Swedish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zonegran (zonisamide) – Produktresumé - N03AX15

Updated on site: 11-Oct-2017

Namn på medicineringZonegran
ATC-kodN03AX15
Ämnezonisamide
TillverkareEisai Ltd

1.LÄKEMEDLETS NAMN

Zonegran 25 mg hårda kapslar

2.KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 25 mg zonisamid.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje hård kapsel innehåller 0,75 mg hydrogenerad vegetabilisk olja (från sojaböna)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.LÄKEMEDELSFORM

Hårda kapslar.

Vit ogenomskinlig kropp och vitt ogenomskinligt lock märkta med logotyp och ”ZONEGRAN 25” i svart.

4.KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Zonegran är avsett för:

monoterapi i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna med nydiagnostiserad epilepsi (se avsnitt 5.1);

tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna, ungdomar och barn i åldern 6 år och äldre.

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering – vuxna

Upptrappning och underhållsdosering

Zonegran kan tas som monoterapi eller läggas till redan inledd behandling hos vuxna. Dosen skall titreras på basis av klinisk effekt. Rekommenderade upptrappnings- och underhållsdoser anges i tabell 1. Vissa patienter, i synnerhet de som inte tar CYP3A4-inducerande medel, kan dock svara på lägre doser.

Utsättande

När behandling med Zonegran ska avbrytas ska detta ske gradvis (se avsnitt 4.4). I kliniska studier hos vuxna patienter har dosreduceringar på 100 mg per vecka använts med samtidig justering av läkemedelsdoser av andra antiepileptika (vid behov).

 

Tabell 1

Vuxna –Rekommenderad dosupptrappning och underhållsregim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsregim

 

Titreringsfas

 

 

Vanlig underhållsdos

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

Vecka 1+2

Vecka 3+4

 

Vecka 5+6

 

 

nydiagnostiserade

 

 

 

 

 

300 mg per dag

 

100 mg/dag

200 mg/dag (en

 

300 mg/dag

 

vuxna patienter

 

 

(en gång

gång dagligen)

 

(en gång dagligen)

(en gång dagligen).

 

 

 

 

 

 

 

dagligen)

 

 

 

 

Om högre dos krävs:

 

 

 

 

 

 

 

 

öka i

 

 

 

 

 

 

 

 

tvåveckorsintervaller i

 

 

 

 

 

 

 

 

steg om 100 mg upp till

 

 

 

 

 

 

 

 

maximalt 500 mg.

 

Tilläggsbehandling

Vecka 1

Vecka 2

 

Vecka 3 till 5

 

 

– med CYP3A4-

 

 

 

 

 

300 till 500 mg per dag

 

50 mg/dag

100 mg/dag

 

Öka i

 

inducerande medel

 

 

(i två delade

(i två delade

 

veckointervaller

(en gång per dag eller

 

(se avsnitt 4.5)

 

 

doser)

doser)

 

i steg om 100 mg

två delade doser).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- utan CYP3A4-

Vecka 1+2

Vecka 3+4

 

Vecka 5 till 10

 

 

inducerande medel,

 

 

 

 

 

300 till 500 mg per dag

 

50 mg/dag

100 mg/dag

 

Öka i

 

eller vid nedsatt njur-

 

 

(i två delade

(i två delade

 

tvåveckorsintervaller

(en gång per dag eller

 

eller leverfunktion

 

 

doser)

doser)

 

i steg upp till

två delade doser).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

100 mg

Vissa patienter kan

 

 

 

 

 

 

 

 

svara på lägre doser.

Allmänna doseringsrekommendationer för Zonegran i särskilda patientpopulationer

Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre)

Upptrappning och underhållsdosering

Zonegran måste läggas till i den befintliga behandlingen för pediatriska patienter i åldern 6 år och äldre. Dosen ska titreras på basis av klinisk effekt. Rekommenderade upptrappnings- och underhållsdoser anges i tabell 2. Vissa patienter, särskilt de som inte tar CYP3A4-inducerande medel, kan svara på lägre doser.

Läkare ska uppmärksamma pediatriska patienter och deras föräldrar/vårdare på rutan Patientvarning (i bipacksedeln) om förebyggande av värmeslag (se avsnitt 4.4: Pediatrisk population).

 

Tabell 2

Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre) – rekommenderad regim för

 

 

dosupptrappning och underhållsdosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsregim

Titreringsfas

Vanlig underhållsdos

 

 

 

 

 

 

 

Tilläggsbehandling

Vecka 1

Vecka 2 till 8

Patienter som

Patienter som

 

- med CYP3A4-

 

 

väger

väger > 55 kg

 

inducerande medel

 

 

20 till 55 kga

 

 

 

(se avsnitt 4.5)

 

 

 

 

 

 

1 mg/kg/dag

Öka med

6 till 8 mg/kg/dag

300–500 mg/dag

 

 

 

 

 

 

(en gång

veckointervall i

(en gång dagligen)

(en gång

 

 

 

steg om 1 mg/kg

 

 

 

dagligen)

 

dagligen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vecka 1 + 2

Vecka ≥ 3

 

 

 

 

- utan CYP3A4-

1 mg/kg/dag

Öka med

6 till 8 mg/kg/dag

300–500 mg/dag

 

inducerande medel

(en gång

tvåveckorsintervall

(en gång dagligen)

(en gång

 

 

 

i steg om 1 mg/kg

 

 

 

dagligen)

 

dagligen)

 

 

 

 

 

 

 

 

Obs!

a.För att säkerställa att en terapeutisk dos upprätthålls ska barnets vikt kontrolleras och dosen ska granskas i takt med att vikten förändras upp till en vikt på 55 kg. Dosregimen är 6–8 mg/kg/dag upp till en dos på högst 500 mg/dag.

Säkerhet och effekt för Zonegran för barn under 6 år eller barn som väger under 20 kg har ännu inte fastställts.

Det finns begränsade data från kliniska studier för patienter som väger under 20 kg. Därför ska barn i åldern 6 år och äldre men som väger under 20 kg behandlas med försiktighet.

Det är inte alltid möjligt att exakt uppnå den beräknade dosen med kommersiellt tillgängliga kapselstyrkor av Zonegran. I dessa fall är det därför rekommenderat att Zonegran total dos avrundas upp eller ner till närmaste dos som kan uppnås med kommersiellt tillgängliga kapselstyrkor av Zonegran (25 mg, 50 mg och 100 mg).

Utsättande

När behandling med Zonegran ska avbrytas ska detta ske gradvis (se avsnitt 4.4). I kliniska studier med pediatriska patienter har nedtrappning genomförts genom veckovisa dossänkningar i steg om cirka 2 mg/kg (dvs. i enlighet med schemat i tabell 3).

Tabell 3 Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre) – rekommenderat nedtrappningsschema

Vikt

Sänkning med veckointervall i steg om:

 

 

20–28 kg

25 till 50 mg/dag*

 

 

29–41 kg

50 till 75 mg/dag*

 

 

42–55 kg

100 mg/dag*

 

 

> 55 kg

100 mg/dag*

 

 

Obs!

 

*Alla doser ges en gång dagligen.

Äldre

Försiktighet bör iakttas vid inledande av behandling av äldre patienter eftersom informationen om användning av Zonegran till dessa patienter är begränsad. Ordinerande läkare skall även beakta Zonegrans säkerhetsprofil (se avsnitt 4.8).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion, då det finns begränsad information om användning till dessa patienter och det kan krävas en långsammare titrering av Zonegran. Eftersom zonisamid och dess metaboliter utsöndras via njurarna ska behandlingen avbrytas hos patienter som utvecklar akut njursvikt eller när en kliniskt signifikant ihållande ökning av serumkreatinin observeras.

Hos försökspersoner med nedsatt njurfunktion, var njurclearance vid enkeldoser av zonisamid positivt korrelerade till kreatininclearance. AUC i plasma för zonisamid ökade med 35 % hos försökspersoner med kreatininclearance < 20 ml/min.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Användning till patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats. Användning till patienter med svår leverfunktionsnedsättning rekommenderas därför inte. Försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter med lindrig till måttlig leverfunktionsnedsättning, och det kan krävas en långsammare titrering av Zonegran.

Administreringssätt

Zonegran hårda kapslar är avsedda för oral användning.

Effekten av födointag

Zonegran kan tas med eller utan föda (se avsnitt 5.2).

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot sulfonamider.

Zonegran innehåller hydrogenerad vegetabilisk olja (från sojaböna). Patienter ska inte ta detta läkemedel om de är allergiska mot jordnöt eller soja.

4.4Varningar och försiktighet

Oförklarliga hudutslag

Svåra hudutslag, inklusive fall av Stevens-Johnsons syndrom, förekommer i samband med behandling med Zonegran.

Utsättande av Zonegran måste övervägas för patienter som utvecklar annars oförklarliga hudutslag. Alla patienter hos vilka hudutslag uppstår när de tar Zonegran måste noggrant övervakas. Särskild försiktighet måste iakttas med avseende på patienter som samtidigt behandlas med andra antiepileptiska medel som också kan orsaka hudutslag.

Utsättningsanfall

I enlighet med dagens kliniska praxis måste utsättande av Zonegran till patienter med epilepsi utföras med gradvis reducering av dosen för att minska risken för anfall under utsättandeperioden. Uppgifter saknas avseende utsättande av andra samtidigt administrerade antiepileptika, när kontroll över anfallen har uppnåtts med Zonegran som tilläggsmedicinering, för att uppnå monoterapi. Utsättande av de övriga antiepileptiska läkemedlen måste därför ske med försiktighet.

Reaktioner på sulfonamider

Zonegran är ett benzisoxazolderivat som innehåller en sulfonamidgrupp. Bland allvarliga, immunrelaterade biverkningar som förknippas med läkemedel som innehåller en sulfonamidgrupp märks hudutslag, allergiska reaktioner och svårare hematologiska störningar såsom aplastisk anemi, som i mycket sällsynta fall kan vara fatala.

Fall av agranulocytos, trombocytopeni, leukopeni, aplastisk anemi, pancytopeni och leukocytos har rapporterats. Det finns inte tillräckligt med information för att ett eventuellt samband mellan dos och behandlingstid och dessa biverkningar skall kunna fastställas.

Akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom

Ett syndrom med akut myopi i samband med sekundärt trångvinkelglaukom har rapporterats hos vuxna och pediatriska patienter som får zonisamid. Symtomen består av akut minskad synskärpa och/eller ögonsmärta. Oftalmologiska fynd kan omfatta myopi, grund främre ögonkammare, okulär hyperemi (rodnad) och ökat intraokulärt tryck. Detta syndrom kan förknippas med supraciliär utgjutning som resulterar i att lins och iris förskjuts framåt med sekundärt trångvinkelglaukom som följd. Symtomen kan uppträda inom timmar eller veckor efter påbörjad behandling. Behandling omfattar utsättande av zonisamid, så snart som möjligt enligt den behandlande läkarens bedömning, och lämpliga åtgärder för att minska intraokulärt tryck. Förhöjt intraokulärt tryck av någon orsak, om det lämnas obehandlat, kan leda till allvarliga följdtillstånd inklusive permanent synförlust. Försiktighet ska iakttas vid behandling med zonisamid till patienter med tidigare ögonsjukdomar.

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för Zonegran.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Njursten

Vissa patienter, särskilt sådana med benägenhet för njursten, kan ha ökad risk för bildning av njursten och tillhörande tecken och symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärta. Njursten kan leda till kroniska njurskador. I riskfaktorerna för njursten ingår tidigare stenbildning eller njursten och hyperkalciuri i familjen. Ingen av dessa riskfaktorer kan på ett pålitligt sätt förutsäga stenbildning under behandling med zonisamid. Dessutom kan risken vara större för patienter som tar andra läkemedel förknippade med njursten. Ökat vätskeintag och urinavgång kan bidra till att reducera risken för stenbildning i synnerhet hos patienter med predisponerande riskfaktorer.

Metabolisk acidos

Det finns ett samband mellan hyperkloremisk, metabolisk acidos utan anjongap (dvs. minskat serumbikarbonat under det normala referensintervallet utan kronisk respiratorisk alkalos) och behandling med Zonegran. Denna metaboliska acidos orsakas av bikarbonatförlust via njurarna på grund av zonisamids hämmande effekt på karbanhydras. En sådan elektrolytisk obalans har setts vid användning av Zonegran i placebokontrollerade kliniska prövningar och efter godkännandet för försäljning. I allmänhet inträffar zonisamidinducerad metabolisk acidos tidigt i behandlingen fast fall kan inträffa när som helst under behandlingen. Vanligtvis minskar bikarbonatet med små–måttliga mängder (genomsnittlig minskning omkring 3,5 mEq/l vid dagliga doser på 300 mg hos vuxna); i sällsynta fall kan patienter drabbas av allvarligare minskningar. Sjukdomar eller behandlingar som predisponerar för acidos (t ex njursjukdomar, svåra respiratoriska sjukdomar, status epilepticus, diarré,

kirurgi, ketogen diet eller behandling med vissa läkemedel) kan förstärka den bikarbonatsänkande effekten av zonisamid.

Risken för zonisamidinducerad metabolisk acidos verkar vara vanligare och allvarligare hos yngre patienter. Lämplig utvärdering och övervakning av serumbikarbonatnivåer bör utföras hos patienter som tar zonisamid och som har underliggande sjukdomstillstånd som kan komma att öka risken för acidos, hos patienter med ökad risk för oönskade konsekvenser av metabolisk acidos och hos patienter med symtom som tyder på metabolisk acidos. Om metabolisk acidos utvecklas och kvarstår bör man överväga att reducera dosen eller avbryta Zonegranbehandlingen (genom nedtrappning eller minskad terapeutisk dos) eftersom osteopeni kan utvecklas.

Om beslut fattas att låta patienten fortsätta med Zonegran trots kvarstående acidos bör alkalibehandling övervägas.

Zonegran skall användas med försiktighet till vuxna patienter som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid. Eventuell farmakodynamisk interaktion kan inte uteslutas eftersom adekvata uppgifter saknas (se även avsnitt 4.4 Pediatrisk population och avsnitt 4.5).

Värmeslag

Fall av minskad svettning och förhöjd kroppstemperatur har rapporterats huvudsakligen hos barn (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 Pediatrisk population). Försiktighet måste iakttas för vuxna när Zonegran förskrivs tillsammans med andra läkemedel som gör patienterna mer mottagliga för värmerelaterade besvär. Sådana läkemedel inkluderar karbanhydrashämmare och läkemedel med antikolinerg verkan (se även avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

Pankreatit

För patienter, som behandlas med Zonegran och som utvecklar kliniska tecken och symtom på pankreatit, rekommenderas övervakning av pankreaslipas och amylas. Vid tydlig pankreatit och i brist på annan uppenbar orsak rekommenderas att utsättande av Zonegran övervägs och lämplig behandling inleds.

Rabdomyolys

För patienter, som tar Zonegran och som utvecklar svår muskelsmärta och/eller -svaghet med eller utan feber, rekommenderas utvärdering av markörer för muskelskada inklusive kreatinkinas- och aldolashalter i serum. Om halterna är förhöjda och i brist på annan uppenbar orsak såsom trauma eller grand mal-anfall, rekommenderas att utsättande av Zonegran övervägs och lämplig behandling inleds.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen med Zonegran och under en månad efter avslutad behandling (se avsnitt 4.6). Läkare som behandlar patienter med Zonegran ska försöka säkerställa att lämplig preventivmetod tillämpas och skall kliniskt bedöma huruvida orala preventivmedel, eller doserna för komponenterna i orala preventivmedel, är tillräckliga baserat på den enskilda patientens kliniska situation.

Kroppsvikt

Zonegran kan orsaka viktminskning. Kosttillskott eller ökat födointag kan tas i beaktande om patienten går ned i vikt eller är underviktig under behandlingen. Om betydande, ej önskvärd viktminskning inträffar skall utsättande av Zonegran övervägas. Viktminskning är potentiellt allvarligare hos barn (se avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

Pediatrisk population

Varningarna och försiktighetsåtgärderna som nämns ovan gäller även adolescenta och pediatriska patienter. Varningarna och försiktighetsåtgärderna som nämns nedan är mer relevanta för pediatriska och adolescenta patienter.

Värmeslag och dehydrering

Prevention av överhettning och dehydrering hos barn

Zonegran kan göra att barn svettas mindre och blir överhettade och om barnet inte behandlas kan detta leda till hjärnskador och dödsfall. Barn är mest utsatta, särskilt i varmt väder.

När ett barn tar Zonegran ska barnet

hållas svalt, särskilt i varmt väder

undvika kraftig ansträngning, särskilt i varmt väder

dricka mycket kallt vatten

inte ta något av dessa läkemedel:

karbanhydrashämmare (som topiramat och acetazolamid) och antikolinerga medel (som klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin och oxybutynin).

OM NÅGOT AV FÖLJANDE INTRÄFFAR BEHÖVER BARNET AKUT LÄKARVÅRD:

Huden känns mycket varm med liten eller ingen svettning, eller barnet blir förvirrat eller får muskelkramper, eller barnets hjärtslag eller andning blir mycket snabba.

 

Ta med barnet till en sval, skuggig plats

 

Håll barnets hud sval med vatten

 

Ge barnet kallt vatten att dricka

Fall av minskad svettning och förhöjd kroppstemperatur har rapporterats huvudsakligen hos barn. Värmeslag som krävde sjukhusbehandling har diagnostiserats i några fall. Värmeslag som krävde sjukhusvård och ledde till dödsfall har rapporterats. De flesta inträffade under perioder med varmt väder. Läkare bör tala med patienter och deras vårdare om det potentiella allvaret med värmeslag, i vilka situationer det kan uppkomma samt vilka åtgärder som bör vidtas vid tecken och symtom. Patienter eller deras vårdare måste instrueras att upprätthålla hydrering och undvika exponering för alltför höga temperaturer och påfrestande fysisk ansträngning, beroende på patientens tillstånd. Läkare bör uppmärksamma pediatriska patienter och deras föräldrar/vårdare på råden i bipacksedeln om förebyggande av värmeslag och överhettning hos barn som tillhandahålls. Om tecken eller symtom på dehydrering, oligohydros eller förhöjd kroppstemperatur uppstår bör man överväga utsättning av Zonegran.

Zonegran bör inte användas till pediatriska patienter tillsammans med andra läkemedel som gör patienterna mer mottagliga för värmerelaterade besvär. Sådana läkemedel inkluderar karbanhydrashämmare och läkemedel med antikolinerg verkan.

Kroppsvikt

Viktminskning som leder till ett försämrat allmäntillstånd och underlåtenhet att ta antiepileptika har relaterats till ett fall med dödlig utgång (se avsnitt 4.8). Zonegran rekommenderas inte till pediatriska patienter som är underviktiga (definition i enlighet med WHO:s åldersjusterade BMI-kategorier) eller har nedsatt aptit.

Incidensen av viktminskning är konsekvent genom alla åldersgrupper (se avsnitt 4.8); med tanke på det potentiella allvaret med viktnedgång hos barn bör dock vikten övervakas i denna grupp. Kosttillskott eller ökat matintag bör övervägas om patienten inte lyckas öka i vikt i enlighet med tillväxttabeller, i annat fall bör Zonegran sättas ut.

Det finns begränsat med data från kliniska studier av patienter som väger under 20 kg. Därför bör barn i åldern 6 år och äldre som väger under 20 kg behandlas med försiktighet. Effekten på lång sikt av viktnedgång i den pediatriska populationen när det gäller tillväxt och utveckling är okänd.

Metabolisk acidos

Risken för zonisamidinducerad metabolisk acidos förefaller vara mer frekvent och allvarligare hos pediatriska och adolescenta patienter. Lämplig utvärdering och övervakning av bikarbonatnivåerna i serum bör utföras i denna grupp (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 – Metabolisk acidos; se avsnitt 4.8 för incidens av låg bikarbonatnivå). Effekten på lång sikt av låga bikarbonatnivåer på tillväxt och utveckling är okänd.

Zonegran skall inte användas till barn som samtidigt behandlas med andra karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid (se avsnitt 4.5).

Njurstenar

Njurstenar har uppkommit hos pediatriska patienter (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 Njurstenar). Vissa patienter, särskilt sådana med benägenhet för njursten, kan ha ökad risk för bildning av njursten och tillhörande tecken och symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärta. Njursten kan leda till kroniska njurskador. I riskfaktorerna för njursten ingår tidigare stenbildning eller njursten och hyperkalciuri i familjen. Ingen av dessa riskfaktorer kan på ett pålitligt sätt förutsäga stenbildning under behandling med zonisamid.

Ökat vätskeintag och urinavgång kan bidra till att reducera risken för stenbildning i synnerhet hos patienter med predisponerande riskfaktorer. Renalt ultraljud bör utföras enligt läkarens bedömning. Om njurstenar upptäcks skall Zonegran sättas ut.

Leverdysfunktion

Förhöjda nivåer av hepatobiliära parametrar som alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT), gammaglutamyltransferas (GGT) och bilirubin har uppkommit hos pediatriska och adolescenta patienter, utan något konsekvent mönster i observationerna av värden ovanför den övre normalgränsen. Icke desto mindre, om leverpåverkan misstänks, bör leverfunktionen utvärderas och utsättning av Zonegran bör övervägas.

Kognition

Kognitiv nedsättning hos patienter med epilepsi har associerats med den underliggande patologin och/eller administreringen av antiepileptika. I en placebokontrollerad zonisamidstudie som utfördes på pediatriska och adolescenta patienter var andelen patienter med nedsatt kognition numeriskt större i zonisamidgruppen jämfört med placebogruppen.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Zonegrans inverkan på cytokrom P450-enzymer

Studier in vitro med användning av levermikrosomer från människa visar ingen eller ringa (< 25 %) inhibition av cytokrom P450-isozymer 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A4 vid zonisamidnivåer som är ca två eller fler gånger så stora som kliniskt relevanta, obundna serumkoncentrationer. Således förväntas inte Zonegran påverka farmakokinetiken hos andra läkemedel via cytokrom P450-medierade mekanismer vilket har visats in vivo för karbamazepin, fenytoin, etinylestradiol och desipramin.

Zonegrans potential att påverka andra läkemedel

Antiepileptika

Upprepad dosering med Zonegran orsakade inga kliniskt relevanta, farmakokinetiska effekter på karbamazepin, lamotrigin, fenytoin och natriumvalproat hos patienter med epilepsi.

P-piller

Vid kliniska studier med friska försökspersoner påverkades inte serumhalterna av etinylestradiol eller noretisteron i ett kombinerat p-piller efter upprepad dosering med Zonegran.

Karbanhydrashämmare

Zonegran skall användas med försiktighet till vuxna patienter som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat och acetazolamid, eftersom det inte finns tillräckliga uppgifter för att utesluta eventuell farmakodynamisk interaktion mellan dessa preparat (se avsnitt 4.4).

Zonegran skall inte användas till barn som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid (se avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

P-gp-substrat

En studie in vitro visar att zonisamid är en svag hämmare av P-gp (MDR1) med IC50 om 267 µmol/l och teoretiskt har zonisamid potential att påverka farmakokinetiken hos substanser som är P-gp- substrat. Försiktighet bör iakttas vid inledande eller utsättande av zonisamidbehandling eller ändring av zonisamiddosen till patienter vilka även behandlas med läkemedel som är P-gp-substrat (t.ex. digoxin, kinidin).

Potentiella läkemedelsinteraktioner som påverkar Zonegran

Samtidig administrering av lamotrigin hade ingen märkbar effekt på zonisamids farmakokinetik vid kliniska studier. Användning av Zonegran samtidigt med andra läkemedel, som kan ge upphov till urolithiasis, kan öka risken för njursten. Samtidig administrering av sådana läkemedel skall därför undvikas.

Zonisamid metaboliseras delvis genom CYP3A4 (reduktiv klyvning) och även genom N-acetyl- transferaser och konjugering med glukuronsyra. Ämnen som kan inducera eller hämma dessa enzymer kan därför inverka på zonisamids farmakokinetik:

-Enzyminducering: Exponeringen för zonisamid är lägre hos patienter med epilepsi som behandlas med CYP3A4-inducerande medel såsom fenytoin, karbamazepin och fenobarbiton. Det är osannolikt att detta har klinisk betydelse när Zonegran läggs till en befintlig behandling. Förändringar i zonisamidkoncentrationen kan emellertid inträffa om ett samtidigt administrerat CYP3A4-inducerande antiepileptikum eller annat läkemedel utsätts, dosjusteras eller introduceras. En dosjustering av Zonegran kan eventuellt vara nödvändig. Rifampicin är en kraftig CYP3A4-inducerare. Om samtidig administrering med rifampicin är nödvändig skall patienten noggrant övervakas och dosen Zonegran och andra CYP3A4-substrat justeras efter behov.

-CYP3A4-inhibitering: Enligt kliniska uppgifter tycks inte kända, specifika och icke-specifika CYP3A4-hämmare ha någon kliniskt relevant effekt på zonisamids farmakokinetiska exponeringsparametrar. Steady-state-tillförsel av antingen ketokonazol (400 mg/dag) eller cimetidin (1200 mg/dag) hade inga kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken hos zonisamid efter engångsdos till friska försökspersoner. Det bör därför inte vara nödvändigt att justera Zonegrandosen när medlet administreras tillsammans med kända CYP3A4-hämmare.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen med Zonegran och under en månad efter avslutad behandling.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av Zonegran i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Zonegran skall användas under graviditet endast då det enligt läkarens bedömning är absolut nödvändigt och endast om de potentiella fördelarna kan anses väga upp risken för fostret. Behovet av antiepileptisk behandling skall undersökas för patienter som planerar graviditet. Om Zonegran ordineras rekommenderas noggrann övervakning.

Kvinnor som planerar graviditet skall rådas av specialist för att uppnå den bästa möjliga behandlingen under graviditeten. Fertila kvinnor skall rådas av specialist om Zonegrans potentiella effekter på fostret och risken i förhållande till nyttan skall klarläggas för patienten innan behandlingen inleds. Risken för missbildning ökar med 2 till 3 gånger hos barn till kvinnor som behandlats med antiepileptikum. De vanligaste rapporterade missbildningarna är kluven läpp, kardiovaskulära missbildningar och neuralrörsdefekter. Behandling med flera antiepileptika kan vara förenad med högre risk för medfödda missbildningar än vid monoterapi.

Antiepileptisk behandling bör inte avbrytas plötsligt eftersom detta kan leda till anfall med allvarliga följder för både modern och fostret.

Amning

Zonisamid utsöndras i bröstmjölk och koncentrationen i bröstmjölk liknar den i moderns plasma. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Zonegran. Eftersom zonisamid finns kvar i kroppen en längre tid får amning inte återupptas förrän en månad efter att behandlingen med Zonegran har avslutats.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data om effekterna av zonisamid på fertilitet hos människa. Studier på djur har visat förändringar i fertilitetsparametrar (se avsnitt 5.3).

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts avseende effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Zonegran kan emellertid orsaka sömnighet eller koncentrationssvårigheter hos vissa patienter, särskilt vid början av behandlingen och efter ökning av dosen. Patienter ska därför rådas att iaktta försiktighet under aktiviteter som kräver särskild uppmärksamhet såsom bilkörning och användning av maskiner.

4.8Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Vid kliniska prövningar har Zonegran administrerats till över 1200 patienter av vilka fler än 400 behandlades med läkemedlet i minst ett år. Ytterligare erfarenhet av behandling med zonisamid har erhållits vid användning i Japan sedan 1989 och i USA sedan 2000.

Det bör observeras att Zonegran är ett benzisoxazolderivat som innehåller en sulfonamidgrupp. Bland allvarliga, immunrelaterade biverkningar som förknippas med läkemedel som innehåller en sulfonamidgrupp märks hudutslag, allergiska reaktioner och svårare hematologiska störningar såsom aplastisk anemi, som i mycket sällsynta fall kan vara fatala (se avsnitt 4.4).

De vanligaste biverkningarna vid kontrollerade studier av tilläggsbehandling var sömnighet, yrsel och anorexi. De vanligaste biverkningarna i en randomiserad, kontrollerad monoterapistudie som jämförde zonisamid med karbamazepin med förlängd frisättning var sänkt bikarbonat, minskad aptit och viktnedgång. Förekomsten av påtagligt onormalt låg serumbikarbonatnivå (en sänkning till under

17 mEq/l och med över 5 mEq/l) var 3,8 %. Förekomsten av tydlig viktminskning med 20 % eller mer var 0,7 %.

Lista i tabellform med biverkningar

Biverkningar som har förknippats med Zonegran och som har observerats vid kliniska studier och kontroll efter marknadsföring anges i nedanstående tabell. Biverkningarnas frekvens anges på följande sätt:

Mycket vanliga

≥1/10

Vanliga

≥1/100, <1/10

Mindre vanliga

≥1/1 000, <1/100

Sällsynta

≥1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta

<1/10 000

Ingen känd frekvens

Kan inte beräknas från tillgängliga data

Tabell 4 Biverkningar som förknippas med Zonegran och som har observerats vid tilläggsbehandling vid kliniska studier och kontroll efter marknadsföring

Klassificering av

Mycket

Vanliga

Mindre

Mycket sällsynta

organsystem

vanliga

 

vanliga

 

(MedDRA-

 

 

 

 

terminologi)

 

 

 

 

Infektioner och

 

 

Pneumoni

 

infestationer

 

 

Urinvägs-

 

 

 

 

infektion

 

Blodet och

 

Ekkymos

 

Agranulocytos

lymfsystemet

 

 

 

Aplastisk anemi

 

 

 

 

Leukocytos

 

 

 

 

Leukopeni

 

 

 

 

Lymfadenopati

 

 

 

 

Pancytopeni

 

 

 

 

Trombocytopeni

Immunsystemet

 

Överkänslighet

 

Läkemedels-

 

 

 

 

framkallat

 

 

 

 

överkänslighets-

 

 

 

 

syndrom

 

 

 

 

Läkemedelsutslag

 

 

 

 

med eosinofili och

 

 

 

 

systemiska symtom

Metabolism och

Anorexi

 

Hypokalemi

Metabolisk acidos

nutrition

 

 

 

Renal tubulär

 

 

 

 

acidos

Psykiska störningar

Rastlöshet

Affektiv

Vrede

Hallucination

 

Irritabilitet

labilitet

Aggression

 

 

Förvirring

Ångest

Självmords-

 

 

Depression

Sömnlöshet

tankar

 

 

 

Psykos

Självmords-

 

 

 

 

försök

 

Centrala och perifera

Ataxi

Bradyfreni

Konvulsion

Amnesi

nervsystemet

Yrsel

Koncentrations

 

Koma

 

Minnes-

svårigheter

 

Grand mal-anfall

 

förlust

Nystagmus

 

Myastenisyndrom

 

Sömnighet

Parestesi

 

Malignt

 

 

Talsvårigheter

 

neuroleptiskt

 

 

Tremor

 

syndrom

 

 

 

 

Status epilepticus

 

Klassificering av

Mycket

Vanliga

Mindre

Mycket sällsynta

 

organsystem

vanliga

 

vanliga

 

 

(MedDRA-

 

 

 

 

 

terminologi)

 

 

 

 

 

Ögon

Dubbelseend

 

 

Trångvinkel-

 

 

e

 

 

glaukom

 

 

 

 

 

Ögonsmärta

 

 

 

 

 

Myopi

 

 

 

 

 

Dimsyn

 

 

 

 

 

Minskad synskärpa

 

Andningsvägar,

 

 

 

Dyspné

 

bröstkorg och

 

 

 

Aspirations-

 

mediastinum

 

 

 

pneumoni

 

 

 

 

 

Andningsbesvär

 

 

 

 

 

Allergisk

 

 

 

 

 

pneumoni

 

Magtarmkanalen

 

Buksmärtor

Kräkningar

Pankreatit

 

 

 

Förstoppning

 

 

 

 

 

Diarré

 

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

 

Illamående

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

Kolecystit

Hepatocellulär

 

 

 

 

Kolelitiasis

skada

 

Hud och subkutan

 

Hudutslag

 

Anhidros

 

vävnad

 

Klåda

 

Erythema

 

 

 

Alopeci

 

multiforme

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsons

 

 

 

 

 

syndrom

 

 

 

 

 

Toxisk epidermal

 

 

 

 

 

nekrolys

 

Muskuloskeletala

 

 

 

Rabdomyolys

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

Njurar och urinvägar

 

Njursten

Urinsten

Hydronefros

 

 

 

 

 

Njursvikt

 

 

 

 

 

Onormal urin

 

Allmänna symtom

 

Trötthet

 

 

 

och/eller symtom vid

 

Influensa-

 

 

 

administreringsstället

 

liknande

 

 

 

 

 

sjukdom

 

 

 

 

 

Pyrexi

 

 

 

 

 

Perifert ödem

 

 

 

Undersökningar

Minskat

Viktminskning

 

Förhöjt

 

 

bikarbonat

 

 

kreatinkinas i blod

 

 

 

 

 

Förhöjt kreatinin i

 

 

 

 

 

blod

 

 

 

 

 

Förhöjd blodurea

 

 

 

 

 

Onormala

 

 

 

 

 

leverfunktionsprov

 

Skador och

 

 

 

Värmeslag

 

förgiftningar och

 

 

 

 

 

behandlings-

 

 

 

 

 

komplikationer

 

 

 

 

Dessutom har det förekommit enskilda fall av plötslig, oförklarlig död bland epilepsipatienter (SUDEP) som behandlas med Zonegran.

Tabell 5 Biverkningar i en randomiserad, kontrollerad monoterapistudie som jämfört zonisamid med karbamazepin med förlängd frisättning

Klassificering av

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystem

 

 

 

(MedDRA-terminologi†)

 

 

 

Infektioner och

 

 

Urinvägsinfektion

infestationer

 

 

Pneumoni

Blodet och lymfsystemet

 

 

Leukopeni

 

 

 

Trombocytopeni

Metabolism och

 

Minskad aptit

Hypokalemi

nutrition

 

 

 

Psykiska störningar

 

Agitation

Förvirring

 

 

Depression

Akut psykos

 

 

Sömnlöshet

Aggressivitet

 

 

Humörsvängningar

Suicidtankar

 

 

Ångest

Hallucinationer

Centrala och perifera

 

Ataxi

Nystagmus

nervcystemet

 

Yrsel

Talsvårigheter

 

 

Försämrat minne

Skakningar

 

 

Sömnighet

Krampanfall

 

 

Bradyfreni

 

 

 

Nedsatt

 

 

 

koncentrationsförmåga

 

 

 

Parestesi

 

Ögon

 

Dubbelseende

 

Andningsvägar,

 

 

Andningsbesvär

bröstkorg och

 

 

 

mediastum

 

 

 

Magtarmkanalen

 

Förstoppning

Buksmärta

 

 

Diarré

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

Illamående

 

 

 

Kräkningar

 

Lever och gallvägar

 

 

Akut kolecystit

Hud och subkutan

 

Hudutslag

Klåda

vävnad

 

 

Ekkymos

Allmänna symtom

 

Trötthet

 

och/eller symtom vid

 

Feber

 

administreringsstället

 

Irritation

 

Undersökningar

Sänkt

Viktnedgång

Avvikande fynd vid

 

bikarbonat

Ökat blodkreatininfosfokinas

urinanalys

 

 

Förhöjt

 

 

 

alaninaminotransferas

 

 

 

(ALAT)

 

 

 

Förhöjt

 

 

 

aspartataminotransferas

 

 

 

(ASAT)

 

MedDRA-version 13.1

 

 

 

Ytterligare information om särskilda populationer:

Äldre

En poolad analys av säkerhetsuppgifter om 95 äldre patienter har visat en relativt högre rapporteringsfrekvens för perifert ödem och klåda jämfört med den vuxna populationen.

Granskning av uppgifter efter marknadsföring antyder att patienter över 65 år rapporterar en högre frekvens än den allmänna populationen av följande händelser: Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och läkemedelsframkallat överkänslighetssyndrom (DIHS).

Pediatrisk population

Biverkningsprofilen för zonisamid hos pediatriska patienter i åldern 6 till 17 år i placebokontrollerade kliniska studier var förenlig med profilen för vuxna. Bland 465 patienter i den pediatriska säkerhetsdatabasen (inklusive ytterligare 67 patienter från förlängningsfasen av den kontrollerade kliniska prövningen) skedde 7 dödsfall (1,5 %; 14,6/1 000 personår): 2 fall av status epilepticus, av vilka ett var förenat med svår viktnedgång (10 % inom 3 månader) hos en underviktig patient och därpå följande underlåtenhet att ta läkemedel; 1 fall med huvudskada/hematom, och 4 dödsfall bland patienter med befintliga neurologiska funktionsnedsättningar av olika skäl (2 fall av penumoniinducerad sepsis/organsvikt, 1 SUDEP [plötslig oväntad död vid epilepsi] och

1 huvudskada). Totalt 70,4 % av de pediatriska patienterna som fick ZNS i den kontrollerade studien eller i dess öppna förlängning hade minst ett bikarbonatvärde som uppstått under behandlingen som låg under 22 mmol/l. Varaktigheten för låga bikarbonatvärden var dessutom lång (median 188 dagar). En samlad analys av säkerhetsdata om 420 pediatriska patienter (183 patienter i åldern 6 till 11 år, och 237 patienter i åldern 12 till 16 år, med en genomsnittlig exponeringstid på cirka 12 månader) har visat en relativt högre rapporteringsfrekvens av pneumoni, dehydrering, minskad svettning, avvikande resultat i leverfunktionstester, otitis media, faryngit, sinuit och övre luftvägsinfektion, hosta, näsblod och rinit, buksmärta, kräkningar, utslag och eksem samt feber jämfört med den vuxna populationen (särskilt för patienter som var under 12 år) och, med en låg incidens, amnesi, förhöjt kreatinin, lymfadenopati och trombocytopeni. Incidensen av en viktminskning på 10 % eller mer var 10,7 % (se avsnitt 4.4). I vissa fall med viktminskning skedde en försenad övergång till nästa Tannerstadium liksom en försenad skelettmognad.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9Överdosering

Fall av oavsiktlig och avsiktlig överdosering hos vuxna patienter och barn har rapporterats. I vissa fall var överdoseringen asymtomatisk särskilt när kräkning eller ventrikelsköljning skedde snabbt. I andra fall åtföljdes överdoseringen av symtom såsom sömnighet, illamående, gastrit, nystagmus, myokloni, koma, bradykardi, nedsatt njurfunktion, hypotension och andningsdepression. En mycket hög plasmahalt om 100,1 μg/ml zonisamid uppmättes ca 31 timmar efter att en patient tog en överdos Zonegran och klonazepam. Patienten förlorade medvetandet och hade andningsdepression men återfick medvetandet fem dagar senare utan sviter.

Behandling

Det finns inga specifika antidoter mot överdosering av Zonegran. Efter misstänkt, nyligen inträffad överdosering kan tömning av magen genom sköljning eller inducering av kräkning vara indicerad, förutsatt att vanliga åtgärder för att skydda luftvägarna vidtas. Allmän, stödjande vård är indicerad inklusive täta kontroller av vitala tecken och noggrann övervakning. Zonisamid har lång halveringstid och läkemedlets effekter kan därför vara långvariga. Hemodialys har inte studerats formellt för behandling av överdosering men har sänkt zonisamidhalten i plasma hos en patient med nedsatt njurfunktion och kan övervägas som behandling av överdosering om detta är kliniskt indicerat.

5.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod: N03AX15

Zonisamid är ett benzisoxazolderivat. Det är ett antiepileptikum med svag karbanhydrasaktivitet in vitro. Läkemedlet är inte kemiskt besläktat med andra antiepileptika.

