuloskeletala

 

 

 

Ryggsmärta,

Ankyloserande spondylit,

 

Systemorgan-

Mycket

Vanliga

 

Mindre vanliga

 

Sällsynta

 

klass

vanliga

 

 

 

 

 

 

systemet och

 

 

 

ledvärk,

 

flanksmärta,

 

bindväv

 

 

 

muskelspasmer,

 

ledsvullnad,

 

 

 

 

 

muskelstelhet,

 

muskuloskeletal smärta,

 

 

 

 

 

smärta i extremiteter,

 

myalgi,

 

 

 

 

 

muskelsvaghet,

 

nacksmärta,

 

 

 

 

 

tyngdkänsla

 

artros,

 

 

 

 

 

 

 

synovialcysta

 

Njurar och

 

 

 

Nokturi,

 

Urinträngning,

 

urinvägar

 

 

 

dysuri

 

polyuri, pyuri,

 

 

 

 

 

 

 

urintvekan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktionsorga

 

 

 

Erektil dysfuktion

 

Benign prostatahyperplasi,

 

n och bröstkörtel

 

 

 

 

 

bröstsjukdom,

 

 

 

 

 

 

 

bröstsmärta

 

Allmänna symtom

 

 

 

Trötthet,

 

Minskad läkemedelseffekt,

 

och/eller symtom

 

 

 

asteni,

 

läkemedelsintolerans,

 

vid

 

 

 

gångstörning,

 

köldkänsla,

 

administreringsstäl

 

 

 

perifert ödem,

 

allmän olustkänsla,

 

let

 

 

 

smärta,

 

pyrexi,

 

 

 

 

 

värmekänsla

 

torrhet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

Viktminskning,

 

Minskat kalcium i blodet,

 

 

 

 

 

viktökning,

 

minskat kalium i blodet,

 

 

 

 

 

ökat kreatinkinas i blodet,

minskat kolesterol i blodet,

 

 

 

 

 

ökade triglycerider i

minskad

 

 

 

 

 

blodet,

kroppstemperatur,

 

 

 

 

 

ökat blodglukos,

blåsljud i hjärtat,

 

 

 

 

 

ökat blodurea,

onormalt belastningstest

 

 

 

 

 

ökat alkaliskt fosfatas i

av hjärtat,

 

 

 

 

 

blodet,

minskad hematokrit,

 

 

 

 

 

ökat bikarbonat i blodet,

minskat hemoglobin,

 

 

 

 

 

ökat kreatinin i blodet,

minskad internationell

 

 

 

 

 

förlängd QT-tid i EKG,

normaliserad kvot

 

 

 

 

onormalt

(International Normalized

 

 

 

 

leverfunktionstest,

Ratio, INR),

 

 

 

 

onormal urinanalys,

minskat lymfocytantal,

 

 

 

 

ökat blodtryck,

minskat trombocytantal,

 

 

 

 

minskat blodtryck,

ökat VLD-lipoprotein

 

 

 

 

 

onormalt diagnostiskt

 

 

 

 

 

 

 

oftalmologiskt test

 

 

 

Skador och

 

Fall

 

Fotfraktur

 

Kontusion,

 

förgiftningar och

 

 

 

 

 

fettemboli,

 

behandlingskompli

 

 

 

 

 

skallskada,

 

kationer

 

 

 

 

 

munskada,

 

 

 

 

 

 

 

skelettskada

 

Sociala

 

 

 

 

 

Spelberoende

 

förhållanden

 

 

 

 

 

 

Beskrivning av utvalda biverkningar

Dyskinesi var den vanligaste rapporterade biverkningen hos safinamidpatienter vid användning i kombination med L-dopa enbart eller i kombination med andra behandlingar mot Parkinsons sjukdom. Dyskinesi förekom tidigt i behandlingen, klassades som ”allvarlig”, ledde till avbrott hos mycket få patienter (cirka 1,5 %), och krävde inte någon dosminskning hos någon patient.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Hos en patient som misstänkts ha konsumerat mer än den dagliga förskrivna dosen på 100 mg under en månad, rapporterades symtom på förvirring, sömnighet, glömska och pupillvidgning. Dessa symtom upphörde efter utsättning av läkemedlet, utan sequelae.

