Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Välj språk

Zoledronic Acid Hospira (zoledronic acid monohydrate) – Produktresumé - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Namn på medicineringZoledronic Acid Hospira
ATC-kodM05BA08
Ämnezoledronic acid monohydrate
TillverkareHospira UK Limited

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Zoledronic Acid Hospira 4 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska med 5 ml koncentrat innehåller 4 mg zoledronsyra (som monohydrat). En ml koncentrat innehåller 0,8 mg zoledronsyra (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Klar och färglös lösning.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

-Förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologiska frakturer, ryggradskompression, strålning av eller kirurgiskt ingrepp i benvävnad eller tumörinducerad hyperkalcemi) hos vuxna patienter med avancerade benvävnadsmetastaser.

-Behandling av vuxna patienter med tumörinducerad hyperkalcemi (TIH).

4.2Dosering och administreringssätt

Zoledronsyra får endast förskrivas och administreras till patienter av sjukvårdspersonal som har erfarenhet av administrering av intravenösa bisfosfonater. Bipacksedeln och påminnelsekortet skall lämnas till patienter som behandlas med zoledronsyra.

Dosering

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnads-metastaser

Vuxna samt äldre personer

Den rekommenderade dosen vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser är 4 mg zoledronsyra var tredje till fjärde vecka.

Patienter bör också ges ett dagligt tillägg av kalcium 500 mg samt 400 IE vitamin D.

I beslutet att behandla patienter med benvävnadsmetastaser för förebyggande av skelettrelaterade händelser skall hänsyn tas till att effekten av behandlingen sätter in efter 2-3 månader.

Behandling av TIH

Vuxna samt äldre personer

Den rekommenderade dosen vid hyperkalcemi (albuminkorrigerat serumkalcium ≥ 12,0 mg/dl eller 3,0 mmol/l) är en engångsdos av 4 mg zoledronsyra.

Nedsatt njurfunktion

TIH:

Zoledronsyrabehandling av patienter med TIH, vilka har gravt nedsatt njurfunktion skall övervägas endast efter värdering av riskerna och fördelarna med behandlingen. I de kliniska studierna

har patienter med serumkreatinin > 400 μmol/l eller > 4,5 mg/dl exkluderats. Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med tumörinducerad hypercalcemi (TIH) med serumkreatinin < 400 μmol/l eller < 4,5 mg/dl (se avsnitt 4.4).

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser:

När man initierar behandling med zoledronsyra hos patienter med multipelt myelom eller metastaserande skelettlesioner från solida tumörer, bör serumkreatinin och kreatininclearance (CLcr) kontrolleras. CLcr beräknas från serumkreatinin med hjälp av Cockcroft - Gaults formel. Zoledronsyra rekommenderas inte till patienter, vilka före insättning av behandling har gravt nedsatt njurfunktion, vilket för denna patientkategori definieras som CLcr < 30 ml/min. I kliniska prövningar med zoledronsyra har patienter med serumkreatinin > 265 μmol/l eller > 3,0 mg/dl exkluderats från prövningarna.

Hos patienter med benvävnadsmetastaser som före initiering av behandling har mild till måttligt nedsatt njurfunktion, vilket för denna patientkategori definierades som CLcr 30–60 ml/min, rekommenderas följande dos av zoledronsyra (se även avsnitt 4.4):

Kreatininclearance vid start (ml/min)

Rekommenderad dos zoledronsyra*

 

 

> 60

4,0 mg zoledronsyra

 

 

50–60

3,5 mg* zoledronsyra

 

 

40–49

3,3 mg* zoledronsyra

 

 

30–39

3,0 mg* zoledronsyra

 

 

* Doserna har kalkylerats under förutsättning att det önskade målet för AUC är 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Den reducerade dosen för patienter med nedsatt njurfunktion förväntas uppnå samma AUC som den som har setts hos patienter med kreatininclearance på 75 ml/min.

Efter initiering av behandling, bör serumkreatinin kontrolleras före varje dos av zoledronsyra och uppehåll skall göras i behandlingen om njurfunktionen försämras. I de kliniska prövningarna definierades en försämring av njurfunktionen enligt följande:

-För patienter med normalt kreatininvärde vid start (< 1,4 mg/dl eller < 124 µmol/l), en ökning med 0,5 mg/dl eller 44 µmol/l;

-För patienter med abnormt värde vid start (> 1,4 mg/dl eller > 124 µmol/l), en ökning med 1,0 mg/dl eller 88 µmol/l.

I de kliniska studierna upptogs behandlingen med zoledronsyra när kreatininnivåerna hade återgått till inom 10 % av utgångsvärdet (se avsnitt 4.4). Zoledronsyrabehandlingen skall återupptas med samma dos som gavs innan behandlingen avbröts.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för zoledronsyra för barn i åldern 1 år till 17 år har inte ännu fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Intravenös användning.

Zoledronic Acid Hospira, utspätt i ytterligare 100 ml (se avsnitt 6.6), skall ges som engångsdos under minst 15 minuter.

Hos patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen, rekommenderas lägre doser av zoledronsyra (se avsnitt ”Dosering” ovan och avsnitt 4.4).

Instruktioner för beredning av lägre doser Zoledronic Acid Hospira

Dra upp i en spruta en lämplig volym av koncentratet som behövs enligt nedan:

-4,4 ml för 3,5 mg dosen

-4,1 ml för 3,3 mg dosen

-3,8 ml för 3,0 mg dosen

Den uppdragna volymen av koncentratet skall spädas med 100 ml steril 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning eller 50 mg/ml (5 %) glukoslösning. Dosen bör administreras som engångsdos under minst 15 minuter i form av en intravenös infusion.

Zoledronic Acid Hospira får inte blandas med kalcium eller andra infusionslösningar innehållande divalenta katjoner såsom Ringers lösning utan skall administreras som en intravenös engångsinfusion i en separat infusionsslang.

Patienter måste hållas väl hydrerade före och efter administrering av Zoledronic Acid Hospira.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra bisfosfonater eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Amning (se avsnitt 4.6)

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Patienter måste undersökas innan zoledronsyra administreras för att säkerställa att de är tillräckligt hydrerade.

Övervätskning skall undvikas hos patienter med risk för hjärtsvikt.

Hyperkalcemirelaterade metaboliska standardparametrar, som t.ex. serumnivåerna av kalcium, fosfat och magnesium måste noga följas efter att behandling med zoledronsyra inletts. Om hypokalcemi, hypofosfatemi eller hypomagnesemi uppkommer, kan korttidsbehandling med tillskott behöva påbörjas. Patienter med obehandlad hyperkalcemi har i allmänhet viss grad av nedsatt njurfunktion, därför bör noggrann kontroll av njurfunktionen övervägas.

Andra läkemedel som innehåller zoledronsyra som aktiv substans finns för behandling av benskörhet och Pagets sjukdom. Patienter som behandlas med Zoledronic Acid Hospira bör inte samtidigt

behandlas med sådana läkemedel eller någon annan bisfosfonat, eftersom de kombinerade effekterna av dessa läkemedel är okända.

Njurinsufficiens

Patienter med diagnosen TIH och tecken på försämring av njurfunktionen bör noggrant utredas med hänsyn till om den tänkbara fördelen uppväger den möjliga risken av behandlingen med zoledronsyra.

I beslutet att behandla patienter med benvävnadsmetastaser för att förebygga skelettrelaterade händelser skall hänsyn tas till att effekten av behandlingen sätter in efter 2–3 månader.

Zoledronsyra har satts i samband med rapporter om nedsatt njurfunktion. Faktorer som kan öka risken för försämring inkluderar dehydrering och tidigare förekomst av nedsatt njurfunktion, flera behandlingscykler med zoledronsyra och andra bisfosfonater, likaså användningen av andra nefrotoxiska läkemedel. Även om risken minskar då zoledronsyra administreras i dosen 4 mg under 15 minuter, kan ändå försämring av njurfunktionen inträffa. Försämrad njurfunktion, utveckling till njursvikt och dialys har rapporterats hos patienter efter den initiala dosen eller en engångsdos av 4 mg zoledronsyra. Höjning av serumkreatinin förekommer också hos några patienter vid kronisk administrering av zoledronsyra vid rekommenderade doser för att förebygga skelettrelaterade händelser, även om detta förekommer mindre ofta.

Patienter bör kontrolleras med avseende på serumkreatinin före varje dos av zoledronssyra. Vid start av behandling av patienter med benvävnadsmetastaser samt med samtidig mild och måttlig njurfunktionsnedsättning, rekommenderas lägre doser av zoledronsyra. Hos patienter som visar prov på försämrad njurfunktion under behandlingen, skall uppehåll göras i zoledronsyrabehandlingen. Behandlingen med zoledronsyra skall endast återupptas när kreatininnivåerna har återgått till inom 10 % av utgångsvärdet. Zoledronsyrabehandlingen skall återupptas med samma dos som gavs innan behandlingen avbröts.

På grund av den möjliga påverkan på njurfunktionen av zoledronsyra samt brist på kliniska säkerhetsdata för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (definierades i kliniska studier som serumkreatinin ≥ 400 mikromol/l eller ≥ 4,5 mg/dl för patienter med TIH respektive ≥ 265 mikromol/l eller ≥3,0 mg/dl för patienter med cancer och benvävnadsmetastaser) vid start och endast begränsade farmakokinetiska data för patienter med gravt nedsatt njurfunktion vid start (kreatininclearance

< 30 ml/min) kan inte användningen av zoledronsyra rekommenderas till patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Leverinsufficiens

Då kliniska data endast finns i begränsad omfattning vad gäller patienter med gravt nedsatt leverfunktion kan inga speciella rekommendationer ges för denna patientkategori.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken (ONJ) har rapporterats som mindre vanligt förekommande i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen hos patienter som får zoledronsyra.

Start av behandling eller en ny behandlingsomgång bör uppskjutas hos patienter med oläkta öppna mjukdelslesioner i munnen, förutom vid medicinska nödsituationer. En tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård och en individuell nytta-riskbedömning rekommenderas innan behandling med bisfosfonater hos patienter med samtidiga riskfaktorer.

Följande riskfaktorer ska övervägas vid bedömning av den individuella risken för att utveckla ONJ: -Styrkan hos bisfosfonaten (högre risk med mer potenta läkemedel), administrationssätt (högre risk vid parenteral administrering) och bisfosfonatens kumulativa dos.

- -Cancer, komorbida tillstånd (t ex anemi, koagulationsrubbningar, infektion), rökning. Samtidig behandling: kemoterapi, angiogeneshämmare (se avsnitt 4.5), strålbehandling mot huvud och hals, kortikosteroider.

-Historia av tandsjukdom, undermålig munhygien, periodontal sjukdom, invasiva dentala procedurer (t.ex. tandextraktioner) och dåligt passande proteser.

Alla patienter bör uppmuntras att upprätthålla en god munhygien, genomgå regelbundna tandkontroller, och omedelbart rapportera eventuella orala symtom som tandrörlighet, smärta eller svullnad eller sår som inte läker eller vätskar under behandling med zoledronic acid.

Under behandlingen bör invasiva tandingrepp utföras endast efter noggrant övervägande och bör undvikas i nära anslutning till zoledronsyraadministrering.

För patienter som utvecklar osteonekros i käken under tiden de behandlas med bisfosfonater kan tandkirurgi förvärra tillståndet. För patienter som behöver genomgå tandingrepp, finns inga data tillgängliga som ger indikation om avbruten behandling med bisfosfonater minskar risken för osteonekros i käken. Behandlingsplanen för patienter som utvecklar ONJ bör inrättas i nära samarbete mellan behandlande läkare och en tandläkare/käkkirurg med expertis inom ONJ. Tillfälligt avbrytande av zoledronsyrabehandling bör övervägas tills tillståndet förbättras och bidragande riskfaktorer begränsas om möjligt.

Osteonekros i andra kroppsdelar

Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner.

Dessutom har det förekommit sporadiska rapporter om osteonekros i andra kroppsdelar, inklusive höften och lårbenet, främst rapporterade hos vuxna cancerpatienter som behandlas med Zoledronic Acid Hospira.

Muskuloskeletal smärta

Hos patienter som har behandlats med zoledronsyra har det under försäljningsperioden rapporterats om svåra skelett-och ledsmärtor och/eller muskelsmärta, vilket i enstaka fall har medfört funktionsnedsättning. Emellertid har sådana rapporter varit sällan förkommande. Tiden till symptomets uppträdande varierade från en dag till flera månader efter påbörjad behandling. De flesta patienter erhöll lindring av symptomen efter att behandlingen avbrutits. En undergrupp fick återfall av symtomen då zoledronsyra eller annan bisfosfonat återinsattes.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna. Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Hypokalcemi

Hypokalcemi har rapporterats hos patienter som behandlats med zoledronsyra. Hjärtarytmier och neurologiska biverkningar (inklusive konvulsioner, hypestesi och tetani) har rapporterats sekundärt till följd av allvarlig hypokalcemi. Uttalad hypokalcemi som krävt sjukhusvård har rapporterats. I vissa fall kan livshotande hypokalcemi uppträda (se avsnitt 4.8). Försiktighet rekommenderas när Zoledronic Acid Hospira administreras tillsammans med läkemedel som är kända för att orsaka hypokalcemi då de kan ha en synergisk effekt vilket kan leda till allvarlig hypokalcemi (se

avsnitt 4.5). Serumkalcium skall kontrolleras och hypokalcemi måste åtgärdas innan behandling med Zoledronic Acid Hospira inleds. Patienter skall erhålla adekvat tillägg av kalcium och vitamin D.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I kliniska studier har zoledronsyra administrerats samtidigt med vanligt förekommande cytostatika, diuretika, antibiotika och analgetika utan att interaktioner av klinisk betydelse har uppträtt. Zoledronsyra uppvisar ingen märkbar bindning till plasmaproteiner och inhiberar inte humana P450- enzymer in vitro (se avsnitt 5.2), men inga regelrätta kliniska interaktionsstudier har utförts.

Försiktighet rekommenderas då bisfosfonater ges tillsammans med aminoglykosider, calcitonin eller loopdiuretika eftersom dessa medel kan ha en additiv effekt, vilket leder till en lägre nivå av serumkalcium under längre perioder än nödvändigt (se avsnitt 4.4).

Försiktighet skall iakttas när zoledronsyra används tillsammans med andra potentiellt nefrotoxiska läkemedel. Möjligheten att hypomagnesemi utvecklas under behandlingen bör också uppmärksammas.

Hos patienter med multipelt myelom kan risken för nedsatt njurfunktion öka när zoledronsyra används i kombination med talidomid.

Försiktighet ska iakttas när Zoledronic Acid Hospira administreras med antiangiogena läkemedel eftersom en ökad incidens av osteonekros i käken (ONJ) har observerats hos patienter som behandlas med dessa läkemedel samtidigt.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med zoledronsyra saknas. Djurstudier med zoledronsyra har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Zoledronic Acid Hospira skall inte användas under graviditet. Kvinnor i fertil ålder bör avrådas från att bli gravida.

Amning

Det är inte känt om zoledronsyra passerar över i bröstmjölk. Zoledronsyra är kontraindicerat hos ammande kvinnor (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Potentiella oönskade effekter av zoledronsyra på fertilitet av föräldra- och F1-generationen studerades hos råttor. Detta visade förstärkta farmakologiska effekter som ansågs vara relaterade till substansens hämning av kalciummetabolismen i skelett, vilket resulterade i periparturient hypokalcemi, som är en klasseffekt av bisfosfonater, dystoci och tidigt avslutande av studien. Dessa resultat förhindrade således att en definitiv effekt av zoledronsyra på fertilitet hos människa kunde fastställas.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Biverkningar såsom yrsel och somnolens kan ha effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner, varför försiktighet bör iakttas när Zoledronic Acid Hospira används i samband med bilkörning och användning av maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Inom tre dagar efter administrering av zoledronsyra, har en akutfasreaktion ofta rapporterats, med symtom inkluderande bensmärta, feber, trötthet, artralgi, myalgi, stelhet och artrit med påföljande ledsvullnad. Dessa symtom är vanligen övergående inom några dagar (se beskrivning av vissa biverkningar).