Verkningsmekanism

Zonisamids verkningsmekanism är inte helt klarlagd men det tycks verka på spänningskänsliga natrium- och kalciumkanaler och därigenom störa synkroniserad neuronaktivitet, minska anfallens spridning och avbryta efterföljande epileptisk aktivitet. Zonisamid har också en begränsande effekt på GABA-medierad neuroninhibitering.

Farmakodynamisk effekt

Zonisamids antikonvulsiva verkan har bedömts i många olika modeller, hos flera arter med inducerade eller medfödda anfall, och läkemedlet tycks verka som ett antiepileptikum med bred effekt i dessa modeller. Zonisamid förhindrar kramper vid maximal elchock, begränsar anfallens spridning inklusive spridning av anfall från cortex till subkortikala strukturer och dämpar aktiviteten i epileptogena foci. I motsats till fenytoin och karbamazepin verkar zonisamid företrädesvis på anfall med ursprung i cortex.

Klinisk effekt och säkerhet

Monoterapi vid partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering

Effekten av zonisamid som monoterapi har fastställts i en dubbelblind, non inferiority-studie i parallellgrupper i jämförelse med karbamazepin med förlängd frisättning hos 583 vuxna patienter med nydiagnostiserade partiella anfall med eller utan sekundära generaliserade tonisk-kloniska anfall. Försökspersonerna randomiserades till behandling med karbamazepin eller zonisamid i upp till 24 månader beroende på respons. Försökspersonerna titrerades till en måldos på 600 mg karbamazepin eller 300 mg zonisamid. Försökspersoner som upplevde anfall titrerades till nästa måldos dvs 800 mg karbamazepin eller 400 mg zonisamid. Försökspersoner som upplevde ytterligare anfall titrerades till den högsta måldosen på 1200 mg karbamazepin eller 500 mg zonisamid. Försökspersoner utan anfall under 26 veckor på en måldosnivå fortsatte med denna dos under ytterligare 26 veckor.

De viktigaste resultaten i denna studie presenteras i denna tabell:

 

Tabell 6

Effektresultaten i monoterapistudie 310

 

 

 

 

 

 

Zonisamid

Karbamazepin

 

 

 

n (ITT-population)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sex månader utan anfall

 

 

 

Diff

CI95%

 

PP-population*

 

79,4 %

83,7 %

-4,5 %

-12,2 % ; 3,1 %

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT-population

 

69,4 %

74,7 %

-6,1 %

-13,6 % ; 1,4 %

 

 

 

 

 

 

 

≤ 4 anfall under 3 månader

71,7 %

75,7 %

-4,0 %

-11,7 % ; 3,7 %

 

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

> 4 anfall under 3 månader

52,9 %

68,9 %

-15,9 %

-37,5 % ; 5,6 %

 

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zonisamid

Karbamazepin

 

 

n (ITT-population)

 

 

 

 

 

 

 

Tolv månader utan anfall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP-population

67,6 %

74,7 %

-7,9 %

- 17,2 % ; 1,5 %

 

 

 

 

 

ITT-population

55,9 %

62,3 %

-7,7 %

- 16,1 % ; 0,7 %

 

 

 

 

 

≤ 4 anfall under 3 månader

57,4 %

64,7 %

-7,2 %

-15,7 % ; 1,3 %

i baselineperioden

 

 

 

 

> 4 anfall under 3 månader

44,1 %

48,9 %

-4,8 %

-26,9 % ; 17,4 %

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anfallsundertyp (6 månader

 

 

 

 

utan anfall-PP-population)

 

 

 

 

Alla anfall

76,4 %

86,0 %

-9,6 %

-19,2 % ; 0,0 %

 

 

 

 

 

Enkla partiella

72,3 %

75,0 %

-2,7 %

-20,0 % ; 14,7 %

 

 

 

 

 

Komplexa partiella

76,9 %

93,0 %

-16,1 %

-26,3 % ; -5,9 %

 

 

 

 

 

Alla generaliserade tonisk-

78,9 %

81,6 %

-2,8 %

-11,5 % ; 6,0 %

kloniska

 

 

 

 

Sekundära tonisk-kloniska

77,4 %

80,0 %

-2,6 %

-12,4 % ; 7,1 %

 

 

 

 

 

Generaliserade tonisk-kloniska

85,7 %

92,0 %

-6,3 %

-23,1 % ; 10,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = Per protokoll-population; ITT = intent-to-treat-population *Primärt effektmått

Tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos vuxna

Hos vuxna har effekten visats med Zonegran i 4 dubbelblinda, placebokontrollerade studier med upp till 24 veckors behandlingstid med dosering antingen en eller två gånger dagligen. Dessa studier visar att medianminskningen av frekvensen partiella anfall är relaterad till dosen Zonegran och att varaktig effekt uppnås vid doser om 300-500 mg per dag.

Pediatrisk population

Tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering, hos adolescenta och pediatriska patienter (i åldern 6 år och äldre)

Hos pediatriska patienter (i åldern 6 år och äldre) har effekt påvisats med zonisamid i en dubbelblind, placebokontrollerad studie, vilken innefattade 207 patienter och hade en behandlingslängd på upp till 24 veckor. En reduktion på 50 % eller mer från baslinjen när det gällde anfallsfrekvens under den

12 veckor långa perioden med stabil dos sågs hos 50 % av patienterna som behandlades med zonisamid och 31 % av patienterna som fick placebo.

Särskilda säkerhetsproblem som man stötte på i de pediatriska studierna var nedsatt aptit och viktminskning, sänkta bikarbonatnivåer, ökad risk för njurstenar och dehydrering. Alla dessa effekter och särskilt viktnedgång kan ha skadliga effekter på tillväxt och utveckling, och kan leda till en allmänt försämrad hälsa. På det hela taget är data om effekter på tillväxt och utveckling på lång sikt begränsade.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oral administrering absorberas zonisamid nästan fullständigt och maximala serum- eller plasmahalter uppnås i allmänhet inom 2 till 5 timmar. Första passagemetabolismen anses vara försumbar. Den absoluta biotillgängligheten beräknas vara ca 100 %. Oral biotillgänglighet påverkas inte av föda, men maximala plasma- och serumkoncentrationer kan fördröjas.

Zonisamids AUC- och Cmax-värden steg nästan linjärt efter en engångsdos inom intervallet 100-800 mg och upprepade doser inom intervallet 100-400 mg en gång dagligen. Ökningen vid steady-state var något större än väntat på basis av dos, sannolikt på grund av den mättnadsbara

bindningen av zonisamid till röda blodkroppar. Steady-state uppnåddes inom 13 dagar. En något större ackumulering än väntat inträffar i jämförelse med engångsdosering.

Distribution

Zonisamid är till 40 - 50 % bundet till plasmaproteiner hos människa och studier in vitro visar att detta inte påverkas av närvaro av olika antiepileptika (dvs. fenytoin, fenobarbiton, karbamazepin och natriumvalproat). Den skenbara distributionsvolymen är ca 1,1 – 1,7 l/kg hos vuxna vilket visar att zonisamid i stor utsträckning distribueras till vävnader. Erytrocyt/plasma-förhållanden ligger på omkring 15 vid låga koncentrationer och på omkring 3 vid högre koncentrationer.

Metabolism

Zonisamid metaboliseras via CYP3A4 huvudsakligen genom reduktiv klyvning av modersubstansens benzisoxazolring för att bilda 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) samt även genom N-acetylering. Modersubstansen och SMAP kan dessutom glukuronideras. Metaboliterna som inte kunde spåras i plasma saknar antikonvulsativ aktivitet. Det finns inga belägg för att zonisamid inducerar sin egen metabolism.

Eliminering

Efter oral administrering är skenbar clearance av zonisamid ca 0,70 l/h vid steady-state och den terminala halveringstiden är ca 60 timmar i frånvaro av CYP3A4-inducerare. Halveringstiden var oberoende av dos och påverkades inte av upprepad administrering. Variationen i serum- och plasmahalter under ett doseringsintervall är låg (< 30 %). Den huvudsakliga utsöndringsvägen för zonisamidmetaboliter och oförändrat läkemedel är via urinen. Renal clearance av oförändrat zonisamid är relativt låg (ca 3,5 ml/min) och ca 15 - 30 % av dosen elimineras oförändrad.

Linjäritet/-icke-linjäritet

Zonisamidexponering ökar med tiden tills steady-state uppnås efter cirka 8 veckor. Vid jämförelse av samma dosnivå föreföll det som om patienter med högre total kroppsvikt hade lägre serumkoncentrationer i steady-state, men denna effekt verkar vara relativt blygsam. Ålder (≥ 12 år) och kön, efter justering för kroppsviktseffekter, hade ingen uppenbar effekt på zonisamidexponeringen hos epilepsipatienter under steady-state-dosering. Det finns inget behov av dosjustering med något antiepileptikum inklusive CYP3A4-inducerare.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Zomisamid sänker medelanfallsfrekvensen under en 28-dagarsperiod och sänkningen är proportionell (log-linjär) till medelkoncentrationen av zonisamid.

Speciella patientgrupper

Patienter med nedsatt njurfunktion: Renalt clearance efter engångsdoser zonisamid var positivt korrelerade med kreatininclearance. Zonisamids plasma-AUC ökade med 35 % hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min (se även avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion: Zonisamids farmakokinetik hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats tillräckligt.

Äldre patienter: Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken observerades mellan unga (ålder 21-40 år) och äldre patienter (65-75 år).

Barn och ungdomar (5–18 år): Begränsade uppgifter indikerar att farmakokinetiken hos barn och ungdomar, som vid steady-state tillfördes 1, 7 eller 12 mg/kg dagligen i uppdelade doser, liknar den som observeras hos vuxna efter justering enligt kroppsvikt.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Förändringar som inte setts i kliniska studier, men som har observerats hos hund vid exponeringsnivåer liknande de vid klinisk användning, var leverförändringar (förstoring, mörkt brun missfärgning, mild hepatocytförstoring med koncentriska lamellkroppar i cytoplasman och cytoplasmisk vakuolisering) som är förknippade med ökad metabolism.

Zonisamid har inte visat sig vara genotoxiskt och har ingen karcinogen potential.

Zonisamid gav upphov till utvecklingsabnormiteter hos mus, råtta och hund och var embryoletalt hos apa vid tillförsel under organogenesperioden vid doser/exponering av moderdjuren nära eller lägre än behandlingsnivåerna för människa.

I en studie av allmäntoxicitet med upprepade orala doser till råttungar, vid exponeringsnivåer som liknar de som observeras hos pediatriska patienter vid den högsta rekommenderade dosen, sågs viktminskning samt förändringar av njurhistopatologi, parametrar för klinisk patologi och beteende. Förändringar av njurhistopatologi och parametrar för klinisk patologi ansågs bero på zonisamids hämning av karbanhydras. Effekterna vid denna dosnivå var reversibla under återhämtningsperioden. Vid en högre dos (2- till 3-faldig systemisk exponering jämfört med terapeutisk exponering) var effekterna på njurhistopatologin svårare och endast delvis reversibla. De flesta biverkningarna som sågs hos råttungarna liknade de som sågs i studierna av allmäntoxicitet av zonisamid på vuxna råttor, men hyalindroppar i njurtubuli och transitionell hyperplasi sågs endast i studien på ungar. Vid denna högre dos uppvisade råttungar en nedgång i parametrarna för tillväxt, inlärning och utveckling. Dessa effekter ansågs sannolikt vara relaterade till den minskade kroppsvikten och de överdrivna farmakologiska effekterna av zonisamid vid den högsta tolererade dosen.

Hos råttor observerades ett minskat antal gulkroppar och implantationsställen vid exponeringsnivåer som motsvarade den högsta terapeutiska dosen för människa. Oregelbundna brunstcykler och ett minskat antal levande foster observerades vid exponeringsnivåer som var tre gånger högre.

6.FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Mikrokristallin cellulosa

Hydrogenerad vegetabilisk olja (från sojaböna)

Natriumlaurilsulfat

Kapselhölje

Gelatin

Titandioxid (E171)

Shellack

Propylenglykol

Kaliumhydroxid

Svart järnoxid (E172)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

3 år.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

6.5Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVDC/aluminium-blister, förpackningar om 14, 28, 56 och 84 hårda kapslar. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Eisai Limited,

European Knowledge Centre,

Mosquito Way,

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN,

Storbritannien

8.NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/04/307/001

EU/1/04/307/005

EU/1/04/307/002

EU/1/04/307/013

9.DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet:

10/03/2005

Datum för den senaste förnyelsen:

21/12/2009

10.DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Zonegran 50 mg hårda kapslar

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 50 mg zonisamid.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje hård kapsel innehåller 1,5 mg hydrogenerad vegetabilisk olja (från sojaböna)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Hårda kapslar.

Vit ogenomskinlig kropp och grått ogenomskinligt lock märkta med logotyp och ”ZONEGRAN 50” i svart.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Zonegran är avsett för:

monoterapi i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna med nydiagnostiserad epilepsi (se avsnitt 5.1);

tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna, ungdomar och barn i åldern 6 år och äldre.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering – vuxna

Upptrappning och underhållsdosering

Zonegran kan tas som monoterapi eller läggas till redan inledd behandling hos vuxna. Dosen skall titreras på basis av klinisk effekt. Rekommenderade upptrappnings- och underhållsdoser anges i tabell 1. Vissa patienter, i synnerhet de som inte tar CYP3A4-inducerande medel, kan dock svara på lägre doser.

Utsättande

När behandling med Zonegran ska avbrytas ska detta ske gradvis (se avsnitt 4.4). I kliniska studier hos vuxna patienter har dosreduceringar på 100 mg per vecka använts med samtidig justering av läkemedelsdoser av andra antiepileptika (vid behov).

 

Tabell 1

Vuxna –Rekommenderad dosupptrappning och underhållsregim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsregim

 

Titreringsfas

 

 

Vanlig underhållsdos

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

Vecka 1+2

Vecka 3+4

 

Vecka 5+6

 

 

nydiagnostiserade

 

 

 

 

 

300 mg per dag

 

100 mg/dag

200 mg/dag (en

 

300 mg/dag

 

vuxna patienter

 

 

(en gång

gång dagligen)

 

(en gång dagligen)

(en gång dagligen).

 

 

 

 

 

 

 

dagligen)

 

 

 

 

Om högre dos krävs:

 

 

 

 

 

 

 

 

öka i

 

 

 

 

 

 

 

 

tvåveckorsintervaller i

 

 

 

 

 

 

 

 

steg om 100 mg upp till

 

 

 

 

 

 

 

 

maximalt 500 mg.

 

Tilläggsbehandling

Vecka 1

Vecka 2

 

Vecka 3 till 5

 

 

– med CYP3A4-

 

 

 

 

 

300 till 500 mg per dag

 

50 mg/dag

100 mg/dag

 

Öka i

 

inducerande medel

 

 

(i två delade

(i två delade

 

veckointervaller

(en gång per dag eller

 

(se avsnitt 4.5)

 

 

doser)

doser)

 

i steg om 100 mg

två delade doser).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- utan CYP3A4-

Vecka 1+2

Vecka 3+4

 

Vecka 5 till 10

 

 

inducerande medel,

 

 

 

 

 

300 till 500 mg per dag

 

50 mg/dag

100 mg/dag

 

Öka i

 

eller vid nedsatt njur-

 

 

(i två delade

(i två delade

 

tvåveckorsintervaller

(en gång per dag eller

 

eller leverfunktion

 

 

doser)

doser)

 

i steg upp till

två delade doser).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

100 mg

Vissa patienter kan

 

 

 

 

 

 

 

 

svara på lägre doser.

Allmänna doseringsrekommendationer för Zonegran i särskilda patientpopulationer

Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre)

Upptrappning och underhållsdosering

Zonegran måste läggas till i den befintliga behandlingen för pediatriska patienter i åldern 6 år och äldre. Dosen ska titreras på basis av klinisk effekt. Rekommenderade upptrappnings- och underhållsdoser anges i tabell 2. Vissa patienter, särskilt de som inte tar CYP3A4-inducerande medel, kan svara på lägre doser.

Läkare ska uppmärksamma pediatriska patienter och deras föräldrar/vårdare på rutan Patientvarning (i bipacksedeln) om förebyggande av värmeslag (se avsnitt 4.4: Pediatrisk population).

 

Tabell 2

Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre) – rekommenderad regim för

 

 

dosupptrappning och underhållsdosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsregim

Titreringsfas

Vanlig underhållsdos

 

 

 

 

 

 

 

Tilläggsbehandling

Vecka 1

Vecka 2 till 8

Patienter som

Patienter som

 

- med CYP3A4-

 

 

väger

väger > 55 kg

 

inducerande medel

 

 

20 till 55 kga

 

 

 

(se avsnitt 4.5)

 

 

 

 

 

 

1 mg/kg/dag

Öka med

6 till 8 mg/kg/dag

300–500 mg/dag

 

 

 

 

 

 

(en gång

veckointervall i

(en gång dagligen)

(en gång

 

 

 

steg om 1 mg/kg

 

 

 

dagligen)

 

dagligen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vecka 1 + 2

Vecka ≥ 3

 

 

 

 

- utan CYP3A4-

1 mg/kg/dag

Öka med

6 till 8 mg/kg/dag

300–500 mg/dag

 

inducerande medel

(en gång

tvåveckorsintervall

(en gång dagligen)

(en gång

 

 

 

i steg om 1 mg/kg

 

 

 

dagligen)

 

dagligen)

 

 

 

 

 

 

 

 

Obs!

a.För att säkerställa att en terapeutisk dos upprätthålls ska barnets vikt kontrolleras och dosen ska granskas i takt med att vikten förändras upp till en vikt på 55 kg. Dosregimen är 6–8 mg/kg/dag upp till en dos på högst 500 mg/dag.

Säkerhet och effekt för Zonegran för barn under 6 år eller barn som väger under 20 kg har ännu inte fastställts.

Det finns begränsade data från kliniska studier för patienter som väger under 20 kg. Därför ska barn i åldern 6 år och äldre men som väger under 20 kg behandlas med försiktighet.

Det är inte alltid möjligt att exakt uppnå den beräknade dosen med kommersiellt tillgängliga kapselstyrkor av Zonegran. I dessa fall är det därför rekommenderat att Zonegran total dos avrundas upp eller ner till närmaste dos som kan uppnås med kommersiellt tillgängliga kapselstyrkor av Zonegran (25 mg, 50 mg och 100 mg).

Utsättande

När behandling med Zonegran ska avbrytas ska detta ske gradvis (se avsnitt 4.4). I kliniska studier med pediatriska patienter har nedtrappning genomförts genom veckovisa dossänkningar i steg om cirka 2 mg/kg (dvs. i enlighet med schemat i tabell 3).

Tabell 3 Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre) – rekommenderat nedtrappningsschema

Vikt

Sänkning med veckointervall i steg om:

 

 

20–28 kg

25 till 50 mg/dag*

 

 

29–41 kg

50 till 75 mg/dag*

 

 

42–55 kg

100 mg/dag*

 

 

> 55 kg

100 mg/dag*

 

 

Obs!

 

*Alla doser ges en gång dagligen.

Äldre

Försiktighet bör iakttas vid inledande av behandling av äldre patienter eftersom informationen om användning av Zonegran till dessa patienter är begränsad. Ordinerande läkare skall även beakta Zonegrans säkerhetsprofil (se avsnitt 4.8).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion, då det finns begränsad information om användning till dessa patienter och det kan krävas en långsammare titrering av Zonegran. Eftersom zonisamid och dess metaboliter utsöndras via njurarna ska behandlingen avbrytas hos patienter som utvecklar akut njursvikt eller när en kliniskt signifikant ihållande ökning av serumkreatinin observeras.

Hos försökspersoner med nedsatt njurfunktion, var njurclearance vid enkeldoser av zonisamid positivt korrelerade till kreatininclearance. AUC i plasma för zonisamid ökade med 35 % hos försökspersoner med kreatininclearance < 20 ml/min.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Användning till patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats. Användning till patienter med svår leverfunktionsnedsättning rekommenderas därför inte. Försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter med lindrig till måttlig leverfunktionsnedsättning, och det kan krävas en långsammare titrering av Zonegran.

Administreringssätt

Zonegran hårda kapslar är avsedda för oral användning.

Effekten av födointag

Zonegran kan tas med eller utan föda (se avsnitt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot sulfonamider.

Zonegran innehåller hydrogenerad vegetabilisk olja (från sojaböna). Patienter ska inte ta detta läkemedel om de är allergiska mot jordnöt eller soja.

4.4 Varningar och försiktighet

Oförklarliga hudutslag

Svåra hudutslag, inklusive fall av Stevens-Johnsons syndrom, förekommer i samband med behandling med Zonegran.

Utsättande av Zonegran måste övervägas för patienter som utvecklar annars oförklarliga hudutslag. Alla patienter hos vilka hudutslag uppstår när de tar Zonegran måste noggrant övervakas. Särskild försiktighet måste iakttas med avseende på patienter som samtidigt behandlas med andra antiepileptiska medel som också kan orsaka hudutslag.

Utsättningsanfall

I enlighet med dagens kliniska praxis måste utsättande av Zonegran till patienter med epilepsi utföras med gradvis reducering av dosen för att minska risken för anfall under utsättandeperioden. Uppgifter saknas avseende utsättande av andra samtidigt administrerade antiepileptika, när kontroll över anfallen har uppnåtts med Zonegran som tilläggsmedicinering, för att uppnå monoterapi. Utsättande av de övriga antiepileptiska läkemedlen måste därför ske med försiktighet.

Reaktioner på sulfonamider

Zonegran är ett benzisoxazolderivat som innehåller en sulfonamidgrupp. Bland allvarliga, immunrelaterade biverkningar som förknippas med läkemedel som innehåller en sulfonamidgrupp märks hudutslag, allergiska reaktioner och svårare hematologiska störningar såsom aplastisk anemi, som i mycket sällsynta fall kan vara fatala.

Fall av agranulocytos, trombocytopeni, leukopeni, aplastisk anemi, pancytopeni och leukocytos har rapporterats. Det finns inte tillräckligt med information för att ett eventuellt samband mellan dos och behandlingstid och dessa biverkningar skall kunna fastställas.

Akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom

Ett syndrom med akut myopi i samband med sekundärt trångvinkelglaukom har rapporterats hos vuxna och pediatriska patienter som får zonisamid. Symtomen består av akut minskad synskärpa och/eller ögonsmärta. Oftalmologiska fynd kan omfatta myopi, grund främre ögonkammare, okulär hyperemi (rodnad) och ökat intraokulärt tryck. Detta syndrom kan förknippas med supraciliär utgjutning som resulterar i att lins och iris förskjuts framåt med sekundärt trångvinkelglaukom som följd. Symtomen kan uppträda inom timmar eller veckor efter påbörjad behandling. Behandling omfattar utsättande av zonisamid, så snart som möjligt enligt den behandlande läkarens bedömning, och lämpliga åtgärder för att minska intraokulärt tryck. Förhöjt intraokulärt tryck av någon orsak, om det lämnas obehandlat, kan leda till allvarliga följdtillstånd inklusive permanent synförlust. Försiktighet ska iakttas vid behandling med zonisamid till patienter med tidigare ögonsjukdomar.

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för Zonegran.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Njursten

Vissa patienter, särskilt sådana med benägenhet för njursten, kan ha ökad risk för bildning av njursten och tillhörande tecken och symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärta. Njursten kan leda till kroniska njurskador. I riskfaktorerna för njursten ingår tidigare stenbildning eller njursten och hyperkalciuri i familjen. Ingen av dessa riskfaktorer kan på ett pålitligt sätt förutsäga stenbildning under behandling med zonisamid. Dessutom kan risken vara större för patienter som tar andra läkemedel förknippade med njursten. Ökat vätskeintag och urinavgång kan bidra till att reducera risken för stenbildning i synnerhet hos patienter med predisponerande riskfaktorer.

Metabolisk acidos

Det finns ett samband mellan hyperkloremisk, metabolisk acidos utan anjongap (dvs. minskat serumbikarbonat under det normala referensintervallet utan kronisk respiratorisk alkalos) och behandling med Zonegran. Denna metaboliska acidos orsakas av bikarbonatförlust via njurarna på grund av zonisamids hämmande effekt på karbanhydras. En sådan elektrolytisk obalans har setts vid användning av Zonegran i placebokontrollerade kliniska prövningar och efter godkännandet för försäljning. I allmänhet inträffar zonisamidinducerad metabolisk acidos tidigt i behandlingen fast fall kan inträffa när som helst under behandlingen. Vanligtvis minskar bikarbonatet med små–måttliga mängder (genomsnittlig minskning omkring 3,5 mEq/l vid dagliga doser på 300 mg hos vuxna); i sällsynta fall kan patienter drabbas av allvarligare minskningar. Sjukdomar eller behandlingar som predisponerar för acidos (t ex njursjukdomar, svåra respiratoriska sjukdomar, status epilepticus, diarré,

kirurgi, ketogen diet eller behandling med vissa läkemedel) kan förstärka den bikarbonatsänkande effekten av zonisamid.

Risken för zonisamidinducerad metabolisk acidos verkar vara vanligare och allvarligare hos yngre patienter. Lämplig utvärdering och övervakning av serumbikarbonatnivåer bör utföras hos patienter som tar zonisamid och som har underliggande sjukdomstillstånd som kan komma att öka risken för acidos, hos patienter med ökad risk för oönskade konsekvenser av metabolisk acidos och hos patienter med symtom som tyder på metabolisk acidos. Om metabolisk acidos utvecklas och kvarstår bör man överväga att reducera dosen eller avbryta Zonegranbehandlingen (genom nedtrappning eller minskad terapeutisk dos) eftersom osteopeni kan utvecklas.

Om beslut fattas att låta patienten fortsätta med Zonegran trots kvarstående acidos bör alkalibehandling övervägas.

Zonegran skall användas med försiktighet till vuxna patienter som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid. Eventuell farmakodynamisk interaktion kan inte uteslutas eftersom adekvata uppgifter saknas (se även avsnitt 4.4 Pediatrisk population och avsnitt 4.5).

Värmeslag

Fall av minskad svettning och förhöjd kroppstemperatur har rapporterats huvudsakligen hos barn (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 Pediatrisk population). Försiktighet måste iakttas för vuxna när Zonegran förskrivs tillsammans med andra läkemedel som gör patienterna mer mottagliga för värmerelaterade besvär. Sådana läkemedel inkluderar karbanhydrashämmare och läkemedel med antikolinerg verkan (se även avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

Pankreatit

För patienter, som behandlas med Zonegran och som utvecklar kliniska tecken och symtom på pankreatit, rekommenderas övervakning av pankreaslipas och amylas. Vid tydlig pankreatit och i brist på annan uppenbar orsak rekommenderas att utsättande av Zonegran övervägs och lämplig behandling inleds.

Rabdomyolys

För patienter, som tar Zonegran och som utvecklar svår muskelsmärta och/eller -svaghet med eller utan feber, rekommenderas utvärdering av markörer för muskelskada inklusive kreatinkinas- och aldolashalter i serum. Om halterna är förhöjda och i brist på annan uppenbar orsak såsom trauma eller grand mal-anfall, rekommenderas att utsättande av Zonegran övervägs och lämplig behandling inleds.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen med Zonegran och under en månad efter avslutad behandling (se avsnitt 4.6). Läkare som behandlar patienter med Zonegran ska försöka säkerställa att lämplig preventivmetod tillämpas och skall kliniskt bedöma huruvida orala preventivmedel, eller doserna för komponenterna i orala preventivmedel, är tillräckliga baserat på den enskilda patientens kliniska situation.

Kroppsvikt

Zonegran kan orsaka viktminskning. Kosttillskott eller ökat födointag kan tas i beaktande om patienten går ned i vikt eller är underviktig under behandlingen. Om betydande, ej önskvärd viktminskning inträffar skall utsättande av Zonegran övervägas. Viktminskning är potentiellt allvarligare hos barn (se avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

Pediatrisk population

Varningarna och försiktighetsåtgärderna som nämns ovan gäller även adolescenta och pediatriska patienter. Varningarna och försiktighetsåtgärderna som nämns nedan är mer relevanta för pediatriska och adolescenta patienter.

Värmeslag och dehydrering

Prevention av överhettning och dehydrering hos barn

Zonegran kan göra att barn svettas mindre och blir överhettade och om barnet inte behandlas kan detta leda till hjärnskador och dödsfall. Barn är mest utsatta, särskilt i varmt väder.

När ett barn tar Zonegran ska barnet

hållas svalt, särskilt i varmt väder

undvika kraftig ansträngning, särskilt i varmt väder

dricka mycket kallt vatten

inte ta något av dessa läkemedel:

karbanhydrashämmare (som topiramat och acetazolamid) och antikolinerga medel (som klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin och oxybutynin).

OM NÅGOT AV FÖLJANDE INTRÄFFAR BEHÖVER BARNET AKUT LÄKARVÅRD:

Huden känns mycket varm med liten eller ingen svettning, eller barnet blir förvirrat eller får muskelkramper, eller barnets hjärtslag eller andning blir mycket snabba.

 

Ta med barnet till en sval, skuggig plats

 

Håll barnets hud sval med vatten

 

Ge barnet kallt vatten att dricka

Fall av minskad svettning och förhöjd kroppstemperatur har rapporterats huvudsakligen hos barn. Värmeslag som krävde sjukhusbehandling har diagnostiserats i några fall. Värmeslag som krävde sjukhusvård och ledde till dödsfall har rapporterats. De flesta inträffade under perioder med varmt väder. Läkare bör tala med patienter och deras vårdare om det potentiella allvaret med värmeslag, i vilka situationer det kan uppkomma samt vilka åtgärder som bör vidtas vid tecken och symtom. Patienter eller deras vårdare måste instrueras att upprätthålla hydrering och undvika exponering för alltför höga temperaturer och påfrestande fysisk ansträngning, beroende på patientens tillstånd. Läkare bör uppmärksamma pediatriska patienter och deras föräldrar/vårdare på råden i bipacksedeln om förebyggande av värmeslag och överhettning hos barn som tillhandahålls. Om tecken eller symtom på dehydrering, oligohydros eller förhöjd kroppstemperatur uppstår bör man överväga utsättning av Zonegran.

Zonegran bör inte användas till pediatriska patienter tillsammans med andra läkemedel som gör patienterna mer mottagliga för värmerelaterade besvär. Sådana läkemedel inkluderar karbanhydrashämmare och läkemedel med antikolinerg verkan.

Kroppsvikt

Viktminskning som leder till ett försämrat allmäntillstånd och underlåtenhet att ta antiepileptika har relaterats till ett fall med dödlig utgång (se avsnitt 4.8). Zonegran rekommenderas inte till pediatriska patienter som är underviktiga (definition i enlighet med WHO:s åldersjusterade BMI-kategorier) eller har nedsatt aptit.

Incidensen av viktminskning är konsekvent genom alla åldersgrupper (se avsnitt 4.8); med tanke på det potentiella allvaret med viktnedgång hos barn bör dock vikten övervakas i denna grupp. Kosttillskott eller ökat matintag bör övervägas om patienten inte lyckas öka i vikt i enlighet med tillväxttabeller, i annat fall bör Zonegran sättas ut.

Det finns begränsat med data från kliniska studier av patienter som väger under 20 kg. Därför bör barn i åldern 6 år och äldre som väger under 20 kg behandlas med försiktighet. Effekten på lång sikt av viktnedgång i den pediatriska populationen när det gäller tillväxt och utveckling är okänd.

Metabolisk acidos

Risken för zonisamidinducerad metabolisk acidos förefaller vara mer frekvent och allvarligare hos pediatriska och adolescenta patienter. Lämplig utvärdering och övervakning av bikarbonatnivåerna i serum bör utföras i denna grupp (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 – Metabolisk acidos; se avsnitt 4.8 för incidens av låg bikarbonatnivå). Effekten på lång sikt av låga bikarbonatnivåer på tillväxt och utveckling är okänd.

Zonegran skall inte användas till barn som samtidigt behandlas med andra karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid (se avsnitt 4.5).

Njurstenar

Njurstenar har uppkommit hos pediatriska patienter (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 Njurstenar). Vissa patienter, särskilt sådana med benägenhet för njursten, kan ha ökad risk för bildning av njursten och tillhörande tecken och symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärta. Njursten kan leda till kroniska njurskador. I riskfaktorerna för njursten ingår tidigare stenbildning eller njursten och hyperkalciuri i familjen. Ingen av dessa riskfaktorer kan på ett pålitligt sätt förutsäga stenbildning under behandling med zonisamid.

Ökat vätskeintag och urinavgång kan bidra till att reducera risken för stenbildning i synnerhet hos patienter med predisponerande riskfaktorer. Renalt ultraljud bör utföras enligt läkarens bedömning. Om njurstenar upptäcks skall Zonegran sättas ut.

Leverdysfunktion

Förhöjda nivåer av hepatobiliära parametrar som alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT), gammaglutamyltransferas (GGT) och bilirubin har uppkommit hos pediatriska och adolescenta patienter, utan något konsekvent mönster i observationerna av värden ovanför den övre normalgränsen. Icke desto mindre, om leverpåverkan misstänks, bör leverfunktionen utvärderas och utsättning av Zonegran bör övervägas.

Kognition

Kognitiv nedsättning hos patienter med epilepsi har associerats med den underliggande patologin och/eller administreringen av antiepileptika. I en placebokontrollerad zonisamidstudie som utfördes på pediatriska och adolescenta patienter var andelen patienter med nedsatt kognition numeriskt större i zonisamidgruppen jämfört med placebogruppen.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Zonegrans inverkan på cytokrom P450-enzymer

Studier in vitro med användning av levermikrosomer från människa visar ingen eller ringa (< 25 %) inhibition av cytokrom P450-isozymer 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A4 vid zonisamidnivåer som är ca två eller fler gånger så stora som kliniskt relevanta, obundna serumkoncentrationer. Således förväntas inte Zonegran påverka farmakokinetiken hos andra läkemedel via cytokrom P450-medierade mekanismer vilket har visats in vivo för karbamazepin, fenytoin, etinylestradiol och desipramin.

Zonegrans potential att påverka andra läkemedel

Antiepileptika

Upprepad dosering med Zonegran orsakade inga kliniskt relevanta, farmakokinetiska effekter på karbamazepin, lamotrigin, fenytoin och natriumvalproat hos patienter med epilepsi.

P-piller

Vid kliniska studier med friska försökspersoner påverkades inte serumhalterna av etinylestradiol eller noretisteron i ett kombinerat p-piller efter upprepad dosering med Zonegran.

Karbanhydrashämmare

Zonegran skall användas med försiktighet till vuxna patienter som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat och acetazolamid, eftersom det inte finns tillräckliga uppgifter för att utesluta eventuell farmakodynamisk interaktion mellan dessa preparat (se avsnitt 4.4).

Zonegran skall inte användas till barn som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid (se avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

P-gp-substrat

En studie in vitro visar att zonisamid är en svag hämmare av P-gp (MDR1) med IC50 om 267 µmol/l och teoretiskt har zonisamid potential att påverka farmakokinetiken hos substanser som är P-gp- substrat. Försiktighet bör iakttas vid inledande eller utsättande av zonisamidbehandling eller ändring av zonisamiddosen till patienter vilka även behandlas med läkemedel som är P-gp-substrat (t.ex. digoxin, kinidin).

Potentiella läkemedelsinteraktioner som påverkar Zonegran

Samtidig administrering av lamotrigin hade ingen märkbar effekt på zonisamids farmakokinetik vid kliniska studier. Användning av Zonegran samtidigt med andra läkemedel, som kan ge upphov till urolithiasis, kan öka risken för njursten. Samtidig administrering av sådana läkemedel skall därför undvikas.

Zonisamid metaboliseras delvis genom CYP3A4 (reduktiv klyvning) och även genom N-acetyl- transferaser och konjugering med glukuronsyra. Ämnen som kan inducera eller hämma dessa enzymer kan därför inverka på zonisamids farmakokinetik:

-Enzyminducering: Exponeringen för zonisamid är lägre hos patienter med epilepsi som behandlas med CYP3A4-inducerande medel såsom fenytoin, karbamazepin och fenobarbiton. Det är osannolikt att detta har klinisk betydelse när Zonegran läggs till en befintlig behandling. Förändringar i zonisamidkoncentrationen kan emellertid inträffa om ett samtidigt administrerat CYP3A4-inducerande antiepileptikum eller annat läkemedel utsätts, dosjusteras eller introduceras. En dosjustering av Zonegran kan eventuellt vara nödvändig. Rifampicin är en kraftig CYP3A4-inducerare. Om samtidig administrering med rifampicin är nödvändig skall patienten noggrant övervakas och dosen Zonegran och andra CYP3A4-substrat justeras efter behov.

-CYP3A4-inhibitering: Enligt kliniska uppgifter tycks inte kända, specifika och icke-specifika CYP3A4-hämmare ha någon kliniskt relevant effekt på zonisamids farmakokinetiska exponeringsparametrar. Steady-state-tillförsel av antingen ketokonazol (400 mg/dag) eller cimetidin (1200 mg/dag) hade inga kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken hos zonisamid efter engångsdos till friska försökspersoner. Det bör därför inte vara nödvändigt att justera Zonegrandosen när medlet administreras tillsammans med kända CYP3A4-hämmare.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen med Zonegran och under en månad efter avslutad behandling.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av Zonegran i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Zonegran skall användas under graviditet endast då det enligt läkarens bedömning är absolut nödvändigt och endast om de potentiella fördelarna kan anses väga upp risken för fostret. Behovet av antiepileptisk behandling skall undersökas för patienter som planerar graviditet. Om Zonegran ordineras rekommenderas noggrann övervakning.

Kvinnor som planerar graviditet skall rådas av specialist för att uppnå den bästa möjliga behandlingen under graviditeten. Fertila kvinnor skall rådas av specialist om Zonegrans potentiella effekter på fostret och risken i förhållande till nyttan skall klarläggas för patienten innan behandlingen inleds. Risken för missbildning ökar med 2 till 3 gånger hos barn till kvinnor som behandlats med antiepileptikum. De vanligaste rapporterade missbildningarna är kluven läpp, kardiovaskulära missbildningar och neuralrörsdefekter. Behandling med flera antiepileptika kan vara förenad med högre risk för medfödda missbildningar än vid monoterapi.

Antiepileptisk behandling bör inte avbrytas plötsligt eftersom detta kan leda till anfall med allvarliga följder för både modern och fostret.

Amning

Zonisamid utsöndras i bröstmjölk och koncentrationen i bröstmjölk liknar den i moderns plasma. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Zonegran. Eftersom zonisamid finns kvar i kroppen en längre tid får amning inte återupptas förrän en månad efter att behandlingen med Zonegran har avslutats.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data om effekterna av zonisamid på fertilitet hos människa. Studier på djur har visat förändringar i fertilitetsparametrar (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts avseende effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Zonegran kan emellertid orsaka sömnighet eller koncentrationssvårigheter hos vissa patienter, särskilt vid början av behandlingen och efter ökning av dosen. Patienter ska därför rådas att iaktta försiktighet under aktiviteter som kräver särskild uppmärksamhet såsom bilkörning och användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Vid kliniska prövningar har Zonegran administrerats till över 1200 patienter av vilka fler än 400 behandlades med läkemedlet i minst ett år. Ytterligare erfarenhet av behandling med zonisamid har erhållits vid användning i Japan sedan 1989 och i USA sedan 2000.