Det förväntade mönstret av händelser eller symtom efter avsiktlig eller oavsiktlig överdosering med Xadago skulle vara de som är relaterade till läkemedlets farmakodynamiska profil: MAO-B-hämning med aktivitetsberoende hämning av Na+-kanaler. Symtomen på en onormalt stor MAO-B-hämning (förhöjning av dopaminnivån) kan inkludera hypertoni, ortostatisk hypotoni, hallucinationer, agitation, illamående, kräkning och dyskinesi.

Det finns inget känt motgift mot safinamid eller någon specifik behandling för safinamid-överdosering. Om en överdosering inträffar ska behandlingen med Xadago avbrytas och stödbehandling administreras enligt kliniska indikationer.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid parkinsonism, Monoaminoxidas-B hämmare, ATC-kod: N04BD03.

Verkningsmekanism

Safinamid verkar genom både dopaminerga och icke-dopaminerga verkningsmekanismer. Safinamid är en ytterst selektiv och reversibel MAO-B-hämmare som orsakar en ökning av extracellulära nivåer av dopamin i striatum. Safinamid är förknippat med tillståndsberoende hämning av spänningsstyrda natriumkanaler (Na+) och modulering av den stimulerade glutamatfrisättningen. Det har inte fastställts i vilken utsträckning de icke-dopaminerga mekanismerna bidrar till den totala effekten.

Farmakodynamisk effekt

Populations-farmakokinetiska (PK) modeller som utvecklats utifrån studier av patienter med Parkinsons sjukdom tyder på att de farmakokinetiska och farmakodynamiska effekterna av safinamid inte var beroende av ålder, kön, vikt, njurfunktion och exponering för levodopa, vilket tyder på att dosjusteringar inte kommer att krävas baserat på dessa variabler.

Poolade analyser av biverkningsdata från placebokontrollerade studier av patienter med Parkinsons sjukdom tyder på att samtidig administrering av safinamid tillsammans med en bred kategori av vanligen använda läkemedel i denna patientpopulation (blodtryckssänkande, betablockerande, kolesterolsänkande, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, protonpumphämmare, antidepressiva läkemedel, etc.) inte var förknippat med någon ökad risk för biverkningar. Studierna stratifierades inte för samtidiga läkemedel, och inga randomiserade interaktionsstudier gjordes för dessa läkemedel.

Klinisk effekt

Studier hos patienter med Parkinsons sjukdom i mellan till sent stadium

Xadagos effekt som tilläggsbehandling av patienter med Parkinsons sjukdom i mellan till sent stadium med motoriska fluktuationer som vid tillfället fick L-dopa enbart eller i kombination med andra läkemedel för Parkinsons sjukdom utvärderades i två dubbelblinda, placebokontrollerade studier: Studie SETTLE (Studie 27919; 50-100 mg/dag; 24 veckor) och Studie 016/018 (50 och 100 mg/dag; 2 års dubbelblind, placebokontrollerad studie).

Den primära effektparametern var ändringen från baslinje till slutpunkt i “on tid utan besvärande dyskinesi”.

De sekundära effektparametrarna inkluderade off tid, UPDRS II och III (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale [sammanslagen bedömningsskala för Parkinsons sjukdom]– avsnitt II och III), samt CGI- C (Clinical Global Impression of Change [kliniskt övergripande intryck av förändring]).

Både SETTLE- och 016/018-studierna visade på safinamids signifikanta överlägsenhet jämfört med placebo vid måldoserna 50 och 100 mg/dag för de primära samt valda sekundära effektvariablerna, sammandrag i tabellen nedan. Effekten på on tid förblev den samma vid slutet av den 24-månaders dubbelblinda behandlingsperioden för båda safinamiddoserna i jämförelse med placebo.