Följande är de viktiga identifierade riskerna med zoledronsyra inom de godkända indikationerna:

Nedsatt njurfunktion, osteonekros i käken, osteonekros i yttre hörselgången, akutfasreaktion, hypokalcemi, förmaksflimmer, anafylaxi, interstitiell lungsjukdom. Frekvenserna för var och en av dessa identifierade risker visas i tabell 1.

Lista med biverkningar i tabellform

Följande biverkningar, uppräknade i tabell 1, har sammanställts från kliniska prövningar och rapporter efter marknadsföring, huvudsakligen vid kronisk behandling med 4 mg zoledronsyra:

Tabell 1

Biverkningarna är indelade i olika frekvenser med de mest vanliga först. Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Blodet och lymfsystemet

 

Vanliga:

Anemi

 

 

 

 

Mindre

Trombocytopeni, leukopeni

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Sällsynta:

Pancytopeni

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

Mindre

Överkänslighetsreaktioner

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Sällsynta:

Angioneurotiska ödem

 

 

 

Psykiska störningar

 

 

 

 

 

Mindre

Oro, sömnstörningar

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Sällsynta:

Förvirring

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

Vanliga:

Huvudvärk

 

 

 

 

Mindre

Yrsel, parestesi, dysgeusi, hypoestesi, hyperestesi, darrningar, somnolens

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Mycket

Konvulsioner, hypestesi och tetani (sekundärt till hypokalcemi)

 

sällsynta:

 

 

 

 

Ögon

 

 

 

 

 

Vanliga:

Konjunktivit

 

 

 

 

Mindre

Dimsyn, sklerit och orbital inflammation

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Sällsynta:

Uveit

 

 

 

 

Mycket

Episklerit

 

sällsynta:

 

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

 

 

Mindre

Hypertoni, hypotension, förmaksflimmer, hypotension ledande till synkope

 

vanliga:

eller cirkulationskollaps

 

 

 

 

Sällsynta:

Bradykardi, hjärtarytmi (sekundärt till hypokalcemi)

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

 

Mindre

Dyspné, hosta, bronkkonstriktion

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Sällsynta

Interstitiell lungsjukdom

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

Vanliga:

Illamående, kräkningar, minskad aptit

 

 

 

 

Mindre

Diarré, förstoppning, buksmärta, dyspepsi, stomatit, muntorrhet

 

vanliga:

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

Mindre

Klåda, utslag (inklusive erytematösa och fläckvisa utslag), ökad svettning

 

vanliga:

 

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

 

 

 

Vanliga:

Värk i skelettet, muskelvärk, ledvärk, generell smärta

 

 

 

 

Mindre

Muskelspasmer, osteonekros i käken

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Mycket

Osteonekros i den yttre hörselgången (bisfosfonat klassbiverkning) och i

 

sällsynta:

andra kroppsdelar inklusive lårben och höft

 

 

 

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

 

Vanliga:

Nedsatt njurfunktion

 

 

 

 

Mindre

Akut njursvikt, hematuri, proteinuri

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Sällsynta:

Förvärvat Fanconis syndrom

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

Vanliga:

Feber, influensaliknande syndrom (inklusive trötthet, stelhet,

 

 

sjukdomskänsla och rodnad)

 

 

 

 

Mindre

Asteni, perifera ödem, reaktioner vid injektionsstället (inklusive smärta,

 

vanliga:

irritation, svullnad, skleros), bröstsmärtor, viktökning, anafylaktisk

 

 

reaktion/chock, urtikaria

 

 

 

 

Sällsynt:

Artrit och ledsvullnad som ett symtom på akutfasreaktion

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

Mycket

Hypofosfatemi

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Vanliga:

Ökning av blodkreatinin och blodurea, hypokalcemi

 

 

 

 

Mindre

Hypomagnesemi, hypokalemi

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Sällsynta:

Hyperkalemi, hypernatremi

 

 

 

Beskrivning av vissa biverkningar

Nedsatt njurfunktion

Zoledronsyra har associerats med rapporter om nedsatt njurfunktion. I en poolad analys av säkerhetsdata från studier på behandling med zoledronsyra för att förebygga skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser, var frekvensen av njurrelaterade oönskade händelser med misstänkt orsakssamband (biverkningar) för zoledronsyra enligt följande: multipelt myelom (3,2 %), prostatacancer (3,1 %), bröstcancer (4,3 %), lung- och andra solida tumörer (3,2 %). Faktorer som kan öka risken för försämring av njurfunktionen inkluderar dehydrering, redan existerande nedsatt njurfunktion, upprepade behandlingscykler med zoledronsyra eller andra bisfosfonater, liksom samtidig användning av nefrotoxiska läkemedel eller användning av kortare infusionstider än rekommenderat. Försämrad njurfunktion, progress mot njursvikt samt dialys har rapporterats hos patienter efter initial dos eller engångsdos av 4 mg zoledronsyra (se avsnitt 4.4).

Osteonekros i käken

Fall av osteonekros (i käken) har rapporterats i huvudsak hos cancerpatienter som behandlats med läkemedel som hämmar benresorption, såsom zoledronsyra (se avsnitt 4.4). Flera av dessa patienter fick också kemoterapi och kortikosteroider och hade tecken på lokal infektion inkluderande osteomyelit. Majoriteten av rapporterna gäller cancerpatienter som har dragit ut tänder eller genomgått andra tandkirurgiska ingrepp.

Förmaksflimmer

I en 3 år, randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie som utvärderade effekten och säkerheten av 5 mg zoledronsyra en gång årligen jämfört med placebo vid behandling av postmenopausal osteoporos (PMO), var den totala incidensen av förmaksflimmer 2,5 % (96 av 3 862) och 1,9 % (75 av 3 852) hos patienter som fick 5 mg zoledronsyra respektive placebo. Frekvensen av förmaksflimmer rapporterat som allvarlig biverkan var 1,3 % (51 av 3 862) och 0,6 % (22 av 3 852) hos patienter som fick 5 mg zoledronsyra respektive placebo. Obalansen som observerades i denna studie har inte observerats i andra studier med zoledronsyra, inklusive de med 4 mg zoledronsyra var 3:e till 4:e vecka hos onkologipatienter. Mekanismen bakom den ökade incidensen av förmaksflimmer i denna enskilda studie är okänd.

Akutfasreaktion

Denna biverkan består av en samling av symtom som inkluderar feber, myalgi, huvudvärk, smärta i extremiteter, illamående, kräkningar, diarré, artralgi och artrit med påföljande ledsvullnad. Tillslagstiden är ≤ 3 dagar efter infusion av zoledronsyra och reaktionen benämns också med termerna ”influensaliknande” eller ”post-dos” symtom.

Atypiska femurfrakturer

Efter marknadsföring har följande biverkningar rapporterats (frekvens: sällsynt):

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer (bisfosfonat klassbiverkning).

Hypokalcemirelaterade biverkningar

Hypokalcemi är en viktig fastställd risk för zoledronsyra inom godkända indikationer. Baserat på en genomgång av både kliniska studier och fallrapporter efter godkännandet finns tillräckliga bevis för ett samband mellan behandling med zoledronsyra, rapporterade fall av hypokalcemi och sekundär utveckling av hjärtarytmi. Dessutom ses ett samband mellan hypokalcemi och sekundära neurologiska biverkningar såsom konvulsioner, hypestesi och tetani (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkningar via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V .

4.9Överdosering

Klinisk erfarenhet av akut intoxikation med zoledronsyra saknas. Felaktig administrering av doser upp till 48 mg av zoledronsyra har rapporterats. Patienter som har fått större doser än rekommenderat (se avsnitt 4.2) måste kontrolleras noga, eftersom nedsatt njurfunktion (inklusive njursvikt) och onormala värden av serumelektrolyter (inklusive kalcium, fosfor och magnesium) har observerats. I händelse av kliniskt betydelsefull hypokalcemi bör en intravenös infusion av kalciumglukonat ges.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel för behandling av bensjukdomar, bisfosfonater, ATC-kod: M05BA08.

Zoledronsyra tillhör kategorin bisfosfonater, och verkar huvudsakligen på benvävnad. Den hämmar den osteoklastiska benresorptionen.

Bisfosfonaternas selektiva effekt på benvävnad grundar sig på deras höga affinitet till mineraliserat ben, men den exakta molekylära mekanism som leder till hämningen av osteoklastaktiviteten är fortfarande inte klarlagd. I långtidsstudier på djur hämmar zoledronsyra benresorptionen utan att ha någon negativ inverkan på benvävnadens bildning, mineralisering eller mekaniska egenskaper.

Förutom att vara en potent hämmare av benresorptionen har zoledronsyra också flera antitumöregenskaper som kan bidra till dess sammantagna effekt vid behandlingen av metastaserande bensjukdom. Följande egenskaper har visats i prekliniska studier:

- In vivo: Hämning av den osteoklastiska benresorptionen, som ändrar benmärgens mikromiljö och gör att den mindre främjar tillväxt av tumörceller, antiangiogen aktivitet och antismärtaktivitet.

- In vitro: Hämning av osteoblasttillväxt, direkt cytostatisk och proapoptotisk aktivitet på tumörceller, synergistisk cytostatisk effekt med andra cancerläkemedel, anti-adhesions-/-invasionsaktivitet.

Kliniska studieresultat vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser

I den första, randomiserade, dubbelblinda, placebo-kontrollerade studien jämfördes 4 mg zoledronsyra med placebo för prevention av skelettrelaterade händelser (SRE) hos prostatacancerpatienter. 4 mg zoledronsyra reducerade signifikant andelen patienter som drabbades av åtminstone en skelettrelaterad händelse (SRE), fördröjde mediantiden till första SRE med > 5 månader samt minskade den årliga incidensen av händelser per patient – skelettmorbiditetskvoten. Analys av multipla händelser visade en 36 % riskreduktion i utveckling av SRE hos gruppen med 4 mg zoledronsyra jämfört med placebogruppen. Patienter som erhöll 4 mg zoledronsyra rapporterade en mindre smärtökning än de som fick placebo, och skillnaden nådde signifikans vid 3, 9, 21 och 24 månader. Färre patienter med 4 mg zoledronsyra fick patologiska frakturer. Behandlingseffekterna var mindre uttalade hos patienter med osteosklerotiska lesioner. Effektresultaten summeras i tabell 2.

I en andra studie, som inkluderade andra solida tumörer än bröstcancer och prostatacancer, reducerade 4 mg zoledronsyra signifikant andelen patienter med en SRE, fördröjde mediantiden till första SRE med mer än 2 månader samt minskade skelettmorbiditetskvoten. Analys av multipla händelser visade en 30,7 % riskreduktion i utvecklingen av SRE i gruppen med 4 mg zoledronsyra jämfört med placebogruppen. Effektresultaten summeras i tabell 3.

Tabell 2: Effektresultat (patienter med prostatacancer som får hormonbehandling)

 

Varje skelettrelaterad

Frakturer*

 

Strålbehandling av

 

händelse (SRE) (+TIH)

 

 

benvävnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledron-

Placebo

Zoledron-

Placebo

Zoledron-

Placebo

 

syra

 

syra

 

syra

 

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

Andelen patienter

med SRE (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,028

 

0,052

 

0,119

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediantid till SRE

NR

NR

NR

(dagar)

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,009

 

0,020

 

0,055

 

 

 

 

 

 

 

 

Skelettmorbiditets

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

-kvot

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,005

 

0,023

 

0,060

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskreduktion av

-

NA

NA

NA

NA

förekomsten av

 

 

 

 

 

 

multipa händelser

 

 

 

 

 

 

** (%)

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,002

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer

**Redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse under studien

NR Ej uppnådd

NA Ej tillämplig

Tabell 3: Effektresultat (solida tumörer andra än prostata- eller bröstcancer

 

Varje skelettrelaterad

Frakturer*

 

Strålbehandling av

 

händelse (SRE) (+TIH)

 

 

benvävnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledron-

Placebo

Zoledron-

Placebo

Zoledron-

Placebo

 

syra

 

syra

 

syra

 

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

Andelen patienter

med SRE (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,039

 

0,064

 

0,173

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediantid till SRE

NR

NR

(dagar)

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,009

 

0,020

 

0,079

 

 

 

 

 

 

 

 

Skelettmorbiditets

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

-kvot

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,012

 

0,066

 

0,099

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskreduktion av

30,7

-

NA

NA

NA

NA

förekomsten av

 

 

 

 

 

 

multipa händelser

 

 

 

 

 

 

** (%)

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,003

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer

**redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse under studien

NR ej uppnådd NA ej tillämplig

I en tredje randomiserad, dubbelblind fas III-studie där 4 mg zoledronsyra eller 90 mg pamidronat administrerades var 3:e till 4:e vecka jämfördes patienter med multipelt myelom eller bröstcancer med minst en benvävnadslesion. Resultaten visade att 4 mg zoledronsyra hade en jämförbar effekt med pamidronat 90 mg vid prevention av SRE. Analys av multipla händelser avslöjade en signifikant riskreduktion på 16 % hos patienter som behandlades med zoledronsyra 4 mg jämfört med patienter som erhöll pamidronat. Effektresultaten summeras i tabell 4.

Tabell 4: Effektresultat (patienter med bröstcancer och multipelt myelom)

 

Varje skelettrelaterad

Frakturer*

 

Strålbehandling av

 

händelse (SRE) (+TIH)

 

 

benvävnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledron-

Pam 90 mg

Zoledron-

Pam 90 mg

Zoledron-

Pam 90 mg

 

syra

 

syra

 

syra

 

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

Andelen patienter

med SRE (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,198

 

0,653

 

0,037

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediantid till SRE

NR

NR

NR

(dagar)

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,151

 

0,672

 

0,026

 

 

 

 

 

 

 

 

Skelettmorbiditets

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

-kvot

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,084

 

0,614

 

0,015

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskreduktion av

-

NA

NA

NA

NA

förekomsten av

 

 

 

 

 

 

multipa händelser

 

 

 

 

 

 

** (%)

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,030

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer

**redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse under studien

NR Ej uppnådd NA Ej tillämplig

4 mg zoledronsyra studerades också i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad prövning med 228 patienter med dokumenterade skelettmetastaser från bröstcancer för att värdera effekten av 4 mg zoledronsyra på skelettrelaterade händelser (SRE)-kvoten, beräknad som det totala antalet SRE (förutom hyperkalcemi och justerat för tidigare fraktur), dividerat med den totala riskperioden. Patienterna fick antingen 4 mg zoledronsyra eller placebo var fjärde vecka under ett år. Patienterna var jämnt fördelade mellan zoledronsyra-behandlade gruppen och placebogrupperna.

SRE-kvoten (händelser/person/år) var 0,628 för zoledronsyra och 1,096 för placebo.

Andelen patienter med åtminstone en SRE (förutom hyperkalcemi) var 29,8 % i gruppen behandlad med zoledronsyra, jämfört med 49,6 % i placebogruppen (p=0,003). Mediantiden till början av första SRE nåddes inte i gruppen behandlad med zoledronsyra vid slutet av studien och denna var signifikant förlängd jämfört med i placebogruppen (p=0,007). 4 mg zoledronsyra minskade risken för SRE med 41 % i en multipel event analys (relativa risken =0,59, p=0,019) jämfört med placebo.