Det bör observeras att Zonegran är ett benzisoxazolderivat som innehåller en sulfonamidgrupp. Bland allvarliga, immunrelaterade biverkningar som förknippas med läkemedel som innehåller en sulfonamidgrupp märks hudutslag, allergiska reaktioner och svårare hematologiska störningar såsom aplastisk anemi, som i mycket sällsynta fall kan vara fatala (se avsnitt 4.4).

De vanligaste biverkningarna vid kontrollerade studier av tilläggsbehandling var sömnighet, yrsel och anorexi. De vanligaste biverkningarna i en randomiserad, kontrollerad monoterapistudie som jämförde zonisamid med karbamazepin med förlängd frisättning var sänkt bikarbonat, minskad aptit och viktnedgång. Förekomsten av påtagligt onormalt låg serumbikarbonatnivå (en sänkning till under

17 mEq/l och med över 5 mEq/l) var 3,8 %. Förekomsten av tydlig viktminskning med 20 % eller mer var 0,7 %.

Lista i tabellform med biverkningar

Biverkningar som har förknippats med Zonegran och som har observerats vid kliniska studier och kontroll efter marknadsföring anges i nedanstående tabell. Biverkningarnas frekvens anges på följande sätt:

Mycket vanliga

≥1/10

Vanliga

≥1/100, <1/10

Mindre vanliga

≥1/1 000, <1/100

Sällsynta

≥1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta

<1/10 000

Ingen känd frekvens

Kan inte beräknas från tillgängliga data

Tabell 4 Biverkningar som förknippas med Zonegran och som har observerats vid tilläggsbehandling vid kliniska studier och kontroll efter marknadsföring

Klassificering av

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

organsystem

vanliga

 

 

 

(MedDRA-

 

 

 

 

terminologi)

 

 

 

 

Infektioner och

 

 

Pneumoni

 

infestationer

 

 

Urinvägs-

 

 

 

 

infektion

 

Blodet och

 

Ekkymos

 

Agranulocytos

lymfsystemet

 

 

 

Aplastisk anemi

 

 

 

 

Leukocytos

 

 

 

 

Leukopeni

 

 

 

 

Lymfadenopati

 

 

 

 

Pancytopeni

 

 

 

 

Trombocytopeni

Immunsystemet

 

Överkänslighet

 

Läkemedels-

 

 

 

 

framkallat

 

 

 

 

överkänslighets-

 

 

 

 

syndrom

 

 

 

 

Läkemedelsutslag

 

 

 

 

med eosinofili och

 

 

 

 

systemiska symtom

Metabolism och

Anorexi

 

Hypokalemi

Metabolisk acidos

nutrition

 

 

 

Renal tubulär

 

 

 

 

acidos

Psykiska störningar

Rastlöshet

Affektiv

Vrede

Hallucination

 

Irritabilitet

labilitet

Aggression

 

 

Förvirring

Ångest

Självmords-

 

 

Depression

Sömnlöshet

tankar

 

 

 

Psykos

Självmords-

 

 

 

 

försök

 

Centrala och perifera

Ataxi

Bradyfreni

Konvulsion

Amnesi

nervsystemet

Yrsel

Koncentrations

 

Koma

 

Minnes-

svårigheter

 

Grand mal-anfall

 

förlust

Nystagmus

 

Myastenisyndrom

 

Sömnighet

Parestesi

 

Malignt

 

 

Talsvårigheter

 

neuroleptiskt

 

 

Tremor

 

syndrom

 

 

 

 

Status epilepticus

 

Klassificering av

Mycket

Vanliga

Mindre vanliga

Mycket sällsynta

 

organsystem

vanliga

 

 

 

 

(MedDRA-

 

 

 

 

 

terminologi)

 

 

 

 

 

Ögon

Dubbelseend

 

 

Trångvinkel-

 

 

e

 

 

glaukom

 

 

 

 

 

Ögonsmärta

 

 

 

 

 

Myopi

 

 

 

 

 

Dimsyn

 

 

 

 

 

Minskad synskärpa

 

Andningsvägar,

 

 

 

Dyspné

 

bröstkorg och

 

 

 

Aspirations-

 

mediastinum

 

 

 

pneumoni

 

 

 

 

 

Andningsbesvär

 

 

 

 

 

Allergisk

 

 

 

 

 

pneumoni

 

Magtarmkanalen

 

Buksmärtor

Kräkningar

Pankreatit

 

 

 

Förstoppning

 

 

 

 

 

Diarré

 

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

 

Illamående

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

Kolecystit

Hepatocellulär

 

 

 

 

Kolelitiasis

skada

 

Hud och subkutan

 

Hudutslag

 

Anhidros

 

vävnad

 

Klåda

 

Erythema

 

 

 

Alopeci

 

multiforme

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsons

 

 

 

 

 

syndrom

 

 

 

 

 

Toxisk epidermal

 

 

 

 

 

nekrolys

 

Muskuloskeletala

 

 

 

Rabdomyolys

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

Njurar och urinvägar

 

Njursten

Urinsten

Hydronefros

 

 

 

 

 

Njursvikt

 

 

 

 

 

Onormal urin

 

Allmänna symtom

 

Trötthet

 

 

 

och/eller symtom vid

 

Influensa-

 

 

 

administreringsstället

 

liknande

 

 

 

 

 

sjukdom

 

 

 

 

 

Pyrexi

 

 

 

 

 

Perifert ödem

 

 

 

Undersökningar

Minskat

Viktminskning

 

Förhöjt

 

 

bikarbonat

 

 

kreatinkinas i blod

 

 

 

 

 

Förhöjt kreatinin i

 

 

 

 

 

blod

 

 

 

 

 

Förhöjd blodurea

 

 

 

 

 

Onormala

 

 

 

 

 

leverfunktionsprov

 

Skador och

 

 

 

Värmeslag

 

förgiftningar och

 

 

 

 

 

behandlings-

 

 

 

 

 

komplikationer

 

 

 

 

Dessutom har det förekommit enskilda fall av plötslig, oförklarlig död bland epilepsipatienter (SUDEP) som behandlas med Zonegran.

Tabell 5 Biverkningar i en randomiserad, kontrollerad monoterapistudie som jämfört zonisamid med karbamazepin med förlängd frisättning

Klassificering av

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystem

 

 

 

(MedDRA-terminologi†)

 

 

 

Infektioner och

 

 

Urinvägsinfektion

infestationer

 

 

Pneumoni

Blodet och lymfsystemet

 

 

Leukopeni

 

 

 

Trombocytopeni

Metabolism och

 

Minskad aptit

Hypokalemi

nutrition

 

 

 

Psykiska störningar

 

Agitation

Förvirring

 

 

Depression

Akut psykos

 

 

Sömnlöshet

Aggressivitet

 

 

Humörsvängningar

Suicidtankar

 

 

Ångest

Hallucinationer

Centrala och perifera

 

Ataxi

Nystagmus

nervcystemet

 

Yrsel

Talsvårigheter

 

 

Försämrat minne

Skakningar

 

 

Sömnighet

Krampanfall

 

 

Bradyfreni

 

 

 

Nedsatt

 

 

 

koncentrationsförmåga

 

 

 

Parestesi

 

Ögon

 

Dubbelseende

 

Andningsvägar,

 

 

Andningsbesvär

bröstkorg och

 

 

 

mediastum

 

 

 

Magtarmkanalen

 

Förstoppning

Buksmärta

 

 

Diarré

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

Illamående

 

 

 

Kräkningar

 

Lever och gallvägar

 

 

Akut kolecystit

Hud och subkutan

 

Hudutslag

Klåda

vävnad

 

 

Ekkymos

Allmänna symtom

 

Trötthet

 

och/eller symtom vid

 

Feber

 

administreringsstället

 

Irritation

 

Undersökningar

Sänkt

Viktnedgång

Avvikande fynd vid

 

bikarbonat

Ökat blodkreatininfosfokinas

urinanalys

 

 

Förhöjt

 

 

 

alaninaminotransferas

 

 

 

(ALAT)

 

 

 

Förhöjt

 

 

 

aspartataminotransferas

 

 

 

(ASAT)

 

MedDRA-version 13.1

 

 

 

Ytterligare information om särskilda populationer

Äldre

En poolad analys av säkerhetsuppgifter om 95 äldre patienter har visat en relativt högre rapporteringsfrekvens för perifert ödem och klåda jämfört med den vuxna populationen.

Granskning av uppgifter efter marknadsföring antyder att patienter över 65 år rapporterar en högre frekvens än den allmänna populationen av följande händelser: Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och läkemedelsframkallat överkänslighetssyndrom (DIHS).

Pediatrisk population

Biverkningsprofilen för zonisamid hos pediatriska patienter i åldern 6 till 17 år i placebokontrollerade kliniska studier var förenlig med profilen för vuxna. Bland 465 patienter i den pediatriska säkerhetsdatabasen (inklusive ytterligare 67 patienter från förlängningsfasen av den kontrollerade kliniska prövningen) skedde 7 dödsfall (1,5 %; 14,6/1 000 personår): 2 fall av status epilepticus, av vilka ett var förenat med svår viktnedgång (10 % inom 3 månader) hos en underviktig patient och därpå följande underlåtenhet att ta läkemedel; 1 fall med huvudskada/hematom, och 4 dödsfall bland patienter med befintliga neurologiska funktionsnedsättningar av olika skäl (2 fall av penumoniinducerad sepsis/organsvikt, 1 SUDEP [plötslig oväntad död vid epilepsi] och

1 huvudskada). Totalt 70,4 % av de pediatriska patienterna som fick ZNS i den kontrollerade studien eller i dess öppna förlängning hade minst ett bikarbonatvärde som uppstått under behandlingen som låg under 22 mmol/l. Varaktigheten för låga bikarbonatvärden var dessutom lång (median 188 dagar). En samlad analys av säkerhetsdata om 420 pediatriska patienter (183 patienter i åldern 6 till 11 år, och 237 patienter i åldern 12 till 16 år, med en genomsnittlig exponeringstid på cirka 12 månader) har visat en relativt högre rapporteringsfrekvens av pneumoni, dehydrering, minskad svettning, avvikande resultat i leverfunktionstester, otitis media, faryngit, sinuit och övre luftvägsinfektion, hosta, näsblod och rinit, buksmärta, kräkningar, utslag och eksem samt feber jämfört med den vuxna populationen (särskilt för patienter som var under 12 år) och, med en låg incidens, amnesi, förhöjt kreatinin, lymfadenopati och trombocytopeni. Incidensen av en viktminskning på 10 % eller mer var 10,7 % (se avsnitt 4.4). I vissa fall med viktminskning skedde en försenad övergång till nästa Tannerstadium liksom en försenad skelettmognad.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Fall av oavsiktlig och avsiktlig överdosering hos vuxna patienter och barn har rapporterats. I vissa fall var överdoseringen asymtomatisk särskilt när kräkning eller ventrikelsköljning skedde snabbt. I andra fall åtföljdes överdoseringen av symtom såsom sömnighet, illamående, gastrit, nystagmus, myokloni, koma, bradykardi, nedsatt njurfunktion, hypotension och andningsdepression. En mycket hög plasmahalt om 100,1 μg/ml zonisamid uppmättes ca 31 timmar efter att en patient tog en överdos Zonegran och klonazepam. Patienten förlorade medvetandet och hade andningsdepression men återfick medvetandet fem dagar senare utan sviter.

Behandling

Det finns inga specifika antidoter mot överdosering av Zonegran. Efter misstänkt, nyligen inträffad överdosering kan tömning av magen genom sköljning eller inducering av kräkning vara indicerad, förutsatt att vanliga åtgärder för att skydda luftvägarna vidtas. Allmän, stödjande vård är indicerad inklusive täta kontroller av vitala tecken och noggrann övervakning. Zonisamid har lång halveringstid och läkemedlets effekter kan därför vara långvariga. Hemodialys har inte studerats formellt för behandling av överdosering men har sänkt zonisamidhalten i plasma hos en patient med nedsatt njurfunktion och kan övervägas som behandling av överdosering om detta är kliniskt indicerat.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod: N03AX15

Zonisamid är ett benzisoxazolderivat. Det är ett antiepileptikum med svag karbanhydrasaktivitet in vitro. Läkemedlet är inte kemiskt besläktat med andra antiepileptika.

Verkningsmekanism

Zonisamids verkningsmekanism är inte helt klarlagd men det tycks verka på spänningskänsliga natrium- och kalciumkanaler och därigenom störa synkroniserad neuronaktivitet, minska anfallens spridning och avbryta efterföljande epileptisk aktivitet. Zonisamid har också en begränsande effekt på GABA-medierad neuroninhibitering.

Farmakodynamisk effekt

Zonisamids antikonvulsiva verkan har bedömts i många olika modeller, hos flera arter med inducerade eller medfödda anfall, och läkemedlet tycks verka som ett antiepileptikum med bred effekt i dessa modeller. Zonisamid förhindrar kramper vid maximal elchock, begränsar anfallens spridning inklusive spridning av anfall från cortex till subkortikala strukturer och dämpar aktiviteten i epileptogena foci. I motsats till fenytoin och karbamazepin verkar zonisamid företrädesvis på anfall med ursprung i cortex.

Klinisk effekt och säkerhet

Monoterapi vid partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering

Effekten av zonisamid som monoterapi har fastställts i en dubbelblind, non inferiority-studie i parallellgrupper i jämförelse med karbamazepin med förlängd frisättning hos 583 vuxna patienter med nydiagnostiserade partiella anfall med eller utan sekundära generaliserade tonisk-kloniska anfall. Försökspersonerna randomiserades till behandling med karbamazepin eller zonisamid i upp till 24 månader beroende på respons. Försökspersonerna titrerades till en måldos på 600 mg karbamazepin eller 300 mg zonisamid. Försökspersoner som upplevde anfall titrerades till nästa måldos dvs 800 mg karbamazepin eller 400 mg zonisamid. Försökspersoner som upplevde ytterligare anfall titrerades till den högsta måldosen på 1200 mg karbamazepin eller 500 mg zonisamid. Försökspersoner utan anfall under 26 veckor på en måldosnivå fortsatte med denna dos under ytterligare 26 veckor.

De viktigaste resultaten i denna studie presenteras i denna tabell:

 

Tabell 6

Effektresultaten i monoterapistudie 310

 

 

 

 

 

 

Zonisamid

Karbamazepin

 

 

 

n (ITT-population)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sex månader utan anfall

 

 

 

Diff

CI95%

 

PP-population*

 

79,4 %

83,7 %

-4,5 %

-12,2 % ; 3,1 %

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT-population

 

69,4 %

74,7 %

-6,1 %

-13,6 % ; 1,4 %

 

 

 

 

 

 

 

≤ 4 anfall under 3 månader

71,7 %

75,7 %

-4,0 %

-11,7 % ; 3,7 %

 

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

> 4 anfall under 3 månader

52,9 %

68,9 %

-15,9 %

-37,5 % ; 5,6 %

 

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zonisamid

Karbamazepin

 

 

n (ITT-population)

 

 

 

 

 

 

 

Tolv månader utan anfall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP-population

67,6 %

74,7 %

-7,9 %

- 17,2 % ; 1,5 %

 

 

 

 

 

ITT-population

55,9 %

62,3 %

-7,7 %

- 16,1 % ; 0,7 %

 

 

 

 

 

≤ 4 anfall under 3 månader

57,4 %

64,7 %

-7,2 %

-15,7 % ; 1,3 %

i baselineperioden

 

 

 

 

> 4 anfall under 3 månader

44,1 %

48,9 %

-4,8 %

-26,9 % ; 17,4 %

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anfallsundertyp (6 månader

 

 

 

 

utan anfall-PP-population)

 

 

 

 

Alla anfall

76,4 %

86,0 %

-9,6 %

-19,2 % ; 0,0 %

 

 

 

 

 

Enkla partiella

72,3 %

75,0 %

-2,7 %

-20,0 % ; 14,7 %

 

 

 

 

 

Komplexa partiella

76,9 %

93,0 %

-16,1 %

-26,3 % ; -5,9 %

 

 

 

 

 

Alla generaliserade tonisk-

78,9 %

81,6 %

-2,8 %

-11,5 % ; 6,0 %

kloniska

 

 

 

 

Sekundära tonisk-kloniska

77,4 %

80,0 %

-2,6 %

-12,4 % ; 7,1 %

 

 

 

 

 

Generaliserade tonisk-kloniska

85,7 %

92,0 %

-6,3 %

-23,1 % ; 10,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = Per protokoll-population; ITT = intent-to-treat-population *Primärt effektmått

Tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos vuxna

Hos vuxna har effekten visats med Zonegran i 4 dubbelblinda, placebokontrollerade studier med upp till 24 veckors behandlingstid med dosering antingen en eller två gånger dagligen. Dessa studier visar att medianminskningen av frekvensen partiella anfall är relaterad till dosen Zonegran och att varaktig effekt uppnås vid doser om 300-500 mg per dag.

Pediatrisk population

Tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering, hos adolescenta och pediatriska patienter (i åldern 6 år och äldre)

Hos pediatriska patienter (i åldern 6 år och äldre) har effekt påvisats med zonisamid i en dubbelblind, placebokontrollerad studie, vilken innefattade 207 patienter och hade en behandlingslängd på upp till 24 veckor. En reduktion på 50 % eller mer från baslinjen när det gällde anfallsfrekvens under den

12 veckor långa perioden med stabil dos sågs hos 50 % av patienterna som behandlades med zonisamid och 31 % av patienterna som fick placebo.

Särskilda säkerhetsproblem som man stötte på i de pediatriska studierna var nedsatt aptit och viktminskning, sänkta bikarbonatnivåer, ökad risk för njurstenar och dehydrering. Alla dessa effekter och särskilt viktnedgång kan ha skadliga effekter på tillväxt och utveckling, och kan leda till en allmänt försämrad hälsa. På det hela taget är data om effekter på tillväxt och utveckling på lång sikt begränsade.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oral administrering absorberas zonisamid nästan fullständigt och maximala serum- eller plasmahalter uppnås i allmänhet inom 2 till 5 timmar. Första passagemetabolismen anses vara försumbar. Den absoluta biotillgängligheten beräknas vara ca 100 %. Oral biotillgänglighet påverkas inte av föda, men maximala plasma- och serumkoncentrationer kan fördröjas.

Zonisamids AUC- och Cmax-värden steg nästan linjärt efter en engångsdos inom intervallet 100-800 mg och upprepade doser inom intervallet 100-400 mg en gång dagligen. Ökningen vid steady-state var något större än väntat på basis av dos, sannolikt på grund av den mättnadsbara

bindningen av zonisamid till röda blodkroppar. Steady-state uppnåddes inom 13 dagar. En något större ackumulering än väntat inträffar i jämförelse med engångsdosering.

Distribution

Zonisamid är till 40 - 50 % bundet till plasmaproteiner hos människa och studier in vitro visar att detta inte påverkas av närvaro av olika antiepileptika (dvs. fenytoin, fenobarbiton, karbamazepin och natriumvalproat). Den skenbara distributionsvolymen är ca 1,1 – 1,7 l/kg hos vuxna vilket visar att zonisamid i stor utsträckning distribueras till vävnader. Erytrocyt/plasma-förhållanden ligger på omkring 15 vid låga koncentrationer och på omkring 3 vid högre koncentrationer.

Metabolism

Zonisamid metaboliseras via CYP3A4 huvudsakligen genom reduktiv klyvning av modersubstansens benzisoxazolring för att bilda 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) samt även genom N-acetylering. Modersubstansen och SMAP kan dessutom glukuronideras. Metaboliterna som inte kunde spåras i plasma saknar antikonvulsativ aktivitet. Det finns inga belägg för att zonisamid inducerar sin egen metabolism.

Eliminering

Efter oral administrering är skenbar clearance av zonisamid ca 0,70 l/h vid steady-state och den terminala halveringstiden är ca 60 timmar i frånvaro av CYP3A4-inducerare. Halveringstiden var oberoende av dos och påverkades inte av upprepad administrering. Variationen i serum- och plasmahalter under ett doseringsintervall är låg (< 30 %). Den huvudsakliga utsöndringsvägen för zonisamidmetaboliter och oförändrat läkemedel är via urinen. Renal clearance av oförändrat zonisamid är relativt låg (ca 3,5 ml/min) och ca 15 - 30 % av dosen elimineras oförändrad.

Linjäritet/-icke-linjäritet

Zonisamidexponering ökar med tiden tills steady-state uppnås efter cirka 8 veckor. Vid jämförelse av samma dosnivå föreföll det som om patienter med högre total kroppsvikt hade lägre serumkoncentrationer i steady-state, men denna effekt verkar vara relativt blygsam. Ålder (≥ 12 år) och kön, efter justering för kroppsviktseffekter, hade ingen uppenbar effekt på zonisamidexponeringen hos epilepsipatienter under steady-state-dosering. Det finns inget behov av dosjustering med något antiepileptikum inklusive CYP3A4-inducerare.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Zomisamid sänker medelanfallsfrekvensen under en 28-dagarsperiod och sänkningen är proportionell (log-linjär) till medelkoncentrationen av zonisamid.

Speciella patientgrupper

Patienter med nedsatt njurfunktion: Renalt clearance efter engångsdoser zonisamid var positivt korrelerade med kreatininclearance. Zonisamids plasma-AUC ökade med 35 % hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min (se även avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion: Zonisamids farmakokinetik hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats tillräckligt.

Äldre patienter: Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken observerades mellan unga (ålder 21–40 år) och äldre patienter (65–75 år).

Barn och ungdomar (5–18 år): Begränsade uppgifter indikerar att farmakokinetiken hos barn och ungdomar, som vid steady-state tillfördes 1, 7 eller 12 mg/kg dagligen i uppdelade doser, liknar den som observeras hos vuxna efter justering enligt kroppsvikt.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Förändringar som inte setts i kliniska studier, men som har observerats hos hund vid exponeringsnivåer liknande de vid klinisk användning, var leverförändringar (förstoring, mörkt brun missfärgning, mild hepatocytförstoring med koncentriska lamellkroppar i cytoplasman och cytoplasmisk vakuolisering) som är förknippade med ökad metabolism.

Zonisamid har inte visat sig vara genotoxiskt och har ingen karcinogen potential.

Zonisamid gav upphov till utvecklingsabnormiteter hos mus, råtta och hund och var embryoletalt hos apa vid tillförsel under organogenesperioden vid doser/exponering av moderdjuren nära eller lägre än behandlingsnivåerna för människa.

I en studie av allmäntoxicitet med upprepade orala doser till råttungar, vid exponeringsnivåer som liknar de som observeras hos pediatriska patienter vid den högsta rekommenderade dosen, sågs viktminskning samt förändringar av njurhistopatologi, parametrar för klinisk patologi och beteende. Förändringar av njurhistopatologi och parametrar för klinisk patologi ansågs bero på zonisamids hämning av karbanhydras. Effekterna vid denna dosnivå var reversibla under återhämtningsperioden. Vid en högre dos (2- till 3-faldig systemisk exponering jämfört med terapeutisk exponering) var effekterna på njurhistopatologin svårare och endast delvis reversibla. De flesta biverkningarna som sågs hos råttungarna liknade de som sågs i studierna av allmäntoxicitet av zonisamid på vuxna råttor, men hyalindroppar i njurtubuli och transitionell hyperplasi sågs endast i studien på ungar. Vid denna högre dos uppvisade råttungar en nedgång i parametrarna för tillväxt, inlärning och utveckling. Dessa effekter ansågs sannolikt vara relaterade till den minskade kroppsvikten och de överdrivna farmakologiska effekterna av zonisamid vid den högsta tolererade dosen.

Hos råttor observerades ett minskat antal gulkroppar och implantationsställen vid exponeringsnivåer som motsvarade den högsta terapeutiska dosen för människa. Oregelbundna brunstcykler och ett minskat antal levande foster observerades vid exponeringsnivåer som var tre gånger högre.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Mikrokristallin cellulosa

Hydrogenerad vegetabilisk olja (från sojaböna)

Natriumlaurilsulfat

Kapselhölje

Gelatin

Titandioxid (E171)

Shellack

Propylenglykol

Kaliumhydroxid

Svart järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVDC/aluminium-blister, förpackningar om 14, 28, 56 och 84 hårda kapslar. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Eisai Limited,

European Knowledge Centre,

Mosquito Way,

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN,

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/04/307/010

EU/1/04/307/005

EU/1/04/307/003

EU/1/04/307/012

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet:

10/03/2005

Datum för den senaste förnyelsen:

21/12/2009

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Zonegran 100 mg hårda kapslar

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård kapsel innehåller 100 mg zonisamid.

Hjälpämnen: 0,002 mg av färgämnet para-orange (E110) och 0,147 mg av allurarött AC (E129).

Hjälpämne med känd effekt:

Varje hård kapsel innehåller 3 mg hydrogenerad vegetabilisk olja (från sojaböna)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Hårda kapslar.

Vit ogenomskinlig kropp och rött ogenomskinligt lock märkta med logotyp och ”ZONEGRAN 100” i svart.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Zonegran är avsett för:

monoterapi i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna med nydiagnostiserad epilepsi (se avsnitt 5.1);

tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna, ungdomar och barn i åldern 6 år och äldre.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering – vuxna

Upptrappning och underhållsdosering

Zonegran kan tas som monoterapi eller läggas till redan inledd behandling hos vuxna. Dosen skall titreras på basis av klinisk effekt. Rekommenderade upptrappnings- och underhållsdoser anges i tabell 1. Vissa patienter, i synnerhet de som inte tar CYP3A4-inducerande medel, kan dock svara på lägre doser.

Utsättande

När behandling med Zonegran ska avbrytas ska detta ske gradvis (se avsnitt 4.4). I kliniska studier hos vuxna patienter har dosreduceringar på 100 mg per vecka använts med samtidig justering av läkemedelsdoser av andra antiepileptika (vid behov).

 

Tabell 1

Vuxna –Rekommenderad dosupptrappning och underhållsregim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsregim

 

Titreringsfas

 

 

Vanlig underhållsdos

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

Vecka 1+2

Vecka 3+4

 

Vecka 5+6

 

 

nydiagnostiserade

 

 

 

 

 

300 mg per dag

 

100 mg/dag

200 mg/dag (en

 

300 mg/dag

 

vuxna patienter

 

 

(en gång

gång dagligen)

 

(en gång dagligen)

(en gång dagligen).

 

 

 

 

 

 

 

dagligen)

 

 

 

 

Om högre dos krävs:

 

 

 

 

 

 

 

 

öka i

 

 

 

 

 

 

 

 

tvåveckorsintervaller i

 

 

 

 

 

 

 

 

steg om 100 mg upp till

 

 

 

 

 

 

 

 

maximalt 500 mg.

 

Tilläggsbehandling

Vecka 1

Vecka 2

 

Vecka 3 till 5

 

 

– med CYP3A4-

 

 

 

 

 

300 till 500 mg per dag

 

50 mg/dag

100 mg/dag

 

Öka i

 

inducerande medel

 

 

(i två delade

(i två delade

 

veckointervaller

(en gång per dag eller

 

(se avsnitt 4.5)

 

 

doser)

doser)

 

i steg om 100 mg

två delade doser).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- utan CYP3A4-

Vecka 1+2

Vecka 3+4

 

Vecka 5 till 10

 

 

inducerande medel,

 

 

 

 

 

300 till 500 mg per dag

 

50 mg/dag

100 mg/dag

 

Öka i

 

eller vid nedsatt njur-

 

 

(i två delade

(i två delade

 

tvåveckorsintervaller

(en gång per dag eller

 

eller leverfunktion

 

 

doser)

doser)

 

i steg upp till

två delade doser).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

100 mg

Vissa patienter kan

 

 

 

 

 

 

 

 

svara på lägre doser.

Allmänna doseringsrekommendationer för Zonegran i särskilda patientpopulationer

Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre)

Upptrappning och underhållsdosering

Zonegran måste läggas till i den befintliga behandlingen för pediatriska patienter i åldern 6 år och äldre. Dosen ska titreras på basis av klinisk effekt. Rekommenderade upptrappnings- och underhållsdoser anges i tabell 2. Vissa patienter, särskilt de som inte tar CYP3A4-inducerande medel, kan svara på lägre doser.

Läkare ska uppmärksamma pediatriska patienter och deras föräldrar/vårdare på rutan Patientvarning (i bipacksedeln) om förebyggande av värmeslag (se avsnitt 4.4: Pediatrisk population).

 

Tabell 2

Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre) – rekommenderad regim för

 

 

dosupptrappning och underhållsdosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsregim

Titreringsfas

Vanlig underhållsdos

 

 

 

 

 

 

 

Tilläggsbehandling

Vecka 1

Vecka 2 till 8

Patienter som

Patienter som

 

- med CYP3A4-

 

 

väger

väger > 55 kg

 

inducerande medel

 

 

20 till 55 kga

 

 

 

(se avsnitt 4.5)

 

 

 

 

 

 

1 mg/kg/dag

Öka med

6 till 8 mg/kg/dag

300–500 mg/dag

 

 

 

 

 

 

(en gång

veckointervall i

(en gång dagligen)

(en gång

 

 

 

steg om 1 mg/kg

 

 

 

dagligen)

 

dagligen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vecka 1 + 2

Vecka ≥ 3

 

 

 

 

- utan CYP3A4-

1 mg/kg/dag

Öka med

6 till 8 mg/kg/dag

300–500 mg/dag

 

inducerande medel

(en gång

tvåveckorsintervall

(en gång dagligen)

(en gång

 

 

 

i steg om 1 mg/kg

 

 

 

dagligen)

 

dagligen)

 

 

 

 

 

 

 

 

Obs!

a.För att säkerställa att en terapeutisk dos upprätthålls ska barnets vikt kontrolleras och dosen ska granskas i takt med att vikten förändras upp till en vikt på 55 kg. Dosregimen är 6–8 mg/kg/dag upp till en dos på högst 500 mg/dag.

Säkerhet och effekt för Zonegran för barn under 6 år eller barn som väger under 20 kg har ännu inte fastställts.

Det finns begränsade data från kliniska studier för patienter som väger under 20 kg. Därför ska barn i åldern 6 år och äldre men som väger under 20 kg behandlas med försiktighet.

Det är inte alltid möjligt att exakt uppnå den beräknade dosen med kommersiellt tillgängliga kapselstyrkor av Zonegran. I dessa fall är det därför rekommenderat att Zonegran total dos avrundas upp eller ner till närmaste dos som kan uppnås med kommersiellt tillgängliga kapselstyrkor av Zonegran (25 mg, 50 mg och 100 mg).

Utsättande

När behandling med Zonegran ska avbrytas ska detta ske gradvis (se avsnitt 4.4). I kliniska studier med pediatriska patienter har nedtrappning genomförts genom veckovisa dossänkningar i steg om cirka 2 mg/kg (dvs. i enlighet med schemat i tabell 3).

Tabell 3 Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre) – rekommenderat nedtrappningsschema

Vikt

Sänkning med veckointervall i steg om:

 

 

20–28 kg

25 till 50 mg/dag*

 

 

29–41 kg

50 till 75 mg/dag*

 

 

42–55 kg

100 mg/dag*

 

 

> 55 kg

100 mg/dag*

 

 

Obs!

 

*Alla doser ges en gång dagligen.

Äldre

Försiktighet bör iakttas vid inledande av behandling av äldre patienter eftersom informationen om användning av Zonegran till dessa patienter är begränsad. Ordinerande läkare skall även beakta Zonegrans säkerhetsprofil (se avsnitt 4.8).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion, då det finns begränsad information om användning till dessa patienter och det kan krävas en långsammare titrering av Zonegran. Eftersom zonisamid och dess metaboliter utsöndras via njurarna ska behandlingen avbrytas hos patienter som utvecklar akut njursvikt eller när en kliniskt signifikant ihållande ökning av serumkreatinin observeras.

Hos försökspersoner med nedsatt njurfunktion, var njurclearance vid enkeldoser av zonisamid positivt korrelerade till kreatininclearance. AUC i plasma för zonisamid ökade med 35 % hos försökspersoner med kreatininclearance < 20 ml/min.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Användning till patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats. Användning till patienter med svår leverfunktionsnedsättning rekommenderas därför inte. Försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter med lindrig till måttlig leverfunktionsnedsättning, och det kan krävas en långsammare titrering av Zonegran.

Administreringssätt

Zonegran hårda kapslar är avsedda för oral användning.

Effekten av födointag

Zonegran kan tas med eller utan föda (se avsnitt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot sulfonamider.

Zonegran innehåller hydrogenerad vegetabilisk olja (från sojaböna). Patienter ska inte ta detta läkemedel om de är allergiska mot jordnöt eller soja.

4.4 Varningar och försiktighet

Oförklarliga hudutslag

Svåra hudutslag, inklusive fall av Stevens-Johnsons syndrom, förekommer i samband med behandling med Zonegran.

Utsättande av Zonegran måste övervägas för patienter som utvecklar annars oförklarliga hudutslag. Alla patienter hos vilka hudutslag uppstår när de tar Zonegran måste noggrant övervakas. Särskild försiktighet måste iakttas med avseende på patienter som samtidigt behandlas med andra antiepileptiska medel som också kan orsaka hudutslag.

Utsättningsanfall

I enlighet med dagens kliniska praxis måste utsättande av Zonegran till patienter med epilepsi utföras med gradvis reducering av dosen för att minska risken för anfall under utsättandeperioden. Uppgifter saknas avseende utsättande av andra samtidigt administrerade antiepileptika, när kontroll över anfallen har uppnåtts med Zonegran som tilläggsmedicinering, för att uppnå monoterapi. Utsättande av de övriga antiepileptiska läkemedlen måste därför ske med försiktighet.

Reaktioner på sulfonamider

Zonegran är ett benzisoxazolderivat som innehåller en sulfonamidgrupp. Bland allvarliga, immunrelaterade biverkningar som förknippas med läkemedel som innehåller en sulfonamidgrupp märks hudutslag, allergiska reaktioner och svårare hematologiska störningar såsom aplastisk anemi, som i mycket sällsynta fall kan vara fatala.

Fall av agranulocytos, trombocytopeni, leukopeni, aplastisk anemi, pancytopeni och leukocytos har rapporterats. Det finns inte tillräckligt med information för att ett eventuellt samband mellan dos och behandlingstid och dessa biverkningar skall kunna fastställas.

Akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom

Ett syndrom med akut myopi i samband med sekundärt trångvinkelglaukom har rapporterats hos vuxna och pediatriska patienter som får zonisamid. Symtomen består av akut minskad synskärpa och/eller ögonsmärta. Oftalmologiska fynd kan omfatta myopi, grund främre ögonkammare, okulär hyperemi (rodnad) och ökat intraokulärt tryck. Detta syndrom kan förknippas med supraciliär utgjutning som resulterar i att lins och iris förskjuts framåt med sekundärt trångvinkelglaukom som följd. Symtomen kan uppträda inom timmar eller veckor efter påbörjad behandling. Behandling omfattar utsättande av zonisamid, så snart som möjligt enligt den behandlande läkarens bedömning, och lämpliga åtgärder för att minska intraokulärt tryck. Förhöjt intraokulärt tryck av någon orsak, om det lämnas obehandlat, kan leda till allvarliga följdtillstånd inklusive permanent synförlust. Försiktighet ska iakttas vid behandling med zonisamid till patienter med tidigare ögonsjukdomar.

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för Zonegran.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Njursten

Vissa patienter, särskilt sådana med benägenhet för njursten, kan ha ökad risk för bildning av njursten och tillhörande tecken och symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärta. Njursten kan leda till kroniska njurskador. I riskfaktorerna för njursten ingår tidigare stenbildning eller njursten och hyperkalciuri i familjen. Ingen av dessa riskfaktorer kan på ett pålitligt sätt förutsäga stenbildning under behandling med zonisamid. Dessutom kan risken vara större för patienter som tar andra läkemedel förknippade med njursten. Ökat vätskeintag och urinavgång kan bidra till att reducera risken för stenbildning i synnerhet hos patienter med predisponerande riskfaktorer.

Metabolisk acidos

Det finns ett samband mellan hyperkloremisk, metabolisk acidos utan anjongap (dvs. minskat serumbikarbonat under det normala referensintervallet utan kronisk respiratorisk alkalos) och behandling med Zonegran. Denna metaboliska acidos orsakas av bikarbonatförlust via njurarna på grund av zonisamids hämmande effekt på karbanhydras. En sådan elektrolytisk obalans har setts vid användning av Zonegran i placebokontrollerade kliniska prövningar och efter godkännandet för försäljning. I allmänhet inträffar zonisamidinducerad metabolisk acidos tidigt i behandlingen fast fall kan inträffa när som helst under behandlingen. Vanligtvis minskar bikarbonatet med små–måttliga mängder (genomsnittlig minskning omkring 3,5 mEq/l vid dagliga doser på 300 mg hos vuxna); i sällsynta fall kan patienter drabbas av allvarligare minskningar. Sjukdomar eller behandlingar som predisponerar för acidos (t ex njursjukdomar, svåra respiratoriska sjukdomar, status epilepticus, diarré,

kirurgi, ketogen diet eller behandling med vissa läkemedel) kan förstärka den bikarbonatsänkande effekten av zonisamid.

Risken för zonisamidinducerad metabolisk acidos verkar vara vanligare och allvarligare hos yngre patienter. Lämplig utvärdering och övervakning av serumbikarbonatnivåer bör utföras hos patienter som tar zonisamid och som har underliggande sjukdomstillstånd som kan komma att öka risken för acidos, hos patienter med ökad risk för oönskade konsekvenser av metabolisk acidos och hos patienter med symtom som tyder på metabolisk acidos. Om metabolisk acidos utvecklas och kvarstår bör man överväga att reducera dosen eller avbryta Zonegranbehandlingen (genom nedtrappning eller minskad terapeutisk dos) eftersom osteopeni kan utvecklas.

Om beslut fattas att låta patienten fortsätta med Zonegran trots kvarstående acidos bör alkalibehandling övervägas.

Zonegran skall användas med försiktighet till vuxna patienter som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid. Eventuell farmakodynamisk interaktion kan inte uteslutas eftersom adekvata uppgifter saknas (se även avsnitt 4.4 Pediatrisk population och avsnitt 4.5).

Värmeslag

Fall av minskad svettning och förhöjd kroppstemperatur har rapporterats huvudsakligen hos barn (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 Pediatrisk population). Försiktighet måste iakttas för vuxna när Zonegran förskrivs tillsammans med andra läkemedel som gör patienterna mer mottagliga för värmerelaterade besvär. Sådana läkemedel inkluderar karbanhydrashämmare och läkemedel med antikolinerg verkan (se även avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

Pankreatit

För patienter, som behandlas med Zonegran och som utvecklar kliniska tecken och symtom på pankreatit, rekommenderas övervakning av pankreaslipas och amylas. Vid tydlig pankreatit och i brist på annan uppenbar orsak rekommenderas att utsättande av Zonegran övervägs och lämplig behandling inleds.

Rabdomyolys

För patienter, som tar Zonegran och som utvecklar svår muskelsmärta och/eller -svaghet med eller utan feber, rekommenderas utvärdering av markörer för muskelskada inklusive kreatinkinas- och aldolashalter i serum. Om halterna är förhöjda och i brist på annan uppenbar orsak såsom trauma eller grand mal-anfall, rekommenderas att utsättande av Zonegran övervägs och lämplig behandling inleds.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen med Zonegran och under en månad efter avslutad behandling (se avsnitt 4.6). Läkare som behandlar patienter med Zonegran ska försöka säkerställa att lämplig preventivmetod tillämpas och skall kliniskt bedöma huruvida orala preventivmedel, eller doserna för komponenterna i orala preventivmedel, är tillräckliga baserat på den enskilda patientens kliniska situation.