Studie

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

(24 veckor)

 

 

(2 år)

 

(24 veckor)

Dos (mg/dag) (a)

 

Safinamid

 

 

Safinamid

 

Safinam

 

Placebo

Placebo

 

Placebo

id

 

 

 

 

 

 

 

 

50-100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(d)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Randomiserad

 

ålder (år) (b)

59,4

60,1

60,1

59,4

 

60,1

60,1

62,1

61,7

 

(9,5)

(9,7)

(9,2)

(9,5)

 

(9,7)

(9,2)

(9,0)

(9,0)

Parkinsons

8,4 (3,8)

7,9

8,2

8,4 (3,8)

 

7,9

8,2

9,0 (4,9)

8,9 (4,4)

sjukdoms duration

 

(3,9)

(3,8)

 

(3,9)

(3,8)

(år) (b)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

“On-tid” utan besvärande dyskinesi (h) (c)

 

 

 

 

 

 

Baslinje (b)

9,3 (2,2)

9,4

9,6

9,3 (2,2)

 

9,4

9,6

9,1 (2,5)

9,3 (2,4)

 

(2,2)

(2,5)

 

(2,2)

(2,5)

 

 

 

 

 

 

Ändring LSM (SE)

0,5 (0,2)

1,0

1,2

0,8 (0,2)

 

1,4

1,5

0,6 (0,1)

1,4 (0,1)

 

(0,2)

(0,2)

 

(0,2)

(0,2)

 

 

 

 

 

 

LS skillnad vs

 

0,5

0,7

 

 

0,6

0,7

 

0,9

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[0,1,

[0,3,

 

 

[0,1,

[0,2,

 

[0,6, 1,2]

95 % CI

 

0,9]

1,0]

 

 

1,0]

1,1]

 

 

 

 

 

 

 

 

0,005

0,000

 

 

0,011

0,00

 

<0,0001

p-värde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

”Off-tid” (h) (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baslinje (b)

5,3 (2,1)

5,2

5,2

5,3 (2,1)

 

5,2

5,2

5,4 (2,0)

5,3 (2,0)

 

(2,0)

(2,2)

 

(2,2)

(2,1)

 

 

 

 

 

 

Ändring LSM (SE)

-0,8

-1,4

-1,5

-1,0

 

-1,5

-1,6

-0,5

-1,5

 

 

(0,19

(0,1

 

(0,20)

(0,20)

(0,20)

(0,20)

 

(0,10)

(0,10)

 

 

)

9)

 

 

 

 

 

 

 

 

LS skillnad vs

 

-0,6

-0,7

 

 

-0,5

-0,6

 

-1,0

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-0,9,

[-1,0,

 

 

[-0,8,

[-

 

[-1,3,

 

 

 

 

0,9,

 

 

 

-0,3]

-0,4]

 

 

-0,2]

 

-0,7]

95 % CI

 

 

 

-0,3]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,000

<0,00

 

 

0,002

0,00

 

<0,0001

p-värde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

UPDRS III (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baslinje (b)

28,6

27,3

28,4

28,6

 

27,3

28,4

23,0

22,3

 

 

(12,8

(13,

 

(12,0)

(12,8)

(13,5)

(12,0)

 

(12,8)

(11,8)

 

 

)

5)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ändring LSM (SE)

-4,5

-6,1

-6,8

-4,4

 

-5,6

-6,5

-2,6

-3,5

 

 

(0,84

(0,8

 

(0,83)

(0,82)

(0,82)

(0,85)

 

(0,34)

(0,34)

 

 

)

4)

 

 

 

 

 

 

 

 

LS skillnad vs

 

-1,6

-2,3

 

 

-1,2

-2,1

 

-0,9

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-3,0,

[-3,7,

 

 

[-2,6,

[-

 

[-1,8,

 

 

 

 

3,5,

 

 

 

-0,2]

-0,9]

 

 

0,2]

 

0,0]

95 % CI

 

 

 

-0,6]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,020

0,001

 

 

0,093

0,00

 

0,0514

p-värde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

UPDRS II (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baslinje (b)