I den zoledronsyrabehandlade gruppen sågs en statistiskt signifikant förbättring i skattningen av smärta (enligt skalan Brief Pain Inventory, BPI) efter 4 veckor och vid varje efterföljande tidpunkt under studien, jämfört med i placebogruppen (figur 1). Smärtskattningen för zoledronsyra var konsekvent under startvärdet och smärtminskningen åtföljdes av en tendens till lägre skattning avseende förbrukning av smärtstillande läkemedel.

Figur 1: Medelvärde av förändringar från startvärdet i BPI skalan. Statistiskt signifikanta skillnader är markerade (*p<0,05) för jämförelse mellan behandlingar (4 mg zoledronsyra vs. placebo)

Placebo

Zoledronsyra

BPI medelvärde av förändring från startvärdet

Tidpunkter under studien (veckor)

Kliniska studieresultat vid behandling av TIH

Kliniska studier av tumörinducerad hyperkalcemi (TIH) visade att effekten av zoledronsyra karakteriseras av en minskning av kalcium i serum och av utsöndringen av kalcium i urinen. I dosfinnande fas I-studier av patienter med mild till moderat tumörinducerad hyperkalcemi (TIH), var de effektiva doser som testades i det ungefärliga intervallet 1,2–2,5 mg.

I syfte att utvärdera effekterna av 4 mg zoledronsyra kontra pamidronat (90 mg), sammanställdes resultaten av två pivotala multicenterstudier avseende patienter med TIH i en i förväg planerad analys. Det förelåg en snabbare normalisering av korrigerat serumkalcium på dag 4 för 8 mg zoledronsyra och på dag 7 för både 4 mg och 8 mg zoledronsyra. Följande frekvenser av behandlingssvar observerades:

Tabell 5: Andel med fullständigt behandlingssvar, fördelade per dag, i de kombinerade TIH-studierna

 

Dag 4

 

Dag 7

Dag 10

 

 

 

 

 

Zoledronsyra 4 mg

45,3%

(p=0.104)

82,6% (p=0.005)*

88,4% (p=0.002)*

(N=86)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledronsyra 8 mg

55,6%

(p=0.021)*

83,3% (p=0.010)*

86,7% (p=0.015)*

(N=90)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pamidronate 90 mg

33,3%

 

63,6%

69,7%

(N=99)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*p-värdena anges i förhållande till pamidronat.

Mediantiden normokalcemi var 4 dagar. Mediantiden fram till recidiv (förnyad ökning av albuminkorrigerat serumkalcium ≥ 2,9 mmol/l) var 30 till 40 dagar för patienter som behandlats med zoledronsyra, mot 17 dagar för dem som behandlats med pamidronat 90 mg (p-värden: 0,001 för 4 mg och 0,007 för 8 mg zoledronsyra). Det förelåg inga statistiskt signifikanta skillnader mellan de båda

doseringarna av zoledronsyra.

69 patienter, som efter kliniska studier fick återfall eller var behandlingsresistenta mot startbehandlingen (zoledronsyra 4 mg, 8 mg eller pamidronat 90 mg) erhöll förnyad behandling med zoledronsyra 8 mg. Andelen patienter som svarade på den andra behandlingen uppgick till 52 %. Eftersom de patienter som erhöll förnyad behandling endast behandlades med dosen 8 mg, finns det inga data tillgängliga som tillåter jämförelse med dosen 4 mg zoledronsyra.

I kliniska studier av patienter med tumörinducerad hyperkalcemi (TIH), var den totala säkerhetsprofilen bland de tre behandlingsgrupperna (zoledronsyra 4 och 8 mg samt pamidronat 90 mg) lika med avseende på typ och allvarlighetsgrad av biverkningar.

Pediatrisk population

Resultat av kliniska studier vid behandling av svår osteogenesis imperfecta hos pediatriska patienter från 1 års ålder till 17 år

Effekten av intravenös zoledronsyra vid behandling av pediatriska patienter (ålder från 1 till 17 år) med svår osteogenesis imperfecta (typ I, III och IV) jämfördes med intravenöst pamidronat i en internationell, multicenter, randomiserad, öppen studie med 74 respektive 76 patienter i varje behandlingsgrupp. Behandlingsperioden var 12 månader, vilken föregicks av 4 till 9 veckors screeningperiod där vitamin D och tillägg av elementärt kalcium gavs i åtminstone 2 veckor. I det kliniska programmet erhöll patienter i åldern 1 till < 3 år 0,025 mg/kg zoledronsyra (till en maximal engångsdos 0,35 mg) var tredje månad och patienterna från 3 till 17 år fick 0,05 mg/kg zoledronsyra (till en maximal engångsdos av 0,83 mg) var tredje månad. En förlängningsstudie genomfördes för att undersöka den allmänna säkerheten och njursäkerheten på lång sikt av zoledronsyra administrerat en eller två gånger per år under den förlängda 12 månaders behandlingen hos barn, vilka hade fullföljt ett års behandling med antingen zoledronsyra eller pamidronat i huvudstudien.

Studiens primära mätpunkt var procentuell ändring från startvärdet för bentäthet (BMD) i ländryggen efter 12 månaders behandling. Den estimerade effekten av behandling med avseende på BMD var jämförbar, men studiens design var inte tillräckligt robust för att med non-inferiority analys påvisa effekt med zoledronsyra. Framförallt sågs inget tydligt bevis för effekt på incidensen av frakturer eller på smärta. Biverkningar i form av frakturer i rörbenen i de nedre extremiteterna rapporterades hos ungefär 24 % (femur) och 14 % (tibia) av de zoledronsyrabehandlade patienterna jämfört med 12 % och 5 % hos de pamidronatbehandlade patienterna med svår osteogenesis imperfecta, oavsett sjukdomstyp och orsakssamband. Totala incidensen av frakturer var dock jämförbara mellan de zoledronsyrabehandlade patienterna och de pamidronatbehandlade patienterna: 43 % (32/74) jämfört med 41 % (31/76). Att tolka risken för fraktur försvåras av det faktum att frakturer är vanliga

hos patienter med svår osteogenesis imperfecta, som en del av sjukdomsprocessen.

Typen av biverkningar som har observerats i denna population liknande de som tidigare setts hos vuxna med avancerade maligniteter, som involverar benvävnaden (se avsnitt 4.8). Biverkningarna är ordnade efter frekvenser och presenteras i tabell 6. Följande klassifikation används: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100,< 1/10) mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000,

< 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 6: Biverkningar som observerats hos barn med svår osteogenesis imperfecta1

Centrala och perifera nervsystemet

 

Vanliga:

Huvudvärk

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

 

 

Vanliga:

Takykardi

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

 

Vanliga:

Nasofaryngit

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

Mycket

Kräkningar, illamående

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Vanliga:

Magsmärta

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

 

 

 

Vanliga:

Smärta i armar och ben, artralgi, muskuloskeletal smärta

 

 

 

Allmänna symtom pch/eller symtom vid administreringsstället

 

 

 

 

Mycket

Pyrexi, trötthet

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Vanliga:

Akutfasreaktion, smärta

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

Mycket

Hypokalcemi

 

vanliga:

 

Vanliga: Hypofosfatemi

1 Biverkningar med en frekvens < 5 % värderades medicinskt och det visades att dessa fall stämmer överens med den väletablerade säkerhetsprofilen för zoledronsyra (se avsnitt 4.8)

Hos barn med svår osteogenesis imperfecta, verkar det finnas ett samband med zoledronsyra och mer uttalade risker för akutfasreaktioner, hypokalcemi och oförklarad takykardi vid jämförelse med pamidronat, men skillnaden minskar efter påföljande infusioner.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för originalläkemedlet innehållande zoledronsyra för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av tumörinducerad hyperkalcemi och förebyggande av skelettrelaterade händelser

hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Engångs- och flergångsdoser, administrerade som 5- eller 15-minuters infusion av 2, 4, 8 eller 16 mg zoledronsyra, till 64 patienter med benmetastaser, genererade följande farmakokinetiska data, vilka konstaterades vara oberoende av dos.

Efter påbörjande av infusion med zoledronsyra ökar plasmakoncentrationen av zoledronsyra snabbt och uppnår sin topp vid slutet av infusionsperioden. Därefter följer en snabb nedgång till < 10 % av toppvärdet efter 4 timmar och < 1 % av toppvärdet efter 24 timmar. En utdragen period följer med mycket låga koncentrationer, ej överstigande 0,1 % av toppvärdet innan den andra infusionen av zoledronsyra på dag 28.

Intravenöst administrerad zoledronsyra uppvisar en plasmakoncentrations/tidskurva med tre faser: ett snabbt bifasiskt försvinnande från systemcirkulationen, med α- och β-halveringstider på 0,24 respektive 1,87 timmar, följt av en lång eliminationsfas med en slutlig halveringstid på 146 timmar. Det skedde ingen ackumulation av zoledronsyra i plasma efter flergångsdoser av zoledronsyra givet var tjugoåttonde dag. Zoledronsyra metaboliseras inte och utsöndras i oförändrad form via njurarna. Under de första 24 timmarna återfinns 39 ± 16 % av den tillförda dosen i urinen, medan återstoden i huvudsak är bunden till benvävnad. Från benvävnaden frisätts zoledronsyran mycket långsamt tillbaka till systemcirkulationen och elimineras via njurarna. Totalt clearance är 5,04 ± 2,5 l/timme, oberoende av dosen och utan påverkan av kön, ålder, ras och kroppsvikt. Vid ökning av infusionstiden från 5 till 15 minuter minskade zoledronatkoncentrationen vid slutet av infusionen med 30 %, men detta hade ingen påverkan på systemexponeringen (AUC).

Den interindividuella variabiliteten för de farmakokinetiska parametrarna är hög hos patienter, vilket också noterats för andra bisfosfonater.

Det finns inga farmakokinetiska data beträffande behandling med zoledronsyra av patienter med hyperkalcemi eller leverinsufficiens. Zoledronsyra hämmar inte humana P450-enzymer in vitro och uppvisar ingen biotransformation. I djurstudier återfanns < 3 % av den administrerade dosen i feces, vilket tyder på att leverfunktionen inte spelar någon betydande roll i zoledronsyras farmakokinetik.

Njurclearance av zoledronsyra korrelerade med kreatininclearance, där njurclearance motsvarar 75 ± 33 % av kreatininclearance, som hade ett medelvärde på 84 ± 29 ml/min (intervall 22 till 143 ml/min) hos de 64 patienter som studerades. Med populationsanalys visades att för en patient med kreatininclearance på 20 ml/min (gravt nedsatt njurfunktion) eller 50 ml/min (måttlig nedsättning) motsvaras det uppskattade clearancevärdet för zoledronsyra av 37 % respektive 72 % av värdet för en patient med kreatininclearance på 84 ml/min. Endast begränsade farmakokinetiska data finns tillgängliga för patienter med grav njurinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min).

I en in vitro-studie uppvisade zoledronsyra låg affinitet till de cellulära komponenterna i humant blod, med ett genomsnittligt förhållande blod-/plasmakoncentration av 0,59 inom ett koncentrationsspann av 30 ng/ml till 5000 ng/ml. Plasmaproteinbindningsgraden är låg, den obundna fraktionen sträcker sig från 60% vid 2 ng/ml till 77% vid 2000 ng/ml zoledronsyra.

Särskilda populationer

Pediatriska patienter

Begränsade farmakokinetikdata hos barn med svår osteogenesis imperfecta indikerar att farmakokinetiken av zoledronsyra hos barn i åldern 3 till 17 år liknar den hos vuxna vid liknande mg/kg dosnivåer. Ålder, kroppsvikt, kön och kreatininclearance verkar inte påverka den systemiska exponeringen av zoledronsyra.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akuttoxicitet

Den högsta icke-letala engångsdosen vid intravenös administrering var 10 mg/kg kroppsvikt hos mus och 0,6 mg/kg hos råtta.

Subkronisk och kronisk toxicitet

Zoledronsyra tolererades väl när det administrerades subkutant till råttor och intravenöst till hundar i doser på upp till 0,02 mg/kg dagligen i 4 veckor. Administrering av 0,001 mg/kg/dag subkutant till råttor och 0,005 mg/kg intravenöst varannan till var tredje dag till hundar i upp till 52 veckor tolererades också väl.

Det vanligaste fyndet i studier med upprepad dosering var en ökning av primär spongiosa i metafysen i rörbenen på växande djur vid nästan samtliga dosnivåer. Detta fynd reflekterar substansens farmakologiska antiresorberande aktivitet.

Säkerhetsmarginalerna för påverkan på njurarna vid upprepad parenteral långtidsbehandling var små, men vid behandling med engångsdos (1,6 mg/kg) och vid upprepad dosering (0,06–0,6 mg/kg/dag), sågs inte någon njurpåverkan. Denna dosering är lika med eller högre än de terapeutiska doser som är avsedda att administreras till patienter. Långtidsbehandling med upprepade doser, omfattande de högsta doserna som är avsedda att ges till människa gav upphov till toxikologiska effekter i andra organ som mag-tarmkanalen, levern, mjälten, lungorna och vid injektionsställena.

Reproduktionstoxicitet

Zoledronsyra var teratogent på råtta vid subkutana doser ≥ 0,2 mg/kg. På kanin observerades ingen teratogenicitet eller fetotoxicitet, men däremot konstaterades maternell toxicitet. Försvårad förlossning observerades vid den lägsta dosen (0,01 mg/kg kroppsvikt) i djurförsök på råtta.

Mutagenicitet och karcinogen potential

Zoledronsyra var inte mutagent i de mutagenicitetstest som utfördes. Karcinogenicitetstest gav inga hållpunkter för någon karcinogen potential.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Natriumcitrat

Vatten för injektionsvätskor

6.2Inkompatibiliteter

För att undvika potentiella inkompatibiliteter skall Zoledronic Acid Hospira spädas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0.9 %) eller glukoslösning 50 mg/ml (5 %).

Detta läkemedel får inte blandas med kalcium eller infusionslösningar som innehåller andra divalenta katjoner såsom Ringerlaktatlösning utan skall administreras som en separat infusion i en särskild infusionsslang.

6.3Hållbarhet

3 år.

Efter spädning: Ur mikrobiologisk synpunkt bör den färdigberedda och spädda infusionslösningen användas omgående. Om användning inte sker omgående, är förvaringstider och förvaringsförhållanden innan administrering användarens ansvar och skall normalt inte överskrida 24 timmar vid 2°C – 8°C. Den kylda lösningen skall sedan återfå rumstemperatur innan administrering.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar för den beredda infusionslösningen finns i avsnitt 6.3.

6.5Förpackningstyp och innehåll

En 6 ml-injektionsflaska av ofärgat glas, typ I, eller en 5 ml injektionsflaska i plast, med en fluoropolymeröverdragen halobutylpropp och med en aluminiumförsegling och ”flip-off”-lock.

Zoledronic Acid Hospira tillhandahålls som förpackningar innehållande 1 injektionsflaska.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Före administrering ska 5,0 ml koncentrat från en injektionsflaska, eller den volym av koncentratet som krävs, ytterligare spädas med 100 ml kalciumfri infusionsvätska (natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) eller glukoslösning 50 mg/ml (5 %)).

Ytterligare information om hantering av Zoledronic Acid Hospira, inklusive riktlinjer för beredning av reducerade doser, finns i avsnitt 4.2.

Aseptisk teknik måste följas under beredningen av infusionen. Endast för engångsbruk.

Endast klar lösning fri från partiklar och missfärgning skall användas.

Hälso- och sjukvårdspersonal tillråds att inte kassera oanvänd Zoledronic Acid Hospira via avloppssystemet.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Storbrittanien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/800/001

EU/1/12/800/002

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

19 november 2012

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En infusionspåse med 100 ml innehåller 4 mg zoledronsyra (som monohydrat). 1 ml av lösningen innehåller 0,04 mg zoledronsyra (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Infusionsvätska, lösning.