Kroppsvikt

Zonegran kan orsaka viktminskning. Kosttillskott eller ökat födointag kan tas i beaktande om patienten går ned i vikt eller är underviktig under behandlingen. Om betydande, ej önskvärd viktminskning inträffar skall utsättande av Zonegran övervägas. Viktminskning är potentiellt allvarligare hos barn (se avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

Pediatrisk population

Varningarna och försiktighetsåtgärderna som nämns ovan gäller även adolescenta och pediatriska patienter. Varningarna och försiktighetsåtgärderna som nämns nedan är mer relevanta för pediatriska och adolescenta patienter.

Värmeslag och dehydrering

Prevention av överhettning och dehydrering hos barn

Zonegran kan göra att barn svettas mindre och blir överhettade och om barnet inte behandlas kan detta leda till hjärnskador och dödsfall. Barn är mest utsatta, särskilt i varmt väder.

När ett barn tar Zonegran ska barnet

hållas svalt, särskilt i varmt väder

undvika kraftig ansträngning, särskilt i varmt väder

dricka mycket kallt vatten

inte ta något av dessa läkemedel:

karbanhydrashämmare (som topiramat och acetazolamid) och antikolinerga medel (som klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin och oxybutynin).

OM NÅGOT AV FÖLJANDE INTRÄFFAR BEHÖVER BARNET AKUT LÄKARVÅRD:

Huden känns mycket varm med liten eller ingen svettning, eller barnet blir förvirrat eller får muskelkramper, eller barnets hjärtslag eller andning blir mycket snabba.

 

Ta med barnet till en sval, skuggig plats

 

Håll barnets hud sval med vatten

 

Ge barnet kallt vatten att dricka

Fall av minskad svettning och förhöjd kroppstemperatur har rapporterats huvudsakligen hos barn. Värmeslag som krävde sjukhusbehandling har diagnostiserats i några fall. Värmeslag som krävde sjukhusvård och ledde till dödsfall har rapporterats. De flesta inträffade under perioder med varmt väder. Läkare bör tala med patienter och deras vårdare om det potentiella allvaret med värmeslag, i vilka situationer det kan uppkomma samt vilka åtgärder som bör vidtas vid tecken och symtom. Patienter eller deras vårdare måste instrueras att upprätthålla hydrering och undvika exponering för alltför höga temperaturer och påfrestande fysisk ansträngning, beroende på patientens tillstånd. Läkare bör uppmärksamma pediatriska patienter och deras föräldrar/vårdare på råden i bipacksedeln om förebyggande av värmeslag och överhettning hos barn som tillhandahålls. Om tecken eller symtom på dehydrering, oligohydros eller förhöjd kroppstemperatur uppstår bör man överväga utsättning av Zonegran.

Zonegran bör inte användas till pediatriska patienter tillsammans med andra läkemedel som gör patienterna mer mottagliga för värmerelaterade besvär. Sådana läkemedel inkluderar karbanhydrashämmare och läkemedel med antikolinerg verkan.

Kroppsvikt

Viktminskning som leder till ett försämrat allmäntillstånd och underlåtenhet att ta antiepileptika har relaterats till ett fall med dödlig utgång (se avsnitt 4.8). Zonegran rekommenderas inte till pediatriska patienter som är underviktiga (definition i enlighet med WHO:s åldersjusterade BMI-kategorier) eller har nedsatt aptit.

Incidensen av viktminskning är konsekvent genom alla åldersgrupper (se avsnitt 4.8); med tanke på det potentiella allvaret med viktnedgång hos barn bör dock vikten övervakas i denna grupp. Kosttillskott eller ökat matintag bör övervägas om patienten inte lyckas öka i vikt i enlighet med tillväxttabeller, i annat fall bör Zonegran sättas ut.

Det finns begränsat med data från kliniska studier av patienter som väger under 20 kg. Därför bör barn i åldern 6 år och äldre som väger under 20 kg behandlas med försiktighet. Effekten på lång sikt av viktnedgång i den pediatriska populationen när det gäller tillväxt och utveckling är okänd.

Metabolisk acidos

Risken för zonisamidinducerad metabolisk acidos förefaller vara mer frekvent och allvarligare hos pediatriska och adolescenta patienter. Lämplig utvärdering och övervakning av bikarbonatnivåerna i serum bör utföras i denna grupp (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 – Metabolisk acidos; se avsnitt 4.8 för incidens av låg bikarbonatnivå). Effekten på lång sikt av låga bikarbonatnivåer på tillväxt och utveckling är okänd.

Zonegran skall inte användas till barn som samtidigt behandlas med andra karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid (se avsnitt 4.5).

Njurstenar

Njurstenar har uppkommit hos pediatriska patienter (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 Njurstenar). Vissa patienter, särskilt sådana med benägenhet för njursten, kan ha ökad risk för bildning av njursten och tillhörande tecken och symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärta. Njursten kan leda till kroniska njurskador. I riskfaktorerna för njursten ingår tidigare stenbildning eller njursten och hyperkalciuri i familjen. Ingen av dessa riskfaktorer kan på ett pålitligt sätt förutsäga stenbildning under behandling med zonisamid.

Ökat vätskeintag och urinavgång kan bidra till att reducera risken för stenbildning i synnerhet hos patienter med predisponerande riskfaktorer. Renalt ultraljud bör utföras enligt läkarens bedömning. Om njurstenar upptäcks skall Zonegran sättas ut.

Leverdysfunktion

Förhöjda nivåer av hepatobiliära parametrar som alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT), gammaglutamyltransferas (GGT) och bilirubin har uppkommit hos pediatriska och adolescenta patienter, utan något konsekvent mönster i observationerna av värden ovanför den övre normalgränsen. Icke desto mindre, om leverpåverkan misstänks, bör leverfunktionen utvärderas och utsättning av Zonegran bör övervägas.

Kognition

Kognitiv nedsättning hos patienter med epilepsi har associerats med den underliggande patologin och/eller administreringen av antiepileptika. I en placebokontrollerad zonisamidstudie som utfördes på pediatriska och adolescenta patienter var andelen patienter med nedsatt kognition numeriskt större i zonisamidgruppen jämfört med placebogruppen.

Hjälpämnen

Zonegran 100 mg hårda kapslar innehåller ett gult färgämne med namnet para-orange (E110) och ett rött färgämne med namnet allurarött (E129) som kan ge allergiska reaktioner.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Zonegrans inverkan på cytokrom P450-enzymer

Studier in vitro med användning av levermikrosomer från människa visar ingen eller ringa (< 25 %) inhibition av cytokrom P450-isozymer 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A4 vid zonisamidnivåer som är ca två eller fler gånger så stora som kliniskt relevanta, obundna serumkoncentrationer. Således förväntas inte Zonegran påverka farmakokinetiken hos andra läkemedel via cytokrom P450-medierade mekanismer vilket har visats in vivo för karbamazepin, fenytoin, etinylestradiol och desipramin.

Zonegrans potential att påverka andra läkemedel

Antiepileptika

Upprepad dosering med Zonegran orsakade inga kliniskt relevanta, farmakokinetiska effekter på karbamazepin, lamotrigin, fenytoin och natriumvalproat hos patienter med epilepsi.

P-piller

Vid kliniska studier med friska försökspersoner påverkades inte serumhalterna av etinylestradiol eller noretisteron i ett kombinerat p-piller efter upprepad dosering med Zonegran.

Karbanhydrashämmare

Zonegran skall användas med försiktighet till vuxna patienter som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat och acetazolamid, eftersom det inte finns tillräckliga uppgifter för att utesluta eventuell farmakodynamisk interaktion mellan dessa preparat (se avsnitt 4.4).

Zonegran skall inte användas till barn som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid (se avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

P-gp-substrat

En studie in vitro visar att zonisamid är en svag hämmare av P-gp (MDR1) med IC50 om 267 µmol/l och teoretiskt har zonisamid potential att påverka farmakokinetiken hos substanser som är P-gp- substrat. Försiktighet bör iakttas vid inledande eller utsättande av zonisamidbehandling eller ändring av zonisamiddosen till patienter vilka även behandlas med läkemedel som är P-gp-substrat (t.ex. digoxin, kinidin).

Potentiella läkemedelsinteraktioner som påverkar Zonegran

Samtidig administrering av lamotrigin hade ingen märkbar effekt på zonisamids farmakokinetik vid kliniska studier. Användning av Zonegran samtidigt med andra läkemedel, som kan ge upphov till urolithiasis, kan öka risken för njursten. Samtidig administrering av sådana läkemedel skall därför undvikas.

Zonisamid metaboliseras delvis genom CYP3A4 (reduktiv klyvning) och även genom N-acetyl- transferaser och konjugering med glukuronsyra. Ämnen som kan inducera eller hämma dessa enzymer kan därför inverka på zonisamids farmakokinetik:

-Enzyminducering: Exponeringen för zonisamid är lägre hos patienter med epilepsi som behandlas med CYP3A4-inducerande medel såsom fenytoin, karbamazepin och fenobarbiton. Det är osannolikt att detta har klinisk betydelse när Zonegran läggs till en befintlig behandling. Förändringar i zonisamidkoncentrationen kan emellertid inträffa om ett samtidigt administrerat CYP3A4-inducerande antiepileptikum eller annat läkemedel utsätts, dosjusteras eller introduceras. En dosjustering av Zonegran kan eventuellt vara nödvändig. Rifampicin är en kraftig CYP3A4-inducerare. Om samtidig administrering med rifampicin är nödvändig skall patienten noggrant övervakas och dosen Zonegran och andra CYP3A4-substrat justeras efter behov.

-CYP3A4-inhibitering: Enligt kliniska uppgifter tycks inte kända, specifika och icke-specifika CYP3A4-hämmare ha någon kliniskt relevant effekt på zonisamids farmakokinetiska exponeringsparametrar. Steady-state-tillförsel av antingen ketokonazol (400 mg/dag) eller cimetidin (1200 mg/dag) hade inga kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken hos zonisamid efter engångsdos till friska försökspersoner. Det bör därför inte vara nödvändigt att justera Zonegrandosen när medlet administreras tillsammans med kända CYP3A4-hämmare.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen med Zonegran och under en månad efter avslutad behandling.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av Zonegran i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Zonegran skall användas under graviditet endast då det enligt läkarens bedömning är absolut nödvändigt och endast om de potentiella fördelarna kan anses väga upp risken för fostret. Behovet av antiepileptisk behandling skall undersökas för patienter som planerar graviditet. Om Zonegran ordineras rekommenderas noggrann övervakning.

Kvinnor som planerar graviditet skall rådas av specialist för att uppnå den bästa möjliga behandlingen under graviditeten. Fertila kvinnor skall rådas av specialist om Zonegrans potentiella effekter på fostret och risken i förhållande till nyttan skall klarläggas för patienten innan behandlingen inleds. Risken för missbildning ökar med 2 till 3 gånger hos barn till kvinnor som behandlats med antiepileptikum. De vanligaste rapporterade missbildningarna är kluven läpp, kardiovaskulära missbildningar och neuralrörsdefekter. Behandling med flera antiepileptika kan vara förenad med högre risk för medfödda missbildningar än vid monoterapi.

Antiepileptisk behandling bör inte avbrytas plötsligt eftersom detta kan leda till anfall med allvarliga följder för både modern och fostret.

Amning

Zonisamid utsöndras i bröstmjölk och koncentrationen i bröstmjölk liknar den i moderns plasma. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Zonegran. Eftersom zonisamid finns kvar i kroppen en längre tid får amning inte återupptas förrän en månad efter att behandlingen med Zonegran har avslutats.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data om effekterna av zonisamid på fertilitet hos människa. Studier på djur har visat förändringar i fertilitetsparametrar (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts avseende effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Zonegran kan emellertid orsaka sömnighet eller koncentrationssvårigheter hos vissa patienter, särskilt vid början av behandlingen och efter ökning av dosen. Patienter ska därför rådas att iaktta försiktighet under aktiviteter som kräver särskild uppmärksamhet såsom bilkörning och användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Vid kliniska prövningar har Zonegran administrerats till över 1 200 patienter av vilka fler än 400 behandlades med läkemedlet i minst ett år. Ytterligare erfarenhet av behandling med zonisamid har erhållits vid användning i Japan sedan 1989 och i USA sedan 2000.

Det bör observeras att Zonegran är ett benzisoxazolderivat som innehåller en sulfonamidgrupp. Bland allvarliga, immunrelaterade biverkningar som förknippas med läkemedel som innehåller en

sulfonamidgrupp märks hudutslag, allergiska reaktioner och svårare hematologiska störningar såsom aplastisk anemi, som i mycket sällsynta fall kan vara fatala (se avsnitt 4.4).

De vanligaste biverkningarna vid kontrollerade studier av tilläggsbehandling var sömnighet, yrsel och anorexi. De vanligaste biverkningarna i en randomiserad, kontrollerad monoterapistudie som jämförde zonisamid med karbamazepin med förlängd frisättning var sänkt bikarbonat, minskad aptit och viktnedgång. Förekomsten av påtagligt onormalt låg serumbikarbonatnivå (en sänkning till under

17 mEq/l och med över 5 mEq/l) var 3,8 %. Förekomsten av tydlig viktminskning med 20 % eller mer var 0,7 %.

Lista i tabellform med biverkningar

Biverkningar som har förknippats med Zonegran och som har observerats vid kliniska studier och kontroll efter marknadsföring anges i nedanstående tabell. Biverkningarnas frekvens anges på följande sätt:

Mycket vanliga

≥1/10

Vanliga

≥1/100, <1/10

Mindre vanliga

≥1/1 000, <1/100

Sällsynta

≥1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta

<1/10 000

Ingen känd frekvens

Kan inte beräknas från tillgängliga data

Tabell 4 Biverkningar som förknippas med Zonegran och som har observerats vid tilläggsbehandling vid kliniska studier och kontroll efter marknadsföring

Klassificering av

Mycket

Vanliga

Mindre

Mycket sällsynta

organsystem

vanliga

 

vanliga

 

(MedDRA-

 

 

 

 

terminologi)

 

 

 

 

Infektioner och

 

 

Pneumoni

 

infestationer

 

 

Urinvägs-

 

 

 

 

infektion

 

Blodet och

 

Ekkymos

 

Agranulocytos

lymfsystemet

 

 

 

Aplastisk anemi

 

 

 

 

Leukocytos

 

 

 

 

Leukopeni

 

 

 

 

Lymfadenopati

 

 

 

 

Pancytopeni

 

 

 

 

Trombocytopeni

Immunsystemet

 

Överkänslighet

 

Läkemedels-

 

 

 

 

framkallat

 

 

 

 

överkänslighets-

 

 

 

 

syndrom

 

 

 

 

Läkemedelsutslag

 

 

 

 

med eosinofili och

 

 

 

 

systemiska symtom

Metabolism och

Anorexi

 

Hypokalemi

Metabolisk acidos

nutrition

 

 

 

Renal tubulär

 

 

 

 

acidos

Psykiska störningar

Rastlöshet

Affektiv

Vrede

Hallucination

 

Irritabilitet

labilitet

Aggression

 

 

Förvirring

Ångest

Självmords-

 

 

Depression

Sömnlöshet

tankar

 

 

 

Psykos

Självmords-

 

 

 

 

försök

 

 

Klassificering av

Mycket

Vanliga

Mindre

Mycket sällsynta

 

organsystem

vanliga

 

vanliga

 

 

(MedDRA-

 

 

 

 

 

terminologi)

 

 

 

 

 

Centrala och perifera

Ataxi

Bradyfreni

Konvulsion

Amnesi

 

nervsystemet

Yrsel

Koncentrations

 

Koma

 

 

Minnes-

svårigheter

 

Grand mal-anfall

 

 

förlust

Nystagmus

 

Myastenisyndrom

 

 

Sömnighet

Parestesi

 

Malignt

 

 

 

Talsvårigheter

 

neuroleptiskt

 

 

 

Tremor

 

syndrom

 

 

 

 

 

Status epilepticus

 

Ögon

Dubbelseend

 

 

Trångvinkel-

 

 

e

 

 

glaukom

 

 

 

 

 

Ögonsmärta

 

 

 

 

 

Myopi

 

 

 

 

 

Dimsyn

 

 

 

 

 

Minskad synskärpa

 

Andningsvägar,

 

 

 

Dyspné

 

bröstkorg och

 

 

 

Aspirations-

 

mediastinum

 

 

 

pneumoni

 

 

 

 

 

Andningsbesvär

 

 

 

 

 

Allergisk

 

 

 

 

 

pneumoni

 

Magtarmkanalen

 

Buksmärtor

Kräkningar

Pankreatit

 

 

 

Förstoppning

 

 

 

 

 

Diarré

 

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

 

Illamående

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

Kolecystit

Hepatocellulär

 

 

 

 

Kolelitiasis

skada

 

Hud och subkutan

 

Hudutslag

 

Anhidros

 

vävnad

 

Klåda

 

Erythema

 

 

 

Alopeci

 

multiforme

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsons

 

 

 

 

 

syndrom

 

 

 

 

 

Toxisk epidermal

 

 

 

 

 

nekrolys

 

Muskuloskeletala

 

 

 

Rabdomyolys

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

Njurar och urinvägar

 

Njursten

Urinsten

Hydronefros

 

 

 

 

 

Njursvikt

 

 

 

 

 

Onormal urin

 

Allmänna symtom

 

Trötthet

 

 

 

och/eller symtom vid

 

Influensa-

 

 

 

administreringsstället

 

liknande

 

 

 

 

 

sjukdom

 

 

 

 

 

Pyrexi

 

 

 

 

 

Perifert ödem

 

 

 

Undersökningar

Minskat

Viktminskning

 

Förhöjt

 

 

bikarbonat

 

 

kreatinkinas i blod

 

 

 

 

 

Förhöjt kreatinin i

 

 

 

 

 

blod

 

 

 

 

 

Förhöjd blodurea

 

 

 

 

 

Onormala

 

 

 

 

 

leverfunktionsprov

 

Klassificering av

Mycket

Vanliga

Mindre

Mycket sällsynta

 

organsystem

vanliga

 

vanliga

 

 

(MedDRA-

 

 

 

 

 

terminologi)

 

 

 

 

 

Skador och

 

 

 

Värmeslag

 

förgiftningar och

 

 

 

 

 

behandlings-

 

 

 

 

 

komplikationer

 

 

 

 

Dessutom har det förekommit enskilda fall av plötslig, oförklarlig död bland epilepsipatienter (SUDEP) som behandlas med Zonegran.

Tabell 5 Biverkningar i en randomiserad, kontrollerad monoterapistudie som jämfört zonisamid med karbamazepin med förlängd frisättning

Klassificering av

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystem

 

 

 

(MedDRA-terminologi†)

 

 

 

Infektioner och

 

 

Urinvägsinfektion

infestationer

 

 

Pneumoni

Blodet och lymfsystemet

 

 

Leukopeni

 

 

 

Trombocytopeni

Metabolism och

 

Minskad aptit

Hypokalemi

nutrition

 

 

 

Psykiska störningar

 

Agitation

Förvirring

 

 

Depression

Akut psykos

 

 

Sömnlöshet

Aggressivitet

 

 

Humörsvängningar

Suicidtankar

 

 

Ångest

Hallucinationer

Centrala och perifera

 

Ataxi

Nystagmus

nervcystemet

 

Yrsel

Talsvårigheter

 

 

Försämrat minne

Skakningar

 

 

Sömnighet

Krampanfall

 

 

Bradyfreni

 

 

 

Nedsatt

 

 

 

koncentrationsförmåga

 

 

 

Parestesi

 

Ögon

 

Dubbelseende

 

Andningsvägar,

 

 

Andningsbesvär

bröstkorg och

 

 

 

mediastum

 

 

 

Magtarmkanalen

 

Förstoppning

Buksmärta

 

 

Diarré

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

Illamående

 

 

 

Kräkningar

 

Lever och gallvägar

 

 

Akut kolecystit

Hud och subkutan

 

Hudutslag

Klåda

vävnad

 

 

Ekkymos

Allmänna symtom

 

Trötthet

 

och/eller symtom vid

 

Feber

 

administreringsstället

 

Irritation

 

Klassificering av

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystem

 

 

 

(MedDRA-terminologi†)

 

 

 

Undersökningar

Sänkt

Viktnedgång

Avvikande fynd vid

 

bikarbonat

Ökat blodkreatininfosfokinas

urinanalys

 

 

Förhöjt

 

 

 

alaninaminotransferas

 

 

 

(ALAT)

 

 

 

Förhöjt

 

 

 

aspartataminotransferas

 

 

 

(ASAT)

 

MedDRA-version 13.1

 

 

 

Ytterligare information om särskilda populationer:

Äldre

En poolad analys av säkerhetsuppgifter om 95 äldre patienter har visat en relativt högre rapporteringsfrekvens för perifert ödem och klåda jämfört med den vuxna populationen.

Granskning av uppgifter efter marknadsföring antyder att patienter över 65 år rapporterar en högre frekvens än den allmänna populationen av följande händelser: Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och läkemedelsframkallat överkänslighetssyndrom (DIHS).

Pediatrisk population

Biverkningsprofilen för zonisamid hos pediatriska patienter i åldern 6 till 17 år i placebokontrollerade kliniska studier var förenlig med profilen för vuxna. Bland 465 patienter i den pediatriska säkerhetsdatabasen (inklusive ytterligare 67 patienter från förlängningsfasen av den kontrollerade kliniska prövningen) skedde 7 dödsfall (1,5 %; 14,6/1 000 personår): 2 fall av status epilepticus, av vilka ett var förenat med svår viktnedgång (10 % inom 3 månader) hos en underviktig patient och därpå följande underlåtenhet att ta läkemedel; 1 fall med huvudskada/hematom, och 4 dödsfall bland patienter med befintliga neurologiska funktionsnedsättningar av olika skäl (2 fall av penumoniinducerad sepsis/organsvikt, 1 SUDEP [plötslig oväntad död vid epilepsi] och

1 huvudskada). Totalt 70,4 % av de pediatriska patienterna som fick ZNS i den kontrollerade studien eller i dess öppna förlängning hade minst ett bikarbonatvärde som uppstått under behandlingen som låg under 22 mmol/l. Varaktigheten för låga bikarbonatvärden var dessutom lång (median 188 dagar). En samlad analys av säkerhetsdata om 420 pediatriska patienter (183 patienter i åldern 6 till 11 år, och 237 patienter i åldern 12 till 16 år, med en genomsnittlig exponeringstid på cirka 12 månader) har visat en relativt högre rapporteringsfrekvens av pneumoni, dehydrering, minskad svettning, avvikande resultat i leverfunktionstester, otitis media, faryngit, sinuit och övre luftvägsinfektion, hosta, näsblod och rinit, buksmärta, kräkningar, utslag och eksem samt feber jämfört med den vuxna populationen (särskilt för patienter som var under 12 år) och, med en låg incidens, amnesi, förhöjt kreatinin, lymfadenopati och trombocytopeni. Incidensen av en viktminskning på 10 % eller mer var 10,7 % (se avsnitt 4.4). I vissa fall med viktminskning skedde en försenad övergång till nästa Tannerstadium liksom en försenad skelettmognad.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Fall av oavsiktlig och avsiktlig överdosering hos vuxna patienter och barn har rapporterats. I vissa fall var överdoseringen asymtomatisk särskilt när kräkning eller ventrikelsköljning skedde snabbt. I andra fall åtföljdes överdoseringen av symtom såsom sömnighet, illamående, gastrit, nystagmus, myokloni, koma, bradykardi, nedsatt njurfunktion, hypotension och andningsdepression. En mycket hög

plasmahalt om 100,1 μg/ml zonisamid uppmättes ca 31 timmar efter att en patient tog en överdos Zonegran och klonazepam. Patienten förlorade medvetandet och hade andningsdepression men återfick medvetandet fem dagar senare utan sviter.

Behandling

Det finns inga specifika antidoter mot överdosering av Zonegran. Efter misstänkt, nyligen inträffad överdosering kan tömning av magen genom sköljning eller inducering av kräkning vara indicerad, förutsatt att vanliga åtgärder för att skydda luftvägarna vidtas. Allmän, stödjande vård är indicerad inklusive täta kontroller av vitala tecken och noggrann övervakning. Zonisamid har lång halveringstid och läkemedlets effekter kan därför vara långvariga. Hemodialys har inte studerats formellt för behandling av överdosering men har sänkt zonisamidhalten i plasma hos en patient med nedsatt njurfunktion och kan övervägas som behandling av överdosering om detta är kliniskt indicerat.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod: N03AX15

Zonisamid är ett benzisoxazolderivat. Det är ett antiepileptikum med svag karbanhydrasaktivitet in vitro. Läkemedlet är inte kemiskt besläktat med andra antiepileptika.

Verkningsmekanism

Zonisamids verkningsmekanism är inte helt klarlagd men det tycks verka på spänningskänsliga natrium- och kalciumkanaler och därigenom störa synkroniserad neuronaktivitet, minska anfallens spridning och avbryta efterföljande epileptisk aktivitet. Zonisamid har också en begränsande effekt på GABA-medierad neuroninhibitering.

Farmakodynamisk effekt

Zonisamids antikonvulsiva verkan har bedömts i många olika modeller, hos flera arter med inducerade eller medfödda anfall, och läkemedlet tycks verka som ett antiepileptikum med bred effekt i dessa modeller. Zonisamid förhindrar kramper vid maximal elchock, begränsar anfallens spridning inklusive spridning av anfall från cortex till subkortikala strukturer och dämpar aktiviteten i epileptogena foci. I motsats till fenytoin och karbamazepin verkar zonisamid företrädesvis på anfall med ursprung i cortex.

Klinisk effekt och säkerhet

Monoterapi vid partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering

Effekten av zonisamid som monoterapi har fastställts i en dubbelblind, non inferiority-studie i parallellgrupper i jämförelse med karbamazepin med förlängd frisättning hos 583 vuxna patienter med nydiagnostiserade partiella anfall med eller utan sekundära generaliserade tonisk-kloniska anfall. Försökspersonerna randomiserades till behandling med karbamazepin eller zonisamid i upp till 24 månader beroende på respons. Försökspersonerna titrerades till en måldos på 600 mg karbamazepin eller 300 mg zonisamid. Försökspersoner som upplevde anfall titrerades till nästa måldos dvs 800 mg karbamazepin eller 400 mg zonisamid. Försökspersoner som upplevde ytterligare anfall titrerades till den högsta måldosen på 1200 mg karbamazepin eller 500 mg zonisamid. Försökspersoner utan anfall under 26 veckor på en måldosnivå fortsatte med denna dos under ytterligare 26 veckor.

De viktigaste resultaten i denna studie presenteras i denna tabell:

 

Tabell 6

Effektresultaten i monoterapistudie 310

 

 

 

 

 

 

Zonisamid

Karbamazepin

 

 

 

n (ITT-population)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sex månader utan anfall

 

 

 

Diff

CI95%

 

PP-population*

 

79,4 %

83,7 %

-4,5 %

-12,2 % ; 3,1 %

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT-population

 

69,4 %

74,7 %

-6,1 %

-13,6 % ; 1,4 %

 

 

 

 

 

 

 

≤ 4 anfall under 3 månader

71,7 %

75,7 %

-4,0 %

-11,7 % ; 3,7 %

 

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

> 4 anfall under 3 månader

52,9 %

68,9 %

-15,9 %

-37,5 % ; 5,6 %

 

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tolv månader utan anfall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP-population

 

67,6 %

74,7 %

-7,9 %

- 17,2 % ; 1,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT-population

 

55,9 %

62,3 %

-7,7 %

- 16,1 % ; 0,7 %

 

 

 

 

 

 

 

≤ 4 anfall under 3 månader

57,4 %

64,7 %

-7,2 %

-15,7 % ; 1,3 %

 

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

> 4 anfall under 3 månader

44,1 %

48,9 %

-4,8 %

-26,9 % ; 17,4 %

 

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anfallsundertyp (6 månader

 

 

 

 

 

 

utan anfall-PP-population)

 

 

 

 

 

 

Alla anfall

 

76,4 %

86,0 %

-9,6 %

-19,2 % ; 0,0 %

 

 

 

 

 

 

 

 

Enkla partiella

 

72,3 %

75,0 %

-2,7 %

-20,0 % ; 14,7 %

 

 

 

 

 

 

 

Komplexa partiella

76,9 %

93,0 %

-16,1 %

-26,3 % ; -5,9 %

 

 

 

 

 

 

 

Alla generaliserade tonisk-

78,9 %

81,6 %

-2,8 %

-11,5 % ; 6,0 %

 

kloniska

 

 

 

 

 

 

 

Sekundära tonisk-kloniska

77,4 %

80,0 %

-2,6 %

-12,4 % ; 7,1 %

 

 

 

 

 

 

 

Generaliserade tonisk-kloniska

85,7 %

92,0 %

-6,3 %

-23,1 % ; 10,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = Per protokoll-population; ITT = intent-to-treat-population *Primärt effektmått

Tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos vuxna

Hos vuxna har effekten visats med Zonegran i 4 dubbelblinda, placebokontrollerade studier med upp till 24 veckors behandlingstid med dosering antingen en eller två gånger dagligen. Dessa studier visar att medianminskningen av frekvensen partiella anfall är relaterad till dosen Zonegran och att varaktig effekt uppnås vid doser om 300-500 mg per dag.

Pediatrisk population

Tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering, hos adolescenta och pediatriska patienter (i åldern 6 år och äldre)

Hos pediatriska patienter (i åldern 6 år och äldre) har effekt påvisats med zonisamid i en dubbelblind, placebokontrollerad studie, vilken innefattade 207 patienter och hade en behandlingslängd på upp till

24 veckor. En reduktion på 50 % eller mer från baslinjen när det gällde anfallsfrekvens under den 12 veckor långa perioden med stabil dos sågs hos 50 % av patienterna som behandlades med zonisamid och 31 % av patienterna som fick placebo.

Särskilda säkerhetsproblem som man stötte på i de pediatriska studierna var nedsatt aptit och viktminskning, sänkta bikarbonatnivåer, ökad risk för njurstenar och dehydrering. Alla dessa effekter och särskilt viktnedgång kan ha skadliga effekter på tillväxt och utveckling, och kan leda till en allmänt försämrad hälsa. På det hela taget är data om effekter på tillväxt och utveckling på lång sikt begränsade.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter oral administrering absorberas zonisamid nästan fullständigt och maximala serum- eller plasmahalter uppnås i allmänhet inom 2 till 5 timmar. Första passagemetabolismen anses vara försumbar. Den absoluta biotillgängligheten beräknas vara ca 100 %. Oral biotillgänglighet påverkas inte av föda, men maximala plasma- och serumkoncentrationer kan fördröjas.

Zonisamids AUC- och Cmax-värden steg nästan linjärt efter en engångsdos inom intervallet 100-800 mg och upprepade doser inom intervallet 100-400 mg en gång dagligen. Ökningen vid steady-state var något större än väntat på basis av dos, sannolikt på grund av den mättnadsbara

bindningen av zonisamid till röda blodkroppar. Steady-state uppnåddes inom 13 dagar. En något större ackumulering än väntat inträffar i jämförelse med engångsdosering.

Distribution

Zonisamid är till 40 - 50 % bundet till plasmaproteiner hos människa och studier in vitro visar att detta inte påverkas av närvaro av olika antiepileptika (dvs. fenytoin, fenobarbiton, karbamazepin och natriumvalproat). Den skenbara distributionsvolymen är ca 1,1 – 1,7 l/kg hos vuxna vilket visar att zonisamid i stor utsträckning distribueras till vävnader. Erytrocyt/plasma-förhållanden ligger på omkring 15 vid låga koncentrationer och på omkring 3 vid högre koncentrationer.

Metabolism

Zonisamid metaboliseras via CYP3A4 huvudsakligen genom reduktiv klyvning av modersubstansens benzisoxazolring för att bilda 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) samt även genom N-acetylering. Modersubstansen och SMAP kan dessutom glukuronideras. Metaboliterna som inte kunde spåras i plasma saknar antikonvulsativ aktivitet. Det finns inga belägg för att zonisamid inducerar sin egen metabolism.

Eliminering

Efter oral administrering är skenbar clearance av zonisamid ca 0,70 l/h vid steady-state och den terminala halveringstiden är ca 60 timmar i frånvaro av CYP3A4-inducerare. Halveringstiden var oberoende av dos och påverkades inte av upprepad administrering. Variationen i serum- och plasmahalter under ett doseringsintervall är låg (< 30 %). Den huvudsakliga utsöndringsvägen för zonisamidmetaboliter och oförändrat läkemedel är via urinen. Renal clearance av oförändrat zonisamid är relativt låg (ca 3,5 ml/min) och ca 15 - 30 % av dosen elimineras oförändrad.

Linjäritet/-icke-linjäritet

Zonisamidexponering ökar med tiden tills steady-state uppnås efter cirka 8 veckor. Vid jämförelse av samma dosnivå föreföll det som om patienter med högre total kroppsvikt hade lägre serumkoncentrationer i steady-state, men denna effekt verkar vara relativt blygsam. Ålder (≥ 12 år) och kön, efter justering för kroppsviktseffekter, hade ingen uppenbar effekt på zonisamidexponeringen

hos epilepsipatienter under steady-state-dosering. Det finns inget behov av dosjustering med något antiepileptikum inklusive CYP3A4-inducerare.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Zomisamid sänker medelanfallsfrekvensen under en 28-dagarsperiod och sänkningen är proportionell (log-linjär) till medelkoncentrationen av zonisamid.

Speciella patientgrupper

Patienter med nedsatt njurfunktion: Renalt clearance efter engångsdoser zonisamid var positivt korrelerade med kreatininclearance. Zonisamids plasma-AUC ökade med 35 % hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min (se även avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion: Zonisamids farmakokinetik hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats tillräckligt.

Äldre patienter: Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken observerades mellan unga (ålder 21–40 år) och äldre patienter (65–75 år).

Barn och ungdomar (5–18 år): Begränsade uppgifter indikerar att farmakokinetiken hos barn och ungdomar, som vid steady-state tillfördes 1, 7 eller 12 mg/kg dagligen i uppdelade doser, liknar den som observeras hos vuxna efter justering enligt kroppsvikt.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Förändringar som inte setts i kliniska studier, men som har observerats hos hund vid exponeringsnivåer liknande de vid klinisk användning, var leverförändringar (förstoring, mörkt brun missfärgning, mild hepatocytförstoring med koncentriska lamellkroppar i cytoplasman och cytoplasmisk vakuolisering) som är förknippade med ökad metabolism.

Zonisamid har inte visat sig vara genotoxiskt och har ingen karcinogen potential.

Zonisamid gav upphov till utvecklingsabnormiteter hos mus, råtta och hund och var embryoletalt hos apa vid tillförsel under organogenesperioden vid doser/exponering av moderdjuren nära eller lägre än behandlingsnivåerna för människa.

I en studie av allmäntoxicitet med upprepade orala doser till råttungar, vid exponeringsnivåer som liknar de som observeras hos pediatriska patienter vid den högsta rekommenderade dosen, sågs viktminskning samt förändringar av njurhistopatologi, parametrar för klinisk patologi och beteende. Förändringar av njurhistopatologi och parametrar för klinisk patologi ansågs bero på zonisamids hämning av karbanhydras. Effekterna vid denna dosnivå var reversibla under återhämtningsperioden. Vid en högre dos (2- till 3-faldig systemisk exponering jämfört med terapeutisk exponering) var effekterna på njurhistopatologin svårare och endast delvis reversibla. De flesta biverkningarna som sågs hos råttungarna liknade de som sågs i studierna av allmäntoxicitet av zonisamid på vuxna råttor, men hyalindroppar i njurtubuli och transitionell hyperplasi sågs endast i studien på ungar. Vid denna högre dos uppvisade råttungar en nedgång i parametrarna för tillväxt, inlärning och utveckling. Dessa effekter ansågs sannolikt vara relaterade till den minskade kroppsvikten och de överdrivna farmakologiska effekterna av zonisamid vid den högsta tolererade dosen.

Hos råttor observerades ett minskat antal gulkroppar och implantationsställen vid exponeringsnivåer som motsvarade den högsta terapeutiska dosen för människa. Oregelbundna brunstcykler och ett minskat antal levande foster observerades vid exponeringsnivåer som var tre gånger högre.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll

Mikrokristallin cellulosa

Hydrogenerad vegetabilisk olja (från sojaböna)

Natriumlaurilsulfat

Kapselhölje

Gelatin

Titandioxid (E171)

Allurarött AC (E129)

Para-orange (E110)

Shellack

Propylenglykol

Kaliumhydroxid

Svart järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVDC/aluminium-blister, förpackningar om 28, 56, 84, 98 och 196 hårda kapslar. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Eisai Limited,

European Knowledge Centre,

Mosquito Way,

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN,

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/04/307/006

EU/1/04/307/004

EU/1/04/307/011

EU/1/04/307/007

EU/1/04/307/008

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet:

10/03/2005

Datum för den senaste förnyelsen:

21/12/2009

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Zonegran 25 mg munsönderfallande tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje munsönderfallande tablett innehåller 25 mg zonisamid.

Hjälpämne: 0,75 mg aspartam (E951) per munsönderfallande tablett

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Munsönderfallande tablett

Zonegran 25 mg munsönderfallande tabletter är vita till benvita, runda tabletter märkta med tablettens styrka (”25”).

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Zonegran är avsett för:

monoterapi i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna med nydiagnostiserad epilepsi (se avsnitt 5.1);

tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna, ungdomar och barn i åldern 6 år och äldre.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering – vuxna

Upptrappning och underhållsdosering

Zonegran kan tas som monoterapi eller läggas till redan inledd behandling hos vuxna. Dosen skall titreras på basis av klinisk effekt. Rekommenderade upptrappnings- och underhållsdoser anges i tabell 1. Vissa patienter, i synnerhet de som inte tar CYP3A4-inducerande medel, kan dock svara på lägre doser.

Utsättande

När behandling med Zonegran ska avbrytas ska detta ske gradvis (se avsnitt 4.4). I kliniska studier hos vuxna patienter har dosreduceringar på 100 mg per vecka använts med samtidig justering av läkemedelsdoser av andra antiepileptika (vid behov).

 

Tabell 1

Vuxna –Rekommenderad dosupptrappning och underhållsregim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsregim

 

Titreringsfas

 

 

Vanlig underhållsdos

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

Vecka 1+2

Vecka 3+4

 

Vecka 5+6

 

 

nydiagnostiserade

 

 

 

 

 

300 mg per dag

 

100 mg/dag

200 mg/dag (en

 

300 mg/dag

 

vuxna patienter

 

 

(en gång

gång dagligen)

 

(en gång dagligen)

(en gång dagligen).

 

 

 

 

 

 

 

dagligen)

 

 

 

 

Om högre dos krävs:

 

 

 

 

 

 

 

 

öka i

 

 

 

 

 

 

 

 

tvåveckorsintervaller i

 

 

 

 

 

 

 

 

steg om 100 mg upp till

 

 

 

 

 

 

 

 

maximalt 500 mg.