12,2

11,8

12,1

12,2

 

11,8

12,1

10,4

10,0

 

(5,9)

(5,7)

(5,9)

(5,9)

 

(5,7)

(5,9)

(6,3)

(5,6)

Ändring LSM (SE)

-1,2 (0,4)

-1,9

-2,3

-1,4

 

-2,0

-2,5

-0,8

-1,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studie

 

 

 

016/018

 

 

27919 (SETTLE)

 

(24 veckor)

 

 

(2 år)

 

 

(24 veckor)

Dos (mg/dag) (a)

 

Safinamid

 

 

Safinamid

 

 

Safinam

 

Placebo

Placebo

 

Placebo

id

 

 

 

 

 

 

 

 

50-100

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(d)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(0,4)

(0,4)

(0,3)

 

(0,3)

(0,3)

(0,2)

(0,2)

LS skillnad vs

 

-0,7

-1,1

 

 

-0,6

-1,1

 

 

-0,4

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[-1,3,

[-1,7,

 

 

[-1,3,

[-

 

 

[-0,9,

 

 

 

 

1,8,

 

 

 

 

-0,0]

-0,5]

 

 

0,0]

 

 

0,0]

95 % CI

 

 

 

-0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,036

0,000

 

 

0,067

0,00

 

 

0,0564

p-värde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Svararanalyser (post-hoc) (e) n(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

”On-tid” ökning ≥60

 

(57,6

 

(43,9)

(54,8)

(56,0)

(47,2)

 

(54,2)

 

(42,5)

(56,3)

minuter

 

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-värde

 

0,023

0,012

 

 

0,030

0,148

 

 

0,0013

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥60 minuters ökning

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

“On-tid” och

 

 

 

 

 

 

 

 

 

minskning av “Off-

 

 

 

 

32 (15,1)

 

(19,8

 

49 (18,1)

tid” och ≥ 30 %

(24,0)

(25,9)

(13,2)

 

(19,4)

 

(8,8)

förbättring UPDRS

 

 

 

 

 

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,021

0,006

 

 

0,067

0,082

 

 

0,0017

p-värde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CGI-C: patienter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

som var

 

 

 

 

42 (19,8)

 

(28,6

 

66 (24,4)

mycket/väldigt

(33,2)

(36,1)

(21,7)

 

(29,6)

 

(9,5)

mycket bättre

 

 

 

 

 

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,001

0,000

 

 

0,096

0,057

 

 

<0,0001

p-värde (f)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(a) Daglig måldos, (b) Genomsnitt (SD), (c) analyspopulation (mITT); MMRM-modell för ändring från baslinje till slutpunkt inkluderar behandling, region och besök som fasta effekter samt baslinjevärde kovariat; (d) måldos 100 mg/dag, (e) analyspopulation (mITT); data presenteras som antal (procentandel) patienter i varje grupp som uppfyller svarardefinitionen; (f) chi- tvåfördelningstest med oddsfördelningen för behandlingsgrupperna jämfört med placebo och användning av en logistisk regressionsmodell, med fasta effekter för behandling och land.

SE Standardfel, SD Standarddeviation, LSM minsta kvadratgenomsnitt, LS skillnad. minsta kvadratskillnad vs placebo

mITT population: Studie 016/018 - placebo (n = 212), safinamid 50 mg/dag (n = 217) och 100 mg/dag (n = 216) och SETTLE - placebo (n = 270), safinamid 50-100 mg/dag (n = 273).

Pediatrisk population

De farmakodynamiska effekterna av safinamid har inte undersökts för barn och ungdomar.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Safinamid har snabb absorption efter enstaka och multipel oral dosering, varvid Tmax nås i tidsintervallet 1,8–2,8 h efter dosering under fastande förhållanden. Den absoluta biotillgängligheten är hög (95 %), vilket visar att safinamid är nästan helt absorberad efter oral administrering och first-pass-metabolism är försumbar. Den höga absorptionen klassificerar safinamid som en substans med hög permeabilitet.