Klar och färglös lösning

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

- Förebyggande av skelettrelaterade händelser (patologiska frakturer, ryggradskompression, strålning av eller kirurgiskt ingrepp i benvävnad eller tumörinducerad hyperkalcemi) hos vuxna patienter med avancerade benvävnadsmetastaser.

- Behandling av vuxna patienter med tumörinducerad hyperkalcemi (TIH).

4.2 Dosering och administreringssätt

Zoledronsyra får endast förskrivas och administreras till patienter av sjukvårdspersonal som har erfarenhet av administrering av intravenösa bisfosfonater. Bipacksedeln och påminnelsekortet skall lämnas till patienter som behandlas med zoledronsyra.

Dosering

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser

Vuxna samt äldre personer

Den rekommenderade dosen vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser är 4 mg zoledronsyra var tredje till fjärde vecka.

Patienter bör också ges ett dagligt tillägg av kalcium 500 mg samt 400 IE vitamin D.

I beslutet att behandla patienter med benvävnadsmetastaser för förebyggande av skelettrelaterade händelser skall hänsyn tas till att effekten av behandlingen sätter in efter 2-3 månader.

Behandling av TIH

Vuxna samt äldre personer

Den rekommenderade dosen vid hyperkalcemi (albuminkorrigerat serumkalcium ≥ 12,0 mg/dl eller 3,0 mmol/l) är en engångsdos av 4 mg zoledronsyra.

Nedsatt njurfunktion

TIH:

Zoledronsyrabehandling av patienter med TIH, vilka har gravt nedsatt njurfunktion skall övervägas endast efter värdering av riskerna och fördelarna med behandlingen. I de kliniska studierna

har patienter med serumkreatinin > 400 μmol/l eller > 4,5 mg/dl exkluderats. Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med tumörinducerad hypercalcemi (TIH) med serumkreatinin < 400 μmol/l eller < 4,5 mg/dl (se avsnitt 4.4).

Förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser:

När man initierar behandling med zoledronsyra hos patienter med multipelt myelom eller metastaserande skelettlesioner från solida tumörer, bör serumkreatinin och kreatininclearance (CLcr) kontrolleras. CLcr beräknas från serumkreatinin med hjälp av Cockcroft - Gaults formel. Zoledronsyra rekommenderas inte till patienter, vilka före insättning av behandling har grav nedsättning av njurfunktionen, vilket för denna patientkategori definieras som CLcr < 30 ml/min. I kliniska prövningar med zoledronsyra har patienter med serumkreatinin > 265 μmol/l eller > 3,0 mg/dl exkluderats.

Hos patienter med normal njurfunktion (definierat som CLcr > 60 ml/min), kan zoledronsyra

4 mg/100 ml lösning för infusion administreras direkt utan någon ytterligare beredning. Hos patienter med benvävnadsmetastaser som före initiering av behandling har mild till måttligt nedsatt njurfunktion, vilket för denna patientkategori definierades som CLcr 30–60 ml/min, rekommenderas reducerade doser Zoledronic Acid Hospira (se också avsnitt 4.4).

Kreatininclearance vid start (ml/min)

Zoledronic Acid Hospira

 

rekommenderad dos*

> 60

4,0 mg zoledronsyra

50–60

3,5 mg* zoledronsyra

40–49

3,3 mg* zoledronsyra

30–39

3,0 mg* zoledronsyra

* Doserna har kalkylerats under förutsättning att det önskade målet för AUC är 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Den reducerade dosen för patienter med nedsatt njurfunktion förväntas uppnå samma AUC som den som har setts hos patienter med kreatininclearance på 75 ml/min.

Efter initiering av behandling, bör serumkreatinin kontrolleras före varje dos av Zoledronic Acid Hospira och uppehåll skall göras i behandlingen om njurfunktionen försämras. I de kliniska prövningarna definierades en försämring av njurfunktionen enligt följande:

-För patienter med normalt kreatininvärde vid start (< 1,4 mg/dl eller < 124 µmol/l), en ökning med 0,5 mg/dl eller 44 µmol/l;

-För patienter med abnormt värde vid start (> 1,4 mg/dl eller > 124 µmol/l), en ökning med 1,0 mg/dl eller 88 µmol/l.

I de kliniska studierna upptogs behandlingen med zoledronsyra när kreatininnivåerna hade återgått till inom 10 % av utgångsvärdet (se avsnitt 4.4). Behandlingen med Zoledronic Acid Hospira skall återupptas med samma dos som gavs innan behandlingen avbröts.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för zoledronsyra för barn i åldern 1 år till 17 år har inte ännu fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Intravenös användning

Zoledronic Acid Hospira skall ges som en intravenös engångsdos under minst 15 minuter.

Hos patienter med normal njurfunktion, definierat som CLcr > 60 ml/min skall zoledronsyra 4 mg/100 ml lösning för infusion inte spädas ytterligare.

Hos patienter med mild till måttlig nedsättning av njurfunktionen, rekommenderas reducerade Zoledronic Acid Hospira-doser (se avsnitt ”Dosering” ovan och avsnitt 4.4).

För att bereda reducerade doser till patienter med CLcr ≤ 60 ml/min vid start, se tabell 1 nedan. Avlägsna angiven volym av Zoledronic Acid Hospira-lösning från påsen innan administrering.

Tabell 1: Beredning av reducerade doser av Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml lösning för infusion

Kreatininclearance vid start

Avlägsna följande mängd av

Justerad dos (mg

(ml/min)

Zoledronic Acid Hospira

zoledronsyra)

 

lösning för infusion (ml)

 

50-60

12,0

3,5

40-49

18,0

3,3

30-39

25,0

3,0

Zoledronic Acid Hospira får inte blandas med andra infusionslösningar utan skall administreras som en intravenös engångsinfusion i en separat infusionsslang.

Patienter måste hållas väl hydrerade före och efter administrering av Zoledronic Acid Hospira.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot andra bisfosfonater eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Amning (se avsnitt 4.6)

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Patienter måste undersökas innan zoledronsyra administreras för att säkerställa att de är tillräckligt hydrerade.

Övervätskning skall undvikas hos patienter med risk för hjärtsvikt.

Hyperkalcemirelaterade metaboliska standardparametrar, som t.ex. serumnivåerna av kalcium, fosfat och magnesium måste noga följas efter att behandling med zoledronsyra inletts. Om hypokalcemi, hypofosfatemi eller hypomagnesemi uppkommer, kan korttidsbehandling med tillskott behöva

påbörjas. Patienter med obehandlad hyperkalcemi har i allmänhet viss grad av nedsatt njurfunktion, därför bör noggrann kontroll av njurfunktionen övervägas.

Andra läkemedel som innehåller zoledronsyra som aktiv substans finns för behandling av benskörhet och Pagets sjukdom. Patienter som behandlas med Zoledronic Acid Hospira bör inte samtidigt behandlas med sådana läkemedel eller någon annan bisfosfonat, eftersom de kombinerade effekterna av dessa läkemedel är okända.

Njurinsufficiens

Patienter med diagnosen TIH och tecken på försämring av njurfunktionen bör noggrant utredas med hänsyn till om den tänkbara fördelen uppväger den möjliga risken av behandlingen med zoledronsyra.

I beslutet att behandla patienter med benvävnadsmetastaser för att förebygga skelettrelaterade händelser skall hänsyn tas till att effekten av behandlingen sätter in efter 2–3 månader.

Zoledronsyra har satts i samband med rapporter om nedsatt njurfunktion. Faktorer som kan öka risken för försämring inkluderar dehydrering och tidigare förekomst av nedsatt njurfunktion, flera behandlingscykler med zoledronsyra och andra bisfosfonater, likaså användningen av andra nefrotoxiska läkemedel. Även om risken minskar då zoledronsyra administreras i dosen 4 mg under 15 minuter, kan ändå försämring av njurfunktionen inträffa. Försämrad njurfunktion, utveckling till njursvikt och dialys har rapporterats hos patienter efter den initiala dosen eller en engångsdos av 4 mg zoledronsyra. Höjning av serumkreatinin förekommer också hos några patienter vid kronisk administrering av zoledronsyra vid rekommenderade doser för att förebygga skelettrelaterade händelser, även om detta förekommer mindre ofta.

Patienter bör kontrolleras med avseende på serumkreatinin före varje dos av zoledronssyra. Vid start av behandling av patienter med benvävnadsmetastaser samt med samtidig mild och måttlig njurfunktionsnedsättning, rekommenderas lägre doser av zoledronsyra. Hos patienter som visar prov på försämrad njurfunktion under behandlingen, skall uppehåll göras i zoledronsyrabehandlingen. Behandlingen med zoledronsyra skall endast återupptas när kreatininnivåerna har återgått till inom 10 % av utgångsvärdet. Zoledronsyrabehandlingen skall återupptas med samma dos som gavs innan behandlingen avbröts.

På grund av den möjliga påverkan på njurfunktionen av zoledronsyra samt brist på kliniska säkerhetsdata för patienter med gravt nedsatt njurfunktion (definierades i kliniska studier som serumkreatinin ≥ 400 mikromol/l eller ≥ 4,5 mg/dl för patienter med TIH respektive ≥ 265 mikromol/l eller ≥3,0 mg/dl för patienter med cancer och benvävnadsmetastaser) vid start och endast begränsade farmakokinetiska data för patienter med gravt nedsatt njurfunktion vid start (kreatininclearance

< 30 ml/min) kan inte användningen av zoledronsyra rekommenderas till patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Leverinsufficiens

Då kliniska data endast finns i begränsad omfattning vad gäller patienter med gravt nedsatt leverfunktion kan inga speciella rekommendationer ges för denna patientkategori.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken (ONJ) har rapporterats som mindre vanligt förekommande i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen hos patienter som får zoledronsyra. Start av behandling eller en ny behandlingsomgång bör uppskjutas hos patienter med oläkta öppna mjukdelslesioner i munnen, förutom vid medicinska nödsituationer. En tandundersökning med lämplig förebyggande tandvård och en individuell nytta-riskbedömning rekommenderas innan behandling med bisfosfonater hos patienter med samtidiga riskfaktorer.

Följande riskfaktorer ska övervägas vid bedömning av den individuella risken för att utveckla ONJ:

-Styrkan hos bisfosfonaten (högre risk med mer potenta läkemedel), administrationssätt (högre risk vid parenteral administrering) och bisfosfonatens kumulativa dos.

-Cancer, komorbida tillstånd (t ex anemi, koagulationsrubbningar, infektion), rökning.

-Samtidig behandling: kemoterapi, angiogeneshämmare (se avsnitt 4.5), strålbehandling mot huvud och hals, kortikosteroider

-Historia av tandsjukdom, undermålig munhygien, periodontal sjukdom, invasiva dentala procedurer och dåligt passande proteser.

Alla patienter bör uppmuntras att upprätthålla en god munhygien, genomgå regelbundna tandkontroller, och omedelbart rapportera eventuella orala symtom som tandrörlighet, smärta eller svullnad eller sår som inte läker eller vätskar under behandling med zoledronsyra.

Under behandlingen bör invasiva tandingrepp utföras endast efter noggrant övervägande och bör undvikas i nära anslutning till zoledronsyraadministrering. För patienter som utvecklar osteonekros i käken under tiden de behandlas med bisfosfonater kan tandkirurgi förvärra tillståndet. För patienter som behöver genomgå tandingrepp, finns inga data tillgängliga som ger indikation om avbruten behandling med bisfosfonater minskar risken för osteonekros i käken.

Behandlingsplanen för patienter som utvecklar ONJ bör inrättas i nära samarbete mellan behandlande läkare och en tandläkare/käkkirurg med expertis inom ONJ. Tillfälligt avbrytande av zoledronsyrabehandling bör övervägas tills tillståndet förbättras och bidragande riskfaktorer begränsas om möjligt.

Osteonekros i andra kroppsdelar

Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner.

Dessutom har det förekommit sporadiska rapporter om osteonekros i andra kroppsdelar, inklusive höften och lårbenet, främst rapporterade hos vuxna cancerpatienter som behandlas med Zoledronic Acid Hospira.

Muskuloskeletal smärta

Hos patienter som har behandlats med zoledronsyra har det under försäljningsperioden rapporterats om svåra skelett-och ledsmärtor och/eller muskelsmärta, vilket i enstaka fall har medfört funktionsnedsättning. Emellertid har sådana rapporter varit sällan förkommande. Tiden till symptomets uppträdande varierade från en dag till flera månader efter påbörjad behandling. De flesta patienter erhöll lindring av symptomen efter att behandlingen avbrutits. En undergrupp fick återfall av symtomen då zoledronsyra eller annan bisfosfonat återinsattes.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna. Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Hypokalcemi

Hypokalcemi har rapporterats hos patienter som behandlats med zoledronsyra. Hjärtarytmier och neurologiska biverkningar (inklusive konvulsioner, hypestesi och tetani) har rapporterats sekundärt till följd av allvarlig hypokalcemi. Uttalad hypokalcemi som krävt sjukhusvård har rapporterats. I vissa fall kan livshotande hypokalcemi uppträda (se avsnitt 4.8). Försiktighet rekommenderas när Zoledronic Acid Hospira administreras tillsammans med läkemedel som är kända för att orsaka hypokalcemi då de kan ha en synergisk effekt vilket kan leda till allvarlig hypokalcemi (se

avsnitt 4.5). Serumkalcium skall kontrolleras och hypokalcemi måste åtgärdas innan behandling med Zoledronic Acid Hospira inleds. Patienter skall erhålla adekvat tillägg av kalcium och vitamin D.

Detta läkemedel innehåller 16 mmol (eller 360 mg) natrium per dos. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

I kliniska studier har zoledronsyra administrerats samtidigt med vanligt förekommande cytostatika, diuretika, antibiotika och analgetika utan att interaktioner av klinisk betydelse har uppträtt. Zoledronsyra uppvisar ingen märkbar bindning till plasmaproteiner och inhiberar inte humana P450- enzymer in vitro (se avsnitt 5.2), men inga regelrätta kliniska interaktionsstudier har utförts.

Försiktighet rekommenderas då bisfosfonater ges tillsammans med aminoglykosider, calcitonin eller loopdiuretika eftersom dessa medel kan ha en additiv effekt, vilket leder till en lägre nivå av serumkalcium under längre perioder än nödvändigt (se avsnitt 4.4).

Försiktighet skall iakttas när zoledronsyra används tillsammans med andra potentiellt nefrotoxiska läkemedel. Möjligheten att hypomagnesemi utvecklas under behandlingen bör också uppmärksammas.

Hos patienter med multipelt myelom kan risken för nedsatt njurfunktion öka när zoledronsyra används i kombination med talidomid.

Försiktighet ska iakttas när Zoledronic Acid Hospira administreras med antiangiogena läkemedel eftersom en ökad incidens av osteonekros i käken (ONJ) har observerats hos patienter som behandlas med dessa läkemedel samtidigt.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med zoledronsyra saknas. Djurstudier med zoledronsyra har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Zoledronsyra skall inte användas under graviditet. Kvinnor i fertil ålder bör avrådas från att bli gravida.

Amning

Det är inte känt om zoledronsyra passerar över i bröstmjölk. Zoledronsyra är kontraindicerat hos ammande kvinnor (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Potentiella oönskade effekter av zoledronsyra på fertilitet av föräldra- och F1-generationen studerades hos råttor. Detta visade förstärkta farmakologiska effekter som ansågs vara relaterade till substansens

hämning av kalciummetabolismen i skelett, vilket resulterade i periparturient hypokalcemi, som är en klasseffekt av bisfosfonater, dystoci och tidigt avslutande av studien. Dessa resultat förhindrade således att en definitiv effekt av zoledronsyra på fertilitet hos människa kunde fastställas.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Biverkningar såsom yrsel och somnolens kan ha effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner, varför försiktighet bör iakttas när zoledronsyra används i samband med bilkörning och användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Inom tre dagar efter administrering av zoledronsyra, har en akutfasreaktion ofta rapporterats, med symtom inkluderande bensmärta, feber, trötthet, artralgi, myalgi, och artrit med påföljande ledsvullnad. Dessa symtom är vanligen övergående inom några dagar (se beskrivning av vissa biverkningar).