 

Tilläggsbehandling

Vecka 1

Vecka 2

 

Vecka 3 till 5

 

 

– med CYP3A4-

 

 

 

 

 

300 till 500 mg per dag

 

50 mg/dag

100 mg/dag

 

Öka i

 

inducerande medel

 

 

(i två delade

(i två delade

 

veckointervaller

(en gång per dag eller

 

(se avsnitt 4.5)

 

 

doser)

doser)

 

i steg om 100 mg

två delade doser).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- utan CYP3A4-

Vecka 1+2

Vecka 3+4

 

Vecka 5 till 10

 

 

inducerande medel,

 

 

 

 

 

300 till 500 mg per dag

 

50 mg/dag

100 mg/dag

 

Öka i

 

eller vid nedsatt njur-

 

 

(i två delade

(i två delade

 

tvåveckorsintervaller

(en gång per dag eller

 

eller leverfunktion

 

 

doser)

doser)

 

i steg upp till

två delade doser).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

100 mg

Vissa patienter kan

 

 

 

 

 

 

 

 

svara på lägre doser.

Allmänna doseringsrekommendationer för Zonegran i särskilda patientpopulationer

Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre)

Upptrappning och underhållsdosering

Zonegran måste läggas till i den befintliga behandlingen för pediatriska patienter i åldern 6 år och äldre. Dosen ska titreras på basis av klinisk effekt. Rekommenderade upptrappnings- och underhållsdoser anges i tabell 2. Vissa patienter, särskilt de som inte tar CYP3A4-inducerande medel, kan svara på lägre doser.

Läkare ska uppmärksamma pediatriska patienter och deras föräldrar/vårdare på rutan Patientvarning (i bipacksedeln) om förebyggande av värmeslag (se avsnitt 4.4: Pediatrisk population).

 

Tabell 2

Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre) – rekommenderad regim för

 

 

dosupptrappning och underhållsdosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsregim

Titreringsfas

Vanlig underhållsdos

 

 

 

 

 

 

 

Tilläggsbehandling

Vecka 1

Vecka 2 till 8

Patienter som

Patienter som

 

- med CYP3A4-

 

 

väger

väger > 55 kg

 

inducerande medel

 

 

20 till 55 kga

 

 

 

(se avsnitt 4.5)

 

 

 

 

 

 

1 mg/kg/dag

Öka med

6 till 8 mg/kg/dag

300–500 mg/dag

 

 

 

 

 

 

(en gång

veckointervall i

(en gång dagligen)

(en gång

 

 

 

steg om 1 mg/kg

 

 

 

dagligen)

 

dagligen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vecka 1 + 2

Vecka ≥ 3

 

 

 

 

- utan CYP3A4-

1 mg/kg/dag

Öka med

6 till 8 mg/kg/dag

300–500 mg/dag

 

inducerande medel

(en gång

tvåveckorsintervall

(en gång dagligen)

(en gång

 

 

 

i steg om 1 mg/kg

 

 

 

dagligen)

 

dagligen)

 

 

 

 

 

 

 

 

Obs!

a.För att säkerställa att en terapeutisk dos upprätthålls ska barnets vikt kontrolleras och dosen ska granskas i takt med att vikten förändras upp till en vikt på 55 kg. Dosregimen är 6–8 mg/kg/dag upp till en dos på högst 500 mg/dag.

Säkerhet och effekt för Zonegran för barn under 6 år eller barn som väger under 20 kg har ännu inte fastställts.

Det finns begränsade data från kliniska studier för patienter som väger under 20 kg. Därför ska barn i åldern 6 år och äldre men som väger under 20 kg behandlas med försiktighet.

Det är inte alltid möjligt att exakt uppnå den beräknade dosen med kommersiellt tillgängliga tablettstyrkor av Zonegran. I dessa fall är det därför rekommenderat att Zonegran total dos avrundas upp eller ner till närmaste dos som kan uppnås med kommersiellt tillgängliga tablettstyrkor av Zonegran (25 mg, 50 mg, 100 mg och 300 mg).

Utsättande

När behandling med Zonegran ska avbrytas ska detta ske gradvis (se avsnitt 4.4). I kliniska studier med pediatriska patienter har nedtrappning genomförts genom veckovisa dossänkningar i steg om cirka 2 mg/kg (dvs. i enlighet med schemat i tabell 3).

Tabell 3 Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre) – rekommenderat nedtrappningsschema

Vikt

Sänkning med veckointervall i steg om:

 

 

20–28 kg

25 till 50 mg/dag*

 

 

29–41 kg

50 till 75 mg/dag*

 

 

42–55 kg

100 mg/dag*

 

 

> 55 kg

100 mg/dag*

 

 

Obs!

 

*Alla doser ges en gång dagligen.

Äldre

Försiktighet bör iakttas vid inledande av behandling av äldre patienter eftersom informationen om användning av Zonegran till dessa patienter är begränsad. Ordinerande läkare skall även beakta Zonegrans säkerhetsprofil (se avsnitt 4.8).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion, då det finns begränsad information om användning till dessa patienter och det kan krävas en långsammare titrering av Zonegran. Eftersom zonisamid och dess metaboliter utsöndras via njurarna ska behandlingen avbrytas hos patienter som utvecklar akut njursvikt eller när en kliniskt signifikant ihållande ökning av serumkreatinin observeras.

Hos försökspersoner med nedsatt njurfunktion, var njurclearance vid enkeldoser av zonisamid positivt korrelerade till kreatininclearance. AUC i plasma för zonisamid ökade med 35 % hos försökspersoner med kreatininclearance < 20 ml/min.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Användning till patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats. Användning till patienter med svår leverfunktionsnedsättning rekommenderas därför inte. Försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter med lindrig till måttlig leverfunktionsnedsättning, och det kan krävas en långsammare titrering av Zonegran.

Administreringssätt

Zonegran munsönderfallande tabletter är avsedda för oral användning.

Zonegran munsönderfallande tablett skall läggas på tungan där den snabbt löses upp i saliven. Det är svårt att ta ut en intakt munsönderfallande tablett ur munnen. Den munsönderfallande tabletten är fuktkänslig och skall därför tas omedelbart efter att blistret har öppnats. Den kan tas med eller utan vätska.

Effekten av födointag

Zonegran kan tas med eller utan föda (se avsnitt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot sulfonamider.

4.4 Varningar och försiktighet

Oförklarliga hudutslag

Svåra hudutslag, inklusive fall av Stevens-Johnsons syndrom, förekommer i samband med behandling med Zonegran.

Utsättande av Zonegran måste övervägas för patienter som utvecklar annars oförklarliga hudutslag. Alla patienter hos vilka hudutslag uppstår när de tar Zonegran måste noggrant övervakas. Särskild försiktighet måste iakttas med avseende på patienter som samtidigt behandlas med andra antiepileptiska medel som också kan orsaka hudutslag.

Utsättningsanfall

I enlighet med dagens kliniska praxis måste utsättande av Zonegran till patienter med epilepsi utföras med gradvis reducering av dosen för att minska risken för anfall under utsättandeperioden. Uppgifter saknas avseende utsättande av andra samtidigt administrerade antiepileptika, när kontroll över anfallen har uppnåtts med Zonegran som tilläggsmedicinering, för att uppnå monoterapi. Utsättande av de övriga antiepileptiska läkemedlen måste därför ske med försiktighet.

Reaktioner på sulfonamider

Zonegran är ett benzisoxazolderivat som innehåller en sulfonamidgrupp. Bland allvarliga, immunrelaterade biverkningar som förknippas med läkemedel som innehåller en sulfonamidgrupp märks hudutslag, allergiska reaktioner och svårare hematologiska störningar såsom aplastisk anemi, som i mycket sällsynta fall kan vara fatala.

Fall av agranulocytos, trombocytopeni, leukopeni, aplastisk anemi, pancytopeni och leukocytos har rapporterats. Det finns inte tillräckligt med information för att ett eventuellt samband mellan dos och behandlingstid och dessa biverkningar skall kunna fastställas.

Akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom

Ett syndrom med akut myopi i samband med sekundärt trångvinkelglaukom har rapporterats hos vuxna och pediatriska patienter som får zonisamid. Symtomen består av akut minskad synskärpa och/eller ögonsmärta. Oftalmologiska fynd kan omfatta myopi, grund främre ögonkammare, okulär hyperemi (rodnad) och ökat intraokulärt tryck. Detta syndrom kan förknippas med supraciliär utgjutning som resulterar i att lins och iris förskjuts framåt med sekundärt trångvinkelglaukom som följd. Symtomen kan uppträda inom timmar eller veckor efter påbörjad behandling. Behandling omfattar utsättande av zonisamid, så snart som möjligt enligt den behandlande läkarens bedömning, och lämpliga åtgärder för att minska intraokulärt tryck. Förhöjt intraokulärt tryck av någon orsak, om det lämnas obehandlat, kan leda till allvarliga följdtillstånd inklusive permanent synförlust. Försiktighet ska iakttas vid behandling med zonisamid till patienter med tidigare ögonsjukdomar.

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för Zonegran.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Njursten

Vissa patienter, särskilt sådana med benägenhet för njursten, kan ha ökad risk för bildning av njursten och tillhörande tecken och symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärta. Njursten kan leda till kroniska njurskador. I riskfaktorerna för njursten ingår tidigare stenbildning eller njursten och hyperkalciuri i familjen. Ingen av dessa riskfaktorer kan på ett pålitligt sätt förutsäga stenbildning under behandling med zonisamid. Dessutom kan risken vara större för patienter som tar andra läkemedel förknippade med njursten. Ökat vätskeintag och urinavgång kan bidra till att reducera risken för stenbildning i synnerhet hos patienter med predisponerande riskfaktorer.

Metabolisk acidos

Det finns ett samband mellan hyperkloremisk, metabolisk acidos utan anjongap (dvs. minskat serumbikarbonat under det normala referensintervallet utan kronisk respiratorisk alkalos) och behandling med Zonegran. Denna metaboliska acidos orsakas av bikarbonatförlust via njurarna på grund av zonisamids hämmande effekt på karbanhydras. En sådan elektrolytisk obalans har setts vid användning av Zonegran i placebokontrollerade kliniska prövningar och efter godkännandet för försäljning. I allmänhet inträffar zonisamidinducerad metabolisk acidos tidigt i behandlingen fast fall kan inträffa när som helst under behandlingen. Vanligtvis minskar bikarbonatet med små–måttliga mängder (genomsnittlig minskning omkring 3,5 mEq/l vid dagliga doser på 300 mg hos vuxna); i sällsynta fall kan patienter drabbas av allvarligare minskningar. Sjukdomar eller behandlingar som

predisponerar för acidos (t ex njursjukdomar, svåra respiratoriska sjukdomar, status epilepticus, diarré, kirurgi, ketogen diet eller behandling med vissa läkemedel) kan förstärka den bikarbonatsänkande effekten av zonisamid.

Risken för zonisamidinducerad metabolisk acidos verkar vara vanligare och allvarligare hos yngre patienter. Lämplig utvärdering och övervakning av serumbikarbonatnivåer bör utföras hos patienter som tar zonisamid och som har underliggande sjukdomstillstånd som kan komma att öka risken för acidos, hos patienter med ökad risk för oönskade konsekvenser av metabolisk acidos och hos patienter med symtom som tyder på metabolisk acidos. Om metabolisk acidos utvecklas och kvarstår bör man överväga att reducera dosen eller avbryta Zonegranbehandlingen (genom nedtrappning eller minskad terapeutisk dos) eftersom osteopeni kan utvecklas.

Om beslut fattas att låta patienten fortsätta med Zonegran trots kvarstående acidos bör alkalibehandling övervägas.

Zonegran skall användas med försiktighet till vuxna patienter som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid. Eventuell farmakodynamisk interaktion kan inte uteslutas eftersom adekvata uppgifter saknas (se även avsnitt 4.4 Pediatrisk population och avsnitt 4.5).

Värmeslag

Fall av minskad svettning och förhöjd kroppstemperatur har rapporterats huvudsakligen hos barn (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 Pediatrisk population). Försiktighet måste iakttas för vuxna när Zonegran förskrivs tillsammans med andra läkemedel som gör patienterna mer mottagliga för värmerelaterade besvär. Sådana läkemedel inkluderar karbanhydrashämmare och läkemedel med antikolinerg verkan (se även avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

Pankreatit

För patienter, som behandlas med Zonegran och som utvecklar kliniska tecken och symtom på pankreatit, rekommenderas övervakning av pankreaslipas och amylas. Vid tydlig pankreatit och i brist på annan uppenbar orsak rekommenderas att utsättande av Zonegran övervägs och lämplig behandling inleds.

Rabdomyolys

För patienter, som tar Zonegran och som utvecklar svår muskelsmärta och/eller -svaghet med eller utan feber, rekommenderas utvärdering av markörer för muskelskada inklusive kreatinkinas- och aldolashalter i serum. Om halterna är förhöjda och i brist på annan uppenbar orsak såsom trauma eller grand mal-anfall, rekommenderas att utsättande av Zonegran övervägs och lämplig behandling inleds.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen med Zonegran och under en månad efter avslutad behandling (se avsnitt 4.6). Läkare som behandlar patienter med Zonegran ska försöka säkerställa att lämplig preventivmetod tillämpas och skall kliniskt bedöma huruvida orala preventivmedel, eller doserna för komponenterna i orala preventivmedel, är tillräckliga baserat på den enskilda patientens kliniska situation.

Kroppsvikt

Zonegran kan orsaka viktminskning. Kosttillskott eller ökat födointag kan tas i beaktande om patienten går ned i vikt eller är underviktig under behandlingen. Om betydande, ej önskvärd viktminskning inträffar skall utsättande av Zonegran övervägas. Viktminskning är potentiellt allvarligare hos barn (se avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

Pediatrisk population

Varningarna och försiktighetsåtgärderna som nämns ovan gäller även adolescenta och pediatriska patienter. Varningarna och försiktighetsåtgärderna som nämns nedan är mer relevanta för pediatriska och adolescenta patienter.

Värmeslag och dehydrering

Prevention av överhettning och dehydrering hos barn

Zonegran kan göra att barn svettas mindre och blir överhettade och om barnet inte behandlas kan detta leda till hjärnskador och dödsfall. Barn är mest utsatta, särskilt i varmt väder.

När ett barn tar Zonegran ska barnet

hållas svalt, särskilt i varmt väder

undvika kraftig ansträngning, särskilt i varmt väder

dricka mycket kallt vatten

inte ta något av dessa läkemedel:

karbanhydrashämmare (som topiramat och acetazolamid) och antikolinerga medel (som klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin och oxybutynin).

OM NÅGOT AV FÖLJANDE INTRÄFFAR BEHÖVER BARNET AKUT LÄKARVÅRD:

Huden känns mycket varm med liten eller ingen svettning, eller barnet blir förvirrat eller får muskelkramper, eller barnets hjärtslag eller andning blir mycket snabba.

 

Ta med barnet till en sval, skuggig plats

 

Håll barnets hud sval med vatten

 

Ge barnet kallt vatten att dricka

Fall av minskad svettning och förhöjd kroppstemperatur har rapporterats huvudsakligen hos barn. Värmeslag som krävde sjukhusbehandling har diagnostiserats i några fall. Värmeslag som krävde sjukhusvård och ledde till dödsfall har rapporterats. De flesta inträffade under perioder med varmt väder. Läkare bör tala med patienter och deras vårdare om det potentiella allvaret med värmeslag, i vilka situationer det kan uppkomma samt vilka åtgärder som bör vidtas vid tecken och symtom. Patienter eller deras vårdare måste instrueras att upprätthålla hydrering och undvika exponering för alltför höga temperaturer och påfrestande fysisk ansträngning, beroende på patientens tillstånd. Läkare bör uppmärksamma pediatriska patienter och deras föräldrar/vårdare på råden i bipacksedeln om förebyggande av värmeslag och överhettning hos barn som tillhandahålls. Om tecken eller symtom på dehydrering, oligohydros eller förhöjd kroppstemperatur uppstår bör man överväga utsättning av Zonegran.

Zonegran bör inte användas till pediatriska patienter tillsammans med andra läkemedel som gör patienterna mer mottagliga för värmerelaterade besvär. Sådana läkemedel inkluderar karbanhydrashämmare och läkemedel med antikolinerg verkan.

Kroppsvikt

Viktminskning som leder till ett försämrat allmäntillstånd och underlåtenhet att ta antiepileptika har relaterats till ett fall med dödlig utgång (se avsnitt 4.8). Zonegran rekommenderas inte till pediatriska patienter som är underviktiga (definition i enlighet med WHO:s åldersjusterade BMI-kategorier) eller har nedsatt aptit.

Incidensen av viktminskning är konsekvent genom alla åldersgrupper (se avsnitt 4.8); med tanke på det potentiella allvaret med viktnedgång hos barn bör dock vikten övervakas i denna grupp. Kosttillskott eller ökat matintag bör övervägas om patienten inte lyckas öka i vikt i enlighet med tillväxttabeller, i annat fall bör Zonegran sättas ut.

Det finns begränsat med data från kliniska studier av patienter som väger under 20 kg. Därför bör barn i åldern 6 år och äldre som väger under 20 kg behandlas med försiktighet. Effekten på lång sikt av viktnedgång i den pediatriska populationen när det gäller tillväxt och utveckling är okänd.

Metabolisk acidos

Risken för zonisamidinducerad metabolisk acidos förefaller vara mer frekvent och allvarligare hos pediatriska och adolescenta patienter. Lämplig utvärdering och övervakning av bikarbonatnivåerna i serum bör utföras i denna grupp (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 – Metabolisk acidos; se avsnitt 4.8 för incidens av låg bikarbonatnivå). Effekten på lång sikt av låga bikarbonatnivåer på tillväxt och utveckling är okänd.

Zonegran skall inte användas till barn som samtidigt behandlas med andra karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid (se avsnitt 4.5).

Njurstenar

Njurstenar har uppkommit hos pediatriska patienter (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 Njurstenar). Vissa patienter, särskilt sådana med benägenhet för njursten, kan ha ökad risk för bildning av njursten och tillhörande tecken och symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärta. Njursten kan leda till kroniska njurskador. I riskfaktorerna för njursten ingår tidigare stenbildning eller njursten och hyperkalciuri i familjen. Ingen av dessa riskfaktorer kan på ett pålitligt sätt förutsäga stenbildning under behandling med zonisamid.

Ökat vätskeintag och urinavgång kan bidra till att reducera risken för stenbildning i synnerhet hos patienter med predisponerande riskfaktorer. Renalt ultraljud bör utföras enligt läkarens bedömning. Om njurstenar upptäcks skall Zonegran sättas ut.

Leverdysfunktion

Förhöjda nivåer av hepatobiliära parametrar som alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT), gammaglutamyltransferas (GGT) och bilirubin har uppkommit hos pediatriska och adolescenta patienter, utan något konsekvent mönster i observationerna av värden ovanför den övre normalgränsen. Icke desto mindre, om leverpåverkan misstänks, bör leverfunktionen utvärderas och utsättning av Zonegran bör övervägas.

Kognition

Kognitiv nedsättning hos patienter med epilepsi har associerats med den underliggande patologin och/eller administreringen av antiepileptika. I en placebokontrollerad zonisamidstudie som utfördes på pediatriska och adolescenta patienter var andelen patienter med nedsatt kognition numeriskt större i zonisamidgruppen jämfört med placebogruppen.

Hjälpämnen

Zonegran munsönderfallande tabletter innehåller sötningsmedlet aspartam (E951), vilket är en fenylalaninkälla och kan vara skadligt för personer med fenylketonuri.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Zonegrans inverkan på cytokrom P450-enzymer

Studier in vitro med användning av levermikrosomer från människa visar ingen eller ringa (< 25 %) inhibition av cytokrom P450-isozymer 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A4 vid zonisamidnivåer som är ca två eller fler gånger så stora som kliniskt relevanta, obundna serumkoncentrationer. Således förväntas inte Zonegran påverka farmakokinetiken hos andra läkemedel via cytokrom P450-medierade mekanismer vilket har visats in vivo för karbamazepin, fenytoin, etinylestradiol och desipramin.

Zonegrans potential att påverka andra läkemedel

Antiepileptika

Upprepad dosering med Zonegran orsakade inga kliniskt relevanta, farmakokinetiska effekter på karbamazepin, lamotrigin, fenytoin och natriumvalproat hos patienter med epilepsi.

P-piller

Vid kliniska studier med friska försökspersoner påverkades inte serumhalterna av etinylestradiol eller noretisteron i ett kombinerat p-piller efter upprepad dosering med Zonegran.

Karbanhydrashämmare

Zonegran skall användas med försiktighet till vuxna patienter som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat och acetazolamid, eftersom det inte finns tillräckliga uppgifter för att utesluta eventuell farmakodynamisk interaktion mellan dessa preparat (se avsnitt 4.4).

Zonegran skall inte användas till barn som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid (se avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

P-gp-substrat

En studie in vitro visar att zonisamid är en svag hämmare av P-gp (MDR1) med IC50 om 267 µmol/l och teoretiskt har zonisamid potential att påverka farmakokinetiken hos substanser som är P-gp- substrat. Försiktighet bör iakttas vid inledande eller utsättande av zonisamidbehandling eller ändring av zonisamiddosen till patienter vilka även behandlas med läkemedel som är P-gp-substrat (t.ex. digoxin, kinidin).

Potentiella läkemedelsinteraktioner som påverkar Zonegran

Samtidig administrering av lamotrigin hade ingen märkbar effekt på zonisamids farmakokinetik vid kliniska studier. Användning av Zonegran samtidigt med andra läkemedel, som kan ge upphov till urolithiasis, kan öka risken för njursten. Samtidig administrering av sådana läkemedel skall därför undvikas.

Zonisamid metaboliseras delvis genom CYP3A4 (reduktiv klyvning) och även genom N-acetyl- transferaser och konjugering med glukuronsyra. Ämnen som kan inducera eller hämma dessa enzymer kan därför inverka på zonisamids farmakokinetik:

-Enzyminducering: Exponeringen för zonisamid är lägre hos patienter med epilepsi som behandlas med CYP3A4-inducerande medel såsom fenytoin, karbamazepin och fenobarbiton. Det är osannolikt att detta har klinisk betydelse när Zonegran läggs till en befintlig behandling. Förändringar i zonisamidkoncentrationen kan emellertid inträffa om ett samtidigt administrerat CYP3A4-inducerande antiepileptikum eller annat läkemedel utsätts, dosjusteras eller introduceras. En dosjustering av Zonegran kan eventuellt vara nödvändig. Rifampicin är en kraftig CYP3A4-inducerare. Om samtidig administrering med rifampicin är nödvändig skall patienten noggrant övervakas och dosen Zonegran och andra CYP3A4-substrat justeras efter behov.

-CYP3A4-inhibitering: Enligt kliniska uppgifter tycks inte kända, specifika och icke-specifika CYP3A4-hämmare ha någon kliniskt relevant effekt på zonisamids farmakokinetiska exponeringsparametrar. Steady-state-tillförsel av antingen ketokonazol (400 mg/dag) eller cimetidin (1200 mg/dag) hade inga kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken hos zonisamid efter engångsdos till friska försökspersoner. Det bör därför inte vara nödvändigt att justera Zonegrandosen när medlet administreras tillsammans med kända CYP3A4-hämmare.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen med Zonegran och under en månad efter avslutad behandling.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av Zonegran i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Zonegran skall användas under graviditet endast då det enligt läkarens bedömning är absolut nödvändigt och endast om de potentiella fördelarna kan anses väga upp risken för fostret. Behovet av antiepileptisk behandling skall undersökas för patienter som planerar graviditet. Om Zonegran ordineras rekommenderas noggrann övervakning.

Kvinnor som planerar graviditet skall rådas av specialist för att uppnå den bästa möjliga behandlingen under graviditeten. Fertila kvinnor skall rådas av specialist om Zonegrans potentiella effekter på fostret och risken i förhållande till nyttan skall klarläggas för patienten innan behandlingen inleds. Risken för missbildning ökar med 2 till 3 gånger hos barn till kvinnor som behandlats med antiepileptikum. De vanligaste rapporterade missbildningarna är kluven läpp, kardiovaskulära missbildningar och neuralrörsdefekter. Behandling med flera antiepileptika kan vara förenad med högre risk för medfödda missbildningar än vid monoterapi.

Antiepileptisk behandling bör inte avbrytas plötsligt eftersom detta kan leda till anfall med allvarliga följder för både modern och fostret.

Amning

Zonisamid utsöndras i bröstmjölk och koncentrationen i bröstmjölk liknar den i moderns plasma. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Zonegran. Eftersom zonisamid finns kvar i kroppen en längre tid får amning inte återupptas förrän en månad efter att behandlingen med Zonegran har avslutats.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data om effekterna av zonisamid på fertilitet hos människa. Studier på djur har visat förändringar i fertilitetsparametrar (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts avseende effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Zonegran kan emellertid orsaka sömnighet eller koncentrationssvårigheter hos vissa patienter, särskilt vid början av behandlingen och efter ökning av dosen. Patienter ska därför rådas att iaktta försiktighet under aktiviteter som kräver särskild uppmärksamhet såsom bilkörning och användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Vid kliniska prövningar har Zonegran administrerats till över 1200 patienter av vilka fler än 400 behandlades med läkemedlet i minst ett år. Ytterligare erfarenhet av behandling med zonisamid har erhållits vid användning i Japan sedan 1989 och i USA sedan 2000.

Det bör observeras att Zonegran är ett benzisoxazolderivat som innehåller en sulfonamidgrupp. Bland allvarliga, immunrelaterade biverkningar som förknippas med läkemedel som innehåller en

sulfonamidgrupp märks hudutslag, allergiska reaktioner och svårare hematologiska störningar såsom aplastisk anemi, som i mycket sällsynta fall kan vara fatala (se avsnitt 4.4).

De vanligaste biverkningarna vid kontrollerade studier av tilläggsbehandling var sömnighet, yrsel och anorexi. De vanligaste biverkningarna i en randomiserad, kontrollerad monoterapistudie som jämförde zonisamid med karbamazepin med förlängd frisättning var sänkt bikarbonat, minskad aptit och viktnedgång. Förekomsten av påtagligt onormalt låg serumbikarbonatnivå (en sänkning till under

17 mEq/l och med över 5 mEq/l) var 3,8 %. Förekomsten av tydlig viktminskning med 20 % eller mer var 0,7 %.

Lista i tabellform med biverkningar

Biverkningar som har förknippats med Zonegran och som har observerats vid kliniska studier och kontroll efter marknadsföring anges i nedanstående tabell. Biverkningarnas frekvens anges på följande sätt:

Mycket vanliga

≥1/10

Vanliga

≥1/100, <1/10

Mindre vanliga

≥1/1 000, <1/100

Sällsynta

≥1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta

<1/10 000

Ingen känd frekvens

Kan inte beräknas från tillgängliga data

Tabell 4 Biverkningar som förknippas med Zonegran och som har observerats vid

tilläggsbehandling vid kliniska studier och kontroll efter marknadsföring

Klassificering av

Mycket

Vanliga

Mindre

Mycket sällsynta

organsystem

vanliga

 

vanliga

 

(MedDRA-

 

 

 

 

terminologi)

 

 

 

 

Infektioner och

 

 

Pneumoni

 

infestationer

 

 

Urinvägs-

 

 

 

 

infektion

 

Blodet och

 

Ekkymos

 

Agranulocytos

lymfsystemet

 

 

 

Aplastisk anemi

 

 

 

 

Leukocytos

 

 

 

 

Leukopeni

 

 

 

 

Lymfadenopati

 

 

 

 

Pancytopeni

 

 

 

 

Trombocytopeni

Immunsystemet

 

Överkänslighet

 

Läkemedels-

 

 

 

 

framkallat

 

 

 

 

överkänslighets-

 

 

 

 

syndrom

 

 

 

 

Läkemedelsutslag

 

 

 

 

med eosinofili och

 

 

 

 

systemiska symtom

Metabolism och

Anorexi

 

Hypokalemi

Metabolisk acidos

nutrition

 

 

 

Renal tubulär

 

 

 

 

acidos

Psykiska störningar

Rastlöshet

Affektiv

Vrede

Hallucination

 

Irritabilitet

labilitet

Aggression

 

 

Förvirring

Ångest

Självmords-

 

 

Depression

Sömnlöshet

tankar

 

 

 

Psykos

Självmords-

 

 

 

 

försök

 

 

Klassificering av

Mycket

Vanliga

Mindre

Mycket sällsynta

 

organsystem

vanliga

 

vanliga

 

 

(MedDRA-

 

 

 

 

 

terminologi)

 

 

 

 

 

Centrala och perifera

Ataxi

Bradyfreni

Konvulsion

Amnesi

 

nervsystemet

Yrsel

Koncentrations

 

Koma

 

 

Minnes-

svårigheter

 

Grand mal-anfall

 

 

förlust

Nystagmus

 

Myastenisyndrom

 

 

Sömnighet

Parestesi

 

Malignt

 

 

 

Talsvårigheter

 

neuroleptiskt

 

 

 

Tremor

 

syndrom

 

 

 

 

 

Status epilepticus

 

Ögon

Dubbelseend

 

 

Trångvinkel-

 

 

e

 

 

glaukom

 

 

 

 

 

Ögonsmärta

 

 

 

 

 

Myopi

 

 

 

 

 

Dimsyn

 

 

 

 

 

Minskad synskärpa

 

Andningsvägar,

 

 

 

Dyspné

 

bröstkorg och

 

 

 

Aspirations-

 

mediastinum

 

 

 

pneumoni

 

 

 

 

 

Andningsbesvär

 

 

 

 

 

Allergisk

 

 

 

 

 

pneumoni

 

Magtarmkanalen

 

Buksmärtor

Kräkningar

Pankreatit

 

 

 

Förstoppning

 

 

 

 

 

Diarré

 

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

 

Illamående

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

Kolecystit

Hepatocellulär

 

 

 

 

Kolelitiasis

skada

 

Hud och subkutan

 

Hudutslag

 

Anhidros

 

vävnad

 

Klåda

 

Erythema

 

 

 

Alopeci

 

multiforme

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsons

 

 

 

 

 

syndrom

 

 

 

 

 

Toxisk epidermal

 

 

 

 

 

nekrolys

 

Muskuloskeletala

 

 

 

Rabdomyolys

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

Njurar och urinvägar

 

Njursten

Urinsten

Hydronefros

 

 

 

 

 

Njursvikt

 

 

 

 

 

Onormal urin

 

Allmänna symtom

 

Trötthet

 

 

 

och/eller symtom vid

 

Influensa-

 

 

 

administreringsstället

 

liknande

 

 

 

 

 

sjukdom

 

 

 

 

 

Pyrexi

 

 

 

 

 

Perifert ödem

 

 

 

Undersökningar

Minskat

Viktminskning

 

Förhöjt

 

 

bikarbonat

 

 

kreatinkinas i blod

 

 

 

 

 

Förhöjt kreatinin i

 

 

 

 

 

blod

 

 

 

 

 

Förhöjd blodurea

 

 

 

 

 

Onormala

 

 

 

 

 

leverfunktionsprov

 

Klassificering av

Mycket

Vanliga

Mindre

Mycket sällsynta

 

organsystem

vanliga

 

vanliga

 

 

(MedDRA-

 

 

 

 

 

terminologi)

 

 

 

 

 

Skador och

 

 

 

Värmeslag

 

förgiftningar och

 

 

 

 

 

behandlings-

 

 

 

 

 

komplikationer

 

 

 

 

Dessutom har det förekommit enskilda fall av plötslig, oförklarlig död bland epilepsipatienter (SUDEP) som behandlas med Zonegran.

Tabell 5 Biverkningar i en randomiserad, kontrollerad monoterapistudie som jämfört zonisamid med karbamazepin med förlängd frisättning

Klassificering av

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystem

 

 

 

(MedDRA-terminologi†)

 

 

 

Infektioner och

 

 

Urinvägsinfektion

infestationer

 

 

Pneumoni

Blodet och lymfsystemet

 

 

Leukopeni

 

 

 

Trombocytopeni

Metabolism och

 

Minskad aptit

Hypokalemi

nutrition

 

 

 

Psykiska störningar

 

Agitation

Förvirring

 

 

Depression

Akut psykos

 

 

Sömnlöshet

Aggressivitet

 

 

Humörsvängningar

Suicidtankar

 

 

Ångest

Hallucinationer

Centrala och perifera

 

Ataxi

Nystagmus

nervcystemet

 

Yrsel

Talsvårigheter

 

 

Försämrat minne

Skakningar

 

 

Sömnighet

Krampanfall

 

 

Bradyfreni

 

 

 

Nedsatt

 

 

 

koncentrationsförmåga

 

 

 

Parestesi

 

Ögon

 

Dubbelseende

 

Andningsvägar,

 

 

Andningsbesvär

bröstkorg och

 

 

 

mediastum

 

 

 

Magtarmkanalen

 

Förstoppning

Buksmärta

 

 

Diarré

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

Illamående

 

 

 

Kräkningar

 

Lever och gallvägar

 

 

Akut kolecystit

Hud och subkutan

 

Hudutslag

Klåda

vävnad

 

 

Ekkymos

Allmänna symtom

 

Trötthet

 

och/eller symtom vid

 

Feber

 

administreringsstället

 

Irritation

 

Klassificering av

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystem

 

 

 

(MedDRA-terminologi†)

 

 

 

Undersökningar

Sänkt

Viktnedgång

Avvikande fynd vid

 

bikarbonat

Ökat blodkreatininfosfokinas

urinanalys

 

 

Förhöjt

 

 

 

alaninaminotransferas

 

 

 

(ALAT)

 

 

 

Förhöjt

 

 

 

aspartataminotransferas

 

 

 

(ASAT)

 

MedDRA-version 13.1

 

 

 

Ytterligare information om särskilda populationer:

Äldre

En poolad analys av säkerhetsuppgifter om 95 äldre patienter har visat en relativt högre rapporteringsfrekvens för perifert ödem och klåda jämfört med den vuxna populationen.

Granskning av uppgifter efter marknadsföring antyder att patienter över 65 år rapporterar en högre frekvens än den allmänna populationen av följande händelser: Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och läkemedelsframkallat överkänslighetssyndrom (DIHS).

Pediatrisk population

Biverkningsprofilen för zonisamid hos pediatriska patienter i åldern 6 till 17 år i placebokontrollerade kliniska studier var förenlig med profilen för vuxna. Bland 465 patienter i den pediatriska säkerhetsdatabasen (inklusive ytterligare 67 patienter från förlängningsfasen av den kontrollerade kliniska prövningen) skedde 7 dödsfall (1,5 %; 14,6/1 000 personår): 2 fall av status epilepticus, av vilka ett var förenat med svår viktnedgång (10 % inom 3 månader) hos en underviktig patient och därpå följande underlåtenhet att ta läkemedel; 1 fall med huvudskada/hematom, och 4 dödsfall bland patienter med befintliga neurologiska funktionsnedsättningar av olika skäl (2 fall av penumoniinducerad sepsis/organsvikt, 1 SUDEP [plötslig oväntad död vid epilepsi] och

1 huvudskada). Totalt 70,4 % av de pediatriska patienterna som fick ZNS i den kontrollerade studien eller i dess öppna förlängning hade minst ett bikarbonatvärde som uppstått under behandlingen som låg under 22 mmol/l. Varaktigheten för låga bikarbonatvärden var dessutom lång (median 188 dagar). En samlad analys av säkerhetsdata om 420 pediatriska patienter (183 patienter i åldern 6 till 11 år, och 237 patienter i åldern 12 till 16 år, med en genomsnittlig exponeringstid på cirka 12 månader) har visat en relativt högre rapporteringsfrekvens av pneumoni, dehydrering, minskad svettning, avvikande resultat i leverfunktionstester, otitis media, faryngit, sinuit och övre luftvägsinfektion, hosta, näsblod och rinit, buksmärta, kräkningar, utslag och eksem samt feber jämfört med den vuxna populationen (särskilt för patienter som var under 12 år) och, med en låg incidens, amnesi, förhöjt kreatinin, lymfadenopati och trombocytopeni. Incidensen av en viktminskning på 10 % eller mer var 10,7 % (se avsnitt 4.4). I vissa fall med viktminskning skedde en försenad övergång till nästa Tannerstadium liksom en försenad skelettmognad.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Fall av oavsiktlig och avsiktlig överdosering hos vuxna patienter och barn har rapporterats. I vissa fall var överdoseringen asymtomatisk särskilt när kräkning eller ventrikelsköljning skedde snabbt. I andra fall åtföljdes överdoseringen av symtom såsom sömnighet, illamående, gastrit, nystagmus, myokloni, koma, bradykardi, nedsatt njurfunktion, hypotension och andningsdepression. En mycket hög

plasmahalt om 100,1 μg/ml zonisamid uppmättes ca 31 timmar efter att en patient tog en överdos Zonegran och klonazepam. Patienten förlorade medvetandet och hade andningsdepression men återfick medvetandet fem dagar senare utan sviter.

Behandling

Det finns inga specifika antidoter mot överdosering av Zonegran. Efter misstänkt, nyligen inträffad överdosering kan tömning av magen genom sköljning eller inducering av kräkning vara indicerad, förutsatt att vanliga åtgärder för att skydda luftvägarna vidtas. Allmän, stödjande vård är indicerad inklusive täta kontroller av vitala tecken och noggrann övervakning. Zonisamid har lång halveringstid och läkemedlets effekter kan därför vara långvariga. Hemodialys har inte studerats formellt för behandling av överdosering men har sänkt zonisamidhalten i plasma hos en patient med nedsatt njurfunktion och kan övervägas som behandling av överdosering om detta är kliniskt indicerat.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod: N03AX15

Zonisamid är ett benzisoxazolderivat. Det är ett antiepileptikum med svag karbanhydrasaktivitet in vitro. Läkemedlet är inte kemiskt besläktat med andra antiepileptika.

Verkningsmekanism

Zonisamids verkningsmekanism är inte helt klarlagd men det tycks verka på spänningskänsliga natrium- och kalciumkanaler och därigenom störa synkroniserad neuronaktivitet, minska anfallens spridning och avbryta efterföljande epileptisk aktivitet. Zonisamid har också en begränsande effekt på GABA-medierad neuroninhibitering.

Farmakodynamisk effekt

Zonisamids antikonvulsiva verkan har bedömts i många olika modeller, hos flera arter med inducerade eller medfödda anfall, och läkemedlet tycks verka som ett antiepileptikum med bred effekt i dessa modeller. Zonisamid förhindrar kramper vid maximal elchock, begränsar anfallens spridning inklusive spridning av anfall från cortex till subkortikala strukturer och dämpar aktiviteten i epileptogena foci. I motsats till fenytoin och karbamazepin verkar zonisamid företrädesvis på anfall med ursprung i cortex.

Klinisk effekt och säkerhet

Monoterapi vid partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering

Effekten av zonisamid som monoterapi har fastställts i en dubbelblind, non inferiority-studie i parallellgrupper i jämförelse med karbamazepin med förlängd frisättning hos 583 vuxna patienter med nydiagnostiserade partiella anfall med eller utan sekundära generaliserade tonisk-kloniska anfall. Försökspersonerna randomiserades till behandling med karbamazepin eller zonisamid i upp till 24 månader beroende på respons. Försökspersonerna titrerades till en måldos på 600 mg karbamazepin eller 300 mg zonisamid. Försökspersoner som upplevde anfall titrerades till nästa måldos dvs 800 mg karbamazepin eller 400 mg zonisamid. Försökspersoner som upplevde ytterligare anfall titrerades till den högsta måldosen på 1200 mg karbamazepin eller 500 mg zonisamid. Försökspersoner utan anfall under 26 veckor på en måldosnivå fortsatte med denna dos under ytterligare 26 veckor.