Distribution

Distributionsvolymen (Vss) är cirka 165 l, vilket är 2,5 gånger av kroppsvolymen och tyder på extensiv extravaskulär distribution av safinamid. Total clearance fastställdes till 4,6 l/h, vilket klassificerar safinamid som en substans med låg clearance.

Safinamids plasmaproteinbindning är 88-90 %.

Metabolism

Hos människor elimineras safinamid nästan uteslutande via metabolism (urinutsöndringen av oförändrat safinamid var <10 %) som huvudsakligen sker genom högkapacitetsamidaser som inte ännu har karakteriserats. In vitro-experiment visade att hämning av amidaser i humana hepatocyter ledde till fullständig suppression av NW-1153-formationen. Amidaser i blod, plasma, serum, simulerad magvätska och simulerad tarmvätska samt human t karboxylesteras hCE-1 och hCE-2 ligger inte bakom metaboliseringen av safinamid till NW-1153. Amidasen FAAH kunde dock bara katalysera bildningen av NW-1153 i låga tal. Det är därför sannolikt andra amidaser som är inblandade i ombildningen till NW-1153. Safinamids metabolism är inte beroende av enzymer baserade på cytokrom P450 (CYP).

Clearance av metabolitstrukturer avslöjade tre metabola vägar för safinamid. Den huvudsakliga vägen inbegriper hydrolytisk oxidering av amid-delen som leder till den primära metaboliten”safinamid-syra” (NW-1153). En annan väg inbegriper oxidativ klyvning av det eterbindningsformande O-debensylerat safinamid” (NW-1199). Slutligen bildas den N-dealkylerade syran” (NW-1689) genom oxidativ klyvning av aminbindningen av antingen safinamid (minor) eller den primära safinamid-syrametaboliten (NW-1153) (major). Den N-dealkylerade syran” (NW-1689) genomgår konjugation med glukuronsyra och producerar dess acylglukuronid. Ingen av dessa metaboliter är farmakologiskt aktiv.

Safinamid verkar inte signifikant inducera eller hämma enzymer i kliniskt relevanta systemiska koncentrationer. In vitro-metabolismstudier har visat att det inte finns någon meningsfull induktion eller hämning av enzymer baserade på cytokrom P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A3/5 i koncentrationer som är relevanta (Cmax av fritt safinamid 0,4 µM vid 100 mg/dag) hos människor. Särskilda läkemedelsinteraktionsstudier utförda med ketokonazol, L-dopa och

CYP1A2- och CYP3A4-substrat (koffein och midazolam), visade inga kliniskt signifikanta effekter på farmakokinetiken hos safinamid, eller L-dopa, kaffein och midazolam.

En massbalansstudie visade att plasma-AUC0-24h för det oförändrade 14C-safinamid stod för ungefär 30 % av det totala radioaktivitets-AUC0-24h, vilket tyder på en extensiv metabolism.

Transportörer

Preliminära in vitro-studier har visat att safinamid inte är ett substrat för transportörerna P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 eller OAT2P1. Metaboliten NW-1153 är inte ett substrat för OCT2, eller OAT1, men den är ett substrat för OAT3. Denna interaktion har en potential för att minska clearance för NW-1153 och öka dess exponering. Den systemiska exponeringen för NW-1153 är dock låg (1/10 av modersubstansen safinamid), och eftersom den metaboliseras till sekundära och tertiära metaboliter saknar den sannolikt all klinisk relevans.

Safinamid hämmar tillfälligt BCRP i tunntarmen (se avsnitt 4.5). Vid koncentrationer på 50µM hämmade safinamid OATP1A2 och OATP2P1. De relevanta plasmakoncentrationerna av safinamid är väsentligt lägre, så en kliniskt relevant interaktion med samtidigt administrerade substrat av dessa

transportörer är därför osannolik. NW-1153 är inte en hämmare av OCT2, MATE1, eller MATE2-K i koncentrationer på upp till 5µM.

Linjäritet/icke-linjäritet

Farmakokinetiken för safinamid är linjär efter enstaka och upprepade doser och den är tidsoberoende.