Följande är de viktiga identifierade riskerna med zoledronsyra inom de godkända indikationerna:

Nedsatt njurfunktion, osteonekros i käken, osteonekros i yttre hörselgången, akutfasreaktion, hypokalcemi, förmaksflimmer, anafylaxi, interstitiell lungsjukdom. Frekvenserna för var och en av dessa identifierade risker visas i tabell 2.

Lista med biverkningar i tabellform

Följande biverkningar, uppräknade i tabell 2, har sammanställts från kliniska prövningar och rapporter efter marknadsföring, huvudsakligen vid kronisk behandling med 4 mg zoledronsyra:

Tabell 2

Biverkningarna är indelade i olika frekvenser med de mest vanliga först. Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Blodet och lymfsystemet

 

Vanliga:

Anemi

 

 

 

 

Mindre

Trombocytopeni, leukopeni

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Sällsynta:

Pancytopeni

 

 

 

Immunsystemet

 

 

 

 

 

Mindre

Överkänslighetsreaktioner

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Sällsynta:

Angioneurotiska ödem

 

 

 

Psykiska störningar

 

 

 

 

 

Mindre

Oro, sömnstörningar

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Sällsynta:

Förvirring

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

 

Vanliga:

Huvudvärk

 

 

 

 

Mindre

Yrsel, parestesi, dysgeusi, hypoestesi, hyperestesi, darrningar, somnolens

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Mycket

Konvulsioner, hypestesi och tetani (sekundärt till hypokalcemi)

 

sällsynta:

 

 

 

 

Ögon

 

 

 

 

 

Vanliga:

Konjunktivit

 

 

 

 

Mindre

Dimsyn, sklerit och orbital inflammation

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Sällsynta:

Uveit

 

 

 

 

Mycket

Episklerit

 

sällsynta:

 

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

 

 

Mindre

Hypertoni, hypotension, förmaksflimmer, hypotension ledande till synkope

 

vanliga:

eller cirkulationskollaps

 

 

 

 

Sällsynta:

Bradykardi, hjärtarytmi (sekundärt till hypokalcemi)

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

 

Mindre

Dyspné, hosta, bronkkonstriktion

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Sällsynta

Interstitiell lungsjukdom

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

Vanliga:

Illamående, kräkningar, minskad aptit

 

 

 

 

Mindre

Diarré, förstoppning, buksmärta, dyspepsi, stomatit, muntorrhet

 

vanliga:

 

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

 

 

 

 

Mindre

Klåda, utslag (inklusive erytematösa och fläckvisa utslag), ökad svettning

 

vanliga:

 

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

 

 

 

Vanliga:

Värk i skelettet, muskelvärk, ledvärk, generell smärta

 

 

 

 

Mindre

Muskelspasmer, osteonekros i käken

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Mycket

Osteonekros i den yttre hörselgången (bisfosfonat klassbiverkning) och i

 

sällsynta:

andra kroppsdelar inklusive lårben och höft

 

 

 

Njurar och urinvägar

 

 

 

 

 

Vanliga:

Nedsatt njurfunktion

 

 

 

 

Mindre

Akut njursvikt, hematuri, proteinuri

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Sällsynta:

Förvärvat Fanconis syndrom

 

 

 

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

Vanliga:

Feber, influensaliknande syndrom (inklusive trötthet, stelhet,

 

 

sjukdomskänsla och rodnad)

 

 

 

 

Mindre

Asteni, perifera ödem, reaktioner vid injektionsstället (inklusive smärta,

 

vanliga:

irritation, svullnad, skleros), bröstsmärtor, viktökning, anafylaktisk

 

 

reaktion/chock, urtikaria

 

 

 

 

Sällsynt:

Artrit och ledsvullnad som ett symtom på akutfasreaktion

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

Mycket

Hypofosfatemi

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Vanliga:

Ökning av blodkreatinin och blodurea, hypokalcemi

 

 

 

 

Mindre

Hypomagnesemi, hypokalemi

 

vanliga:

 

 

 

 

 

Sällsynta:

Hyperkalemi, hypernatremi

 

 

 

Beskrivning av vissa biverkningar

Nedsatt njurfunktion

Zoledronsyra har associerats med rapporter om nedsatt njurfunktion. I en poolad analys av säkerhetsdata från studier på behandling med zoledronsyra för att förebygga skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser, var frekvensen av njurrelaterade oönskade händelser med misstänkt orsakssamband (biverkningar) för zoledronsyra enligt följande: multipelt myelom (3,2 %), prostatacancer (3,1 %), bröstcancer (4,3 %), lung- och andra solida tumörer (3,2 %). Faktorer som kan öka risken för försämring av njurfunktionen inkluderar dehydrering, redan existerande nedsatt njurfunktion, upprepade behandlingscykler med zoledronsyra eller andra bisfosfonater, liksom samtidig användning av nefrotoxiska läkemedel eller användning av kortare infusionstider än rekommenderat. Försämrad njurfunktion, progress mot njursvikt samt dialys har rapporterats hos patienter efter initial dos eller engångsdos av 4 mg zoledronsyra (se avsnitt 4.4).

Osteonekros i käken

Fall av osteonekros (i käken) har rapporterats i huvudsak hos cancerpatienter som behandlats med läkemedel som hämmar benresorption, såsom zoledronsyra (se avsnitt 4.4). Flera av dessa patienter fick också kemoterapi och kortikosteroider och hade tecken på lokal infektion inkluderande osteomyelit. Majoriteten av rapporterna gäller cancerpatienter som har dragit ut tänder eller genomgått andra tandkirurgiska ingrepp.

Förmaksflimmer

I en 3 år, randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie som utvärderade effekten och säkerheten av 5 mg zoledronsyra en gång årligen jämfört med placebo vid behandling av postmenopausal osteoporos (PMO), var den totala incidensen av förmaksflimmer 2,5 % (96 av 3 862) och 1,9 % (75 av 3 852) hos patienter som fick 5 mg zoledronsyra respektive placebo. Frekvensen av förmaksflimmer rapporterat som allvarlig biverkan var 1,3 % (51 av 3 862) och 0,6 % (22 av 3 852) hos patienter som fick 5 mg zoledronsyra respektive placebo. Obalansen som observerades i denna studie har inte observerats i andra studier med zoledronsyra, inklusive de med 4 mg zoledronsyra var 3:e till 4:e vecka hos onkologipatienter. Mekanismen bakom den ökade incidensen av förmaksflimmer i denna enskilda studie är okänd.

Akutfasreaktion

Denna biverkan består av en samling av symtom som inkluderar feber, myalgi, huvudvärk, smärta i extremiteter, illamående, kräkningar, diarré, artralgi och artrit med påföljande ledsvullnad. Tillslagstiden är ≤ 3 dagar efter infusion av zoledronsyra och reaktionen benämns också med termerna ”influensaliknande” eller ”post-dos” symtom.

Atypiska femurfrakturer

Efter marknadsföring har följande biverkningar rapporterats (frekvens: sällsynt):

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer (bisfosfonat klassbiverkning).

Hypokalcemirelaterade biverkningar

Hypokalcemi är en viktig fastställd risk för zoledronsyra inom godkända indikationer. Baserat på en genomgång av både kliniska studier och fallrapporter efter godkännandet finns tillräckliga bevis för ett samband mellan behandling med zoledronsyra, rapporterade fall av hypokalcemi och sekundär utveckling av hjärtarytmi. Dessutom ses ett samband mellan hypokalcemi och sekundära neurologiska biverkningar såsom konvulsioner, hypestesi och tetani (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkningar via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Klinisk erfarenhet av akut intoxikation med zoledronsyra saknas. Felaktig administrering av doser upp till 48 mg av zoledronsyra har rapporterats. Patienter som har fått större doser än rekommenderat (se avsnitt 4.2) måste kontrolleras noga, eftersom nedsatt njurfunktion (inklusive njursvikt) och onormala värden av serumelektrolyter (inklusive kalcium, fosfor och magnesium) har observerats. I händelse av kliniskt betydelsefull hypokalcemi bör en intravenös infusion av kalciumglukonat ges.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel för behandling av bensjukdomar, bisfosfonater, ATC-kod: M05BA08.

Zoledronsyra tillhör kategorin bisfosfonater, och verkar huvudsakligen på benvävnad. Den hämmar den osteoklastiska benresorptionen.

Bisfosfonaternas selektiva effekt på benvävnad grundar sig på deras höga affinitet till mineraliserat ben, men den exakta molekylära mekanism som leder till hämningen av osteoklastaktiviteten är fortfarande inte klarlagd. I långtidsstudier på djur hämmar zoledronsyra benresorptionen utan att ha någon negativ inverkan på benvävnadens bildning, mineralisering eller mekaniska egenskaper.

Förutom att vara en potent hämmare av benresorptionen har zoledronsyra också flera antitumöregenskaper som kan bidra till dess sammantagna effekt vid behandlingen av metastaserande bensjukdom. Följande egenskaper har visats i prekliniska studier:

- In vivo: Hämning av den osteoklastiska benresorptionen, som ändrar benmärgens mikromiljö och gör att den mindre främjar tillväxt av tumörceller, antiangiogen aktivitet och antismärtaktivitet.

- In vitro: Hämning av osteoblasttillväxt, direkt cytostatisk och proapoptotisk aktivitet på tumörceller, synergistisk cytostatisk effekt med andra cancerläkemedel, anti-adhesions-/-invasionsaktivitet.

Kliniska studieresultat vid förebyggande av skelettrelaterade händelser hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser

I den första, randomiserade, dubbelblinda, placebo-kontrollerade studien jämfördes 4 mg zoledronsyra med placebo för prevention av skelettrelaterade händelser (SRE) hos prostatacancerpatienter. 4 mg zoledronsyra reducerade signifikant andelen patienter som drabbades av åtminstone en skelettrelaterad händelse (SRE), fördröjde mediantiden till första SRE med > 5 månader samt minskade den årliga incidensen av händelser per patient – skelettmorbiditetskvoten. Analys av multipla händelser visade en 36 % riskreduktion i utveckling av SRE hos gruppen med 4 mg zoledronsyra jämfört med placebogruppen. Patienter som erhöll 4 mg zoledronsyra rapporterade en mindre smärtökning än de som fick placebo, och skillnaden nådde signifikans vid 3, 9, 21 och 24 månader. Färre patienter med 4 mg zoledronsyra fick patologiska frakturer. Behandlingseffekterna var mindre uttalade hos patienter med osteosklerotiska lesioner. Effektresultaten summeras i tabell 3.

I en andra studie, som inkluderade andra solida tumörer än bröstcancer och prostatacancer, reducerade 4 mg zoledronsyra signifikant andelen patienter med en SRE, fördröjde mediantiden till första SRE med mer än 2 månader samt minskade skelettmorbiditetskvoten. Analys av multipla händelser visade en 30,7 % riskreduktion i utvecklingen av SRE i gruppen med 4 mg zoledronsyra jämfört med placebogruppen. Effektresultaten summeras i tabell 4.

Tabell 3: Effektresultat (patienter med prostatacancer som får hormonbehandling)

 

Varje skelettrelaterad

Frakturer*

 

Strålbehandling av

 

händelse (SRE) (+TIH)

 

 

benvävnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledron-

Placebo

Zoledron-

Placebo

Zoledron-

Placebo

 

syra

 

syra

 

syra

 

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

Andelen patienter

med SRE (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,028

 

0,052

 

0,119

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediantid till SRE

NR

NR

NR

(dagar)

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,009

 

0,020

 

0,055

 

 

 

 

 

 

 

 

Skelettmorbiditets

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

-kvot

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,005

 

0,023

 

0,060

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskreduktion av

-

NA

NA

NA

NA

förekomsten av

 

 

 

 

 

 

multipa händelser

 

 

 

 

 

 

** (%)

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,002

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer

**Redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse under studien

NR Ej uppnådd

NA Ej tillämplig

Tabell 4: Effektresultat (solida tumörer andra än prostata- eller bröstcancer

 

Varje skelettrelaterad

Frakturer*

 

Strålbehandling av

 

händelse (SRE) (+TIH)

 

 

benvävnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledron-

Placebo

Zoledron-

Placebo

Zoledron-

Placebo

 

syra

 

syra

 

syra

 

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

Andelen patienter

med SRE (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,039

 

0,064

 

0,173

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediantid till SRE

NR

NR

(dagar)

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,009

 

0,020

 

0,079

 

 

 

 

 

 

 

 

Skelettmorbiditets

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

-kvot

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,012

 

0,066

 

0,099

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskreduktion av

30,7

-

NA

NA

NA

NA

förekomsten av

 

 

 

 

 

 

multipa händelser

 

 

 

 

 

 

** (%)

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,003

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer

**redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse under studien

NR ej uppnådd NA ej tillämplig

I en tredje randomiserad, dubbelblind fas III-studie där 4 mg zoledronsyra eller 90 mg pamidronat administrerades var 3:e till 4:e vecka jämfördes patienter med multipelt myelom eller bröstcancer med minst en benvävnadslesion. Resultaten visade att 4 mg zoledronsyra hade en jämförbar effekt med pamidronat 90 mg vid prevention av SRE. Analys av multipla händelser avslöjade en signifikant riskreduktion på 16 % hos patienter som behandlades med zoledronsyra 4 mg jämfört med patienter som erhöll pamidronat. Effektresultaten summeras i tabell 5.

Tabell 5: Effektresultat (patienter med bröstcancer och multipelt myelom)

 

Varje skelettrelaterad

Frakturer*

 

Strålbehandling av

 

händelse (SRE) (+TIH)

 

 

benvävnad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledron-

Pam 90 mg

Zoledron-

Pam 90 mg

Zoledron-

Pam 90 mg

 

syra

 

syra

 

syra

 

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

Andelen patienter

med SRE (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,198

 

0,653

 

0,037

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediantid till SRE

NR

NR

NR

(dagar)

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,151

 

0,672

 

0,026

 

 

 

 

 

 

 

 

Skelettmorbiditets

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

-kvot

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,084

 

0,614

 

0,015

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskreduktion av

-

NA

NA

NA

NA

förekomsten av

 

 

 

 

 

 

multipa händelser

 

 

 

 

 

 

** (%)

 

 

 

 

 

 

p-värde

0,030

 

NA

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

 

*Inklusive vertebrala och icke-vertebrala frakturer

**redovisar alla skelettrelaterade händelser, det totala antalet såväl som tid till varje händelse under studien

NR Ej uppnådd NA Ej tillämplig

4 mg zoledronsyra studerades också i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad prövning med 228 patienter med dokumenterade skelettmetastaser från bröstcancer för att värdera effekten av 4 mg zoledronsyra på skelettrelaterade händelser (SRE)-kvoten, beräknad som det totala antalet SRE (förutom hyperkalcemi och justerat för tidigare fraktur), dividerat med den totala riskperioden. Patienterna fick antingen 4 mg zoledronsyra eller placebo var fjärde vecka under ett år. Patienterna var jämnt fördelade mellan zoledronsyra-behandlade gruppen och placebogrupperna.

SRE-kvoten (händelser/person/år) var 0,628 för zoledronsyra och 1,096 för placebo.

Andelen patienter med åtminstone en SRE (förutom hyperkalcemi) var 29,8 % i gruppen behandlad med zoledronsyra, jämfört med 49,6 % i placebogruppen (p=0,003). Mediantiden till början av första SRE nåddes inte i gruppen behandlad med zoledronsyra vid slutet av studien och denna var signifikant förlängd jämfört med i placebogruppen (p=0,007). 4 mg zoledronsyra minskade risken för SRE med 41 % i en multipel event analys (relativa risken =0,59, p=0,019) jämfört med placebo.

I den zoledronsyrabehandlade gruppen sågs en statistiskt signifikant förbättring i skattningen av smärta (enligt skalan Brief Pain Inventory, BPI) efter 4 veckor och vid varje efterföljande tidpunkt under studien, jämfört med i placebogruppen (figur 1). Smärtskattningen för zoledronsyra var konsekvent under startvärdet och smärtminskningen åtföljdes av en tendens till lägre skattning avseende förbrukning av smärtstillande läkemedel.

Figur 1: Medelvärde av förändringar från startvärdet i BPI skalan. Statistiskt signifikanta skillnader är markerade (*p<0,05) för jämförelse mellan behandlingar (4 mg zoledronsyra vs. placebo)

Placebo

Zoledronsyra

BPI medelvärde av förändring från startvärdet

Tidpunkter under studien (veckor)

Kliniska studieresultat vid behandling av TIH

Kliniska studier av tumörinducerad hyperkalcemi (TIH) visade att effekten av zoledronsyra karakteriseras av en minskning av kalcium i serum och av utsöndringen av kalcium i urinen. I dosfinnande fas I-studier av patienter med mild till moderat tumörinducerad hyperkalcemi (TIH), var de effektiva doser som testades i det ungefärliga intervallet 1,2–2,5 mg.

I syfte att utvärdera effekterna av 4 mg zoledronsyra kontra pamidronat (90 mg), sammanställdes resultaten av två pivotala multicenterstudier avseende patienter med TIH i en i förväg planerad analys. Det förelåg en snabbare normalisering av korrigerat serumkalcium på dag 4 för 8 mg zoledronsyra och på dag 7 för både 4 mg och 8 mg zoledronsyra. Följande frekvenser av behandlingssvar observerades:

Tabell 6: Andel med fullständigt behandlingssvar, fördelade per dag, i de kombinerade TIH-studierna

 

Dag 4

 

Dag 7

Dag 10

 

 

 

 

 

Zoledronsyra 4 mg

45,3%

(p=0.104)

82,6% (p=0.005)*

88,4% (p=0.002)*

(N=86)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledronsyra 8 mg

55,6%

(p=0.021)*

83,3% (p=0.010)*

86,7% (p=0.015)*

(N=90)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pamidronate 90 mg

33,3%

 

63,6%

69,7%

(N=99)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*p-värdena anges i förhållande till pamidronat.

Mediantiden normokalcemi var 4 dagar. Mediantiden fram till recidiv (förnyad ökning av albuminkorrigerat serumkalcium ≥ 2,9 mmol/l) var 30 till 40 dagar för patienter som behandlats med zoledronsyra, mot 17 dagar för dem som behandlats med pamidronat 90 mg (p-värden: 0,001 för 4 mg och 0,007 för 8 mg zoledronsyra). Det förelåg inga statistiskt signifikanta skillnader mellan de båda

doseringarna av zoledronsyra.

69 patienter, som efter kliniska studier fick återfall eller var behandlingsresistenta mot startbehandlingen (zoledronsyra 4 mg, 8 mg eller pamidronat 90 mg) erhöll förnyad behandling med zoledronsyra 8 mg. Andelen patienter som svarade på den andra behandlingen uppgick till 52 %. Eftersom de patienter som erhöll förnyad behandling endast behandlades med dosen 8 mg, finns det inga data tillgängliga som tillåter jämförelse med dosen 4 mg zoledronsyra.

I kliniska studier av patienter med tumörinducerad hyperkalcemi (TIH), var den totala säkerhetsprofilen bland de tre behandlingsgrupperna (zoledronsyra 4 och 8 mg samt pamidronat 90 mg) lika med avseende på typ och allvarlighetsgrad av biverkningar.

Pediatrisk population

Resultat av kliniska studier vid behandling av svår osteogenesis imperfecta hos pediatriska patienter från 1 års ålder till 17 år

Effekten av intravenös zoledronsyra vid behandling av pediatriska patienter (ålder från 1 till 17 år) med svår osteogenesis imperfecta (typ I, III och IV) jämfördes med intravenöst pamidronat i en internationell, multicenter, randomiserad, öppen studie med 74 respektive 76 patienter i varje behandlingsgrupp. Behandlingsperioden var 12 månader, vilken föregicks av 4 till 9 veckors screeningperiod där vitamin D och tillägg av elementärt kalcium gavs i åtminstone 2 veckor. I det kliniska programmet erhöll patienter i åldern 1 till < 3 år 0,025 mg/kg zoledronsyra (till en maximal engångsdos 0,35 mg) var tredje månad och patienterna från 3 till 17 år fick 0,05 mg/kg zoledronsyra (till en maximal engångsdos av 0,83 mg) var tredje månad. En förlängningsstudie genomfördes för att undersöka den allmänna säkerheten och njursäkerheten på lång sikt av zoledronsyra administrerat en eller två gånger per år under den förlängda 12 månaders behandlingen hos barn, vilka hade fullföljt ett års behandling med antingen zoledronsyra eller pamidronat i huvudstudien.

Studiens primära mätpunkt var procentuell ändring från startvärdet för bentäthet (BMD) i ländryggen efter 12 månaders behandling. Den estimerade effekten av behandling med avseende på BMD var jämförbar, men studiens design var inte tillräckligt robust för att med non-inferiority analys påvisa effekt med zoledronsyra. Framförallt sågs inget tydligt bevis för effekt på incidensen av frakturer eller på smärta. Biverkningar i form av frakturer i rörbenen i de nedre extremiteterna rapporterades hos ungefär 24 % (femur) och 14 % (tibia) av de zoledronsyrabehandlade patienterna jämfört med 12 % och 5 % hos de pamidronatbehandlade patienterna med svår osteogenesis imperfecta, oavsett sjukdomstyp och orsakssamband. Totala incidensen av frakturer var dock jämförbara mellan de zoledronsyrabehandlade patienterna och de pamidronatbehandlade patienterna: 43 % (32/74) jämfört med 41 % (31/76). Att tolka risken för fraktur försvåras av det faktum att frakturer är vanliga

hos patienter med svår osteogenesis imperfecta, som en del av sjukdomsprocessen.

Typen av biverkningar som har observerats i denna population liknande de som tidigare setts hos vuxna med avancerade maligniteter, som involverar benvävnaden (se avsnitt 4.8). Biverkningarna är ordnade efter frekvenser och presenteras i tabell 7. Följande klassifikation används: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100,< 1/10) mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000,

< 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 7: Biverkningar som observerats hos barn med svår osteogenesis imperfecta1

Centrala och perifera nervsystemet

 

Common:

Huvudvärk

 

 

 

Hjärtat

 

 

 

 

 

Common:

Takykardi

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

 

 

 

Common:

Nasofaryngit

 

 

 

Magtarmkanalen

 

 

 

 

 

Very

Kräkningar, illamående

 

common:

 

 

 

 

 

Common:

Magsmärta

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

 

 

 

Common:

Smärta i armar och ben, artralgi, muskuloskeletal smärta

 

 

 

Allmänna symtom pch/eller symtom vid administreringsstället

 

 

 

 

Very

Pyrexi, trötthet

 

common:

 

 

 

 

 

Common:

Akutfasreaktion, smärta

 

 

 

Undersökningar

 

 

 

 

 

Very

Hypokalcemi

 

common:

 

 

 

 

 

Common:

Hypofosfatemi

 

 

 

1 Biverkningar med en frekvens < 5 % värderades medicinskt och det visades att dessa fall stämmer överens med den väletablerade säkerhetsprofilen för zoledronsyra (se avsnitt 4.8)

Hos barn med svår osteogenesis imperfecta, verkar det finnas ett samband med zoledronsyra och mer uttalade risker för akutfasreaktioner, hypokalcemi och oförklarad takykardi vid jämförelse med pamidronat, men skillnaden minskar efter påföljande infusioner.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för originalläkemedlet innehållande zoledronsyra för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av tumörinducerad hyperkalcemi och förebyggande av skelettrelaterade händelser

hos patienter med avancerade benvävnadsmetastaser (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Engångs- och flergångsdoser, administrerade som 5- eller 15-minuters infusion av 2, 4, 8 eller 16 mg zoledronsyra, till 64 patienter med benmetastaser, genererade följande farmakokinetiska data, vilka konstaterades vara oberoende av dos.

Efter påbörjande av infusion med zoledronsyra ökar plasmakoncentrationen av zoledronsyra snabbt och uppnår sin topp vid slutet av infusionsperioden. Därefter följer en snabb nedgång till < 10 % av toppvärdet efter 4 timmar och < 1 % av toppvärdet efter 24 timmar. En utdragen period följer med

mycket låga koncentrationer, ej överstigande 0,1 % av toppvärdet innan den andra infusionen av zoledronsyra på dag 28.

Intravenöst administrerad zoledronsyra uppvisar en plasmakoncentrations/tidskurva med tre faser: ett snabbt bifasiskt försvinnande från systemcirkulationen, med α- och β-halveringstider på 0,24 respektive 1,87 timmar, följt av en lång eliminationsfas med en slutlig halveringstid på 146 timmar. Det skedde ingen ackumulation av zoledronsyra i plasma efter flergångsdoser av zoledronsyra givet var tjugoåttonde dag. Zoledronsyra metaboliseras inte och utsöndras i oförändrad form via njurarna. Under de första 24 timmarna återfinns 39 ± 16 % av den tillförda dosen i urinen, medan återstoden i huvudsak är bunden till benvävnad. Från benvävnaden frisätts zoledronsyran mycket långsamt tillbaka till systemcirkulationen och elimineras via njurarna. Totalt clearance är 5,04 ± 2,5 l/timme, oberoende av dosen och utan påverkan av kön, ålder, ras och kroppsvikt. Vid ökning av infusionstiden från 5 till 15 minuter minskade zoledronatkoncentrationen vid slutet av infusionen med 30 %, men detta hade ingen påverkan på systemexponeringen (AUC).

Den interindividuella variabiliteten för de farmakokinetiska parametrarna är hög hos patienter, vilket också noterats för andra bisfosfonater.

Det finns inga farmakokinetiska data beträffande behandling med zoledronsyra av patienter med hyperkalcemi eller leverinsufficiens. Zoledronsyra hämmar inte humana P450-enzymer in vitro och uppvisar ingen biotransformation. I djurstudier återfanns < 3 % av den administrerade dosen i feces, vilket tyder på att leverfunktionen inte spelar någon betydande roll i zoledronsyras farmakokinetik.

Njurclearance av zoledronsyra korrelerade med kreatininclearance, där njurclearance motsvarar 75 ± 33 % av kreatininclearance, som hade ett medelvärde på 84 ± 29 ml/min (intervall 22 till 143 ml/min) hos de 64 patienter som studerades. Med populationsanalys visades att för en patient med kreatininclearance på 20 ml/min (gravt nedsatt njurfunktion) eller 50 ml/min (måttlig nedsättning) motsvaras det uppskattade clearancevärdet för zoledronsyra av 37 % respektive 72 % av värdet för en patient med kreatininclearance på 84 ml/min. Endast begränsade farmakokinetiska data finns tillgängliga för patienter med grav njurinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min).

I en in vitro-studie uppvisade zoledronsyra låg affinitet till de cellulära komponenterna i humant blod, med ett genomsnittligt förhållande blod-/plasmakoncetration av 0,59 inom ett koncentrationsspann av 30 ng/ml till 5000 ng/ml. Plasmaproteinbindningsgraden är låg, den obundna fraktionen sträcker sig från 60% vid 2 ng/ml till 77% vid 2000 ng/ml zoledronsyra.

Särskilda populationer

Pediatriska patienter

Begränsade farmakokinetikdata hos barn med svår osteogenesis imperfecta indikerar att farmakokinetiken av zoledronsyra hos barn i åldern 3 till 17 år liknar den hos vuxna vid liknande mg/kg dosnivåer. Ålder, kroppsvikt, kön och kreatininclearance verkar inte påverka den systemiska exponeringen av zoledronsyra.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akuttoxicitet

Den högsta icke-letala engångsdosen vid intravenös administrering var 10 mg/kg kroppsvikt hos mus och 0,6 mg/kg hos råtta.

Subkronisk och kronisk toxicitet

Zoledronsyra tolererades väl när det administrerades subkutant till råttor och intravenöst till hundar i doser på upp till 0,02 mg/kg dagligen i 4 veckor. Administrering av 0,001 mg/kg/dag subkutant till

råttor och 0,005 mg/kg intravenöst varannan till var tredje dag till hundar i upp till 52 veckor tolererades också väl.

Det vanligaste fyndet i studier med upprepad dosering var en ökning av primär spongiosa i metafysen i rörbenen på växande djur vid nästan samtliga dosnivåer. Detta fynd reflekterar substansens farmakologiska antiresorberande aktivitet.

Säkerhetsmarginalerna för påverkan på njurarna vid upprepad parenteral långtidsbehandling var små, men vid behandling med engångsdos (1,6 mg/kg) och vid upprepad dosering (0,06–0,6 mg/kg/dag), sågs inte någon njurpåverkan. Denna dosering är lika med eller högre än de terapeutiska doser som är avsedda att administreras till patienter. Långtidsbehandling med upprepade doser, omfattande de högsta doserna som är avsedda att ges till människa gav upphov till toxikologiska effekter i andra organ som mag-tarmkanalen, levern, mjälten, lungorna och vid injektionsställena.

Reproduktionstoxicitet

Zoledronsyra var teratogent på råtta vid subkutana doser ≥ 0,2 mg/kg. På kanin observerades ingen teratogenicitet eller fetotoxicitet, men däremot konstaterades maternell toxicitet. Försvårad förlossning observerades vid den lägsta dosen (0,01 mg/kg kroppsvikt) i djurförsök på råtta.

Mutagenicitet och karcinogen potential

Zoledronsyra var inte mutagent i de mutagenicitetstest som utfördes. Karcinogenicitetstest gav inga hållpunkter för någon karcinogen potential.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Natriumcitrat

Natriumklorid

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte komma i kontakt med någon lösning som innehåller kalcium och det får inte blandas eller ges intravenöst med något annat läkemedel i samma infusionsslang.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad infusionspåse: 2 år

Efter första öppnandet: Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omgående. Om användning inte sker omgående, är förvaringstider och förvaringsförhållanden innan administrering användarens ansvar och skall normalt inte överskrida 24 timmar vid 2°C – 8°C. Den kylda lösningen skall sedan återfå rumstemperatur innan administrering.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Förvaringsanvisningar efter första öppnandet finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

100 ml infusionspåse i polypropylen med en ”twist-off” infusionsport i polypropylen försedd med ett lock, och med ett överdrag i polyester/polypropylen

Förpackningsstorlek

Zoledronic Acid Hospira tillhandahålls som förpackningar innehållande 1 infusionspåse.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Aseptisk teknik måste följas under beredningen av infusionen. Endast för engångsbruk.

Endast klar lösning fri från partiklar och missfärgning skall användas.

Hälso- och sjukvårdspersonal tillråds att inte kassera oanvänd Zoledronic Acid Hospira via avloppssystemet.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Storbrittanien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/800/003

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

19 november 2012

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje infusionspåse med 100 ml infusionsvätska innehåller 5 mg zoledronsyra (som monohydrat).

Varje ml av infusionsvätska innehåller 0,05 mg zoledronsyra (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Infusionsvätska, lösning

Klar och färglös lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av Pagets sjukdom (bensjukdom) hos vuxna.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Patienterna måste vara väl hydrerade före administrering av Zoledronic Acid Hospira. Detta är särskilt viktigt för äldre och för patienter som får behandling med diuretika.

Tillräckligt intag av kalcium och vitamin D rekommenderas i samband med administrering av Zoledronic Acid Hospira.

För behandling av Pagets sjukdom: zoledronsyra skall endast förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av Pagets sjukdom. Rekommenderad dos är en engångsdos 5 mg zoledronsyra som intravenös infusion. Till patienter med Pagets sjukdom, rekommenderas starkt att ett tillägg ges av kalcium motsvarande åtminstone 500 mg elementärt kalcium 2 gånger dagligen i åtminstone 10 dagar efter administrering av Zoledronic Acid Hospira (se avsnitt 4.4).

Upprepad behandling av Pagets sjukdom: Efter initial behandling av Pagets sjukdom med zoledronsyra observerades en långvarig remissionsperiod hos de patienter som svarade på behandlingen. Upprepad behandling av patienter som fått återfall består av ytterligare en intravenös infusion av 5 mg zoledronsyra efter en period av ett år eller mer från den första behandlingen. Det finns begränsad data från upprepad behandling av Pagets sjukdom (se avsnitt 5.1).

Speciella patientgrupper

Patienter med nedsatt njurfunktion

Zoledronsyra är kontraindicerat hos patienter med kreatininclearance < 35 ml/min (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Ingen dosjustering är nödvändig till patienter med kreatininclearance ≥ 35 ml/min.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 5.2).

Äldre (≥ 65 år)

Ingen dosjustering är nödvändig eftersom biotillgänglighet, distribution och eliminering är lika hos äldre och yngre personer.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för zoledronsyra för barn och ungdom under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Intravenös användning.

Zoledronic Acid Hospira (5 mg i 100 ml färdig infusionslösning) administreras intravenöst via en infusionsslang med konstant infusionshastighet. Infusionstiden får inte understiga 15 minuter. För information om infusion av Zoledronic Acid Hospira, se avsnitt 6.6.

Bipacksedeln och påminnelsekortet skall lämnas till patienter som behandlas med Zoledronic Acid Hospira.

4.3 Kontraindikationer

-Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot någon annan bisfosfonat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

-patienter med hypokalcemi (se avsnitt 4.4).

-Gravt nedsatt njurfunktion med kreatininclearance < 35 ml/min (se avsnitt 4.4).

-Graviditet och amning (se avsnitt 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Njurfunktion

Användning av Zoledronic Acid Hospira är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 35 ml/min) på grund av ökad risk för njursvikt i denna grupp.

Nedsatt njurfunktion har observerats efter administrering av zoledronsyra (se avsnitt 4.8), framförallt hos patienter med tidigare känd njurfunktionsnedsättning eller andra riskfaktorer såsom hög ålder, samtidig medicinering med nefrotoxiska läkemedel, samtidig diuretikabehandling (se avsnitt 4.5) eller dehydrering som inträffat efter administrering av zoledronsyra. Nedsatt njurfunktion har observerats hos patienter efter en engångsadministrering. Sällsynta fall av njursvikt som krävt dialys eller med fatal utgång har inträffat hos patienter med en underliggande nedsatt njurfunktion eller med någon av de riskfaktorer som beskrivs ovan.

Följande försiktighetsåtgärder ska beaktas i syfte att minska risken för renala biverkningar:

• Kreatininclearance ska beräknas baserat på faktisk kroppsvikt med användning av Cockcroft- Gaultformeln före varje dos av Zoledronic Acid Hospira.

Övergående förhöjning av serumkreatinin kan vara högre hos patienter med en underliggande nedsatt njurfunktion.

Regelbunden kontroll av serumkreatinin ska övervägas hos riskpatienter.

Zoledronsyra ska användas med försiktighet vid samtidig administrering av andra läkemedel som kan påverka njurfunktionen (se avsnitt 4.5).

Patienterna, framförallt äldre patienter och de som behandlas med diuretika, måste vara väl hydrerade före administrering av zoledronsyra.

En engångsdos zoledronsyra ska inte överstiga 5 mg och infusionstiden ska vara minst 15 minuter (se avsnitt 4.2).

Hypokalcemi

Hypokalcemi måste behandlas genom intag av tillräckliga doser kalcium och vitamin D innan behandling med zoledronsyra påbörjas (se avsnitt 4.3). Andra störningar i mineralmetabolismen måste även behandlas effektivt (t.ex. minskad mängd paratyroideahormon, bristfällig absorption av kalcium från tarmen). Läkare bör överväga klinisk kontroll av dessa patienter.

Pagets sjukdom karakteriseras av ökad benomsättning. På grund av att zoledronsyra har snabbt insättande effekt på benomsättningen, kan övergående hypokalcemi, ibland symptomatisk, utvecklas. Denna är ofta svårast under de första 10 dagarna efter infusionen av zoledronsyra (se avsnitt 4.8).

Tillräckligt intag av kalcium och vitamin D rekommenderas i samband med administreringen av zoledronsyra. Dessutom, till patienter med Pagets sjukdom, rekommenderas starkt att tillskott ges av kalcium motsvarande 500 mg elementärt kalcium 2 gånger dagligen i åtminstone 10 dagar efter administreringen av zoledronsyra (se avsnitt 4.2). Patienterna skall informeras om symptomen på hypokalcemi och kontrolleras på lämpligt sätt under tiden denna risk kvarstår. Kontroll av serumkalcium före infusion av zoledronsyra rekommenderas för patienter med Pagets sjukdom.

Svår skelett- och ledsmärta och/eller muskelsmärta vilket i enstaka fall har medfört funktionsnedsättning har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlas med bisfosfonater, inklusive zoledronsyra (se avsnitt 4.8).

Osteonekros i käken (ONJ)

Efter marknadsgodkännandet har ONJ rapporterats hos patienter som får zoledronsyra mot benskörhet (se avsnitt 4.8).

Start av behandling eller en ny behandlingsomgång bör uppskjutas hos patienter med oläkta öppna mjukdelslesioner i munnen. En tandundersökning med förebyggande tandvård och en individuell nytta-riskbedömning rekommenderas innan behandling med Zoledronic Acid Hospira hos patienter med samtidiga riskfaktorer.

Följande bör beaktas vid bedömningen av en patients risk att utveckla osteonekros i käken:

-Potensen av det läkemedel som hämmar benresorption (högre risk för högpotenta substanser), administreringsväg (högre risk för parenteral administration) och den kumulativa dosen.

-Cancer, komorbida tillstånd (t ex anemi, koagulationsrubbningar, infektion), rökning.

-Samtidig behandling: kortikosteroider, kemoterapi, angiogeneshämmare, strålbehandling mot huvud och hals.

-Dålig munhygien, parodontal sjukdom, dåligt passande tandproteser, tidigare tandsjukdomar, invasiva tandingrepp, t.ex. tandextraktioner.

Alla patienter bör uppmuntras att upprätthålla en god munhygien, genomgå regelbundna tandkontroller, och omedelbart rapportera eventuella orala symtom som dental rörlighet, smärta eller svullnad, sår som inte läker eller vätskar under behandling med zoledronsyra. Under behandlingen bör

invasiva tandingrepp utföras med försiktighet och bör undvikas i nära anslutning till zoledronsyrabehandling.

Behandlingsplanen för patienter som utvecklar ONJ bör inrättas i nära samarbete mellan behandlande läkare och en tandläkare eller tandkirurg med expertis inom ONJ. Tillfälligt avbrytande av zoledronsyrabehandling bör övervägas tills tillståndet förbättras och bidragande riskfaktorer begränsas om möjligt.

Osteonekros i yttre hörselgången

Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom kroniska öroninfektioner.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna. Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Allmänt

Incidensen av symptom inom de tre första dagarna efter administrering av Zoledronic Acid Hospira kan minskas genom intag av paracetamol eller ibuprofen kort efter administrering av Zoledronic Acid Hospira.

Andra läkemedel som innehåller zoledronsyra som aktiv substans finns för behandling av cancersjukdomar. Patienter som behandlas med Zoledronic Acid Hospira bör inte samtidigt behandlas med sådana läkemedel eller någon annan bisfosfonat, eftersom de kombinerade effekterna av dessa läkemedel är okända.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier med andra läkemedel har inte utförts. Zoledronsyra metaboliseras inte systemiskt och påverkar inte humana cytokrom P450-enzymer in vitro (se avsnitt 5.2). Zoledronsyra binds inte i särskilt hög grad till plasmaproteiner (cirka 43-55 %) och bortträngnings-interaktioner med läkemedel med hög proteinbindning är därför osannolik.

Zoledronsyra elimineras genom renal utsöndring. Försiktighet skall iakttas då zoledronsyra ges tillsammans med läkemedel som har en betydande inverkan på njurfunktionen (t ex aminoglykosider eller diuretika, vilka kan ge dehydrering) (se avsnitt 4.4).

Hos patienter med nedsatt njurfunktion kan systemisk exponering öka av samtidigt administrerade läkemedel vilka primärt utsöndras via njuren.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Zoledronic Acid Hospira är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med zoledronsyra saknas. Djurstudier med zoledronsyra har visat på reproduktionstoxikologiska effekter inklusive missbildningar (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.

Amning

Zoledronic Acid Hospira är kontraindicerat under amning (se avsnitt 4.3).Det är okänt om zoledronsyra passerar över i bröstmjölk.

Fertila kvinnor

Zolendronsyra rekommenderas inte för kvinnor i fertil ålder.

Fertilitet

Zoledronsyra studerades i råtta för utvärdering av potentiella effekter på fertiliteten hos moderdjur och F1-generationen. Resultatet blev överdrivna farmakologiska effekter vilka ansågs relaterade till substansens hämning av skeletal kalciummobilisering, vilket resulterar i periparturient hypokalcemi, en klasseffekt av bisfosfonater, dystoki och studien avbröts i förtid. Dessa resultat omintetgjorde bestämning av zoledronsyras definitiva effekt på fertiliteten hos människa.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Zoledronic Acid Hospira har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Biverkningar, såsom yrsel, kan påverka förmågan att framföra fordon eller använda maskiner, men inga studier har utförts med zoledronsyra avseende denna effekt.

4.8 Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Den totala procenten av patienter, vilka upplevde biverkningar var 44,7 %, 16,7 % och 10,2 % efter den första, andra och tredje infusionen. Incidensen av individuella biverkningar efter den första infusionen var: feber (17,1 %), myalgi (7,8 %), influensaliknande symptom (6,7 %), artralgi (4,8 %) och huvudvärk (5,1 %). Incidensen av dessa biverkningar minskade märkbart vid fortsatta årliga doser av zoledronsyra. De flesta av dessa biverkningar uppträder inom de tre första dagarna efter att zoledronsyra administrerats. De flesta av dessa biverkningar var milda till måttliga och upphörde inom 3 dagar efter att de började. Andelen procent av patienter som upplevde biverkningar efter infusion var lägre i en mindre studie (19,5 %,10,4 %, 10,7 % efter respektive första, andra och tredje infusionen), där profylax mot dessa biverkningar användes.

I HORIZON – Pivotal Fracture studien [PFT] (se avsnitt 5.1) var den totala incidensen av förmaksflimmer 2,5 % (96 av 3 862) och 1,9 % (75 av 3 852) hos patienter som behandlades med zoledronsyra respektive placebo. Frekvensen av förmaksflimmer som rapporterades som allvarlig biverkan var förhöjd hos patienter som erhöll zoledronsyra (1,3 %) (51 av 3 862) jämfört

med patienter som erhöll placebo (0,6 %) (22 av 3 852). Mekanismen bakom den ökade incidensen av förmaksflimmer är okänd. I osteoporosprövningarna (PFT, HORIZON Recurrent Fracure Trial [RFT]) var den poolade incidensen av förmaksflimmer jämförbar mellan zoledronsyra (2,6 %) och placebo (2,1 %). För förmaksflimmer rapporterade som allvarliga biverkningar var den poolade incidensen 1,3 % för zoledronsyra och 0,8 % för placebo.

Biverkningstabell

Biverkningarna i tabell 1 anges utifrån organsystemklass och frekvensområde enligt MeDRA. Frekvensområden definieras enligt följande vedertagna definition: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Mindre

Influensa, nasofaryngit

 

vanliga

 

 

 

 

Blodet och lymfsystemet

Mindre

Anemi

 

vanliga

 

 

 

 

Immunsystemet

Ingen känd

Överkänslighetsreaktioner inklusive

 

frekvens**

sällsynta fall av bronkkonstriktion, urtikaria

 

 

och angioödem samt mycket sällsynta fall

 

 

av anafylaktisk reaktion/chock

 

 

 

Metabolism och nutrition

Vanliga

Hypokalcemi*

 

 

 

 

Mindre

Anorexi, minskad aptit

 

vanliga

 

 

 

 

Psykiska störningar

Mindre

Sömnlöshet

 

vanliga

 

 

 

 

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk, yrsel

 

 

 

 

Mindre

Letargi, parestesi, dåsighet, darrningar,

 

vanliga

synkopé, dysgeusi

 

 

 

Ögon

Vanliga

Okulär hyperemi

 

 

 

 

Mindre

Konjunktivit, ögonsmärta

 

vanliga

 

 

 

 

 

Sällsynta

Uveit, episklerit, irit

 

 

 

 

Ingen känd

Sklerit och orbital inflammation

 

frekvens**

 

 

 

 

Öron och balansorgan

Mindre

Svindel

 

vanliga

 

 

 

 

 

Mycket

Osteonekros i den yttre hörselgången

 

sällsynta

(bisfosfonat klassbiverkning)

 

 

 

Hjärtat

Vanliga

Förmaksflimmer

 

 

 

 

Mindre

Hjärtklappning

 

vanliga

 

 

 

 

Blodkärl

Mindre

Hypertoni, rodnad

 

vanliga

 

 

 

 

 

Ingen känd

Hypotension (vissa patienter hade

 

frekvens**

underliggande riskfaktorer)

 

 

 

Andningsvägar, bröstkorg, och

Mindre

Hosta, dyspné

mediastinum

vanliga

 

 

 

 

Magtarmkanalen

Vanliga

Illamående, kräkningar, diarré

 

 

 

 

Mindre

Dyspepsi, magsmärta i övre delen av buken,

 

vanliga

magsmärta, gastroesofagal refluxsjukdom,

 

 

förstoppning, muntorrhet, esofagit,

 

 

tandvärk, gastrit#

 

 

 

Hud och subkutan vävnad

Mindre

Utslag, hyperhidros, klåda, erytem

 

vanliga

 

 

 

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Myalgi, artralgi, skelettsmärta, ryggsmärta,

 

 

smärta i extremiteter

 

 

 

 

Mindre

Nacksmärta, muskelstelhet, svullna leder,

 

vanliga

muskelspasmer, axelsmärta,

 

 

muskuloskeletal bröstkorgssmärta, muskel-

 

 

och skelettsmärta, stelhet i leder, artrit,

 

 

muskelsvaghet

 

 

 

 

Sällsynta

Atypiska subtrokantära och diafysära

 

 

femurfrakturer† (bisfosfonat

 

 

klassbiverkning)

 

 

 

 

Ingen känd

Osteonekros i käken (se avsnitt 4.4 samt 4.8

 

frekvens**

klasseffekter)

 

 

 

Njurar och urinvägar

Mindre

Förhöjt s-kreatinin, pollakisuri, proteinuri

 

vanliga

 

 

 

 

 

Ingen känd

Nedsatt njurfunktion. Sällsynta fall av

 

frekvens**

njursvikt som krävt dialys och sällsynta fall

 

 

med fatal utgång har rapporterats

 

 

hos patienter med nedsatt njurfunktion eller

 

 

andra riskfaktorer såsom hög ålder,

 

 

samtidig medicinering med nefrotoxiska

 

 

läkemedel, samtidig diuretikabehandling

 

 

eller dehydrering efter infusion (se avsnitt

 

 

4.4 samt 4.8 klasseffekter)

 

 

 

Allmänna symptom och/eller symptom

Mycket

Feber

vid administreringsstället

vanliga

 

 

 

 

 

Vanliga

Influensaliknande symptom, rysningar,

 

 

trötthet, asteni, smärta, svaghet, reaktion

 

 

vid infusionsstället

 

 

 

 

Mindre

Perifert ödem, törst, akutfasreaktion,

 

vanliga

bröstsmärta som inte kommer från hjärtat

 

 

 

 

Ingen känd

Dehydrering sekundärt till symtom som

 

frekvens**

uppträtt efter dosering såsom feber,

 

 

kräkningar och diarré

 

 

 

Undersökningar

Vanliga

Ökat C-reaktivt protein

 

 

 

 

Mindre

Minskad kalciummängd i blodet

 

vanliga

 

 

 

 

# Observerats hos patienter som samtidigt tagit kortikosteroider

*Endast vanlig vid Pagets sjukdom.

**Baserat på rapporter efter marknadsföring. Frekvens kan inte beräknas från tillgängliga data.

† Rapporterat efter marknadsföring

Beskrivning av valda biverkningar

Klasseffekter:

Nedsatt njurfunktion

Zoledronsyra har satts i samband nedsatt njurfunktion, vilket visat sig som försämrad njurfunktion (dvs ökad halt av serumkreatinin) och i sällsynta fall akut njursvikt. Försämrad njurfunktion har observerats efter administrering av zoledronsyra, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion eller ytterligare riskfaktorer (t ex hög ålder, cancerpatienter som får kemoterapi, samtidig medicinering med nefrotoxiska läkemedel, samtidig diuretikabehandling, svår dehydrering), av vilka majoriteten erhöll en dos på 4 mg var 3-4:e vecka, men detta har observerats hos patienter efter en engångsdos.

I en klinisk studie avseende osteoporos, var ändringen i kreatininclearance (årligen kontrollerad innan dostillfället) och incidensen av njursvikt och nedsatt njurfunktion jämförbar för både de zoledronsyra- och placebobehandlade grupperna under tre år. En övergående höjning av serumkreatinin observerades inom 10 dagar hos 1,8 % av de zoledronsyrabehandlade patienterna jämfört med 0,8 % av de placebobehandlade patienterna.

Hypokalcemi

I en klinisk studie avseende osteoporos, hade ca 0,2 % av patienterna märkbara sänkningar av serumkalciumnivåerna (mindre än 1,87 mmol/l) efter administrering av zoledronsyra. Inga symptomatiska fall av hypokalcemi observerades.

I studier av Pagets sjukdom, observerades symptomatisk hypokalcemi hos ca 1 % av patienterna, vilka alla senare normaliserades.

Grundat på laboratorieundersökning förelåg övergående asymptomatiska kalciumnivåer under det normala referensintervallet (mindre än 2,10 mmol/l) hos 2,3 % av zoledronsyrabehandlade patienter i en stor klinisk studie jämfört med 21 % av de zoledronsyrabehandlade patienterna i studierna vid Pagets sjukdom. Frekvensen av hypokalcemi var betydligt lägre vid de följande infusionerna.

Alla patienter erhöll tillräckligt tillägg av vitamin D och kalcium i den postmenopausala osteoporosstudien, studien angående preventionen av kliniska frakturer efter höftfraktur och studierna avseende Pagets sjukdom (se också avsnitt 4.2). I studien för prevention av kliniska frakturer efter att patienten nyligen fått en höftfraktur, mättes inte vitamin D nivåerna rutinmässigt, men majoriteten

av patienterna gavs en laddningsdos av vitamin D före administrering av zoledronsyra (se avsnitt 4.2).

Lokal reaction

I en stor klinisk studie har lokala reaktioner vid infusionsstället, t ex rodnad, svullnad och /eller smärta, rapporterats (0,7 %) efter administrering av zoledronsyra.

Osteonekros i käken

Fall av osteonekros i käken har rapporterats, huvudsakligen hos cancerpatienter som behandlats med läkemedel som hämmar benresorption, inklusive zoledronsyra (se avsnitt 4.4). I en stor klinisk studie med 7 736 patienter, rapporterades osteonekros i käken hos en patient som behandlats med zoledronsyra och en patient som behandlats med placebo. Fall av ONJ har rapporterats för Zoledronic Acid Hospira efter marknadsgodkännandet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Klinisk erfarenhet av akut överdosering är begränsad. Patienter som har fått större doser än rekommenderat måste kontrolleras noga. Kliniskt betydelsefull hypokalcemi kan eventuellt gå tillbaka genom tillägg av oralt kalcium och/eller en intravenös infusion av kalciumglukonat.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel för behandling av bensjukdomar, bisfosfonater, ATC-kod: M05BA08.

Verkningsmekanism

Zoledronsyra tillhör kategorin kväveinnehållande bisfosfonater, och verkar huvudsakligen på benvävnad. Den hämmar den osteoklastmedierade benresorptionen.

Farmakodynamiska effecter

Den selektiva effekten på skelettet av bisfosfonater härrör från deras höga affinitet till mineraliserad benvävnad.

Det molekylära huvudmålet för zoledronsyra i osteoklasterna är enzymet farnesylpyrofosfatsyntas. Den långa effektdurationen av zoledronsyra kan tillskrivas dess höga bindningsaffinitet till det aktiva stället för farnesylpyrofosfatat (FPP) syntas och dess starka bindningsaffinitet till benmineral.

Klinisk effekt vid behandling av Pagets sjukdom

Zoledronsyra har studerats på manliga och kvinnliga patienter över 30 år med i första hand mild till måttlig Pagets sjukdom (alkalisk fosfatasnivå (median) i serum 2,6–3,0 gånger övre gränsen för det åldersspecifika, normala referensintervallet, vid studiestart) bekräftad med röntgen.

Effekten av en infusion med 5 mg zoledronsyra jämfört med dagliga doser av 30 mg risedronat administrerat i 2 månader visades i två studier på 6 månader. Efter 6 månader visade zoledronsyra 96 % (169/176) terapeutiskt svar respektive 89 % (156/176) normalisering av alkaliska fosfataser i serum (SAP) jämfört med 74 % (127/171) och 58 % (99/171) för risedronat (alla p < 0,001).

I poolade resultat, observerades för zoledronsyra och risedronat vid 6 månader liknande minskning av svårighetsgrad av smärta och smärtpåverkan i förhållande till utgångsläget.

Patienter som bedömdes ha svarat kliniskt vid slutet av huvudstudien på 6 månader fick ingå i en förlängd uppföljningsperiod. Av 153 patienter behandlade med zoledronsyra och 115 patienter med risedronat som deltog i den förlängda observationsstudien, efter en uppföljningsperiod på 3,8 år (medel) från dostillfället, var andelen patienter som avslutade den förlängda uppföljningsperioden på grund av behov av upprepad behandling (klinisk bedömning) högre hos

risedronatbehandlade patienter (48 patienter, eller 41,7 %) jämfört med patienter behandlade med zoledronsyra (11 patienter, eller 7,2 %). Den genomsnittliga tiden från första behandlingsdosen tills att patienten avbröt den förlängda uppföljningsperioden på grund av behov av upprepad behandling av Pagets sjukdom var längre hos zoledronbehandlade patienter (7,7 år) jämfört med patienter behandlade med risedronat (5,1 år).

Sex patienter som uppnådde terapeutiskt svar 6 månader efter behandling med zoledronsyra och som senare drabbades av återfall under den förlängda uppföljningsperioden behandlades med zoledronsyra efter i genomsnitt 6,5 år från första till uppföljande behandling. Fem av de 6 patienterna hade SAP inom det normala intervallet vid månad 6 (Last Observation Carried Forward, LOCF).

Benhistologisk analys gjordes på 7 patienter med Pagets sjukdom 6 månader efter behandling med 5 mg zoledronsyra. Benbiopsin visade ben av normal kvalitet utan tecken på försämrad benuppbyggnad eller mineraliseringsdefekter. Resultatet överensstämde med det som de biokemiska markörerna visade beträffande normalisering av benomsättningen.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för originalläkemedlet innehållande zoledronsyra för alla grupper av den pediatriska populationen för Pagets sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Engångs- och flergångsdoser, administrerade som 5- eller 15-minuters infusion av 2, 4, 8 eller 16 mg zoledronsyra, till 64 patienter, gav följande farmakokinetiska data, vilka konstaterades vara oberoende av dos.

Distribution

Efter påbörjad infusion med zoledronsyra ökar plasmakoncentrationen av aktiv substans snabbt och uppnår sitt maximala värde vid slutet av infusionsperioden. Därefter följer en snabb nedgång till

< 10 % av maxvärdet efter 4 timmar och < 1 % av maxvärdet efter 24 timmar. En långvarig period följer med mycket låga koncentrationer, ej överstigande 0,1 % av maxvärdet.

Eliminering

Intravenöst administrerad zoledronsyra elimineras i en process bestående av tre faser: ett snabbt bifasiskt försvinnande från systemcirkulationen, med α- och β-halveringstider på 0,24 (t1/2α) respektive 1,87 timmar (t1/2β), följt av en lång eliminationsfas med en slutlig halveringstid på 146 timmar (t1/2γ). Det förekom ingen ackumulation av den aktiva substansen i plasma efter upprepade doser administrerade var tjugoåttonde dag. De tidiga dispositionsfaserna (α och β med längre t½) representerar sannolikt snabbt upptag i benet och utsöndring via njurarna.

Zoledronsyra metaboliseras inte och utsöndras i oförändrad form via njurarna. Under de första 24 timmarna återfinns 39 ± 16 % av den tillförda dosen i urinen, medan återstoden i huvudsak är bunden till benvävnad. Detta upptag i ben är gemensamt för samtliga bisfosfonater och är förmodligen beroende på den strukturella likheten med pyrofosfat. Liksom för andra bisfosfonater är zoledronsyrans retentionstid i ben mycket lång. Från benvävnaden frisätts zoledronsyran mycket långsamt tillbaka till systemcirkulationen och elimineras via njurarna. Totalclearance är 5,04 ± 2,5 l/timme, oberoende av dos och utan påverkan av kön, ålder, ras och kroppsvikt. Variationen i zoledronsyras plasmaclearance mellan och inom individer var 36 % respektive 34 %. Vid ökning av infusionstiden från 5 till 15 minuter minskade zoledronsyrakoncentrationen vid slutet av infusionen med 30 %, men detta hade ingen påverkan på systemexponeringen (AUC).

Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden

Interaktionsstudier med andra läkemedel har inte utförts med zoledronsyra. Eftersom zoledronsyra inte metaboliseras hos människa och har visat sig ha liten eller ingen förmåga som direktverkande och/eller irreversibel metabolism-beroende hämmare av P450-enzymer är det inte troligt att zoledronsyra minskar metabolisk clearance av substanser som metaboliseras via cytokrom P450- enzymsystemet. Zoledronsyra binds inte i särskilt hög grad till plasmaproteiner (cirka 43-55 %) och bindningen är oberoende av koncentrationen. Bortträngningsinteraktioner av läkemedel med hög proteinbindning är därför osannolik.

Speciella patientgrupper (se avsnitt 4.2)

Nedsatt njurfunktion

Renalt clearance av zoledronsyra korrelerade med kreatininclearance, där renalt clearance motsvarar 75 ± 33 % av kreatininclearance, som hade ett medelvärde på 84 ± 29 ml/min (intervall 22 till

143 ml/min) hos de 64 patienter som studerades. En liten ökning av AUC(0-24hr), cirka 30–40 %, observerades hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med

normal njurfunktion. Läkemedlet ackumuleras ej vid upprepade doser oavsett njurfunktion. Härav dras slutsatsen att dosjustering av zoledronsyra hos patienter med lätt (Clcr = 50–80 ml/min) och måttligt nedsatt njurfunktion ner till ett kreatininclearance på 35 ml/min inte är nödvändig. Användning av zoledronsyra är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 35 ml/min) på grund av ökad risk för njursvikt i denna grupp.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Akuttoxicitet

Den högsta icke-letala engångsdosen vid intravenös administrering var 10 mg/kg kroppsvikt hos mus och 0,6 mg/kg hos råtta. En enstaka dos på 1,0 mg/kg (sex gånger högre än rekommenderad terapeutisk exponering (AUC) hos människa), administrerades under 15 minuter till hund. Denna dos tolererades väl utan några renala effekter.

Subkronisk och kronisk toxicitet

Den renala tolererbarheten av zoledronsyra fastställdes i intravenösa infusionsstudier på råtta, som erhöll 0,6 mg/kg som 15-minuters infusioner var tredje dag, sex gånger totalt (en kumulativ dos som motsvarar AUC-nivåer på cirka 6 gånger den humana terapeutiska exponeringen) och till hund, som gavs fem 15-minuters infusioner på 0,25 mg/kg administrerat med två till tre veckors intervall (en kumulativ dos som motsvarar 7 gånger den terapeutiska exponeringen hos människa), vilka tolererades väl. I de intravenösa bolusstudierna avtog tolererbarheten med studieperiodens längd: 0,2 och 0,02 mg/kg dagligen tolererades väl i 4 veckor av råtta respektive hund men endast 0,01 mg/kg och 0,005 mg/kg av råtta respektive hund då det administrerats i 52 veckor.

Längre tids upprepad administrering vid kumulativ exponering som mer än väl överskred den beräknade, humana, maximala exponeringen gav toxikologiska effekter på andra organ, inklusive magtarmkanal och lever samt vid det intravenösa administrationsstället. Den kliniska relevansen av dessa resultat är okänd. Det vanligaste fyndet i studier med upprepad dosering var en ökning av primärt spongiöst ben i metafysen i rörbenen på växande djur vid nästan samtliga dosnivåer. Detta fynd reflekterar substansens farmakologiska antiresorberande aktivitet.

Reproduktionstoxicitet

Teratologistudier har utförts på två djurarter båda med subkutan administrering. Zoledronsyra var teratogent på råtta vid doser ≥ 0,2 mg/kg vilket visade sig som missbildningar på yttre och inre organ samt skelettmissbildningar. Dystoci observerades vid den lägsta dosen (0,01 mg/kg kroppsvikt) som studerades på råtta. På kanin observerades ingen teratogenicitet eller embryo/fetotoxicitet, men däremot konstaterades maternell toxicitet vid dosen 0,1 mg/kg beroende på reducerad kalciumnivå i serum.

Mutagenicitet och karcinogen potential

Zoledronsyra var inte mutagent i de mutagenicitetstest som utfördes. Karcinogenicitetstest gav inga hållpunkter för någon karcinogen potential.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mannitol

Natriumcitrat

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte komma i kontakt med någon lösning som innehåller kalcium och det får inte blandas eller ges intravenöst med något annat läkemedel i samma infusionsslang.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad infusionspåse: 2 år

Efter första öppnandet: 24 timmar vid 2°C – 8°C.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omgående. Om användning inte sker omgående, är förvaringstider och förvaringsförhållanden innan administrering användarens ansvar och skall normalt inte överskrida 24 timmar vid 2°C – 8°C.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar. Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

100 ml infusionspåse i polypropylen med en ”twist-off” infusionsport i polypropylen försedd med ett lock, och med ett överdrag i polyester/polypropylen.

Zoledronic Acid Hospira tillhandahålls som förpackningar innehållande en infusionspåse.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Endast för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Endast klar lösning fri från partiklar och missfärgning skall användas.

Om lösningen kylts, bör man låta den anta rumstemperatur före administrering. Aseptisk teknik måste följas under beredningen av infusionen.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Storbrittanien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/12/800/004

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

19 november 2012

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjälp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Listade receptbelagda läkemedel