De viktigaste resultaten i denna studie presenteras i denna tabell:

 

Tabell 6

Effektresultaten i monoterapistudie 310

 

 

 

 

 

 

Zonisamid

Karbamazepin

 

 

 

n (ITT-population)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sex månader utan anfall

 

 

 

Diff

CI95%

 

PP-population*

 

79,4 %

83,7 %

-4,5 %

-12,2 % ; 3,1 %

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT-population

 

69,4 %

74,7 %

-6,1 %

-13,6 % ; 1,4 %

 

 

 

 

 

 

 

≤ 4 anfall under 3 månader

71,7 %

75,7 %

-4,0 %

-11,7 % ; 3,7 %

 

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

> 4 anfall under 3 månader

52,9 %

68,9 %

-15,9 %

-37,5 % ; 5,6 %

 

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tolv månader utan anfall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP-population

 

67,6 %

74,7 %

-7,9 %

- 17,2 % ; 1,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT-population

 

55,9 %

62,3 %

-7,7 %

- 16,1 % ; 0,7 %

 

 

 

 

 

 

 

≤ 4 anfall under 3 månader

57,4 %

64,7 %

-7,2 %

-15,7 % ; 1,3 %

 

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

> 4 anfall under 3 månader

44,1 %

48,9 %

-4,8 %

-26,9 % ; 17,4 %

 

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anfallsundertyp (6 månader

 

 

 

 

 

 

utan anfall-PP-population)

 

 

 

 

 

 

Alla anfall

 

76,4 %

86,0 %

-9,6 %

-19,2 % ; 0,0 %

 

 

 

 

 

 

 

 

Enkla partiella

 

72,3 %

75,0 %

-2,7 %

-20,0 % ; 14,7 %

 

 

 

 

 

 

 

Komplexa partiella

76,9 %

93,0 %

-16,1 %

-26,3 % ; -5,9 %

 

 

 

 

 

 

 

Alla generaliserade tonisk-

78,9 %

81,6 %

-2,8 %

-11,5 % ; 6,0 %

 

kloniska

 

 

 

 

 

 

 

Sekundära tonisk-kloniska

77,4 %

80,0 %

-2,6 %

-12,4 % ; 7,1 %

 

 

 

 

 

 

 

Generaliserade tonisk-kloniska

85,7 %

92,0 %

-6,3 %

-23,1 % ; 10,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = Per protokoll-population; ITT = intent-to-treat-population *Primärt effektmått

Tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos vuxna

Hos vuxna har effekten visats med Zonegran i 4 dubbelblinda, placebokontrollerade studier med upp till 24 veckors behandlingstid med dosering antingen en eller två gånger dagligen. Dessa studier visar att medianminskningen av frekvensen partiella anfall är relaterad till dosen Zonegran och att varaktig effekt uppnås vid doser om 300-500 mg per dag.

Pediatrisk population

Tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering, hos adolescenta och pediatriska patienter (i åldern 6 år och äldre)

Hos pediatriska patienter (i åldern 6 år och äldre) har effekt påvisats med zonisamid i en dubbelblind, placebokontrollerad studie, vilken innefattade 207 patienter och hade en behandlingslängd på upp till 24 veckor. En reduktion på 50 % eller mer från baslinjen när det gällde anfallsfrekvens under den

12 veckor långa perioden med stabil dos sågs hos 50 % av patienterna som behandlades med zonisamid och 31 % av patienterna som fick placebo.

Särskilda säkerhetsproblem som man stötte på i de pediatriska studierna var nedsatt aptit och viktminskning, sänkta bikarbonatnivåer, ökad risk för njurstenar och dehydrering. Alla dessa effekter och särskilt viktnedgång kan ha skadliga effekter på tillväxt och utveckling, och kan leda till en allmänt försämrad hälsa. På det hela taget är data om effekter på tillväxt och utveckling på lång sikt begränsade.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Zonegran munsönderfallande tabletter är bioekvivalenta med zonisamid hårda kapslar, med likartad absorptionshastighet och absorptionsgrad. Zonegran munsönderfallande tabletter kan användas som ett alternativ till Zonegran hårda kapslar.

Absorption

Efter oral administrering absorberas zonisamid nästan fullständigt och maximala serum- eller plasmahalter uppnås i allmänhet inom 2 till 5 timmar. Första passagemetabolismen anses vara försumbar. Den absoluta biotillgängligheten beräknas vara ca 100 %. Oral biotillgänglighet påverkas inte av föda, men maximala plasma- och serumkoncentrationer kan fördröjas.

Zonisamids AUC- och Cmax-värden steg nästan linjärt efter en engångsdos inom intervallet 100-800 mg och upprepade doser inom intervallet 100-400 mg en gång dagligen. Ökningen vid steady-state var något större än väntat på basis av dos, sannolikt på grund av den mättnadsbara

bindningen av zonisamid till röda blodkroppar. Steady-state uppnåddes inom 13 dagar. En något större ackumulering än väntat inträffar i jämförelse med engångsdosering.

Distribution

Zonisamid är till 40 - 50 % bundet till plasmaproteiner hos människa och studier in vitro visar att detta inte påverkas av närvaro av olika antiepileptika (dvs. fenytoin, fenobarbiton, karbamazepin och natriumvalproat). Den skenbara distributionsvolymen är ca 1,1 – 1,7 l/kg hos vuxna vilket visar att zonisamid i stor utsträckning distribueras till vävnader. Erytrocyt/plasma-förhållanden ligger på omkring 15 vid låga koncentrationer och på omkring 3 vid högre koncentrationer.

Metabolism

Zonisamid metaboliseras via CYP3A4 huvudsakligen genom reduktiv klyvning av modersubstansens benzisoxazolring för att bilda 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) samt även genom N-acetylering. Modersubstansen och SMAP kan dessutom glukuronideras. Metaboliterna som inte kunde spåras i plasma saknar antikonvulsativ aktivitet. Det finns inga belägg för att zonisamid inducerar sin egen metabolism.

Eliminering

Efter oral administrering är skenbar clearance av zonisamid ca 0,70 l/h vid steady-state och den terminala halveringstiden är ca 60 timmar i frånvaro av CYP3A4-inducerare. Halveringstiden var oberoende av dos och påverkades inte av upprepad administrering. Variationen i serum- och

plasmahalter under ett doseringsintervall är låg (< 30 %). Den huvudsakliga utsöndringsvägen för zonisamidmetaboliter och oförändrat läkemedel är via urinen. Renal clearance av oförändrat zonisamid är relativt låg (ca 3,5 ml/min) och ca 15 - 30 % av dosen elimineras oförändrad.

Linjäritet/-icke-linjäritet

Zonisamidexponering ökar med tiden tills steady-state uppnås efter cirka 8 veckor. Vid jämförelse av samma dosnivå föreföll det som om patienter med högre total kroppsvikt hade lägre serumkoncentrationer i steady-state, men denna effekt verkar vara relativt blygsam. Ålder (≥ 12 år) och kön, efter justering för kroppsviktseffekter, hade ingen uppenbar effekt på zonisamidexponeringen hos epilepsipatienter under steady-state-dosering. Det finns inget behov av dosjustering med något antiepileptikum inklusive CYP3A4-inducerare.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Zomisamid sänker medelanfallsfrekvensen under en 28-dagarsperiod och sänkningen är proportionell (log-linjär) till medelkoncentrationen av zonisamid.

Speciella patientgrupper

Patienter med nedsatt njurfunktion: Renalt clearance efter engångsdoser zonisamid var positivt korrelerade med kreatininclearance. Zonisamids plasma-AUC ökade med 35 % hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min (se även avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion: Zonisamids farmakokinetik hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats tillräckligt.

Äldre patienter: Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken observerades mellan unga (ålder 21–40 år) och äldre patienter (65–75 år).

Barn och ungdomar (5–18 år): Begränsade uppgifter indikerar att farmakokinetiken hos barn och ungdomar, som vid steady-state tillfördes 1, 7 eller 12 mg/kg dagligen i uppdelade doser, liknar den som observeras hos vuxna efter justering enligt kroppsvikt.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Förändringar som inte setts i kliniska studier, men som har observerats hos hund vid exponeringsnivåer liknande de vid klinisk användning, var leverförändringar (förstoring, mörkt brun missfärgning, mild hepatocytförstoring med koncentriska lamellkroppar i cytoplasman och cytoplasmisk vakuolisering) som är förknippade med ökad metabolism.

Zonisamid har inte visat sig vara genotoxiskt och har ingen karcinogen potential.

Zonisamid gav upphov till utvecklingsabnormiteter hos mus, råtta och hund och var embryoletalt hos apa vid tillförsel under organogenesperioden vid doser/exponering av moderdjuren nära eller lägre än behandlingsnivåerna för människa.

I en studie av allmäntoxicitet med upprepade orala doser till råttungar, vid exponeringsnivåer som liknar de som observeras hos pediatriska patienter vid den högsta rekommenderade dosen, sågs viktminskning samt förändringar av njurhistopatologi, parametrar för klinisk patologi och beteende. Förändringar av njurhistopatologi och parametrar för klinisk patologi ansågs bero på zonisamids hämning av karbanhydras. Effekterna vid denna dosnivå var reversibla under återhämtningsperioden. Vid en högre dos (2- till 3-faldig systemisk exponering jämfört med terapeutisk exponering) var effekterna på njurhistopatologin svårare och endast delvis reversibla. De flesta biverkningarna som sågs hos råttungarna liknade de som sågs i studierna av allmäntoxicitet av zonisamid på vuxna råttor, men hyalindroppar i njurtubuli och transitionell hyperplasi sågs endast i studien på ungar. Vid denna högre dos uppvisade råttungar en nedgång i parametrarna för tillväxt, inlärning och utveckling. Dessa

effekter ansågs sannolikt vara relaterade till den minskade kroppsvikten och de överdrivna farmakologiska effekterna av zonisamid vid den högsta tolererade dosen.

Hos råttor observerades ett minskat antal gulkroppar och implantationsställen vid exponeringsnivåer som motsvarade den högsta terapeutiska dosen för människa. Oregelbundna brunstcykler och ett minskat antal levande foster observerades vid exponeringsnivåer som var tre gånger högre.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Fiskgelatin

Mannitol (E421)

Aspartam (E951)

Apelsinsmakämne

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kallformade helaluminiumblister (AAB) bestående av en foliebas av aluminiumpolymer-

laminat täckt av folie av aluminiumpolymerpapper i förpackningar om 14 eller 28 munsönderfallande tabletter per kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

När blistret har öppnats: Den munsönderfallande tabletten är fuktkänslig och ska tas så snart blistret har öppnats.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Eisai Limited,

European Knowledge Centre,

Mosquito Way,

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN,

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/04/307/014

EU/1/04/307/015

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet:

10/03/2005

Datum för den senaste förnyelsen:

21/12/2009

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Zonegran 50 mg munsönderfallande tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje munsönderfallande tablett innehåller 50 mg zonisamid.

Hjälpämne: 1,5 mg aspartam (E951) per munsönderfallande tablett

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Munsönderfallande tablett

Zonegran 50 mg munsönderfallande tabletter är vita till benvita, runda tabletter märkta med tablettens styrka (”50”).

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Zonegran är avsett för:

monoterapi i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna med nydiagnostiserad epilepsi (se avsnitt 5.1);

tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna, ungdomar och barn i åldern 6 år och äldre.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering – vuxna

Upptrappning och underhållsdosering

Zonegran kan tas som monoterapi eller läggas till redan inledd behandling hos vuxna. Dosen skall titreras på basis av klinisk effekt. Rekommenderade upptrappnings- och underhållsdoser anges i tabell 1. Vissa patienter, i synnerhet de som inte tar CYP3A4-inducerande medel, kan dock svara på lägre doser.

Utsättande

När behandling med Zonegran ska avbrytas ska detta ske gradvis (se avsnitt 4.4). I kliniska studier hos vuxna patienter har dosreduceringar på 100 mg per vecka använts med samtidig justering av läkemedelsdoser av andra antiepileptika (vid behov).

 

Tabell 1

Vuxna –Rekommenderad dosupptrappning och underhållsregim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsregim

 

Titreringsfas

 

 

Vanlig underhållsdos

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

Vecka 1+2

Vecka 3+4

 

Vecka 5+6

 

 

nydiagnostiserade

 

 

 

 

 

300 mg per dag

 

100 mg/dag

200 mg/dag (en

 

300 mg/dag

 

vuxna patienter

 

 

(en gång

gång dagligen)

 

(en gång dagligen)

(en gång dagligen).

 

 

 

 

 

 

 

dagligen)

 

 

 

 

Om högre dos krävs:

 

 

 

 

 

 

 

 

öka i

 

 

 

 

 

 

 

 

tvåveckorsintervaller i

 

 

 

 

 

 

 

 

steg om 100 mg upp till

 

 

 

 

 

 

 

 

maximalt 500 mg.

 

Tilläggsbehandling

Vecka 1

Vecka 2

 

Vecka 3 till 5

 

 

– med CYP3A4-

 

 

 

 

 

300 till 500 mg per dag

 

50 mg/dag

100 mg/dag

 

Öka i

 

inducerande medel

 

 

(i två delade

(i två delade

 

veckointervaller

(en gång per dag eller

 

(se avsnitt 4.5)

 

 

doser)

doser)

 

i steg om 100 mg

två delade doser).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- utan CYP3A4-

Vecka 1+2

Vecka 3+4

 

Vecka 5 till 10

 

 

inducerande medel,

 

 

 

 

 

300 till 500 mg per dag

 

50 mg/dag

100 mg/dag

 

Öka i

 

eller vid nedsatt njur-

 

 

(i två delade

(i två delade

 

tvåveckorsintervaller

(en gång per dag eller

 

eller leverfunktion

 

 

doser)

doser)

 

i steg upp till

två delade doser).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

100 mg

Vissa patienter kan

 

 

 

 

 

 

 

 

svara på lägre doser.

Allmänna doseringsrekommendationer för Zonegran i särskilda patientpopulationer

Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre)

Upptrappning och underhållsdosering

Zonegran måste läggas till i den befintliga behandlingen för pediatriska patienter i åldern 6 år och äldre. Dosen ska titreras på basis av klinisk effekt. Rekommenderade upptrappnings- och underhållsdoser anges i tabell 2. Vissa patienter, särskilt de som inte tar CYP3A4-inducerande medel, kan svara på lägre doser.

Läkare ska uppmärksamma pediatriska patienter och deras föräldrar/vårdare på rutan Patientvarning (i bipacksedeln) om förebyggande av värmeslag (se avsnitt 4.4: Pediatrisk population).

 

Tabell 2

Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre) – rekommenderad regim för

 

 

dosupptrappning och underhållsdosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsregim

Titreringsfas

Vanlig underhållsdos

 

 

 

 

 

 

 

Tilläggsbehandling

Vecka 1

Vecka 2 till 8

Patienter som

Patienter som

 

- med CYP3A4-

 

 

väger

väger > 55 kg

 

inducerande medel

 

 

20 till 55 kga

 

 

 

(se avsnitt 4.5)

 

 

 

 

 

 

1 mg/kg/dag

Öka med

6 till 8 mg/kg/dag

300–500 mg/dag

 

 

 

 

 

 

(en gång

veckointervall i

(en gång dagligen)

(en gång

 

 

 

steg om 1 mg/kg

 

 

 

dagligen)

 

dagligen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vecka 1 + 2

Vecka ≥ 3

 

 

 

 

- utan CYP3A4-

1 mg/kg/dag

Öka med

6 till 8 mg/kg/dag

300–500 mg/dag

 

inducerande medel

(en gång

tvåveckorsintervall

(en gång dagligen)

(en gång

 

 

 

i steg om 1 mg/kg

 

 

 

dagligen)

 

dagligen)

 

 

 

 

 

 

 

 

Obs!

a.För att säkerställa att en terapeutisk dos upprätthålls ska barnets vikt kontrolleras och dosen ska granskas i takt med att vikten förändras upp till en vikt på 55 kg. Dosregimen är 6–8 mg/kg/dag upp till en dos på högst 500 mg/dag.

Säkerhet och effekt för Zonegran för barn under 6 år eller barn som väger under 20 kg har ännu inte fastställts.

Det finns begränsade data från kliniska studier för patienter som väger under 20 kg. Därför ska barn i åldern 6 år och äldre men som väger under 20 kg behandlas med försiktighet.

Det är inte alltid möjligt att exakt uppnå den beräknade dosen med kommersiellt tillgängliga tablettstyrkor av Zonegran. I dessa fall är det därför rekommenderat att Zonegran total dos avrundas upp eller ner till närmaste dos som kan uppnås med kommersiellt tillgängliga tablettstyrkor av Zonegran (25 mg, 50 mg, 100 mg och 300 mg).

Utsättande

När behandling med Zonegran ska avbrytas ska detta ske gradvis (se avsnitt 4.4). I kliniska studier med pediatriska patienter har nedtrappning genomförts genom veckovisa dossänkningar i steg om cirka 2 mg/kg (dvs. i enlighet med schemat i tabell 3).

Tabell 3 Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre) – rekommenderat nedtrappningsschema

Vikt

Sänkning med veckointervall i steg om:

 

 

20–28 kg

25 till 50 mg/dag*

 

 

29–41 kg

50 till 75 mg/dag*

 

 

42–55 kg

100 mg/dag*

 

 

> 55 kg

100 mg/dag*

 

 

Obs!

 

*Alla doser ges en gång dagligen.

Äldre

Försiktighet bör iakttas vid inledande av behandling av äldre patienter eftersom informationen om användning av Zonegran till dessa patienter är begränsad. Ordinerande läkare skall även beakta Zonegrans säkerhetsprofil (se avsnitt 4.8).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion, då det finns begränsad information om användning till dessa patienter och det kan krävas en långsammare titrering av Zonegran. Eftersom zonisamid och dess metaboliter utsöndras via njurarna ska behandlingen avbrytas hos patienter som utvecklar akut njursvikt eller när en kliniskt signifikant ihållande ökning av serumkreatinin observeras.

Hos försökspersoner med nedsatt njurfunktion, var njurclearance vid enkeldoser av zonisamid positivt korrelerade till kreatininclearance. AUC i plasma för zonisamid ökade med 35 % hos försökspersoner med kreatininclearance < 20 ml/min.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Användning till patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats. Användning till patienter med svår leverfunktionsnedsättning rekommenderas därför inte. Försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter med lindrig till måttlig leverfunktionsnedsättning, och det kan krävas en långsammare titrering av Zonegran.

Administreringssätt

Zonegran munsönderfallande tabletter är avsedda för oral användning.

Zonegran munsönderfallande tablett skall läggas på tungan där den snabbt löses upp i saliven. Det är svårt att ta ut en intakt munsönderfallande tablett ur munnen. Den munsönderfallande tabletten är fuktkänslig och skall därför tas omedelbart efter att blistret har öppnats. Den kan tas med eller utan vätska.

Effekten av födointag

Zonegran kan tas med eller utan föda (se avsnitt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot sulfonamider.

4.4 Varningar och försiktighet

Oförklarliga hudutslag

Svåra hudutslag, inklusive fall av Stevens-Johnsons syndrom, förekommer i samband med behandling med Zonegran.

Utsättande av Zonegran måste övervägas för patienter som utvecklar annars oförklarliga hudutslag. Alla patienter hos vilka hudutslag uppstår när de tar Zonegran måste noggrant övervakas. Särskild försiktighet måste iakttas med avseende på patienter som samtidigt behandlas med andra antiepileptiska medel som också kan orsaka hudutslag.

Utsättningsanfall

I enlighet med dagens kliniska praxis måste utsättande av Zonegran till patienter med epilepsi utföras med gradvis reducering av dosen för att minska risken för anfall under utsättandeperioden. Uppgifter saknas avseende utsättande av andra samtidigt administrerade antiepileptika, när kontroll över anfallen har uppnåtts med Zonegran som tilläggsmedicinering, för att uppnå monoterapi. Utsättande av de övriga antiepileptiska läkemedlen måste därför ske med försiktighet.

Reaktioner på sulfonamider

Zonegran är ett benzisoxazolderivat som innehåller en sulfonamidgrupp. Bland allvarliga, immunrelaterade biverkningar som förknippas med läkemedel som innehåller en sulfonamidgrupp märks hudutslag, allergiska reaktioner och svårare hematologiska störningar såsom aplastisk anemi, som i mycket sällsynta fall kan vara fatala.

Fall av agranulocytos, trombocytopeni, leukopeni, aplastisk anemi, pancytopeni och leukocytos har rapporterats. Det finns inte tillräckligt med information för att ett eventuellt samband mellan dos och behandlingstid och dessa biverkningar skall kunna fastställas.

Akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom

Ett syndrom med akut myopi i samband med sekundärt trångvinkelglaukom har rapporterats hos vuxna och pediatriska patienter som får zonisamid. Symtomen består av akut minskad synskärpa och/eller ögonsmärta. Oftalmologiska fynd kan omfatta myopi, grund främre ögonkammare, okulär hyperemi (rodnad) och ökat intraokulärt tryck. Detta syndrom kan förknippas med supraciliär utgjutning som resulterar i att lins och iris förskjuts framåt med sekundärt trångvinkelglaukom som följd. Symtomen kan uppträda inom timmar eller veckor efter påbörjad behandling. Behandling omfattar utsättande av zonisamid, så snart som möjligt enligt den behandlande läkarens bedömning, och lämpliga åtgärder för att minska intraokulärt tryck. Förhöjt intraokulärt tryck av någon orsak, om det lämnas obehandlat, kan leda till allvarliga följdtillstånd inklusive permanent synförlust. Försiktighet ska iakttas vid behandling med zonisamid till patienter med tidigare ögonsjukdomar.

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för Zonegran.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Njursten

Vissa patienter, särskilt sådana med benägenhet för njursten, kan ha ökad risk för bildning av njursten och tillhörande tecken och symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärta. Njursten kan leda till kroniska njurskador. I riskfaktorerna för njursten ingår tidigare stenbildning eller njursten och hyperkalciuri i familjen. Ingen av dessa riskfaktorer kan på ett pålitligt sätt förutsäga stenbildning under behandling med zonisamid. Dessutom kan risken vara större för patienter som tar andra läkemedel förknippade med njursten. Ökat vätskeintag och urinavgång kan bidra till att reducera risken för stenbildning i synnerhet hos patienter med predisponerande riskfaktorer.

Metabolisk acidos

Det finns ett samband mellan hyperkloremisk, metabolisk acidos utan anjongap (dvs. minskat serumbikarbonat under det normala referensintervallet utan kronisk respiratorisk alkalos) och behandling med Zonegran. Denna metaboliska acidos orsakas av bikarbonatförlust via njurarna på grund av zonisamids hämmande effekt på karbanhydras. En sådan elektrolytisk obalans har setts vid användning av Zonegran i placebokontrollerade kliniska prövningar och efter godkännandet för försäljning. I allmänhet inträffar zonisamidinducerad metabolisk acidos tidigt i behandlingen fast fall kan inträffa när som helst under behandlingen. Vanligtvis minskar bikarbonatet med små–måttliga mängder (genomsnittlig minskning omkring 3,5 mEq/l vid dagliga doser på 300 mg hos vuxna); i sällsynta fall kan patienter drabbas av allvarligare minskningar. Sjukdomar eller behandlingar som predisponerar för acidos (t ex njursjukdomar, svåra respiratoriska sjukdomar, status epilepticus, diarré,

kirurgi, ketogen diet eller behandling med vissa läkemedel) kan förstärka den bikarbonatsänkande effekten av zonisamid.

Risken för zonisamidinducerad metabolisk acidos verkar vara vanligare och allvarligare hos yngre patienter. Lämplig utvärdering och övervakning av serumbikarbonatnivåer bör utföras hos patienter som tar zonisamid och som har underliggande sjukdomstillstånd som kan komma att öka risken för acidos, hos patienter med ökad risk för oönskade konsekvenser av metabolisk acidos och hos patienter med symtom som tyder på metabolisk acidos. Om metabolisk acidos utvecklas och kvarstår bör man överväga att reducera dosen eller avbryta Zonegranbehandlingen (genom nedtrappning eller minskad terapeutisk dos) eftersom osteopeni kan utvecklas.

Om beslut fattas att låta patienten fortsätta med Zonegran trots kvarstående acidos bör alkalibehandling övervägas.

Zonegran skall användas med försiktighet till vuxna patienter som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid. Eventuell farmakodynamisk interaktion kan inte uteslutas eftersom adekvata uppgifter saknas (se även avsnitt 4.4 Pediatrisk population och avsnitt 4.5).

Värmeslag

Fall av minskad svettning och förhöjd kroppstemperatur har rapporterats huvudsakligen hos barn (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 Pediatrisk population). Försiktighet måste iakttas för vuxna när Zonegran förskrivs tillsammans med andra läkemedel som gör patienterna mer mottagliga för värmerelaterade besvär. Sådana läkemedel inkluderar karbanhydrashämmare och läkemedel med antikolinerg verkan (se även avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

Pankreatit

För patienter, som behandlas med Zonegran och som utvecklar kliniska tecken och symtom på pankreatit, rekommenderas övervakning av pankreaslipas och amylas. Vid tydlig pankreatit och i brist på annan uppenbar orsak rekommenderas att utsättande av Zonegran övervägs och lämplig behandling inleds.

Rabdomyolys

För patienter, som tar Zonegran och som utvecklar svår muskelsmärta och/eller -svaghet med eller utan feber, rekommenderas utvärdering av markörer för muskelskada inklusive kreatinkinas- och aldolashalter i serum. Om halterna är förhöjda och i brist på annan uppenbar orsak såsom trauma eller grand mal-anfall, rekommenderas att utsättande av Zonegran övervägs och lämplig behandling inleds.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen med Zonegran och under en månad efter avslutad behandling (se avsnitt 4.6). Läkare som behandlar patienter med Zonegran ska försöka säkerställa att lämplig preventivmetod tillämpas och skall kliniskt bedöma huruvida orala preventivmedel, eller doserna för komponenterna i orala preventivmedel, är tillräckliga baserat på den enskilda patientens kliniska situation.

Kroppsvikt

Zonegran kan orsaka viktminskning. Kosttillskott eller ökat födointag kan tas i beaktande om patienten går ned i vikt eller är underviktig under behandlingen. Om betydande, ej önskvärd viktminskning inträffar skall utsättande av Zonegran övervägas. Viktminskning är potentiellt allvarligare hos barn (se avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

Pediatrisk population

Varningarna och försiktighetsåtgärderna som nämns ovan gäller även adolescenta och pediatriska patienter. Varningarna och försiktighetsåtgärderna som nämns nedan är mer relevanta för pediatriska och adolescenta patienter.

Värmeslag och dehydrering

Prevention av överhettning och dehydrering hos barn

Zonegran kan göra att barn svettas mindre och blir överhettade och om barnet inte behandlas kan detta leda till hjärnskador och dödsfall. Barn är mest utsatta, särskilt i varmt väder.

När ett barn tar Zonegran ska barnet

hållas svalt, särskilt i varmt väder

undvika kraftig ansträngning, särskilt i varmt väder

dricka mycket kallt vatten

inte ta något av dessa läkemedel:

karbanhydrashämmare (som topiramat och acetazolamid) och antikolinerga medel (som klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin och oxybutynin).

OM NÅGOT AV FÖLJANDE INTRÄFFAR BEHÖVER BARNET AKUT LÄKARVÅRD:

Huden känns mycket varm med liten eller ingen svettning, eller barnet blir förvirrat eller får muskelkramper, eller barnets hjärtslag eller andning blir mycket snabba.

 

Ta med barnet till en sval, skuggig plats

 

Håll barnets hud sval med vatten

 

Ge barnet kallt vatten att dricka

Fall av minskad svettning och förhöjd kroppstemperatur har rapporterats huvudsakligen hos barn. Värmeslag som krävde sjukhusbehandling har diagnostiserats i några fall. Värmeslag som krävde sjukhusvård och ledde till dödsfall har rapporterats. De flesta inträffade under perioder med varmt väder. Läkare bör tala med patienter och deras vårdare om det potentiella allvaret med värmeslag, i vilka situationer det kan uppkomma samt vilka åtgärder som bör vidtas vid tecken och symtom. Patienter eller deras vårdare måste instrueras att upprätthålla hydrering och undvika exponering för alltför höga temperaturer och påfrestande fysisk ansträngning, beroende på patientens tillstånd. Läkare bör uppmärksamma pediatriska patienter och deras föräldrar/vårdare på råden i bipacksedeln om förebyggande av värmeslag och överhettning hos barn som tillhandahålls. Om tecken eller symtom på dehydrering, oligohydros eller förhöjd kroppstemperatur uppstår bör man överväga utsättning av Zonegran.

Zonegran bör inte användas till pediatriska patienter tillsammans med andra läkemedel som gör patienterna mer mottagliga för värmerelaterade besvär. Sådana läkemedel inkluderar karbanhydrashämmare och läkemedel med antikolinerg verkan.

Kroppsvikt

Viktminskning som leder till ett försämrat allmäntillstånd och underlåtenhet att ta antiepileptika har relaterats till ett fall med dödlig utgång (se avsnitt 4.8). Zonegran rekommenderas inte till pediatriska patienter som är underviktiga (definition i enlighet med WHO:s åldersjusterade BMI-kategorier) eller har nedsatt aptit.

Incidensen av viktminskning är konsekvent genom alla åldersgrupper (se avsnitt 4.8); med tanke på det potentiella allvaret med viktnedgång hos barn bör dock vikten övervakas i denna grupp. Kosttillskott eller ökat matintag bör övervägas om patienten inte lyckas öka i vikt i enlighet med tillväxttabeller, i annat fall bör Zonegran sättas ut.

Det finns begränsat med data från kliniska studier av patienter som väger under 20 kg. Därför bör barn i åldern 6 år och äldre som väger under 20 kg behandlas med försiktighet. Effekten på lång sikt av viktnedgång i den pediatriska populationen när det gäller tillväxt och utveckling är okänd.

Metabolisk acidos

Risken för zonisamidinducerad metabolisk acidos förefaller vara mer frekvent och allvarligare hos pediatriska och adolescenta patienter. Lämplig utvärdering och övervakning av bikarbonatnivåerna i serum bör utföras i denna grupp (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 – Metabolisk acidos; se avsnitt 4.8 för incidens av låg bikarbonatnivå). Effekten på lång sikt av låga bikarbonatnivåer på tillväxt och utveckling är okänd.

Zonegran skall inte användas till barn som samtidigt behandlas med andra karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid (se avsnitt 4.5).

Njurstenar

Njurstenar har uppkommit hos pediatriska patienter (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 Njurstenar). Vissa patienter, särskilt sådana med benägenhet för njursten, kan ha ökad risk för bildning av njursten och tillhörande tecken och symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärta. Njursten kan leda till kroniska njurskador. I riskfaktorerna för njursten ingår tidigare stenbildning eller njursten och hyperkalciuri i familjen. Ingen av dessa riskfaktorer kan på ett pålitligt sätt förutsäga stenbildning under behandling med zonisamid.

Ökat vätskeintag och urinavgång kan bidra till att reducera risken för stenbildning i synnerhet hos patienter med predisponerande riskfaktorer. Renalt ultraljud bör utföras enligt läkarens bedömning. Om njurstenar upptäcks skall Zonegran sättas ut.

Leverdysfunktion

Förhöjda nivåer av hepatobiliära parametrar som alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT), gammaglutamyltransferas (GGT) och bilirubin har uppkommit hos pediatriska och adolescenta patienter, utan något konsekvent mönster i observationerna av värden ovanför den övre normalgränsen. Icke desto mindre, om leverpåverkan misstänks, bör leverfunktionen utvärderas och utsättning av Zonegran bör övervägas.

Kognition

Kognitiv nedsättning hos patienter med epilepsi har associerats med den underliggande patologin och/eller administreringen av antiepileptika. I en placebokontrollerad zonisamidstudie som utfördes på pediatriska och adolescenta patienter var andelen patienter med nedsatt kognition numeriskt större i zonisamidgruppen jämfört med placebogruppen.

Hjälpämnen

Zonegran munsönderfallande tabletter innehåller sötningsmedlet aspartam (E951) vilket är en fenylalaninkälla och kan vara skadligt för personer med fenylketonuri.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Zonegrans inverkan på cytokrom P450-enzymer

Studier in vitro med användning av levermikrosomer från människa visar ingen eller ringa (< 25 %) inhibition av cytokrom P450-isozymer 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A4 vid zonisamidnivåer som är ca två eller fler gånger så stora som kliniskt relevanta, obundna serumkoncentrationer. Således förväntas inte Zonegran påverka farmakokinetiken hos andra läkemedel via cytokrom P450-medierade mekanismer vilket har visats in vivo för karbamazepin, fenytoin, etinylestradiol och desipramin.

Zonegrans potential att påverka andra läkemedel

Antiepileptika

Upprepad dosering med Zonegran orsakade inga kliniskt relevanta, farmakokinetiska effekter på karbamazepin, lamotrigin, fenytoin och natriumvalproat hos patienter med epilepsi.

P-piller

Vid kliniska studier med friska försökspersoner påverkades inte serumhalterna av etinylestradiol eller noretisteron i ett kombinerat p-piller efter upprepad dosering med Zonegran.

Karbanhydrashämmare

Zonegran skall användas med försiktighet till vuxna patienter som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat och acetazolamid, eftersom det inte finns tillräckliga uppgifter för att utesluta eventuell farmakodynamisk interaktion mellan dessa preparat (se avsnitt 4.4).

Zonegran skall inte användas till barn som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid (se avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

P-gp-substrat

En studie in vitro visar att zonisamid är en svag hämmare av P-gp (MDR1) med IC50 om 267 µmol/l och teoretiskt har zonisamid potential att påverka farmakokinetiken hos substanser som är P-gp- substrat. Försiktighet bör iakttas vid inledande eller utsättande av zonisamidbehandling eller ändring av zonisamiddosen till patienter vilka även behandlas med läkemedel som är P-gp-substrat (t.ex. digoxin, kinidin).

Potentiella läkemedelsinteraktioner som påverkar Zonegran

Samtidig administrering av lamotrigin hade ingen märkbar effekt på zonisamids farmakokinetik vid kliniska studier. Användning av Zonegran samtidigt med andra läkemedel, som kan ge upphov till urolithiasis, kan öka risken för njursten. Samtidig administrering av sådana läkemedel skall därför undvikas.

Zonisamid metaboliseras delvis genom CYP3A4 (reduktiv klyvning) och även genom N-acetyl- transferaser och konjugering med glukuronsyra. Ämnen som kan inducera eller hämma dessa enzymer kan därför inverka på zonisamids farmakokinetik:

-Enzyminducering: Exponeringen för zonisamid är lägre hos patienter med epilepsi som behandlas med CYP3A4-inducerande medel såsom fenytoin, karbamazepin och fenobarbiton. Det är osannolikt att detta har klinisk betydelse när Zonegran läggs till en befintlig behandling. Förändringar i zonisamidkoncentrationen kan emellertid inträffa om ett samtidigt administrerat CYP3A4-inducerande antiepileptikum eller annat läkemedel utsätts, dosjusteras eller introduceras. En dosjustering av Zonegran kan eventuellt vara nödvändig. Rifampicin är en kraftig CYP3A4-inducerare. Om samtidig administrering med rifampicin är nödvändig skall patienten noggrant övervakas och dosen Zonegran och andra CYP3A4-substrat justeras efter behov.

-CYP3A4-inhibitering: Enligt kliniska uppgifter tycks inte kända, specifika och icke-specifika CYP3A4-hämmare ha någon kliniskt relevant effekt på zonisamids farmakokinetiska exponeringsparametrar. Steady-state-tillförsel av antingen ketokonazol (400 mg/dag) eller cimetidin (1200 mg/dag) hade inga kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken hos zonisamid efter engångsdos till friska försökspersoner. Det bör därför inte vara nödvändigt att justera Zonegrandosen när medlet administreras tillsammans med kända CYP3A4-hämmare.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen med Zonegran och under en månad efter avslutad behandling.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av Zonegran i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Zonegran skall användas under graviditet endast då det enligt läkarens bedömning är absolut nödvändigt och endast om de potentiella fördelarna kan anses väga upp risken för fostret. Behovet av antiepileptisk behandling skall undersökas för patienter som planerar graviditet. Om Zonegran ordineras rekommenderas noggrann övervakning.

Kvinnor som planerar graviditet skall rådas av specialist för att uppnå den bästa möjliga behandlingen under graviditeten. Fertila kvinnor skall rådas av specialist om Zonegrans potentiella effekter på fostret och risken i förhållande till nyttan skall klarläggas för patienten innan behandlingen inleds. Risken för missbildning ökar med 2 till 3 gånger hos barn till kvinnor som behandlats med antiepileptikum. De vanligaste rapporterade missbildningarna är kluven läpp, kardiovaskulära missbildningar och neuralrörsdefekter. Behandling med flera antiepileptika kan vara förenad med högre risk för medfödda missbildningar än vid monoterapi.

Antiepileptisk behandling bör inte avbrytas plötsligt eftersom detta kan leda till anfall med allvarliga följder för både modern och fostret.

Amning

Zonisamid utsöndras i bröstmjölk och koncentrationen i bröstmjölk liknar den i moderns plasma. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Zonegran. Eftersom zonisamid finns kvar i kroppen en längre tid får amning inte återupptas förrän en månad efter att behandlingen med Zonegran har avslutats.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data om effekterna av zonisamid på fertilitet hos människa. Studier på djur har visat förändringar i fertilitetsparametrar (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts avseende effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Zonegran kan emellertid orsaka sömnighet eller koncentrationssvårigheter hos vissa patienter, särskilt vid början av behandlingen och efter ökning av dosen. Patienter ska därför rådas att iaktta försiktighet under aktiviteter som kräver särskild uppmärksamhet såsom bilkörning och användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Vid kliniska prövningar har Zonegran administrerats till över 1200 patienter av vilka fler än 400 behandlades med läkemedlet i minst ett år. Ytterligare erfarenhet av behandling med zonisamid har erhållits vid användning i Japan sedan 1989 och i USA sedan 2000.

Det bör observeras att Zonegran är ett benzisoxazolderivat som innehåller en sulfonamidgrupp. Bland allvarliga, immunrelaterade biverkningar som förknippas med läkemedel som innehåller en

sulfonamidgrupp märks hudutslag, allergiska reaktioner och svårare hematologiska störningar såsom aplastisk anemi, som i mycket sällsynta fall kan vara fatala (se avsnitt 4.4).

De vanligaste biverkningarna vid kontrollerade studier av tilläggsbehandling var sömnighet, yrsel och anorexi. De vanligaste biverkningarna i en randomiserad, kontrollerad monoterapistudie som jämförde zonisamid med karbamazepin med förlängd frisättning var sänkt bikarbonat, minskad aptit och viktnedgång. Förekomsten av påtagligt onormalt låg serumbikarbonatnivå (en sänkning till under

17 mEq/l och med över 5 mEq/l) var 3,8 %. Förekomsten av tydlig viktminskning med 20 % eller mer var 0,7 %.

Lista i tabellform med biverkningar

Biverkningar som har förknippats med Zonegran och som har observerats vid kliniska studier och kontroll efter marknadsföring anges i nedanstående tabell. Biverkningarnas frekvens anges på följande sätt:

Mycket vanliga

≥1/10

Vanliga

≥1/100, <1/10

Mindre vanliga

≥1/1 000, <1/100

Sällsynta

≥1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta

<1/10 000

Ingen känd frekvens

Kan inte beräknas från tillgängliga data

Tabell 4 Biverkningar som förknippas med Zonegran och som har observerats vid

tilläggsbehandling vid kliniska studier och kontroll efter marknadsföring

Klassificering av

Mycket

Vanliga

Mindre

Mycket sällsynta

organsystem

vanliga

 

vanliga

 

(MedDRA-

 

 

 

 

terminologi)

 

 

 

 

Infektioner och

 

 

Pneumoni

 

infestationer

 

 

Urinvägs-

 

 

 

 

infektion

 

Blodet och

 

Ekkymos

 

Agranulocytos

lymfsystemet

 

 

 

Aplastisk anemi

 

 

 

 

Leukocytos

 

 

 

 

Leukopeni

 

 

 

 

Lymfadenopati

 

 

 

 

Pancytopeni

 

 

 

 

Trombocytopeni

Immunsystemet

 

Överkänslighet

 

Läkemedels-

 

 

 

 

framkallat

 

 

 

 

överkänslighets-

 

 

 

 

syndrom

 

 

 

 

Läkemedelsutslag

 

 

 

 

med eosinofili och

 

 

 

 

systemiska symtom

Metabolism och

Anorexi

 

Hypokalemi

Metabolisk acidos

nutrition

 

 

 

Renal tubulär

 

 

 

 

acidos

Psykiska störningar

Rastlöshet

Affektiv

Vrede

Hallucination

 

Irritabilitet

labilitet

Aggression

 

 

Förvirring

Ångest

Självmords-

 

 

Depression

Sömnlöshet

tankar

 

 

 

Psykos

Självmords-

 

 

 

 

försök

 

 

Klassificering av

Mycket

Vanliga

Mindre

Mycket sällsynta

 

organsystem

vanliga

 

vanliga

 

 

(MedDRA-

 

 

 

 

 

terminologi)

 

 

 

 

 

Centrala och perifera

Ataxi

Bradyfreni

Konvulsion

Amnesi

 

nervsystemet

Yrsel

Koncentrations

 

Koma

 

 

Minnes-

svårigheter

 

Grand mal-anfall

 

 

förlust

Nystagmus

 

Myastenisyndrom

 

 

Sömnighet

Parestesi

 

Malignt

 

 

 

Talsvårigheter

 

neuroleptiskt

 

 

 

Tremor

 

syndrom

 

 

 

 

 

Status epilepticus

 

Ögon

Dubbelseend

 

 

Trångvinkel-

 

 

e

 

 

glaukom

 

 

 

 

 

Ögonsmärta

 

 

 

 

 

Myopi

 

 

 

 

 

Dimsyn

 

 

 

 

 

Minskad synskärpa

 

Andningsvägar,

 

 

 

Dyspné

 

bröstkorg och

 

 

 

Aspirations-

 

mediastinum

 

 

 

pneumoni

 

 

 

 

 

Andningsbesvär

 

 

 

 

 

Allergisk

 

 

 

 

 

pneumoni

 

Magtarmkanalen

 

Buksmärtor

Kräkningar

Pankreatit

 

 

 

Förstoppning

 

 

 

 

 

Diarré

 

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

 

Illamående

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

Kolecystit

Hepatocellulär

 

 

 

 

Kolelitiasis

skada

 

Hud och subkutan

 

Hudutslag

 

Anhidros

 

vävnad

 

Klåda

 

Erythema

 

 

 

Alopeci

 

multiforme

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsons

 

 

 

 

 

syndrom

 

 

 

 

 

Toxisk epidermal

 

 

 

 

 

nekrolys

 

Muskuloskeletala

 

 

 

Rabdomyolys

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

Njurar och urinvägar

 

Njursten

Urinsten

Hydronefros

 

 

 

 

 

Njursvikt

 

 

 

 

 

Onormal urin

 

Allmänna symtom

 

Trötthet

 

 

 

och/eller symtom vid

 

Influensa-

 

 

 

administreringsstället

 

liknande

 

 

 

 

 

sjukdom

 

 

 

 

 

Pyrexi

 

 

 

 

 

Perifert ödem

 

 

 

Undersökningar

Minskat

Viktminskning

 

Förhöjt

 

 

bikarbonat

 

 

kreatinkinas i blod

 

 

 

 

 

Förhöjt kreatinin i

 

 

 

 

 

blod

 

 

 

 

 

Förhöjd blodurea

 

 

 

 

 

Onormala

 

 

 

 

 

leverfunktionsprov

 

Klassificering av

Mycket

Vanliga

Mindre

Mycket sällsynta

 

organsystem

vanliga

 

vanliga

 

 

(MedDRA-

 

 

 

 

 

terminologi)

 

 

 

 

 

Skador och

 

 

 

Värmeslag

 

förgiftningar och

 

 

 

 

 

behandlings-

 

 

 

 

 

komplikationer

 

 

 

 

Dessutom har det förekommit enskilda fall av plötslig, oförklarlig död bland epilepsipatienter (SUDEP) som behandlas med Zonegran.

Tabell 5 Biverkningar i en randomiserad, kontrollerad monoterapistudie som jämfört zonisamid med karbamazepin med förlängd frisättning

Klassificering av

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystem

 

 

 

(MedDRA-terminologi†)

 

 

 

Infektioner och

 

 

Urinvägsinfektion

infestationer

 

 

Pneumoni

Blodet och lymfsystemet

 

 

Leukopeni

 

 

 

Trombocytopeni

Metabolism och

 

Minskad aptit

Hypokalemi

nutrition

 

 

 

Psykiska störningar

 

Agitation

Förvirring

 

 

Depression

Akut psykos

 

 

Sömnlöshet

Aggressivitet

 

 

Humörsvängningar

Suicidtankar

 

 

Ångest

Hallucinationer

Centrala och perifera

 

Ataxi

Nystagmus

nervcystemet

 

Yrsel

Talsvårigheter

 

 

Försämrat minne

Skakningar

 

 

Sömnighet

Krampanfall

 

 

Bradyfreni

 

 

 

Nedsatt

 

 

 

koncentrationsförmåga

 

 

 

Parestesi

 

Ögon

 

Dubbelseende

 

Andningsvägar,

 

 

Andningsbesvär

bröstkorg och

 

 

 

mediastum

 

 

 

Magtarmkanalen

 

Förstoppning

Buksmärta

 

 

Diarré

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

Illamående

 

 

 

Kräkningar

 

Lever och gallvägar

 

 

Akut kolecystit

Hud och subkutan

 

Hudutslag

Klåda

vävnad

 

 

Ekkymos

Allmänna symtom

 

Trötthet

 

och/eller symtom vid

 

Feber

 

administreringsstället

 

Irritation

 

Klassificering av

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystem

 

 

 

(MedDRA-terminologi†)

 

 

 

Undersökningar

Sänkt

Viktnedgång

Avvikande fynd vid

 

bikarbonat

Ökat blodkreatininfosfokinas

urinanalys

 

 

Förhöjt

 

 

 

alaninaminotransferas

 

 

 

(ALAT)

 

 

 

Förhöjt

 

 

 

aspartataminotransferas

 

 

 

(ASAT)

 

MedDRA-version 13.1

 

 

 

Ytterligare information om särskilda populationer:

Äldre

En poolad analys av säkerhetsuppgifter om 95 äldre patienter har visat en relativt högre rapporteringsfrekvens för perifert ödem och klåda jämfört med den vuxna populationen.

Granskning av uppgifter efter marknadsföring antyder att patienter över 65 år rapporterar en högre frekvens än den allmänna populationen av följande händelser: Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och läkemedelsframkallat överkänslighetssyndrom (DIHS).

Pediatrisk population

Biverkningsprofilen för zonisamid hos pediatriska patienter i åldern 6 till 17 år i placebokontrollerade kliniska studier var förenlig med profilen för vuxna. Bland 465 patienter i den pediatriska säkerhetsdatabasen (inklusive ytterligare 67 patienter från förlängningsfasen av den kontrollerade kliniska prövningen) skedde 7 dödsfall (1,5 %; 14,6/1 000 personår): 2 fall av status epilepticus, av vilka ett var förenat med svår viktnedgång (10 % inom 3 månader) hos en underviktig patient och därpå följande underlåtenhet att ta läkemedel; 1 fall med huvudskada/hematom, och 4 dödsfall bland patienter med befintliga neurologiska funktionsnedsättningar av olika skäl (2 fall av penumoniinducerad sepsis/organsvikt, 1 SUDEP [plötslig oväntad död vid epilepsi] och

1 huvudskada). Totalt 70,4 % av de pediatriska patienterna som fick ZNS i den kontrollerade studien eller i dess öppna förlängning hade minst ett bikarbonatvärde som uppstått under behandlingen som låg under 22 mmol/l. Varaktigheten för låga bikarbonatvärden var dessutom lång (median 188 dagar). En samlad analys av säkerhetsdata om 420 pediatriska patienter (183 patienter i åldern 6 till 11 år, och 237 patienter i åldern 12 till 16 år, med en genomsnittlig exponeringstid på cirka 12 månader) har visat en relativt högre rapporteringsfrekvens av pneumoni, dehydrering, minskad svettning, avvikande resultat i leverfunktionstester, otitis media, faryngit, sinuit och övre luftvägsinfektion, hosta, näsblod och rinit, buksmärta, kräkningar, utslag och eksem samt feber jämfört med den vuxna populationen (särskilt för patienter som var under 12 år) och, med en låg incidens, amnesi, förhöjt kreatinin, lymfadenopati och trombocytopeni. Incidensen av en viktminskning på 10 % eller mer var 10,7 % (se avsnitt 4.4). I vissa fall med viktminskning skedde en försenad övergång till nästa Tannerstadium liksom en försenad skelettmognad.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Fall av oavsiktlig och avsiktlig överdosering hos vuxna patienter och barn har rapporterats. I vissa fall var överdoseringen asymtomatisk särskilt när kräkning eller ventrikelsköljning skedde snabbt. I andra fall åtföljdes överdoseringen av symtom såsom sömnighet, illamående, gastrit, nystagmus, myokloni, koma, bradykardi, nedsatt njurfunktion, hypotension och andningsdepression. En mycket hög

plasmahalt om 100,1 μg/ml zonisamid uppmättes ca 31 timmar efter att en patient tog en överdos Zonegran och klonazepam. Patienten förlorade medvetandet och hade andningsdepression men återfick medvetandet fem dagar senare utan sviter.

Behandling

Det finns inga specifika antidoter mot överdosering av Zonegran. Efter misstänkt, nyligen inträffad överdosering kan tömning av magen genom sköljning eller inducering av kräkning vara indicerad, förutsatt att vanliga åtgärder för att skydda luftvägarna vidtas. Allmän, stödjande vård är indicerad inklusive täta kontroller av vitala tecken och noggrann övervakning. Zonisamid har lång halveringstid och läkemedlets effekter kan därför vara långvariga. Hemodialys har inte studerats formellt för behandling av överdosering men har sänkt zonisamidhalten i plasma hos en patient med nedsatt njurfunktion och kan övervägas som behandling av överdosering om detta är kliniskt indicerat.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod: N03AX15

Zonisamid är ett benzisoxazolderivat. Det är ett antiepileptikum med svag karbanhydrasaktivitet in vitro. Läkemedlet är inte kemiskt besläktat med andra antiepileptika.

Verkningsmekanism

Zonisamids verkningsmekanism är inte helt klarlagd men det tycks verka på spänningskänsliga natrium- och kalciumkanaler och därigenom störa synkroniserad neuronaktivitet, minska anfallens spridning och avbryta efterföljande epileptisk aktivitet. Zonisamid har också en begränsande effekt på GABA-medierad neuroninhibitering.

Farmakodynamisk effekt

Zonisamids antikonvulsiva verkan har bedömts i många olika modeller, hos flera arter med inducerade eller medfödda anfall, och läkemedlet tycks verka som ett antiepileptikum med bred effekt i dessa modeller. Zonisamid förhindrar kramper vid maximal elchock, begränsar anfallens spridning inklusive spridning av anfall från cortex till subkortikala strukturer och dämpar aktiviteten i epileptogena foci. I motsats till fenytoin och karbamazepin verkar zonisamid företrädesvis på anfall med ursprung i cortex.

Klinisk effekt och säkerhet

Monoterapi vid partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering

Effekten av zonisamid som monoterapi har fastställts i en dubbelblind, non inferiority-studie i parallellgrupper i jämförelse med karbamazepin med förlängd frisättning hos 583 vuxna patienter med nydiagnostiserade partiella anfall med eller utan sekundära generaliserade tonisk-kloniska anfall. Försökspersonerna randomiserades till behandling med karbamazepin eller zonisamid i upp till 24 månader beroende på respons. Försökspersonerna titrerades till en måldos på 600 mg karbamazepin eller 300 mg zonisamid. Försökspersoner som upplevde anfall titrerades till nästa måldos dvs 800 mg karbamazepin eller 400 mg zonisamid. Försökspersoner som upplevde ytterligare anfall titrerades till den högsta måldosen på 1200 mg karbamazepin eller 500 mg zonisamid. Försökspersoner utan anfall under 26 veckor på en måldosnivå fortsatte med denna dos under ytterligare 26 veckor.

De viktigaste resultaten i denna studie presenteras i denna tabell:

 

Tabell 6

Effektresultaten i monoterapistudie 310

 

 

 

 

Zonisamid

Karbamazepin

 

 

 

n (ITT-population)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zonisamid

Karbamazepin

 

 

n (ITT-population)

 

 

 

 

 

 

 

Sex månader utan anfall

 

 

Diff

CI95%

PP-population*

79,4 %

83,7 %

-4,5 %

-12,2 % ; 3,1 %

 

 

 

 

 

ITT-population

69,4 %

74,7 %

-6,1 %

-13,6 % ; 1,4 %

 

 

 

 

 

≤ 4 anfall under 3 månader

71,7 %

75,7 %

-4,0 %

-11,7 % ; 3,7 %

i baselineperioden

 

 

 

 

> 4 anfall under 3 månader

52,9 %

68,9 %

-15,9 %

-37,5 % ; 5,6 %

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tolv månader utan anfall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP-population

67,6 %

74,7 %

-7,9 %

- 17,2 % ; 1,5 %

 

 

 

 

 

ITT-population

55,9 %

62,3 %

-7,7 %

- 16,1 % ; 0,7 %

 

 

 

 

 

≤ 4 anfall under 3 månader

57,4 %

64,7 %

-7,2 %

-15,7 % ; 1,3 %

i baselineperioden

 

 

 

 

> 4 anfall under 3 månader

44,1 %

48,9 %

-4,8 %

-26,9 % ; 17,4 %

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anfallsundertyp (6 månader

 

 

 

 

utan anfall-PP-population)

 

 

 

 

Alla anfall

76,4 %

86,0 %

-9,6 %

-19,2 % ; 0,0 %

 

 

 

 

 

Enkla partiella

72,3 %

75,0 %

-2,7 %

-20,0 % ; 14,7 %

 

 

 

 

 

Komplexa partiella

76,9 %

93,0 %

-16,1 %

-26,3 % ; -5,9 %

 

 

 

 

 

Alla generaliserade tonisk-

78,9 %

81,6 %

-2,8 %

-11,5 % ; 6,0 %

kloniska

 

 

 

 

Sekundära tonisk-kloniska

77,4 %

80,0 %

-2,6 %

-12,4 % ; 7,1 %

 

 

 

 

 

Generaliserade tonisk-kloniska

85,7 %

92,0 %

-6,3 %

-23,1 % ; 10,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = Per protokoll-population; ITT = intent-to-treat-population *Primärt effektmått

Tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos vuxna

Hos vuxna har effekten visats med Zonegran i 4 dubbelblinda, placebokontrollerade studier med upp till 24 veckors behandlingstid med dosering antingen en eller två gånger dagligen. Dessa studier visar att medianminskningen av frekvensen partiella anfall är relaterad till dosen Zonegran och att varaktig effekt uppnås vid doser om 300-500 mg per dag.

Pediatrisk population

Tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering, hos adolescenta och pediatriska patienter (i åldern 6 år och äldre)

Hos pediatriska patienter (i åldern 6 år och äldre) har effekt påvisats med zonisamid i en dubbelblind, placebokontrollerad studie, vilken innefattade 207 patienter och hade en behandlingslängd på upp till 24 veckor. En reduktion på 50 % eller mer från baslinjen när det gällde anfallsfrekvens under den

12 veckor långa perioden med stabil dos sågs hos 50 % av patienterna som behandlades med zonisamid och 31 % av patienterna som fick placebo.

Särskilda säkerhetsproblem som man stötte på i de pediatriska studierna var nedsatt aptit och viktminskning, sänkta bikarbonatnivåer, ökad risk för njurstenar och dehydrering. Alla dessa effekter och särskilt viktnedgång kan ha skadliga effekter på tillväxt och utveckling, och kan leda till en allmänt försämrad hälsa. På det hela taget är data om effekter på tillväxt och utveckling på lång sikt begränsade.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Zonegran munsönderfallande tabletter är bioekvivalenta med zonisamid hårda kapslar, med likartad absorptionshastighet och absorptionsgrad. Zonegran munsönderfallande tabletter kan användas som ett alternativ till Zonegran hårda kapslar.

Absorption

Efter oral administrering absorberas zonisamid nästan fullständigt och maximala serum- eller plasmahalter uppnås i allmänhet inom 2 till 5 timmar. Första passagemetabolismen anses vara försumbar. Den absoluta biotillgängligheten beräknas vara ca 100 %. Oral biotillgänglighet påverkas inte av föda, men maximala plasma- och serumkoncentrationer kan fördröjas.

Zonisamids AUC- och Cmax-värden steg nästan linjärt efter en engångsdos inom intervallet 100-800 mg och upprepade doser inom intervallet 100-400 mg en gång dagligen. Ökningen vid steady-state var något större än väntat på basis av dos, sannolikt på grund av den mättnadsbara

bindningen av zonisamid till röda blodkroppar. Steady-state uppnåddes inom 13 dagar. En något större ackumulering än väntat inträffar i jämförelse med engångsdosering.

Distribution

Zonisamid är till 40 - 50 % bundet till plasmaproteiner hos människa och studier in vitro visar att detta inte påverkas av närvaro av olika antiepileptika (dvs. fenytoin, fenobarbiton, karbamazepin och natriumvalproat). Den skenbara distributionsvolymen är ca 1,1 – 1,7 l/kg hos vuxna vilket visar att zonisamid i stor utsträckning distribueras till vävnader. Erytrocyt/plasma-förhållanden ligger på omkring 15 vid låga koncentrationer och på omkring 3 vid högre koncentrationer.

Metabolism

Zonisamid metaboliseras via CYP3A4 huvudsakligen genom reduktiv klyvning av modersubstansens benzisoxazolring för att bilda 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) samt även genom N-acetylering. Modersubstansen och SMAP kan dessutom glukuronideras. Metaboliterna som inte kunde spåras i plasma saknar antikonvulsativ aktivitet. Det finns inga belägg för att zonisamid inducerar sin egen metabolism.

Eliminering

Efter oral administrering är skenbar clearance av zonisamid ca 0,70 l/h vid steady-state och den terminala halveringstiden är ca 60 timmar i frånvaro av CYP3A4-inducerare. Halveringstiden var oberoende av dos och påverkades inte av upprepad administrering. Variationen i serum- och plasmahalter under ett doseringsintervall är låg (< 30 %). Den huvudsakliga utsöndringsvägen för zonisamidmetaboliter och oförändrat läkemedel är via urinen. Renal clearance av oförändrat zonisamid är relativt låg (ca 3,5 ml/min) och ca 15 - 30 % av dosen elimineras oförändrad.

Linjäritet/-icke-linjäritet

Zonisamidexponering ökar med tiden tills steady-state uppnås efter cirka 8 veckor. Vid jämförelse av samma dosnivå föreföll det som om patienter med högre total kroppsvikt hade lägre

serumkoncentrationer i steady-state, men denna effekt verkar vara relativt blygsam. Ålder (≥ 12 år) och kön, efter justering för kroppsviktseffekter, hade ingen uppenbar effekt på zonisamidexponeringen hos epilepsipatienter under steady-state-dosering. Det finns inget behov av dosjustering med något antiepileptikum inklusive CYP3A4-inducerare.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Zomisamid sänker medelanfallsfrekvensen under en 28-dagarsperiod och sänkningen är proportionell (log-linjär) till medelkoncentrationen av zonisamid.

Speciella patientgrupper

Patienter med nedsatt njurfunktion: Renalt clearance efter engångsdoser zonisamid var positivt korrelerade med kreatininclearance. Zonisamids plasma-AUC ökade med 35 % hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min (se även avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion: Zonisamids farmakokinetik hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats tillräckligt.

Äldre patienter: Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken observerades mellan unga (ålder 21-40 år) och äldre patienter (65-75 år).

Barn och ungdomar (5-18 år): Begränsade uppgifter indikerar att farmakokinetiken hos barn och ungdomar, som vid steady-state tillfördes 1, 7 eller 12 mg/kg dagligen i uppdelade doser, liknar den som observeras hos vuxna efter justering enligt kroppsvikt.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Förändringar som inte setts i kliniska studier, men som har observerats hos hund vid exponeringsnivåer liknande de vid klinisk användning, var leverförändringar (förstoring, mörkt brun missfärgning, mild hepatocytförstoring med koncentriska lamellkroppar i cytoplasman och cytoplasmisk vakuolisering) som är förknippade med ökad metabolism.

Zonisamid har inte visat sig vara genotoxiskt och har ingen karcinogen potential.

Zonisamid gav upphov till utvecklingsabnormiteter hos mus, råtta och hund och var embryoletalt hos apa vid tillförsel under organogenesperioden vid doser/exponering av moderdjuren nära eller lägre än behandlingsnivåerna för människa.

I en studie av allmäntoxicitet med upprepade orala doser till råttungar, vid exponeringsnivåer som liknar de som observeras hos pediatriska patienter vid den högsta rekommenderade dosen, sågs viktminskning samt förändringar av njurhistopatologi, parametrar för klinisk patologi och beteende. Förändringar av njurhistopatologi och parametrar för klinisk patologi ansågs bero på zonisamids hämning av karbanhydras. Effekterna vid denna dosnivå var reversibla under återhämtningsperioden. Vid en högre dos (2- till 3-faldig systemisk exponering jämfört med terapeutisk exponering) var effekterna på njurhistopatologin svårare och endast delvis reversibla. De flesta biverkningarna som sågs hos råttungarna liknade de som sågs i studierna av allmäntoxicitet av zonisamid på vuxna råttor, men hyalindroppar i njurtubuli och transitionell hyperplasi sågs endast i studien på ungar. Vid denna högre dos uppvisade råttungar en nedgång i parametrarna för tillväxt, inlärning och utveckling. Dessa effekter ansågs sannolikt vara relaterade till den minskade kroppsvikten och de överdrivna farmakologiska effekterna av zonisamid vid den högsta tolererade dosen.

Hos råttor observerades ett minskat antal gulkroppar och implantationsställen vid exponeringsnivåer som motsvarade den högsta terapeutiska dosen för människa. Oregelbundna brunstcykler och ett minskat antal levande foster observerades vid exponeringsnivåer som var tre gånger högre.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Fiskgelatin

Mannitol (E421)

Aspartam (E951)

Apelsinsmakämne

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kallformade helaluminiumblister (AAB) bestående av en foliebas av aluminiumpolymer-

laminat täckt av folie av aluminiumpolymerpapper i förpackningar om 14 eller 28 munsönderfallande tabletter per kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

När blistret har öppnats: Den munsönderfallande tabletten är fuktkänslig och ska tas så snart blistret har öppnats.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Eisai Limited,

European Knowledge Centre,

Mosquito Way,

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN,

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/04/307/016

EU/1/04/307/017

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet:

10/03/2005

Datum för den senaste förnyelsen:

21/12/2009

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Zonegran 100 mg munsönderfallande tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje munsönderfallande tablett innehåller 100 mg zonisamid.

Hjälpämne: 3 mg aspartam (E951) per munsönderfallande tablett

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Munsönderfallande tablett

Zonegran 100 mg munsönderfallande tabletter är vita till benvita, runda tabletter märkta med tablettens styrka (”100”).

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Zonegran är avsett för:

monoterapi i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna med nydiagnostiserad epilepsi (se avsnitt 5.1);

tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna, ungdomar och barn i åldern 6 år och äldre.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering – vuxna

Upptrappning och underhållsdosering

Zonegran kan tas som monoterapi eller läggas till redan inledd behandling hos vuxna. Dosen skall titreras på basis av klinisk effekt. Rekommenderade upptrappnings- och underhållsdoser anges i tabell 1. Vissa patienter, i synnerhet de som inte tar CYP3A4-inducerande medel, kan dock svara på lägre doser.

Utsättande

När behandling med Zonegran ska avbrytas ska detta ske gradvis (se avsnitt 4.4). I kliniska studier hos vuxna patienter har dosreduceringar på 100 mg per vecka använts med samtidig justering av läkemedelsdoser av andra antiepileptika (vid behov).

 

Tabell 1

Vuxna –Rekommenderad dosupptrappning och underhållsregim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsregim

 

Titreringsfas

 

 

Vanlig underhållsdos

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

Vecka 1+2

Vecka 3+4

 

Vecka 5+6

 

 

nydiagnostiserade

 

 

 

 

 

300 mg per dag

 

100 mg/dag

200 mg/dag (en

 

300 mg/dag

 

vuxna patienter

 

 

(en gång

gång dagligen)

 

(en gång dagligen)

(en gång dagligen).

 

 

 

 

 

 

 

dagligen)

 

 

 

 

Om högre dos krävs:

 

 

 

 

 

 

 

 

öka i

 

 

 

 

 

 

 

 

tvåveckorsintervaller i

 

 

 

 

 

 

 

 

steg om 100 mg upp till

 

 

 

 

 

 

 

 

maximalt 500 mg.

 

Tilläggsbehandling

Vecka 1

Vecka 2

 

Vecka 3 till 5

 

 

– med CYP3A4-

 

 

 

 

 

300 till 500 mg per dag

 

50 mg/dag

100 mg/dag

 

Öka i

 

inducerande medel

 

 

(i två delade

(i två delade

 

veckointervaller

(en gång per dag eller

 

(se avsnitt 4.5)

 

 

doser)

doser)

 

i steg om 100 mg

två delade doser).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- utan CYP3A4-

Vecka 1+2

Vecka 3+4

 

Vecka 5 till 10

 

 

inducerande medel,

 

 

 

 

 

300 till 500 mg per dag

 

50 mg/dag

100 mg/dag

 

Öka i

 

eller vid nedsatt njur-

 

 

(i två delade

(i två delade

 

tvåveckorsintervaller

(en gång per dag eller

 

eller leverfunktion

 

 

doser)

doser)

 

i steg upp till

två delade doser).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

100 mg

Vissa patienter kan

 

 

 

 

 

 

 

 

svara på lägre doser.

Allmänna doseringsrekommendationer för Zonegran i särskilda patientpopulationer

Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre)

Upptrappning och underhållsdosering

Zonegran måste läggas till i den befintliga behandlingen för pediatriska patienter i åldern 6 år och äldre. Dosen ska titreras på basis av klinisk effekt. Rekommenderade upptrappnings- och underhållsdoser anges i tabell 2. Vissa patienter, särskilt de som inte tar CYP3A4-inducerande medel, kan svara på lägre doser.

Läkare ska uppmärksamma pediatriska patienter och deras föräldrar/vårdare på rutan Patientvarning (i bipacksedeln) om förebyggande av värmeslag (se avsnitt 4.4: Pediatrisk population).

 

Tabell 2

Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre) – rekommenderad regim för

 

 

dosupptrappning och underhållsdosering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsregim

Titreringsfas

Vanlig underhållsdos

 

 

 

 

 

 

 

Tilläggsbehandling

Vecka 1

Vecka 2 till 8

Patienter som

Patienter som

 

- med CYP3A4-

 

 

väger

väger > 55 kg

 

inducerande medel

 

 

20 till 55 kga

 

 

 

(se avsnitt 4.5)

 

 

 

 

 

 

1 mg/kg/dag

Öka med

6 till 8 mg/kg/dag

300–500 mg/dag

 

 

 

 

 

 

(en gång

veckointervall i

(en gång dagligen)

(en gång

 

 

 

steg om 1 mg/kg

 

 

 

dagligen)

 

dagligen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vecka 1 + 2

Vecka ≥ 3

 

 

 

 

- utan CYP3A4-

1 mg/kg/dag

Öka med

6 till 8 mg/kg/dag

300–500 mg/dag

 

inducerande medel

(en gång

tvåveckorsintervall

(en gång dagligen)

(en gång

 

 

 

i steg om 1 mg/kg

 

 

 

dagligen)

 

dagligen)

 

 

 

 

 

 

 

 

Obs!

a.För att säkerställa att en terapeutisk dos upprätthålls ska barnets vikt kontrolleras och dosen ska granskas i takt med att vikten förändras upp till en vikt på 55 kg. Dosregimen är 6–8 mg/kg/dag upp till en dos på högst 500 mg/dag.

Säkerhet och effekt för Zonegran för barn under 6 år eller barn som väger under 20 kg har ännu inte fastställts.

Det finns begränsade data från kliniska studier för patienter som väger under 20 kg. Därför ska barn i åldern 6 år och äldre men som väger under 20 kg behandlas med försiktighet.

Det är inte alltid möjligt att exakt uppnå den beräknade dosen med kommersiellt tillgängliga tablettstyrkor av Zonegran. I dessa fall är det därför rekommenderat att Zonegran total dos avrundas upp eller ner till närmaste dos som kan uppnås med kommersiellt tillgängliga tablettstyrkor av Zonegran (25 mg, 50 mg, 100 mg och 300 mg).

Utsättande

När behandling med Zonegran ska avbrytas ska detta ske gradvis (se avsnitt 4.4). I kliniska studier med pediatriska patienter har nedtrappning genomförts genom veckovisa dossänkningar i steg om cirka 2 mg/kg (dvs. i enlighet med schemat i tabell 3).

Tabell 3 Pediatrisk population (i åldern 6 år och äldre) – rekommenderat nedtrappningsschema

Vikt

Sänkning med veckointervall i steg om:

 

 

20–28 kg

25 till 50 mg/dag*

 

 

29–41 kg

50 till 75 mg/dag*

 

 

42–55 kg

100 mg/dag*

 

 

> 55 kg

100 mg/dag*

 

 

Obs!

 

*Alla doser ges en gång dagligen.

Äldre

Försiktighet bör iakttas vid inledande av behandling av äldre patienter eftersom informationen om användning av Zonegran till dessa patienter är begränsad. Ordinerande läkare skall även beakta Zonegrans säkerhetsprofil (se avsnitt 4.8).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion, då det finns begränsad information om användning till dessa patienter och det kan krävas en långsammare titrering av Zonegran. Eftersom zonisamid och dess metaboliter utsöndras via njurarna ska behandlingen avbrytas hos patienter som utvecklar akut njursvikt eller när en kliniskt signifikant ihållande ökning av serumkreatinin observeras.

Hos försökspersoner med nedsatt njurfunktion, var njurclearance vid enkeldoser av zonisamid positivt korrelerade till kreatininclearance. AUC i plasma för zonisamid ökade med 35 % hos försökspersoner med kreatininclearance < 20 ml/min.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Användning till patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats. Användning till patienter med svår leverfunktionsnedsättning rekommenderas därför inte. Försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter med lindrig till måttlig leverfunktionsnedsättning, och det kan krävas en långsammare titrering av Zonegran.

Administreringssätt

Zonegran munsönderfallande tabletter är avsedda för oral användning.

Zonegran munsönderfallande tablett skall läggas på tungan där den snabbt löses upp i saliven. Det är svårt att ta ut en intakt munsönderfallande tablett ur munnen. Den munsönderfallande tabletten är fuktkänslig och skall därför tas omedelbart efter att blistret har öppnats. Den kan tas med eller utan vätska.

Effekten av födointag

Zonegran kan tas med eller utan föda (se avsnitt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1 eller mot sulfonamider.

4.4 Varningar och försiktighet

Oförklarliga hudutslag

Svåra hudutslag, inklusive fall av Stevens-Johnsons syndrom, förekommer i samband med behandling med Zonegran.

Utsättande av Zonegran måste övervägas för patienter som utvecklar annars oförklarliga hudutslag. Alla patienter hos vilka hudutslag uppstår när de tar Zonegran måste noggrant övervakas. Särskild försiktighet måste iakttas med avseende på patienter som samtidigt behandlas med andra antiepileptiska medel som också kan orsaka hudutslag.

Utsättningsanfall

I enlighet med dagens kliniska praxis måste utsättande av Zonegran till patienter med epilepsi utföras med gradvis reducering av dosen för att minska risken för anfall under utsättandeperioden. Uppgifter saknas avseende utsättande av andra samtidigt administrerade antiepileptika, när kontroll över anfallen har uppnåtts med Zonegran som tilläggsmedicinering, för att uppnå monoterapi. Utsättande av de övriga antiepileptiska läkemedlen måste därför ske med försiktighet.

Reaktioner på sulfonamider

Zonegran är ett benzisoxazolderivat som innehåller en sulfonamidgrupp. Bland allvarliga, immunrelaterade biverkningar som förknippas med läkemedel som innehåller en sulfonamidgrupp märks hudutslag, allergiska reaktioner och svårare hematologiska störningar såsom aplastisk anemi, som i mycket sällsynta fall kan vara fatala.

Fall av agranulocytos, trombocytopeni, leukopeni, aplastisk anemi, pancytopeni och leukocytos har rapporterats. Det finns inte tillräckligt med information för att ett eventuellt samband mellan dos och behandlingstid och dessa biverkningar skall kunna fastställas.

Akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom

Ett syndrom med akut myopi i samband med sekundärt trångvinkelglaukom har rapporterats hos vuxna och pediatriska patienter som får zonisamid. Symtomen består av akut minskad synskärpa och/eller ögonsmärta. Oftalmologiska fynd kan omfatta myopi, grund främre ögonkammare, okulär hyperemi (rodnad) och ökat intraokulärt tryck. Detta syndrom kan förknippas med supraciliär utgjutning som resulterar i att lins och iris förskjuts framåt med sekundärt trångvinkelglaukom som följd. Symtomen kan uppträda inom timmar eller veckor efter påbörjad behandling. Behandling omfattar utsättande av zonisamid, så snart som möjligt enligt den behandlande läkarens bedömning, och lämpliga åtgärder för att minska intraokulärt tryck. Förhöjt intraokulärt tryck av någon orsak, om det lämnas obehandlat, kan leda till allvarliga följdtillstånd inklusive permanent synförlust. Försiktighet ska iakttas vid behandling med zonisamid till patienter med tidigare ögonsjukdomar.

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för Zonegran.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Njursten

Vissa patienter, särskilt sådana med benägenhet för njursten, kan ha ökad risk för bildning av njursten och tillhörande tecken och symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärta. Njursten kan leda till kroniska njurskador. I riskfaktorerna för njursten ingår tidigare stenbildning eller njursten och hyperkalciuri i familjen. Ingen av dessa riskfaktorer kan på ett pålitligt sätt förutsäga stenbildning under behandling med zonisamid. Dessutom kan risken vara större för patienter som tar andra läkemedel förknippade med njursten. Ökat vätskeintag och urinavgång kan bidra till att reducera risken för stenbildning i synnerhet hos patienter med predisponerande riskfaktorer.

Metabolisk acidos

Det finns ett samband mellan hyperkloremisk, metabolisk acidos utan anjongap (dvs. minskat serumbikarbonat under det normala referensintervallet utan kronisk respiratorisk alkalos) och behandling med Zonegran. Denna metaboliska acidos orsakas av bikarbonatförlust via njurarna på grund av zonisamids hämmande effekt på karbanhydras. En sådan elektrolytisk obalans har setts vid användning av Zonegran i placebokontrollerade kliniska prövningar och efter godkännandet för försäljning. I allmänhet inträffar zonisamidinducerad metabolisk acidos tidigt i behandlingen fast fall kan inträffa när som helst under behandlingen. Vanligtvis minskar bikarbonatet med små–måttliga mängder (genomsnittlig minskning omkring 3,5 mEq/l vid dagliga doser på 300 mg hos vuxna); i sällsynta fall kan patienter drabbas av allvarligare minskningar. Sjukdomar eller behandlingar som predisponerar för acidos (t ex njursjukdomar, svåra respiratoriska sjukdomar, status epilepticus, diarré,

kirurgi, ketogen diet eller behandling med vissa läkemedel) kan förstärka den bikarbonatsänkande effekten av zonisamid.

Risken för zonisamidinducerad metabolisk acidos verkar vara vanligare och allvarligare hos yngre patienter. Lämplig utvärdering och övervakning av serumbikarbonatnivåer bör utföras hos patienter som tar zonisamid och som har underliggande sjukdomstillstånd som kan komma att öka risken för acidos, hos patienter med ökad risk för oönskade konsekvenser av metabolisk acidos och hos patienter med symtom som tyder på metabolisk acidos. Om metabolisk acidos utvecklas och kvarstår bör man överväga att reducera dosen eller avbryta Zonegranbehandlingen (genom nedtrappning eller minskad terapeutisk dos) eftersom osteopeni kan utvecklas.

Om beslut fattas att låta patienten fortsätta med Zonegran trots kvarstående acidos bör alkalibehandling övervägas.

Zonegran skall användas med försiktighet till vuxna patienter som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid. Eventuell farmakodynamisk interaktion kan inte uteslutas eftersom adekvata uppgifter saknas (se även avsnitt 4.4 Pediatrisk population och avsnitt 4.5).

Värmeslag

Fall av minskad svettning och förhöjd kroppstemperatur har rapporterats huvudsakligen hos barn (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 Pediatrisk population). Försiktighet måste iakttas för vuxna när Zonegran förskrivs tillsammans med andra läkemedel som gör patienterna mer mottagliga för värmerelaterade besvär. Sådana läkemedel inkluderar karbanhydrashämmare och läkemedel med antikolinerg verkan (se även avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

Pankreatit

För patienter, som behandlas med Zonegran och som utvecklar kliniska tecken och symtom på pankreatit, rekommenderas övervakning av pankreaslipas och amylas. Vid tydlig pankreatit och i brist på annan uppenbar orsak rekommenderas att utsättande av Zonegran övervägs och lämplig behandling inleds.

Rabdomyolys

För patienter, som tar Zonegran och som utvecklar svår muskelsmärta och/eller -svaghet med eller utan feber, rekommenderas utvärdering av markörer för muskelskada inklusive kreatinkinas- och aldolashalter i serum. Om halterna är förhöjda och i brist på annan uppenbar orsak såsom trauma eller grand mal-anfall, rekommenderas att utsättande av Zonegran övervägs och lämplig behandling inleds.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen med Zonegran och under en månad efter avslutad behandling (se avsnitt 4.6). Läkare som behandlar patienter med Zonegran ska försöka säkerställa att lämplig preventivmetod tillämpas och skall kliniskt bedöma huruvida orala preventivmedel, eller doserna för komponenterna i orala preventivmedel, är tillräckliga baserat på den enskilda patientens kliniska situation.

Kroppsvikt

Zonegran kan orsaka viktminskning. Kosttillskott eller ökat födointag kan tas i beaktande om patienten går ned i vikt eller är underviktig under behandlingen. Om betydande, ej önskvärd viktminskning inträffar skall utsättande av Zonegran övervägas. Viktminskning är potentiellt allvarligare hos barn (se avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

Pediatrisk population

Varningarna och försiktighetsåtgärderna som nämns ovan gäller även adolescenta och pediatriska patienter. Varningarna och försiktighetsåtgärderna som nämns nedan är mer relevanta för pediatriska och adolescenta patienter.

Värmeslag och dehydrering

Prevention av överhettning och dehydrering hos barn

Zonegran kan göra att barn svettas mindre och blir överhettade och om barnet inte behandlas kan detta leda till hjärnskador och dödsfall. Barn är mest utsatta, särskilt i varmt väder.

När ett barn tar Zonegran ska barnet

hållas svalt, särskilt i varmt väder

undvika kraftig ansträngning, särskilt i varmt väder

dricka mycket kallt vatten

inte ta något av dessa läkemedel:

karbanhydrashämmare (som topiramat och acetazolamid) och antikolinerga medel (som klomipramin, hydroxyzin, difenhydramin, haloperidol, imipramin och oxybutynin).

OM NÅGOT AV FÖLJANDE INTRÄFFAR BEHÖVER BARNET AKUT LÄKARVÅRD:

Huden känns mycket varm med liten eller ingen svettning, eller barnet blir förvirrat eller får muskelkramper, eller barnets hjärtslag eller andning blir mycket snabba.

 

Ta med barnet till en sval, skuggig plats

 

Håll barnets hud sval med vatten

 

Ge barnet kallt vatten att dricka

Fall av minskad svettning och förhöjd kroppstemperatur har rapporterats huvudsakligen hos barn. Värmeslag som krävde sjukhusbehandling har diagnostiserats i några fall. Värmeslag som krävde sjukhusvård och ledde till dödsfall har rapporterats. De flesta inträffade under perioder med varmt väder. Läkare bör tala med patienter och deras vårdare om det potentiella allvaret med värmeslag, i vilka situationer det kan uppkomma samt vilka åtgärder som bör vidtas vid tecken och symtom. Patienter eller deras vårdare måste instrueras att upprätthålla hydrering och undvika exponering för alltför höga temperaturer och påfrestande fysisk ansträngning, beroende på patientens tillstånd. Läkare bör uppmärksamma pediatriska patienter och deras föräldrar/vårdare på råden i bipacksedeln om förebyggande av värmeslag och överhettning hos barn som tillhandahålls. Om tecken eller symtom på dehydrering, oligohydros eller förhöjd kroppstemperatur uppstår bör man överväga utsättning av Zonegran.

Zonegran bör inte användas till pediatriska patienter tillsammans med andra läkemedel som gör patienterna mer mottagliga för värmerelaterade besvär. Sådana läkemedel inkluderar karbanhydrashämmare och läkemedel med antikolinerg verkan.

Kroppsvikt

Viktminskning som leder till ett försämrat allmäntillstånd och underlåtenhet att ta antiepileptika har relaterats till ett fall med dödlig utgång (se avsnitt 4.8). Zonegran rekommenderas inte till pediatriska patienter som är underviktiga (definition i enlighet med WHO:s åldersjusterade BMI-kategorier) eller har nedsatt aptit.

Incidensen av viktminskning är konsekvent genom alla åldersgrupper (se avsnitt 4.8); med tanke på det potentiella allvaret med viktnedgång hos barn bör dock vikten övervakas i denna grupp. Kosttillskott eller ökat matintag bör övervägas om patienten inte lyckas öka i vikt i enlighet med tillväxttabeller, i annat fall bör Zonegran sättas ut.

Det finns begränsat med data från kliniska studier av patienter som väger under 20 kg. Därför bör barn i åldern 6 år och äldre som väger under 20 kg behandlas med försiktighet. Effekten på lång sikt av viktnedgång i den pediatriska populationen när det gäller tillväxt och utveckling är okänd.

Metabolisk acidos

Risken för zonisamidinducerad metabolisk acidos förefaller vara mer frekvent och allvarligare hos pediatriska och adolescenta patienter. Lämplig utvärdering och övervakning av bikarbonatnivåerna i serum bör utföras i denna grupp (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 – Metabolisk acidos; se avsnitt 4.8 för incidens av låg bikarbonatnivå). Effekten på lång sikt av låga bikarbonatnivåer på tillväxt och utveckling är okänd.

Zonegran skall inte användas till barn som samtidigt behandlas med andra karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid (se avsnitt 4.5).

Njurstenar

Njurstenar har uppkommit hos pediatriska patienter (se den fullständiga varningen i avsnitt 4.4 Njurstenar). Vissa patienter, särskilt sådana med benägenhet för njursten, kan ha ökad risk för bildning av njursten och tillhörande tecken och symtom såsom njurkolik, njursmärta eller flanksmärta. Njursten kan leda till kroniska njurskador. I riskfaktorerna för njursten ingår tidigare stenbildning eller njursten och hyperkalciuri i familjen. Ingen av dessa riskfaktorer kan på ett pålitligt sätt förutsäga stenbildning under behandling med zonisamid.

Ökat vätskeintag och urinavgång kan bidra till att reducera risken för stenbildning i synnerhet hos patienter med predisponerande riskfaktorer. Renalt ultraljud bör utföras enligt läkarens bedömning. Om njurstenar upptäcks skall Zonegran sättas ut.

Leverdysfunktion

Förhöjda nivåer av hepatobiliära parametrar som alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT), gammaglutamyltransferas (GGT) och bilirubin har uppkommit hos pediatriska och adolescenta patienter, utan något konsekvent mönster i observationerna av värden ovanför den övre normalgränsen. Icke desto mindre, om leverpåverkan misstänks, bör leverfunktionen utvärderas och utsättning av Zonegran bör övervägas.

Kognition

Kognitiv nedsättning hos patienter med epilepsi har associerats med den underliggande patologin och/eller administreringen av antiepileptika. I en placebokontrollerad zonisamidstudie som utfördes på pediatriska och adolescenta patienter var andelen patienter med nedsatt kognition numeriskt större i zonisamidgruppen jämfört med placebogruppen.

Hjälpämnen

Zonegran munsönderfallande tabletter innehåller sötningsmedlet aspartam (E951) vilket är en fenylalaninkälla och kan vara skadligt för personer med fenylketonuri.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Zonegrans inverkan på cytokrom P450-enzymer

Studier in vitro med användning av levermikrosomer från människa visar ingen eller ringa (< 25 %) inhibition av cytokrom P450-isozymer 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 och 3A4 vid zonisamidnivåer som är ca två eller fler gånger så stora som kliniskt relevanta, obundna serumkoncentrationer. Således förväntas inte Zonegran påverka farmakokinetiken hos andra läkemedel via cytokrom P450-medierade mekanismer vilket har visats in vivo för karbamazepin, fenytoin, etinylestradiol och desipramin.

Zonegrans potential att påverka andra läkemedel

Antiepileptika

Upprepad dosering med Zonegran orsakade inga kliniskt relevanta, farmakokinetiska effekter på karbamazepin, lamotrigin, fenytoin och natriumvalproat hos patienter med epilepsi.

P-piller

Vid kliniska studier med friska försökspersoner påverkades inte serumhalterna av etinylestradiol eller noretisteron i ett kombinerat p-piller efter upprepad dosering med Zonegran.

Karbanhydrashämmare

Zonegran skall användas med försiktighet till vuxna patienter som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat och acetazolamid, eftersom det inte finns tillräckliga uppgifter för att utesluta eventuell farmakodynamisk interaktion mellan dessa preparat (se avsnitt 4.4).

Zonegran skall inte användas till barn som samtidigt behandlas med karbanhydrashämmare såsom topiramat eller acetazolamid (se avsnitt 4.4 Pediatrisk population).

P-gp-substrat

En studie in vitro visar att zonisamid är en svag hämmare av P-gp (MDR1) med IC50 om 267 µmol/l och teoretiskt har zonisamid potential att påverka farmakokinetiken hos substanser som är P-gp- substrat. Försiktighet bör iakttas vid inledande eller utsättande av zonisamidbehandling eller ändring av zonisamiddosen till patienter vilka även behandlas med läkemedel som är P-gp-substrat (t.ex. digoxin, kinidin).

Potentiella läkemedelsinteraktioner som påverkar Zonegran

Samtidig administrering av lamotrigin hade ingen märkbar effekt på zonisamids farmakokinetik vid kliniska studier. Användning av Zonegran samtidigt med andra läkemedel, som kan ge upphov till urolithiasis, kan öka risken för njursten. Samtidig administrering av sådana läkemedel skall därför undvikas.

Zonisamid metaboliseras delvis genom CYP3A4 (reduktiv klyvning) och även genom N-acetyl- transferaser och konjugering med glukuronsyra. Ämnen som kan inducera eller hämma dessa enzymer kan därför inverka på zonisamids farmakokinetik:

-Enzyminducering: Exponeringen för zonisamid är lägre hos patienter med epilepsi som behandlas med CYP3A4-inducerande medel såsom fenytoin, karbamazepin och fenobarbiton. Det är osannolikt att detta har klinisk betydelse när Zonegran läggs till en befintlig behandling. Förändringar i zonisamidkoncentrationen kan emellertid inträffa om ett samtidigt administrerat CYP3A4-inducerande antiepileptikum eller annat läkemedel utsätts, dosjusteras eller introduceras. En dosjustering av Zonegran kan eventuellt vara nödvändig. Rifampicin är en kraftig CYP3A4-inducerare. Om samtidig administrering med rifampicin är nödvändig skall patienten noggrant övervakas och dosen Zonegran och andra CYP3A4-substrat justeras efter behov.

-CYP3A4-inhibitering: Enligt kliniska uppgifter tycks inte kända, specifika och icke-specifika CYP3A4-hämmare ha någon kliniskt relevant effekt på zonisamids farmakokinetiska exponeringsparametrar. Steady-state-tillförsel av antingen ketokonazol (400 mg/dag) eller cimetidin (1200 mg/dag) hade inga kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken hos zonisamid efter engångsdos till friska försökspersoner. Det bör därför inte vara nödvändigt att justera Zonegrandosen när medlet administreras tillsammans med kända CYP3A4-hämmare.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen med Zonegran och under en månad efter avslutad behandling.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av Zonegran i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Zonegran skall användas under graviditet endast då det enligt läkarens bedömning är absolut nödvändigt och endast om de potentiella fördelarna kan anses väga upp risken för fostret. Behovet av antiepileptisk behandling skall undersökas för patienter som planerar graviditet. Om Zonegran ordineras rekommenderas noggrann övervakning.

Kvinnor som planerar graviditet skall rådas av specialist för att uppnå den bästa möjliga behandlingen under graviditeten. Fertila kvinnor skall rådas av specialist om Zonegrans potentiella effekter på fostret och risken i förhållande till nyttan skall klarläggas för patienten innan behandlingen inleds. Risken för missbildning ökar med 2 till 3 gånger hos barn till kvinnor som behandlats med antiepileptikum. De vanligaste rapporterade missbildningarna är kluven läpp, kardiovaskulära missbildningar och neuralrörsdefekter. Behandling med flera antiepileptika kan vara förenad med högre risk för medfödda missbildningar än vid monoterapi.

Antiepileptisk behandling bör inte avbrytas plötsligt eftersom detta kan leda till anfall med allvarliga följder för både modern och fostret.

Amning

Zonisamid utsöndras i bröstmjölk och koncentrationen i bröstmjölk liknar den i moderns plasma. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Zonegran. Eftersom zonisamid finns kvar i kroppen en längre tid får amning inte återupptas förrän en månad efter att behandlingen med Zonegran har avslutats.

Fertilitet

Det finns inga kliniska data om effekterna av zonisamid på fertilitet hos människa. Studier på djur har visat förändringar i fertilitetsparametrar (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts avseende effekten på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Zonegran kan emellertid orsaka sömnighet eller koncentrationssvårigheter hos vissa patienter, särskilt vid början av behandlingen och efter ökning av dosen. Patienter ska därför rådas att iaktta försiktighet under aktiviteter som kräver särskild uppmärksamhet såsom bilkörning och användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Vid kliniska prövningar har Zonegran administrerats till över 1200 patienter av vilka fler än 400 behandlades med läkemedlet i minst ett år. Ytterligare erfarenhet av behandling med zonisamid har erhållits vid användning i Japan sedan 1989 och i USA sedan 2000.

Det bör observeras att Zonegran är ett benzisoxazolderivat som innehåller en sulfonamidgrupp. Bland allvarliga, immunrelaterade biverkningar som förknippas med läkemedel som innehåller en

sulfonamidgrupp märks hudutslag, allergiska reaktioner och svårare hematologiska störningar såsom aplastisk anemi, som i mycket sällsynta fall kan vara fatala (se avsnitt 4.4).

De vanligaste biverkningarna vid kontrollerade studier av tilläggsbehandling var sömnighet, yrsel och anorexi. De vanligaste biverkningarna i en randomiserad, kontrollerad monoterapistudie som jämförde zonisamid med karbamazepin med förlängd frisättning var sänkt bikarbonat, minskad aptit och viktnedgång. Förekomsten av påtagligt onormalt låg serumbikarbonatnivå (en sänkning till under

17 mEq/l och med över 5 mEq/l) var 3,8 %. Förekomsten av tydlig viktminskning med 20 % eller mer var 0,7 %.

Lista i tabellform med biverkningar

Biverkningar som har förknippats med Zonegran och som har observerats vid kliniska studier och kontroll efter marknadsföring anges i nedanstående tabell. Biverkningarnas frekvens anges på följande sätt:

Mycket vanliga

≥1/10

Vanliga

≥1/100, <1/10

Mindre vanliga

≥1/1 000, <1/100

Sällsynta

≥1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta

<1/10 000

Ingen känd frekvens

Kan inte beräknas från tillgängliga data

Tabell 4 Biverkningar som förknippas med Zonegran och som har observerats vid

tilläggsbehandling vid kliniska studier och kontroll efter marknadsföring

Klassificering av

Mycket

Vanliga

Mindre

Mycket sällsynta

organsystem

vanliga

 

vanliga

 

(MedDRA-

 

 

 

 

terminologi)

 

 

 

 

Infektioner och

 

 

Pneumoni

 

infestationer

 

 

Urinvägs-

 

 

 

 

infektion

 

Blodet och

 

Ekkymos

 

Agranulocytos

lymfsystemet

 

 

 

Aplastisk anemi

 

 

 

 

Leukocytos

 

 

 

 

Leukopeni

 

 

 

 

Lymfadenopati

 

 

 

 

Pancytopeni

 

 

 

 

Trombocytopeni

Immunsystemet

 

Överkänslighet

 

Läkemedels-

 

 

 

 

framkallat

 

 

 

 

överkänslighets-

 

 

 

 

syndrom

 

 

 

 

Läkemedelsutslag

 

 

 

 

med eosinofili och

 

 

 

 

systemiska symtom

Metabolism och

Anorexi

 

Hypokalemi

Metabolisk acidos

nutrition

 

 

 

Renal tubulär

 

 

 

 

acidos

Psykiska störningar

Rastlöshet

Affektiv

Vrede

Hallucination

 

Irritabilitet

labilitet

Aggression

 

 

Förvirring

Ångest

Självmords-

 

 

Depression

Sömnlöshet

tankar

 

 

 

Psykos

Självmords-

 

 

 

 

försök

 

 

Klassificering av

Mycket

Vanliga

Mindre

Mycket sällsynta

 

organsystem

vanliga

 

vanliga

 

 

(MedDRA-

 

 

 

 

 

terminologi)

 

 

 

 

 

Centrala och perifera

Ataxi

Bradyfreni

Konvulsion

Amnesi

 

nervsystemet

Yrsel

Koncentrations

 

Koma

 

 

Minnes-

svårigheter

 

Grand mal-anfall

 

 

förlust

Nystagmus

 

Myastenisyndrom

 

 

Sömnighet

Parestesi

 

Malignt

 

 

 

Talsvårigheter

 

neuroleptiskt

 

 

 

Tremor

 

syndrom

 

 

 

 

 

Status epilepticus

 

Ögon

Dubbelseend

 

 

Trångvinkel-

 

 

e

 

 

glaukom

 

 

 

 

 

Ögonsmärta

 

 

 

 

 

Myopi

 

 

 

 

 

Dimsyn

 

 

 

 

 

Minskad synskärpa

 

Andningsvägar,

 

 

 

Dyspné

 

bröstkorg och

 

 

 

Aspirations-

 

mediastinum

 

 

 

pneumoni

 

 

 

 

 

Andningsbesvär

 

 

 

 

 

Allergisk

 

 

 

 

 

pneumoni

 

Magtarmkanalen

 

Buksmärtor

Kräkningar

Pankreatit

 

 

 

Förstoppning

 

 

 

 

 

Diarré

 

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

 

Illamående

 

 

 

Lever och gallvägar

 

 

Kolecystit

Hepatocellulär

 

 

 

 

Kolelitiasis

skada

 

Hud och subkutan

 

Hudutslag

 

Anhidros

 

vävnad

 

Klåda

 

Erythema

 

 

 

Alopeci

 

multiforme

 

 

 

 

 

Stevens-Johnsons

 

 

 

 

 

syndrom

 

 

 

 

 

Toxisk epidermal

 

 

 

 

 

nekrolys

 

Muskuloskeletala

 

 

 

Rabdomyolys

 

systemet och bindväv

 

 

 

 

 

Njurar och urinvägar

 

Njursten

Urinsten

Hydronefros

 

 

 

 

 

Njursvikt

 

 

 

 

 

Onormal urin

 

Allmänna symtom

 

Trötthet

 

 

 

och/eller symtom vid

 

Influensa-

 

 

 

administreringsstället

 

liknande

 

 

 

 

 

sjukdom

 

 

 

 

 

Pyrexi

 

 

 

 

 

Perifert ödem

 

 

 

Undersökningar

Minskat

Viktminskning

 

Förhöjt

 

 

bikarbonat

 

 

kreatinkinas i blod

 

 

 

 

 

Förhöjt kreatinin i

 

 

 

 

 

blod

 

 

 

 

 

Förhöjd blodurea

 

 

 

 

 

Onormala

 

 

 

 

 

leverfunktionsprov

 

Klassificering av

Mycket

Vanliga

Mindre

Mycket sällsynta

 

organsystem

vanliga

 

vanliga

 

 

(MedDRA-

 

 

 

 

 

terminologi)

 

 

 

 

 

Skador och

 

 

 

Värmeslag

 

förgiftningar och

 

 

 

 

 

behandlings-

 

 

 

 

 

komplikationer

 

 

 

 

Dessutom har det förekommit enskilda fall av plötslig, oförklarlig död bland epilepsipatienter (SUDEP) som behandlas med Zonegran.

Tabell 5 Biverkningar i en randomiserad, kontrollerad monoterapistudie som jämfört zonisamid med karbamazepin med förlängd frisättning

Klassificering av

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystem

 

 

 

(MedDRA-terminologi†)

 

 

 

Infektioner och

 

 

Urinvägsinfektion

infestationer

 

 

Pneumoni

Blodet och lymfsystemet

 

 

Leukopeni

 

 

 

Trombocytopeni

Metabolism och

 

Minskad aptit

Hypokalemi

nutrition

 

 

 

Psykiska störningar

 

Agitation

Förvirring

 

 

Depression

Akut psykos

 

 

Sömnlöshet

Aggressivitet

 

 

Humörsvängningar

Suicidtankar

 

 

Ångest

Hallucinationer

Centrala och perifera

 

Ataxi

Nystagmus

nervcystemet

 

Yrsel

Talsvårigheter

 

 

Försämrat minne

Skakningar

 

 

Sömnighet

Krampanfall

 

 

Bradyfreni

 

 

 

Nedsatt

 

 

 

koncentrationsförmåga

 

 

 

Parestesi

 

Ögon

 

Dubbelseende

 

Andningsvägar,

 

 

Andningsbesvär

bröstkorg och

 

 

 

mediastum

 

 

 

Magtarmkanalen

 

Förstoppning

Buksmärta

 

 

Diarré

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

Illamående

 

 

 

Kräkningar

 

Lever och gallvägar

 

 

Akut kolecystit

Hud och subkutan

 

Hudutslag

Klåda

vävnad

 

 

Ekkymos

Allmänna symtom

 

Trötthet

 

och/eller symtom vid

 

Feber

 

administreringsstället

 

Irritation

 

Klassificering av

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

organsystem

 

 

 

(MedDRA-terminologi†)

 

 

 

Undersökningar

Sänkt

Viktnedgång

Avvikande fynd vid

 

bikarbonat

Ökat blodkreatininfosfokinas

urinanalys

 

 

Förhöjt

 

 

 

alaninaminotransferas

 

 

 

(ALAT)

 

 

 

Förhöjt

 

 

 

aspartataminotransferas

 

 

 

(ASAT)

 

MedDRA-version 13.1

 

 

 

Ytterligare information om särskilda populationer:

Äldre

En poolad analys av säkerhetsuppgifter om 95 äldre patienter har visat en relativt högre rapporteringsfrekvens för perifert ödem och klåda jämfört med den vuxna populationen.

Granskning av uppgifter efter marknadsföring antyder att patienter över 65 år rapporterar en högre frekvens än den allmänna populationen av följande händelser: Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och läkemedelsframkallat överkänslighetssyndrom (DIHS).

Pediatrisk population

Biverkningsprofilen för zonisamid hos pediatriska patienter i åldern 6 till 17 år i placebokontrollerade kliniska studier var förenlig med profilen för vuxna. Bland 465 patienter i den pediatriska säkerhetsdatabasen (inklusive ytterligare 67 patienter från förlängningsfasen av den kontrollerade kliniska prövningen) skedde 7 dödsfall (1,5 %; 14,6/1 000 personår): 2 fall av status epilepticus, av vilka ett var förenat med svår viktnedgång (10 % inom 3 månader) hos en underviktig patient och därpå följande underlåtenhet att ta läkemedel; 1 fall med huvudskada/hematom, och 4 dödsfall bland patienter med befintliga neurologiska funktionsnedsättningar av olika skäl (2 fall av penumoniinducerad sepsis/organsvikt, 1 SUDEP [plötslig oväntad död vid epilepsi] och

1 huvudskada). Totalt 70,4 % av de pediatriska patienterna som fick ZNS i den kontrollerade studien eller i dess öppna förlängning hade minst ett bikarbonatvärde som uppstått under behandlingen som låg under 22 mmol/l. Varaktigheten för låga bikarbonatvärden var dessutom lång (median 188 dagar). En samlad analys av säkerhetsdata om 420 pediatriska patienter (183 patienter i åldern 6 till 11 år, och 237 patienter i åldern 12 till 16 år, med en genomsnittlig exponeringstid på cirka 12 månader) har visat en relativt högre rapporteringsfrekvens av pneumoni, dehydrering, minskad svettning, avvikande resultat i leverfunktionstester, otitis media, faryngit, sinuit och övre luftvägsinfektion, hosta, näsblod och rinit, buksmärta, kräkningar, utslag och eksem samt feber jämfört med den vuxna populationen (särskilt för patienter som var under 12 år) och, med en låg incidens, amnesi, förhöjt kreatinin, lymfadenopati och trombocytopeni. Incidensen av en viktminskning på 10 % eller mer var 10,7 % (se avsnitt 4.4). I vissa fall med viktminskning skedde en försenad övergång till nästa Tannerstadium liksom en försenad skelettmognad.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9 Överdosering

Fall av oavsiktlig och avsiktlig överdosering hos vuxna patienter och barn har rapporterats. I vissa fall var överdoseringen asymtomatisk särskilt när kräkning eller ventrikelsköljning skedde snabbt. I andra fall åtföljdes överdoseringen av symtom såsom sömnighet, illamående, gastrit, nystagmus, myokloni, koma, bradykardi, nedsatt njurfunktion, hypotension och andningsdepression. En mycket hög

plasmahalt om 100,1 μg/ml zonisamid uppmättes ca 31 timmar efter att en patient tog en överdos Zonegran och klonazepam. Patienten förlorade medvetandet och hade andningsdepression men återfick medvetandet fem dagar senare utan sviter.

Behandling

Det finns inga specifika antidoter mot överdosering av Zonegran. Efter misstänkt, nyligen inträffad överdosering kan tömning av magen genom sköljning eller inducering av kräkning vara indicerad, förutsatt att vanliga åtgärder för att skydda luftvägarna vidtas. Allmän, stödjande vård är indicerad inklusive täta kontroller av vitala tecken och noggrann övervakning. Zonisamid har lång halveringstid och läkemedlets effekter kan därför vara långvariga. Hemodialys har inte studerats formellt för behandling av överdosering men har sänkt zonisamidhalten i plasma hos en patient med nedsatt njurfunktion och kan övervägas som behandling av överdosering om detta är kliniskt indicerat.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod: N03AX15

Zonisamid är ett benzisoxazolderivat. Det är ett antiepileptikum med svag karbanhydrasaktivitet in vitro. Läkemedlet är inte kemiskt besläktat med andra antiepileptika.

Verkningsmekanism

Zonisamids verkningsmekanism är inte helt klarlagd men det tycks verka på spänningskänsliga natrium- och kalciumkanaler och därigenom störa synkroniserad neuronaktivitet, minska anfallens spridning och avbryta efterföljande epileptisk aktivitet. Zonisamid har också en begränsande effekt på GABA-medierad neuroninhibitering.

Farmakodynamisk effekt

Zonisamids antikonvulsiva verkan har bedömts i många olika modeller, hos flera arter med inducerade eller medfödda anfall, och läkemedlet tycks verka som ett antiepileptikum med bred effekt i dessa modeller. Zonisamid förhindrar kramper vid maximal elchock, begränsar anfallens spridning inklusive spridning av anfall från cortex till subkortikala strukturer och dämpar aktiviteten i epileptogena foci. I motsats till fenytoin och karbamazepin verkar zonisamid företrädesvis på anfall med ursprung i cortex.

Klinisk effekt och säkerhet

Monoterapi vid partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering

Effekten av zonisamid som monoterapi har fastställts i en dubbelblind, non inferiority-studie i parallellgrupper i jämförelse med karbamazepin med förlängd frisättning hos 583 vuxna patienter med nydiagnostiserade partiella anfall med eller utan sekundära generaliserade tonisk-kloniska anfall. Försökspersonerna randomiserades till behandling med karbamazepin eller zonisamid i upp till 24 månader beroende på respons. Försökspersonerna titrerades till en måldos på 600 mg karbamazepin eller 300 mg zonisamid. Försökspersoner som upplevde anfall titrerades till nästa måldos dvs 800 mg karbamazepin eller 400 mg zonisamid. Försökspersoner som upplevde ytterligare anfall titrerades till den högsta måldosen på 1200 mg karbamazepin eller 500 mg zonisamid. Försökspersoner utan anfall under 26 veckor på en måldosnivå fortsatte med denna dos under ytterligare 26 veckor.

De viktigaste resultaten i denna studie presenteras i denna tabell:

 

Tabell 6

Effektresultaten i monoterapistudie 310

 

 

 

 

 

 

Zonisamid

Karbamazepin

 

 

 

n (ITT-population)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sex månader utan anfall

 

 

 

Diff

CI95%

 

PP-population*

 

79,4 %

83,7 %

-4,5 %

-12,2 % ; 3,1 %

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT-population

 

69,4 %

74,7 %

-6,1 %

-13,6 % ; 1,4 %

 

 

 

 

 

 

 

≤ 4 anfall under 3 månader

71,7 %

75,7 %

-4,0 %

-11,7 % ; 3,7 %

 

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

> 4 anfall under 3 månader

52,9 %

68,9 %

-15,9 %

-37,5 % ; 5,6 %

 

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tolv månader utan anfall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP-population

 

67,6 %

74,7 %

-7,9 %

- 17,2 % ; 1,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT-population

 

55,9 %

62,3 %

-7,7 %

- 16,1 % ; 0,7 %

 

 

 

 

 

 

 

≤ 4 anfall under 3 månader

57,4 %

64,7 %

-7,2 %

-15,7 % ; 1,3 %

 

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

> 4 anfall under 3 månader

44,1 %

48,9 %

-4,8 %

-26,9 % ; 17,4 %

 

i baselineperioden

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anfallsundertyp (6 månader

 

 

 

 

 

 

utan anfall-PP-population)

 

 

 

 

 

 

Alla anfall

 

76,4 %

86,0 %

-9,6 %

-19,2 % ; 0,0 %

 

 

 

 

 

 

 

 

Enkla partiella

 

72,3 %

75,0 %

-2,7 %

-20,0 % ; 14,7 %

 

 

 

 

 

 

 

Komplexa partiella

76,9 %

93,0 %

-16,1 %

-26,3 % ; -5,9 %

 

 

 

 

 

 

 

Alla generaliserade tonisk-

78,9 %

81,6 %

-2,8 %

-11,5 % ; 6,0 %

 

kloniska

 

 

 

 

 

 

 

Sekundära tonisk-kloniska

77,4 %

80,0 %

-2,6 %

-12,4 % ; 7,1 %

 

 

 

 

 

 

 

Generaliserade tonisk-kloniska

85,7 %

92,0 %

-6,3 %

-23,1 % ; 10,5 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = Per protokoll-population; ITT = intent-to-treat-population *Primärt effektmått

Tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall med eller utan sekundär generalisering hos vuxna

Hos vuxna har effekten visats med Zonegran i 4 dubbelblinda, placebokontrollerade studier med upp till 24 veckors behandlingstid med dosering antingen en eller två gånger dagligen. Dessa studier visar att medianminskningen av frekvensen partiella anfall är relaterad till dosen Zonegran och att varaktig effekt uppnås vid doser om 300-500 mg per dag.

Pediatrisk population

Tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering, hos adolescenta och pediatriska patienter (i åldern 6 år och äldre)

Hos pediatriska patienter (i åldern 6 år och äldre) har effekt påvisats med zonisamid i en dubbelblind, placebokontrollerad studie, vilken innefattade 207 patienter och hade en behandlingslängd på upp till

24 veckor. En reduktion på 50 % eller mer från baslinjen när det gällde anfallsfrekvens under den 12 veckor långa perioden med stabil dos sågs hos 50 % av patienterna som behandlades med zonisamid och 31 % av patienterna som fick placebo.

Särskilda säkerhetsproblem som man stötte på i de pediatriska studierna var nedsatt aptit och viktminskning, sänkta bikarbonatnivåer, ökad risk för njurstenar och dehydrering. Alla dessa effekter och särskilt viktnedgång kan ha skadliga effekter på tillväxt och utveckling, och kan leda till en allmänt försämrad hälsa. På det hela taget är data om effekter på tillväxt och utveckling på lång sikt begränsade.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Zonegran munsönderfallande tabletter är bioekvivalenta med zonisamid hårda kapslar, med likartad absorptionshastighet och absorptionsgrad. Zonegran munsönderfallande tabletter kan användas som ett alternativ till Zonegran hårda kapslar.

Absorption

Efter oral administrering absorberas zonisamid nästan fullständigt och maximala serum- eller plasmahalter uppnås i allmänhet inom 2 till 5 timmar. Första passagemetabolismen anses vara försumbar. Den absoluta biotillgängligheten beräknas vara ca 100 %. Oral biotillgänglighet påverkas inte av föda, men maximala plasma- och serumkoncentrationer kan fördröjas.

Zonisamids AUC- och Cmax-värden steg nästan linjärt efter en engångsdos inom intervallet 100-800 mg och upprepade doser inom intervallet 100-400 mg en gång dagligen. Ökningen vid steady-state var något större än väntat på basis av dos, sannolikt på grund av den mättnadsbara

bindningen av zonisamid till röda blodkroppar. Steady-state uppnåddes inom 13 dagar. En något större ackumulering än väntat inträffar i jämförelse med engångsdosering.

Distribution

Zonisamid är till 40 - 50 % bundet till plasmaproteiner hos människa och studier in vitro visar att detta inte påverkas av närvaro av olika antiepileptika (dvs. fenytoin, fenobarbiton, karbamazepin och natriumvalproat). Den skenbara distributionsvolymen är ca 1,1 – 1,7 l/kg hos vuxna vilket visar att zonisamid i stor utsträckning distribueras till vävnader. Erytrocyt/plasma-förhållanden ligger på omkring 15 vid låga koncentrationer och på omkring 3 vid högre koncentrationer.

Metabolism

Zonisamid metaboliseras via CYP3A4 huvudsakligen genom reduktiv klyvning av modersubstansens benzisoxazolring för att bilda 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) samt även genom N-acetylering. Modersubstansen och SMAP kan dessutom glukuronideras. Metaboliterna som inte kunde spåras i plasma saknar antikonvulsativ aktivitet. Det finns inga belägg för att zonisamid inducerar sin egen metabolism.

Eliminering

Efter oral administrering är skenbar clearance av zonisamid ca 0,70 l/h vid steady-state och den terminala halveringstiden är ca 60 timmar i frånvaro av CYP3A4-inducerare. Halveringstiden var oberoende av dos och påverkades inte av upprepad administrering. Variationen i serum- och plasmahalter under ett doseringsintervall är låg (< 30 %). Den huvudsakliga utsöndringsvägen för zonisamidmetaboliter och oförändrat läkemedel är via urinen. Renal clearance av oförändrat zonisamid är relativt låg (ca 3,5 ml/min) och ca 15 - 30 % av dosen elimineras oförändrad.

Linjäritet/-icke-linjäritet

Zonisamidexponering ökar med tiden tills steady-state uppnås efter cirka 8 veckor. Vid jämförelse av samma dosnivå föreföll det som om patienter med högre total kroppsvikt hade lägre serumkoncentrationer i steady-state, men denna effekt verkar vara relativt blygsam. Ålder (≥ 12 år) och kön, efter justering för kroppsviktseffekter, hade ingen uppenbar effekt på zonisamidexponeringen hos epilepsipatienter under steady-state-dosering. Det finns inget behov av dosjustering med något antiepileptikum inklusive CYP3A4-inducerare.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Zomisamid sänker medelanfallsfrekvensen under en 28-dagarsperiod och sänkningen är proportionell (log-linjär) till medelkoncentrationen av zonisamid.

Speciella patientgrupper

Patienter med nedsatt njurfunktion: Renalt clearance efter engångsdoser zonisamid var positivt korrelerade med kreatininclearance. Zonisamids plasma-AUC ökade med 35 % hos patienter med kreatininclearance < 20 ml/min (se även avsnitt 4.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion: Zonisamids farmakokinetik hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats tillräckligt.

Äldre patienter: Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken observerades mellan unga (ålder 21–40 år) och äldre patienter (65–75 år).

Barn och ungdomar (5–18 år): Begränsade uppgifter indikerar att farmakokinetiken hos barn och ungdomar, som vid steady-state tillfördes 1, 7 eller 12 mg/kg dagligen i uppdelade doser, liknar den som observeras hos vuxna efter justering enligt kroppsvikt.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Förändringar som inte setts i kliniska studier, men som har observerats hos hund vid exponeringsnivåer liknande de vid klinisk användning, var leverförändringar (förstoring, mörkt brun missfärgning, mild hepatocytförstoring med koncentriska lamellkroppar i cytoplasman och cytoplasmisk vakuolisering) som är förknippade med ökad metabolism.

Zonisamid har inte visat sig vara genotoxiskt och har ingen karcinogen potential.

Zonisamid gav upphov till utvecklingsabnormiteter hos mus, råtta och hund och var embryoletalt hos apa vid tillförsel under organogenesperioden vid doser/exponering av moderdjuren nära eller lägre än behandlingsnivåerna för människa.

I en studie av allmäntoxicitet med upprepade orala doser till råttungar, vid exponeringsnivåer som liknar de som observeras hos pediatriska patienter vid den högsta rekommenderade dosen, sågs viktminskning samt förändringar av njurhistopatologi, parametrar för klinisk patologi och beteende. Förändringar av njurhistopatologi och parametrar för klinisk patologi ansågs bero på zonisamids hämning av karbanhydras. Effekterna vid denna dosnivå var reversibla under återhämtningsperioden. Vid en högre dos (2- till 3-faldig systemisk exponering jämfört med terapeutisk exponering) var effekterna på njurhistopatologin svårare och endast delvis reversibla. De flesta biverkningarna som sågs hos råttungarna liknade de som sågs i studierna av allmäntoxicitet av zonisamid på vuxna råttor, men hyalindroppar i njurtubuli och transitionell hyperplasi sågs endast i studien på ungar. Vid denna högre dos uppvisade råttungar en nedgång i parametrarna för tillväxt, inlärning och utveckling. Dessa effekter ansågs sannolikt vara relaterade till den minskade kroppsvikten och de överdrivna farmakologiska effekterna av zonisamid vid den högsta tolererade dosen.

Hos råttor observerades ett minskat antal gulkroppar och implantationsställen vid exponeringsnivåer som motsvarade den högsta terapeutiska dosen för människa. Oregelbundna brunstcykler och ett minskat antal levande foster observerades vid exponeringsnivåer som var tre gånger högre.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Fiskgelatin

Mannitol (E421)

Aspartam (E951)

Apelsinsmakämne

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kallformade helaluminiumblister (AAB) bestående av en foliebas av aluminiumpolymer-

laminat täckt av folie av aluminiumpolymerpapper i förpackningar om 56 eller 98 munsönderfallande tabletter per kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

När blistret har öppnats: Den munsönderfallande tabletten är fuktkänslig och ska tas så snart blistret har öppnats.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Eisai Limited,

European Knowledge Centre,

Mosquito Way,

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN,

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/04/307/018

EU/1/04/307/019

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet:

10/03/2005

Datum för den senaste förnyelsen:

21/12/2009

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Zonegran 300 mg munsönderfallande tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje munsönderfallande tablett innehåller 300 mg zonisamid.

Hjälpämne: 6 mg aspartam (E951) per munsönderfallande tablett

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Munsönderfallande tablett

Zonegran 300 mg munsönderfallande tabletter är vita till benvita, runda tabletter märkta med tablettens styrka (”300”).

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Zonegran är avsett för:

monoterapi i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna med nydiagnostiserad epilepsi (se avsnitt 5.1);

tilläggsbehandling i behandlingen av partiella anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna, ungdomar och barn i åldern 6 år och äldre.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering – vuxna

Upptrappning och underhållsdosering

Zonegran kan tas som monoterapi eller läggas till redan inledd behandling hos vuxna. Dosen skall titreras på basis av klinisk effekt. Rekommenderade upptrappnings- och underhållsdoser anges i tabell 1. Vissa patienter, i synnerhet de som inte tar CYP3A4-inducerande medel, kan dock svara på lägre doser.

Utsättande

När behandling med Zonegran ska avbrytas ska detta ske gradvis (se avsnitt 4.4). I kliniska studier hos vuxna patienter har dosreduceringar på 100 mg per vecka använts med samtidig justering av läkemedelsdoser av andra antiepileptika (vid behov).

<

 

Tabell 1

Vuxna –Rekommenderad dosupptrappning och underhållsregim

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsregim

 

Titreringsfas

 

 

Vanlig underhållsdos

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapi

Vecka 1+2

Vecka 3+4

 

Vecka 5+6

 

 

nydiagnostiserade

 

 

 

 

 

300 mg per dag

 

100 mg/dag

200 mg/dag (en

 

300 mg/dag

 

vuxna patienter

 

 

(en gång

gång dagligen)

 

(en gång dagligen)

(en gång dagligen).

 

 

 

 

 

 

 

dagligen)

 

 

 

 

Om högre dos krävs:

 

 

 

 

 

 

 

 

öka i

 

 

 

 

 

 

 

 

tvåveckorsintervaller i

 

 

 

 

 

 

 

 

steg om 100 mg upp till

 

 

 

 

 

 

 

 

maximalt 500 mg.

 

Tilläggsbehandling

Vecka 1

Vecka 2

 

Vecka 3 till 5

 

 

– med CYP3A4-

 

 

 

 

 

300 till 500 mg per dag

 

50 mg/dag

100 mg/dag