Eliminering

Safinamid genomgår nästan fullständig metabol transformation (<10 % av den administrerade dosen fanns vara oförändrad i urin). Substansrelaterad radioaktivitet utsöndrades till största delen i urin (76 %) och endast i låg utsträckning i fekalier (1,5 %) efter 192 timmar. Den slutliga elimineringshalveringstiden för total radioaktivitet var cirka 80h.

Safinamids elimineringshalveringstid är 20-30 timmar. Steady- state uppnås inom en vecka.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Safinamid-exponering hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion ökade marginellt (30 % i AUC), medan exponeringen hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion ökade med cirka 80 % (se avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Måttlig eller allvarlig nedsättning av njurfunktionen förändrade inte exponeringen för safinamid jämfört med friska patienter (se avsnitt 4.2).

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Näthinneförtvining observerades hos råttor efter upprepad dosering med safinamid, vilket ledde till systemisk exponering som var lägre än den förväntade systemiska exponeringen hos patienter som gavs den maximala terapeutiska dosen. Ingen näthinneförtvining observerades hos apor, trots högre systemisk exponering än hos råttor eller hos patienter vid den maximala dosen hos människa.

Långtidsstudier av djur har visat konvulsioner (1,6 till 12,8 gånger den kliniska exponeringen hos människa, baserat på plasma-AUC). Leverförstoring och fettförändringar har endast observerats i lever hos gnagare vid exponeringar liknande människor. Fosfolipidos observerades huvudsakligen i lungorna hos gnagare (vid exponeringar liknande människor) och hos apor (i exponeringar som var 12 gånger större än hos människor).

Safinamid uppvisade ingen genotoxisk potential i in vivo- och i flera in vitro-system som använde bakterier eller däggdjursceller.

Resultaten från karcinogenicitetsstudier av möss och råttor visade inga evidens för tumörbildande potential relaterad till safinamid vid systemiska exponeringar upp till mellan 2,3 respektive 4,0 gånger den förväntade systemiska exponeringen hos patienter som ges maximal terapeutisk dos.

Fertilitetsstudier av honråttor visade minskat antal implantationer och gulkroppar vid exponering överskridande 3 gånger den förväntade exponeringen hos människa. Hanråttor visade lindrigt onormal morfologi och minskad hastighet hos sädesceller vid exponeringar över 1,4 gånger den förväntade exponeringen hos människa. Fertiliteten hos hanråttor påverkades inte.

I studier av embryo- och fosterutveckling hos råttor och kaniner inducerades missbildningar vid safinamidexponeringar som var 2 respektive 3 gånger högre än den förväntade exponeringen hos människa. Kombinationen av safinamid med levodopa/karbidopa ledde till tilläggseffekter i studierna av embryo- och fosterutveckling, med en högre incidens av skelettmissbildningar hos foster än vad som observerats med endera behandlingen enbart.

I en studie av pre- och postnatal utveckling hos råttor observerades ungdödlighet, frånvaro av mjölk i magen och neonatal levertoxicitet vid dosnivåer liknande den förväntade kliniska exponeringen. Toxiska effekter på levern och åtföljande symtom som gul-/orangefärgning av skinn och skalle på djurungar som exponeras för safinamid under digivning medieras huvudsakligen via exponering in utero, medan direkt exponering via modersmjölken hade en endast lindrig påverkan.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettens kärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon typ A

Magnesiumstearat

Kiseldioxid, kolloidal vattenfri

Filmdragering

Hypromellos

Polyetylenglykol 6000

Titandioxid (E171)

Järnoxid röd (E172)

Kaliumaluminiumsilikat (E555)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

36 månader

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVDC/Aluminiumblister i förpackning om 14, 28, 30, 90 och 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - Italien tfn: +39 02 665241

fax: +39 02 66501492

e-post: info.zambonspa@zambongroup.com

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Xadago 50 mg filmdragerade tabletter.

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg filmdragerade tabletter.

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 24 februari 2015

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel